Reacciones sustitución en el

carbono 
y
Reacciones de Condensación de
Enoles o iones Enolato
TAUTÓMERO ENOLATO TAUTÓMERO
CETO ENOL

TAUTÓMERO CETO TAUTÓMERO ENOL

(24 %) (76 %)
Ejemplo de una tautomería ceto – enol:

Último paso de la reacción de la piruvato quinasa (producto final

de la glucólisis: piruvato)

TAUTÓMERO TAUTÓMERO
ENOL CETO
 Sustitución en 

Sustitución o reemplazo de un hidrógeno en el

carbono adyacente () al grupo carbonilo C=O

Paso 1. Desprotonación Paso 2. Ataque sobre el electrófilo

Ion enolato
Estabilización por resonancia
 Condensación con
Aldehídos o Cetonas
El ion enolato ataca al C=O y posteriormente el
alcóxido es protonado. El resultado neto es una
reacción de adición

Ion Producto de adición

Cetona
enolato
 Condensación con Ésteres

La pérdida de un ion alcóxido da lugar a una

Sustitución Nucleofílica en el Grupo Acilo
(SNAc)
Paso 1. Adición del enolato Paso 2. Eliminación
del alcóxido

Ion Éster Intermediario Producto de

enolato tetraédrico sustitución
=>
 Tautómeros Ceto-Enol
Los Tautómeros son isómeros que difieren
en la posición de un hidrógeno.
Uno se puede convertir en el otro
En presencia de base:

Paso 1. Desprotonación en C Paso 2. Reprotonación en O

Tautómero enol
Tautómero ceto Ion enolato (alcohol vinílico)
 Tautómeros Ceto-Enol (2)
La Tautomería también es catalizada por un
ácido.
En medio ácido:

Paso 1. Protonación en el O Paso 2. Desprotonación en el C

Tautómero enol
Tautómero ceto Carbonilo protonado
(alcohol vinílico)
Tautómero Tautómero
ceto enol
 Cantidades en el Equilibrio
 Para aldehídos y cetonas, el tautómero ceto
predomina en gran medida en el equilibrio.
 Un enantiómero con un hidrógeno enolizable puede
formar una mezcla racémica.
Hidrógenos enolizables

Carbonos α
Configuración ( R ) Tautómero enol (aquiral) Configuración (S)

=>
 Acidez de los Hidrógenos en 

 El pKa para los -H de aldehídos o cetonas ~20.

 Son mucho más ácidos que los alcanos o los
alquenos (pKa > 40) o los alquinos (pKa = 25).
 Son menos ácidos que el agua (pKa = 15.7) o un
alcohol (pKa = 16-19).
 En presencia de iones hidróxido o alcóxido, solo una
pequeña cantidad del ion enolato está presente en el
equilibrio
 Reacción de los enolatos

El ion enolato
reacciona con E
+

Como ion enolato, reacciona

con el electrófilo, y el equilibrio
se desplaza para producir más
 Reacción Ácido-Base
para Formar un Enolato
Se requiere una base muy fuerte para completar la reacción

n-Butilitio n-Butano

Diisopropilamina Diisopropilamiduro de Litio

(LDA)

Ciclohexanona LDA Enolato de litio

de la ciclohexanona
=>
(pKa = 19)
(100%)
Aquí puede ocurrir Aquí puede ocurrir
reacción reacción
ó

Alcóxido
-cetocarbanión
vinílico

Un derivado de Un compuesto
enol carbonílico
sustituído en 
Estereoisomerización en carbonos estereogénicos

Ribulosa-5-fosfato Xilulosa-5-fosfato

A través del ciclo de Calvin, las plantas incorporan (o fijan) el

átomo de carbono del dióxido de carbono para formar
azúcares. Hay una inversión en la configuración
Asp: residuos de aspartato
 Halogenación en 
 La halogenación de una cetona la promueve una Base.
 La Base se consume.
 Los subproductos son agua y el anion cloruro.

Cetona ó

Ejemplo

Ciclohexanona 2-Clorociclohexanona
Halogenaciones Múltiples

 La -halocetona producida es más reactiva que la

cetona materia prima.
 El ion Enolato se encuentra estabilizado por el
halógeno, electroatractor.
Reacción del Haloformo
 Las Metilcetonas reemplazan sus tres átomos de
hidrógeno en el carbono  por átomos de halógeno.
 La trihalocetona posteriormente reacciona con el ion
hidróxido para formar un ácido carboxílico.

O O O
Exceso de II22 -
C CH3 excess C CI3 OH
-
C OH
OH
-
CI3

O
C O
-
+ HCI3
Iodoformo,
precipítado amarillo
 Un alcohol secundario puede dar una
Prueba Positiva para la reacción del
Yodoformo

Si el yodo oxida el alcohol 2º. a una metilcetona,

el alcohol dará una prueba positiva del yodoformo

Exceso de I2

(un carbono menos)

 Halogenación de cetonas
con catálisis ácida
 Solo se pueden halogenar o o dos Hidrógenos en la
posición .
 Se utiliza ácido acético como disolvente y catalizador

Acetofenona α-Bromoacetofenona
(70 %)
 Mecanismo de la halogenación de cetonas
con catálisis ácida

Paso 1. El enol ataca al halógeno Paso 2. Desprotonación

Enol Halógeno Carbocatión intermediario α-Halocetona

 Novel and Direct Transformation of Methyl Ketones or Carbinols to Primary
Amides by Employing Aqueous Ammonia
L. Cao, J. Ding, M. Gao, Z. Wang, J. Li, A. Wu, Org. Lett., 2009, 11, 3810-3813.

1) 2)

4)

3)

5)
Entrada: Apellidos
1 AaC
2 DaF
3 GaI
4 JaL
5 LaN
Aldehídos y Halógenos

Los Halógenos son buenos agentes oxidantes y los

aldehídos se oxidan con facilidad

O O
H2O
C H + Br2 C OH + 2 HBr
LA REACCIÓN HVZ

Profesor Carl M. Hell, (1849-1926), U. de Stuttgart,

Alemania;
Profesor Jacob Volhard, (1834-1910), U. de Halle,
Alemania;
Profesor Nicolai Zelinsky, (1861-1953), U. de Moscú
 La Reacción HVZ
La reacción Hell-Volhard-Zelinsky reemplaza o sustituye al H
en la posición  de un ácido carboxílico por Cl o Br.

Ácido Bromuro de acilo Tautómero enol

Tautómero ceto

Tautómero enol Bromuro de α-bromoacilo

Ácido heptanoíco Ácido 2-bromoheptanoíco (90 %)
 Alquilación

 El ion enolato puede ser un nucleófilo

 Reacciona con halogenuros (o tosilatos) no impedidos a
través de un mecanismo SN2.

O O O
H - + CH3
(i-Pr)2N Li
H H CH3 Br H
Energía

Coordenada de reacción
 Relación cinética 99:1
Proporción en el equilibrio 10:90
Relación Relación en Relación Relación en
cinética el equilibrio cinética el equilibrio

Relación Relación en Relación Relación en

cinética el equilibrio cinética el equilibrio
BASES CON MAYOR IMPEDIMENTO ESTÉRICO QUE
EL LDA

ISO-PROPILCICLOHEXIL- HEXAMETILDISILAZIDA DE 2,2,6,6-TETRAMETIL-

AMIDURO DE LITIO LITIO PIPERIDURO DE LITIO
La reacción de alquilación de una cetona da una mezcla de
productos (polialquilación)

Adicionar a (CH3)3CO-+K 1. Adicionar a un

en una disolución de exceso de LDA en
(CH3)3COH THF a – 78oC

Condiciones de 2. Calentar a reflujo

equilibrio Desprotonación
Control termodinámico Materia prima cinética
Control cinético
Reacción de Stork (enaminas)

Gilbert Stork
1921-
Reacción de Stork (enaminas)

 Método de alquilación más suave que el que usa LDA.

 Una cetona + una amina 2  enamina.
 La Enamina se alquila en la posición  y
posteriormente se hidroliza.

H
O N N N
HO + H H
H H N H
+
H H H
+
H

- O
+ Br
N N H H
H H +
H3O
CH3 Br CH3 + H N+
CH3
 Acilación via Enaminas

El Producto es una -dicetona.

cloruro
enamina de acilo intermediario sal de iminio
-dicetona
La contribución al La contribución al
híbrido de híbrido de
resonancia hecha resonancia hecha
por esta estructura por esta estructura
confiere confiere Un mapa de potencial electrostático de la
nucleofilicidad nucleofilicidad N-(1-ciclohexenil)pirrolidina mustra la
sobre el N sobre el C y distribución de la caraga negativa y la
disminuye la región nucleofílica de una enamina
nucleofilicdad en el
N
La reacción de alquilación de una cetona da una mezcla de
productos (polialquilación)
J. Am. Chem. Soc., 1963,85,207
 IMPEDIMENTO
ESTÉRICO
Evita la planaridad
completa de la enamina
conjugada

Enamina más Enamina menos

impedida impedida
¿Como se podría usar la reacción de enaminas para obtener el
siguiente compuesto?
Respuesta:

Este enlace se
forma a través de
la reacción de
Michael
Diferencias entre la reacción con LDA y las
enaminas sobre un mismo sustrato
Reacción LDA vs. Enamina
Las enaminas pueden servir como equivalentes de iones enolato en el carbono a. En la
siguiente secuencia de reacciones se muestran las estructuras del producto de adición de
la enamina (el zwitterion inicial y su tautomero neutro). Dibuje las estructuras de los dos
reactivos que forman estos dos intermediarios, así como la estructura del producto final,
la cual se obtiene a través de la hidrólisis del intermediario neutro

Reactivos

Intermediario inicial zwitterionic

tautomería

Producto de hidrólisis

Intermediario neutro
Nucleophilic Addition of Sulfonamides to Bromoacetylenes: Facile
Preparation of Pyrroles
M. Yamagishi, K. Nishigai, T. Hata, H. Urabe, Org. Lett., 2011, 13, 4873-4875.
1)

2)

3)

4)

5)
Entrada: Apellidos
1 AaC
2 DaF
3 GaI
4 JaL
5 LaN
 Condensación Aldólica
 Un ion enolato se adiciona al grupo C=O de un aldehído o una
cetona.
 El producto es un -hidroxialdehído (o cetona).
 Un aldol puede perder agua para formar un enlace C=C.

Condensación Aldólica

H+ ó HO:- calor

H+ ó HO:-

cetona o aldehído producto aldol aldehído o cetona

,-insaturado
Aldehído
Alcohol
Mecanismo para la Condensación Aldólica

Paso 1. Formación de un enolato

acetaldehído base enolato del acetaldehído

Paso 2. Ataque nucleofílico sobre el grupo carbonilo

enolato del
acetaldehído Producto aldol
acetaldehído
(50 %)

También es catalizada por ácido

 Deshidratación del Aldol
(crotonización)

Se crea un nuevo enlace C=C.

nuevo doble enlace

ó
calor

Alcohol de 4-metil-3-penten-2-ona
la dicetona (óxido de mesitilo)
(Cetol)
 Condensaciones Aldólicas Cruzadas

Reaccionan dos tipos diferentes de

compuestos carbonílicos.
Solo uno de ellos debe tener un hidrógeno .

En exceso Tiene H en 
No tiene H en  Aldol Deshidratado (75 %)

Tiene H en 
En exceso
No tiene H en 
Deshidratado (80 %)
Aldol
La reacción entre un aldehído/cetona y un compuesto
carbonílico sin hidrógenos en  (condensación ladólica
cruzada) se conoce como Condensación de Claisen-
Schmidt
1880 Rainer Ludwig Claisen

1881 J. G. Schmidt
 Ciclizaciones Aldólicas
Una 1,4-dicetona forma una ciclopentenona.
Una 1,5-dicetona forma una ciclohexenona.

Enolato de una Una ciclopentenona

Producto aldol
1,4-dcietona

Ejemplo

Cis-jasmona (un perfume)

Cis-8-undecen-2,5-diona Producto aldol
(90 %)
 Como se Planea una
síntesis Aldólica

viene de

Se rompe el enlace- , benzaldehído propiofenona

viene de

Se rompe el enlace- , acetofenona acetofenona

Importancia condensación aldólica en bioquímica

Ruta metabólica de gluconeogenesis

Nuevo enlace
C-C
formado

Fosfato de Monofosfato de
1,6-Bisfosfato de fructosa
gliceraldehído dihidroxiacetona
GAP DHAP
La estrategia usada consiste en establizar el enolato cargado negativamente a
través del oxígeno negativo unido a una enzima a trávés de un átomo de zinc

A continuación, el enolato reacciona a través del carbono  sobre el grupo carbonilo

de GAP en una reacción de adición nucleófila, y la protonación del alcohol
resultante conduce directamente al producto: 1,6-bisfosfato de fructosa.
Nuevo estereocentro
Configuración R
An Efficient Method for the Selective Iodination of α,β-Unsaturated Ketones
Z. Wang, G. Yin, J. Qin, M. Gao, L. Cao, A. Wu, Synthesis, 2008, 3565-3568.
 1)

2)

3)

4)

5)
Entrada: Apellidos
1 AaC
2 DaF
3 GaI
4 JaL
5 LaN
Condensación de Claisen

Rainer Ludwig Claisen

(1851 – 1930)
 Condensación de Claisen
Dos ésteres se combinan entre sí para formar un
-cetoéster.
O O
base
CH3 O C CH2 R CH3 O C CH R
pKa = 24 enolate
ion ion
enolato
O O
R CH2 C O CH3 R CH2 C O CH3
O O
CH3 O C CH R CH3 O C CH R

O _ O O O
CH3 O C C C CH2R CH3 O C CH C CH2R
R R _
OCH3
pKa = 11
Biosíntesis del colesterol y otros compuestos isoprenoides
Es una condensación de Claisen entre dos moléculas de
acetil CoA.
 Condensación de Claisen Cruzada
► Se pueden usar dos tipos diferentes de ésteres, pero solo uno
no deberá tener hidrógenos en el carbono .
► Los ésteres útiles son benzoatos, formatos, carbonatos, y
oxalatos.
► Las cetonas (pKa = 20) también pueden reaccionar con un éster
para formar una -dicetona.
Reacción retro-Claisen

Equilibrio ácido-base

El Mg ayuda a estabilizar la carga negativa entre los dos oxígenos

"One-Pot" Synthesis of 4-Substituted 1,5-Diaryl-1H-pyrazole-3-carboxylic Acids via a
MeONa/LiCl-Mediated Sterically Hindered Claisen Condensation-Knorr Reaction-Hydrolysis
Sequence
J.-A. Jiang, C.-Y. Du, C.-H. Gu, Y.-F. Ji, Synlett, 2012, 23, 2965-2968.

1) 2)

4)
3)

5)
Entrada: Apellidos
1 AaC
2 DaF
3 GaI
4 JaL
5 LaN
Synthesis of Trifluoromethyl Ketones via Tandem Claisen Condensation and Retro-
Claisen C-C Bond-Cleavage Reaction
D. Yang, Y. Zhou, N. Xue, J. Qu, J. Org. Chem., 2013, 78, 4171-4176.

1)

2)

3)

4)
Entrada: Apellidos
1 AaC
2 DaF
3 GaI
4 JaL
1 LaN
Condensación de Dieckmann

Versión intramolecular de la
condensación de Claisen

Walter Dieckmann (1865 – 1925)

 Condensación de Dieckmann
►Un 1,6-diéster  -cetoéster cíclico (5).
►Un 1,7-diester  -cetoéster cíclico (6).

Adipato de dietilo -cetoéstercíclico

(un1,6-diéster) (80 %)

Pimelato de dimetilo -cetoéstercíclico

(un1,7-diéster)
An Efficient and Scalable One-Pot Double Michael Addition-Dieckmann Condensation for
the Synthesis of 4,4-Disubstituted Cyclohexane β-Keto Esters

M. R. DeGraffenreid, S. Bennett, S. Caille, F. Gonzalez-Lopez de Turiso, R. W. Hungate, L. D. Julian, J. A.

Kaizerman, D. L. McMinn, D. Sun, X. Yan, J. P. Powers, J. Org. Chem., 2007, 72, 7455-7458.
1)

2)

3) 4)

5)
Entrada: Apellidos
1 AaC
2 DaF
3 GaI
4 JaL
5 LaN
 One-Pot Synthesis of Tetronic Acids from Esters
A. Mallinger, T. Le Gall, C. Mioskowski, Synlett, 2008, 386-388.

1) 3)

2) 4)
Entrada: Apellidos
1 AaC
2 DaF
3 GaI
4 JaL
2 LaN
Compuestos -Dicarbonílicos
 Son más ácidos que los alcoholes.
 Se desprotonan con mayor facilidad con los
iones alcóxido y se pueden alquilar ó acilar
 Al final de la síntesis, la hidrólisis permite
eliminar uno de los grupos carboxilo.

O O O O
CH3CH2O C CH2 C OCH2CH3 CH3 C CH2 C OCH2CH3

éster malónico, pKa = 13 éster acetoacético, pKa =11

 Síntesis del Éster Malónico
► 1º. se desprotona, posteriormente se alquila con un
buen sustrato para una reacción SN2. (Se puede
hacer dos veces este proceso).
► La descarboxylación permite obtener un ácido
acético mono- o disustituido
Síntesis del éster malónico

Éster malónico Ácido acético

Éster malónico sustituído
alquilado
Síntesis del Ácido Acetoacético
El producto es una cetona mono- o disustituida

Acetoacetato de etilo
(éster acetoacético)

calor
cetona sustituída
éster alquilado
 Adiciones Conjugadas

 Cuando un C=C esta conjugado con un grupo C=O,

pueden ocurrir adiciones 1,2 o 1,4.
 Un adición-1,4 de un enolato se llama una reacción
de Michael.

sitios electrofílicos
Reacción de adición de Michael

Arthur Michael
(1853 – 1942)
Reactivos de Michael
 Donadores de Michael:
iones enolato estabilizados por dos grupos
electroatractores.
-dicetona, -cetoéster, enamina,
-cetonitrilo, -nitrocetona.
 Aceptores de Michael :
Dobles enlaces C=C conjugados con grupos
carbonilo, ciano, o nitro.
aldehidos, cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, o
nitroetilenos todos ellos conjugados.
Una reacción de Michael
Los enolatos pueden reaccionar con compuestos
,-insaturados para dar un producto 1,5-dicarbonílico.

COOC2H5 COOC2H5 _
H O
O H O O
_ C C CH3
CH3CH2O C CH C C CH3 CH3CH2O C CH CH2
H C
H H OC2H5

COOC2H5
COOH H O H O
+ O
O H3O C C CH3
C C CH3 CH3CH2O C CH CH2
HO C CH CH2 heat H
H

H O
O
C C CH3
HO C CH2 CH2
H
-cetoácido
Compuesto 1,5-dicarbonílico
Anillación de Robinson

Sir Robert Robinson

1886-1975
 Anillación de Robinson

Consiste en una reacción de Michael para formar una -dicetona

seguida de una condensación aldólica intramolecular para formar
una ciclohexenona.

H
C CH3
CH3 _
H C H OH
H
+
C
O H3C O O
 Mecanismo para la Anillación de
Robinson

Paso 1. Adición de Michael

Una -dicetona
 Mecanismo para la anillación de
Robinson (continuación)
Paso 2. Una condensación aldólica (aldol) para formar un anillo de 6 miembros

Paso 3. Deshidratación del aldol para formar una enona

enolato
Asymmetric Synthesis of Wieland-Miescher and Hajos-Parrish Ketones Catalyzed by an
Amino-Acid-Derived Chiral Primary Amine
P. Zhou, L. Zhang, S. Luo, J.-P. Cheng, J. Org. Chem., 2012, 77, 2526-2530.

1)

2)

3)

4)

5)
Entrada: Apellidos
1 AaC
2 DaF
3 GaI
4 JaL
5 LaN
Adición nucleofílica de Iluros de
fósforo: La reacción de Wittig
• La secuencia convierte al C=O en C=C
• Un ilido de fósforo se adiciona a un aldehído
o cetona para dar un intermediario polar que
se conoce como una betaina
• El intermediario se descompone
espontáneamente a través de una anillo de 4
miembros para dar un alqueno y óxido de
trifenilfosfina, (Ph)3P=O
• La formación del ílido se muestra a
continuación
Adición nucleofílica de Iluros de
fósforo: La reacción de Wittig

Bromometano

Bromuro de Metiluro de
Trifenilfosfina trifenilmetilfosfonio trifenilfosfonio
 Adición nucleofílica de Iluros de
fósforo: La reacción de Wittig

H H
C
O

P C H + P O +
H

METILÉNCICLOHEXANO

METILURO DE CICLOHEXANONA
TRIFENILFOSFONIO

P O

ÓXIDO DE TRIFENILFOSFINA
Usos de la reacción de Wittig

• Se puede usar para obtener alquenos monosustituídos,

disustituidos, y trisustituídos, pero no sirve para obtener
alquenos tetrasustituídos.
• La reacción permite obtener un alqueno puro de
estructura conocida.
• Para comparación, la adición de CH3MgBr a la
ciclohexanona y una posterior deshidratación con
ácido, da una mezcla de dos alquenos
 1-Metilciclohexeno Metilénciclohexano

Proporción (9:1)

Ciclohexanona
THF disolvente

Metilénciclohexano
 El átomo de carbono
nucleofílico del iluro
Mecanismo de fósforo se adiciona
al grupo carbonilo
de la de un aldehído o una
cetona para formar una Un ílido
reacción de betaina como
intermediario
Wittig
La betaín a experimenta
la formación intramolecular Una betaina
del enlace O-P
para producir un anillo de
4 miembros como
intermediario

La descomposición
espontánea del anillo
de 4 miembros da como
productos un alqueno
y el óxido de trifenilfosfina
CONTROL CINÉTICO

H
P H P C
P CH3
C H C
H3C H H
H3C H C
C O
C O
O BETAÍNA

H H
+ C C H
P
O CH3 P C CH3
H
O C
ÓXIDO DE ALQUENO Z
TRIFENILFOSFINA

OXAFOSFAETANO
CONTROL TERMODINÁMICO

H H CH3
LiCl
P C CH3 P C CH3 P C H
H H H
O C O C O C

OXAFOSFAETANO

H CH3

+ C C
P
O H

ÓXIDO DE ALQUENO E
TRIFENILFOSFINA