29/09/2017

LA FAGOCITOSIS
DR. JOSÉ LUIS CHOQUEHUANCA Q. SP.
BIOQUÍMICO INMUNÓLOGO

¿QUE ES LA FAGOCITOSIS?

 Es el proceso por el cual las células especializadas buscan, localizan, identifican e introducen a su
citoplasma partículas microorgamismos o células extrañas para destruirlos y extraer de ellos los
antígenos que se deben de presentar en los fagocitos.

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POLIMORFONUCLEARES NEUTRÓFILOS (PMN)

ORIGEN Y DISTRIBUCION
 EN LA FASE DE PROMIELOCITO SE FORMAN LOS GRÁNULOS AZURÓFILOS O
PRIMARIOS.

MIELOCITO SE FORMAN LOS GRÁNULOS SECUNDARIOS

LA MEDULA ÓSEA PRODUCE 7 MILLONES POR MINUTO
G-CSF, IL-3, (LINFOCITOS Y MACRÓFAGOS)

VIDA MEDIA CUANDO ESTA ACTIVO ES DE 6-8 HRS

ESTRUCTURA
ESFÉRICA, NÚCLEO SEGMENTADO, CITOPLASMA RICO EN GRÁNULOS
 DIAPÉDESIS

 ES UNA CÉLULA TERMINAL

CITOESQUELETO MUY DESARROLLADO

LÍPIDOS DE MEMBRANA SON UNA FUENTE IMPORTANTE DE MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN

FORMA LEUCOTRIENOS Y PROSTAGLANDINAS

MOVILIDAD Y CIRCULACIÓN

LOS PMN SON LAS PRIMERAS CÉLULAS DE SISTEMA INMUNE EN LLEGAR AL SITIO DE AGRESIÓN

SIN DIRECCIÓN FIJA (PATRULLAJE)

DIRECCIÓN FIJA

FUNCIONES

FAGOCITOSIS #1 , PROCESOS INFLAMATORIOS

BACTERICIDA, PRODUCEN TNF E IL-12

COLABORAN CON MACRÓFAGOS EN LA REPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

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GRÁNULOS DE LOS PMN

Mieloperoxidasa
hidrolasa acida Gelatinasa
b glucoronidasa glucoproteina
fosfatasa acida terciarios transferrasa
primarios
a monoxidasa citocromos
proteínas catiónicas lisozimas
defensinas b microglobulina

Lisozima Para factores de complemento

fosfatasa alcalina para inmunoglobulinas
Receptores
colagenasa para lipopolisacaridos
secundarios lactoferrina
proteína ligadora B12
activador de
plasminogeno

MONOCITOS, MACRÓFAGOS Y SISTEMA RETÍCULO

ENDOTELIAL
 Forman poblaciones distribuidas en diferentes tejidos y órganos responsables de procesos de defensa.

Origen y distribución
 Se originan en medula ósea
 Citoquinas GM-CSF, M-CSF e IL-3
 Vasos sanguíneos

subpoblaciones, movilidad y circulación

 Mon-1 (CX3CR-1)
 Mon-2 o monocitos antinflamatorios (CCR2)
 Cuando un monocito se encuentra con un patógeno madura a macrófago
 En los tejidos los Mø se movilizan adhiriéndose a la red intracelular
 Tienen la capacidad de regresar al torrente circulatorio

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SISTEMA RETICULOENDOTELIAL
 Mon-1 que posee el receptor CX3CR-1 se convierte en células fagociticas fijas para conformar el SISTEMA
RETICULOENDOTELIAL
 Dependiendo el sitio y su morfología reciben nombres diferentes, tienen funciones distintas
-MACRÓFAGOS PERITONEALES: células el doble de grandes que los monocitos y metabolismo anaerobio
-CÉLULAS DE KUPFFER: en hígado y función limpiar la sangre de partículas o gérmenes del trato gastrointestinal
-MACRÓFAGOS ALVEOLARES: patrullan la superficie del árbol respiratorio, metabolismo aerobio
-MICROGLIA: protegen el SNC, forman una barrera alrededor de los vasos intracerebrales
-OSTEOBLASTOS: función destruir los huesos dentro del proceso normal de destrucción-regeneración.
-LAS SINOVIALES TIPO A: cubren el interior de las articulaciones

Estructura y membrana
 Durante la maduración de los Mø acumulan una gran cantidad de microfibrillas y microtubulos en su citoplasma y
así dar una mayor capacidad de traslación y fagocitosis
 Sus granulos contienen: lisozima, proteasas neutras, hidrolasas acidas y arginaza.

FUNCIONES
 Actividad antimicrobiana (Fagocitar y destruir microorganismos.)
 Producción de citoquinas proinflamatorias

 Ejercen funciones antinflamatorias por medio de la producción de IL-10

 Presentación a los LT por medio de moléculas HLA I y II para inducir la respuesta inmune especifica
 Producción de factores de crecimiento para fibroblastos y células endoteliales

 Aprenden nuevos procesos metabólicos para destruir gérmenes que inicialmente no lograban controlar
 Producción de los factores de la coagulación V, VII, IX, X y del factor activador del plasminogeno
 Participan en el desarrollo y remodelación de órganos y tejidos y cicatrización de heridas

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PROCESO DE LA
FAGOCITOSIS
 Es un mecanismo en el que participan receptores que reconocen
“LO EXTRAÑO”, vías de señalización que activan el
citoesqueleto en el citoplasma y varios genes en el núcleo.
 Es similar para PMN Y MO, se lleva a cabo mediante etapas:

1.PASO DEL TORRENTE CIRCULATORIO A LOS TEJIDOS.

 Se inicia con la atracción y adherencia del fagocito al endotelio

vascular
 Controlados por quimioquinas
 Para los PMN  CXCL8
 Para los monocitos: de patrullaje CXCL14, para los inflamatorios
 CXCL1, CCL2, CCL3
 La adherencia de PMN y Mo es promovida por citoquinas y
leucotrienos, producidos por Monocitos y Linfocitos.
 El endotelio responde con la producción de moléculas de
adherencia: selectinas, ICAM e integrinas

2. BÚSQUEDA DE MICROORGANISMOS.

 Los fagocitos acuden al sitio en donde se encuentra el

microorganismo que van a destruir
 No nadan, se arrastran adhiriéndose a membranas o estructuras
tisulares.
 Sin factores quimiotácticos los movimientos de los Mo son de
patrullaje

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3. RESPUESTA QUIMIOTÁCTICA.

• La interacción entre factores quimiotácticos y sus receptores también induce la movilización de

enzimas y la generación de metabolitos del oxígeno
• Las estructuras constitutivas del citoesqueleto incrementan la movilidad de los fagocitos.
• Calmodulina, caderina, tropomiosina, GTPasas, proteinasas y fosfatasas  regulación del citoesqueleto
• Activan la adenilciclasa con lo cual se incrementa la producción de ATP

4. RECONOCIMIENTO DEL MICROORGANISMO.

• Debe identificar la partícula extraña que debe ser fagocitada
• La fagocitosis se acelera si el microorganismo está recubierto por opsoninas
• Los receptores para el complemento CR1 y CR3 participan en la fagocitosisC3b, C4b
• Las opsoninas incrementan 100 veces la fagocitosis
• Fibronectina incrementa la actividad bactericida de los Macrofagos

5. ADHERENCIA E INGESTIÓN.
 Se adhieren por medio de TLR y receptores para
factores del complemento
 La interiorización se da por interacción de receptores
con sus ligandos (IgG, factores del complemento etc.)
 Rodea al microorganismo formando una vacuola
fagocítica o fagosoma

6. DEGRANULACIÓN.
 Los lisosomas se fusionan a la membrana del
fagosoma para verter su contenido enzimático al
interior para la destrucción y digestión de la
molécula fagocitada

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7. MUERTE Y DESTRUCCIÓN DEL MICROORGANISMO.

 Oxígeno- dependientes y oxígeno- independientes
 Algunos microorganismos patógenos poseen defensas para evadir el ataque de los fagocitos:
impidiendo ser fagocitados, bloqueando la fusión de los lisosomas a la vacuola fagocitaria, impidiendo
la activación de oxígeno o desactivando las enzimas bactericidas.

8. SELECCIÓN Y PRESENTACIÓN DE MOLÉCULAS ANTIGÉNICAS

 Los Mo y DC presentan a los LT las moléculas con capacidad de inducir la inmunidad adquirida

MECANISMOS BACTERICIDAS Y CITOLÍTICOS

MECANISMOS OXÍGENO-INDEPENDIENTES:
Sistema de óxido nítrico (iNOS) 
 El NO puede reaccionar con superóxido y formar peroxinitrito que puede dañar mitocondrias
 El NO destruye hongos: cryptococcus neoformans,histoplasma capsulatum y paracoccidioides brasiliensis; parásitos: leishmania
major y toxoplasma gondii; bacterias: mycobacterium tuberculosis y células malignas.

Proteína bactericida incrementadora de la permeabilidad 

 Bacterias como E. coli se ven afectadas por el incremento de la permeabilidad en su membrana lo cual lleva a una mayor
susceptibilidad el efecto de otras enzimas
 ,
Cambio de pH 
 El metabolismo anaerobio en el fagosoma lleva a la producción de ácidos láctico y carbónico con lo que disminuye el pH entre
6, 5 y 4, suficiente para destruir microorganismos y detener el crecimiento

Liberación de enzimas hidrolíticas 

 Lactoferrina: liga el hierro (necesario para reproducción y metabolismo de bacterias)

 Defensinas: proteínas antibióticas
 Catepsina G: 18% de los gránulos azurófilos.
 Azurocidina: bactericida, acción máxima a pH 5,7
 Colectinas: reaccionan con los microorganismos, interactúan con receptores de las celulas del hospedero

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MECANISMOS DEPENDIENTES DEL OXÍGENO (NADPHo):

Singletes de oxígeno 
 El oxígeno al ser oxidado genera singletes
 La pérdida de un electrón le da gran inestabilidad a la molécula
 La producción de singletes genera luz(quimioluminiscencia) cuantifica la magnitud de la act. Fagocítica
Superóxido 
 Se forma cuando la molécula de oxígeno recibe un electrón adicional
 Dismutasa de superóxido
Peróxido de hidrógeno 
 El oxígeno recibe dos electrones . Puede originarse directamente por la mieloperoxidasa
 Las catalasas lo desactivan

Radicales hidroxílicos 
 Por reducción adicional del peróxido de hidrógeno

Halógenos activados
 Al fusionarse los lisosomas con el fagosoma se libera mieloperoxidasa que activa los halógenos como
cloro y yodo

Aminoácidos descarboxilados
 Controlada por la mieloperoxidasa que degrada los aminoácidos de la membrana bacteriana

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REGULACIÓN DE LA FAGOCITOSIS:

 Algunos gérmenes solo son fagocitados cuando moléculas de Ig o factores derivados del complemento actúan como puente
entre el microorganismo y la célula fagocitaria (neumococo)

 Además de las opsoninas otras moléculas como algunas citoquinas modulan la respuesta fagocitaria

 El IFN potente activador de Mo contra protozoos, helmintos, bacterias, hongos, clamidias y rickettsias

 Sustancia P estimula a los Mo peritoneales

 Tupsina en la región constante II de la IgG por la tupsinasa producida en el bazo es uno de los mas potentes estimuladores
de la fagocitosis, la falta de esta enzima predispone a la aparición de enfermedades infecciosas como septicemia por
neumococo o meningococo

 Colchicina, vinblastina, vincristina destruyen los microtúbulos e inhiben la quimiotaxis

 Citocalasina B deprime función de microfilamentos, inhibe la respuesta quimiotáctica