Teratogénesis
Podencéfalo. Dibujo de una teratología de Étienne
Geoffroy Saint-Hilaire en su Philosophie Anatomique
(1822), tomo II, plancha VI.
Teratogénesis proviene del griego «terato»,
que significa monstruo. Un agente
teratogénico es una sustancia, agente
físico u organismo capaz de provocar un
defecto congénito durante la gestación del
feto.
Se define teratogenia o dismorfogénesis
como una alteración funcional, bioquímica
o morfológica que se detecta durante la
gestación, nacimiento o posteriormente y
que es inducida durante el embarazo. El
agente teratógeno es toda sustancia
química, agente físico, agente infeccioso o
estado carencial que es capaz de producir
una alteración morfológica o funcional en
el periodo postnatal y que actúa durante el
periodo embrionario o fetal.
Se calcula que la prevalencia de
malformaciones congénitas es de un 6%
en total, del cual el 3% no son reconocidas
durante el periodo neonatal. Este 6% no
incluye retraso en el crecimiento mental o
físico o malformaciones congénitas
menores como hidrocele, angioma,
hernias y nevus, que no tienen
significación médica. Entre un 44,2 y un
99,5% de las mujeres embarazadas toman
algún medicamento durante la gestación.
El número medio de fármacos durante el
embarazo varía entre 2,6 y 13,6.[1]
Etiología
Existen diferentes agentes teratogénicos.
Dentro de la clase más grande de estos
están las drogas y los químicos. Sin
embargo los virus, las radiaciones, la
hipertermia (aumento patológico de la
temperatura del cuerpo) y las alteraciones
metabólicas en la madre también pueden
actuar como agentes teratogénicos.
Algunos químicos que se encuentran
naturalmente en el ambiente pueden
causar efectos congénitos, por ejemplo se
han encontrado agentes teratogénicos en
las Montañas Rocosas, como el repollo de
la mofeta, Veratrum californicum, del que a
veces se alimenta la oveja; si es
consumida por una oveja preñada sus
fetos tienden a desarrollar graves
alteraciones neurológicas, incluyendo
ciclopía.
Farmacológicos
Los efectos teratogénicos de los
medicamentos dan como resultado
defectos estructurales en el feto.[2] La
quinina y el licor, otras dos sustancias
derivadas de las plantas, también pueden
causar disrupciones del desarrollo. La
quinina ingerida por una madre
embarazada puede causar sordera y el
alcohol puede provocar retardo físico y
mental en el feto; no se ha comprobado
que la nicotina o la cafeína causen
anomalías congénitas, pero las mujeres
fumadoras (20 o más cigarrillos) tienen
probabilidades de tener niños que son
más pequeños que los nacidos por las
mujeres que no fuman. Fumar en mayor
cantidad de 4 cigarrillos diarios también
influye negativamente en la cantidad,
calidad y movilidad (viabilidad) de los
espermatozoides del semen.
Patogenia
Las consecuencias de las mutaciones en
las células somáticas (del cuerpo)
siempre ocurren en el individuo y no se
transmiten a la siguiente generación; las
mutaciones somáticas pueden estar
relacionadas con enfermedades y con el
cáncer, proceso denominado
Carcinogénesis. Si una mutación ocurre a
nivel de las células germinales, esta se
fijará y transmitirá a la siguiente
generación, proceso denominado
Mutagenesis; el efecto de la mutación a
nivel germinal puede estar relacionado
con la esterilidad del individuo. Por otro
lado, durante el desarrollo embrionario
pueden ocurrir mutaciones en el embrión
en gestación denominado Teratogénesis.
Mutágenos Químicos: son compuestos
químicos capaces de inducir
mutaciones en el ADN. Cuatro son los
tipos fundamentales de mutágenos
químicos que pueden alterar el
apareamiento de bases sustituyendo a
las purinas o las pirimidinas durante la
replicación del ADN y por ende, producir
mutaciones puntuales.
Mutágenos Físicos: las radiaciones de
longitud corta como los rayos X, los
rayos cósmicos y las partículas y
radiaciones que emiten los elementos
radioactivos como los rayos gamma, las
partículas alfa y beta, o de longitud larga
como la radiación ultravioleta puede
inducir mutaciones en el ADN. La
energía de las radiaciones es
inversamente proporcional a la longitud
de onda.
Además cada año ingresan al uso general
en nuestra sociedad industrial cientos de
nuevos componentes artificiales. Los de
los pesticidas y el mercurio orgánico han
causado anomalías neurológicas y del
comportamiento en los niños cuyas
madres han ingerido estos compuestos
durante el embarazo. También la drogas
que son utilizadas para controlar
enfermedades en adultos pueden tener
efectos perjudiciales sobre los fetos; por
ejemplo, del ácido valproico, una droga
anticonvulsionante (utilizada para
controlar la epilepsia) se sabe que es
teratogénico en seres humanos debido a
que puede causar defectos espinales
importantes a menores.
Susceptibilidad a teratogenia
La susceptibilidad a la teratogenia
depende de cinco factores.
Farmacocinética y
metabolismo en el embarazo
La manera en la que los fármacos se
absorben en el embarazo y la magnitud en
la que estos se absorben van a determinar
el grado de impacto en el desarrollo fetal.
Los compartimentos maternos del
embrión y la placenta difieren y sufren
cambios durante el transcurso del
embarazo. Los cambios en la fisiología
materna incluyen cambios en el
metabolismo hepático, tracto
gastrointestinal, sistema cardiovascular,
sistema excretor y sistema respiratorio.
Estos cambios son necesarios para
apoyar las necesidades del feto en cuanto
a los requerimientos de energía y
eliminación y afectan a la absorción,
distribución, metabolismo y eliminación de
metabolitos.
El genotipo maternofetal tiene ciertos
cambios que varían a lo largo del periodo.
Hay un aumento de la velocidad del
vaciado gástrico y una disminución la
motilidad intestinal, lo que favorece la
retención del tóxico en el tracto
gastrointestinal superior.
Hay un cambio en el volumen de
distribución del químico y la cantidad de
tóxico unido a proteínas plasmáticas.
Hay un incremento de las proteínas
plasmáticas y de la resistencia vascular
periférica.
Hay un aumento en el flujo sanguíneo
renal y de la filtración glomerular.
Hay cambios en las enzimas de
metabolización, por ejemplo se
disminuye la actividad de la
monooxigenesa. En general, se
considera un descenso en la
biotransformación hepática de los
tóxicos durante el embarazo.
La placenta juega un papel importante ya
que regula el flujo de sangre, transporta
sustancias del feto a la madre y presenta
metabolismo propio.
Tiene transporte bidireccional y se
produce por difusión pasiva. La cantidad
de sustancia que atraviesa la placenta
depende de la especie, las propiedades de
la sustancia y del metabolismo de la
placenta.
Dicha cantidad de sustancia que atraviesa
es proporcional a la constante de difusión
del fármaco, al gradiente de concentración
entre la madre y embrión y al área de
intercambio e inversamente proporcional
al espesor de la placenta.
La constante de difusión del xenobiótico a
través de la placenta dependerá de las
siguientes características del xenobiótico:
Peso molecular
Grado de ionización
Liposolubilidad
Grado de unión a proteínas
Tipo transferencia (difusión pasiva,
transporte activo o facilitado)
Metabolismo placentario
Etapa del desarrollo
Este punto tiene gran importancia a la
hora de estudiar la teratogenia.
El embarazo se divide en cuatro periodos
en función de la susceptibilidad:
Periodo de preimplantación: en este
periodo hay un incremento en el número
de células ya que hay una gran rapidez
en la división celular con poco
crecimiento del tamaño. La toxicidad
durante este periodo va a producir poco
o ningún efecto en el desarrollo, o bien
causa la muerte del embrión. Solo
causarían daño teratogénico si son
compuestos que afectan a la síntesis de
ADN o al ensamblaje de los
microtúbulos durante la mitosis, ya que
este periodo se caracteriza por una
rapidez en la división celular.
Periodo de gastrulación: es el periodo
en el que se forma el ectodermo, el
mesodermo y el endodermo. Es un
periodo bastante susceptible a
teratogénesis y precede al periodo de
máxima susceptibilidad, el periodo de
organogénesis.
Periodo de organogénesis o
embriogénesis : es el periodo de mayor
susceptibilidad a teratogénesis y se
desarrolla desde la semana 3 a la
semana 8 de gestación en los humanos.
El embrión sufre cambios rápidos y
dramáticos que requieren proliferación
celular, migración celular, interacciones
entre las células y remodelado tisular. A
lo largo de la embriogénesis hay
periodos de máxima susceptibilidad
para determinados tejidos que
coincidirá con el periodo en que dichos
tejidos se desarrollen.
Periodo fetal : dicho periodo comienza
en los días 56-58 antes del nacimiento.
En dicho periodo hay diferenciación,
crecimiento y maduración tisular. No se
han desarrollado por completo los
órganos pero todos estarán presentes y
reconocibles. La exposición durante
este periodo dará efectos en el
crecimiento y la maduración funcional
del sistema nervioso central, déficitis
motores o descenso en la fertilidad que
se observan más tarde a lo largo de la
vida postnatal.
Modelos dosis respuesta y
umbral de sustancia
El umbral es aquella dosis materna por
debajo de la cual no va a haber respuesta
teratógena. Es difícil establecer una
relación dosis respuesta ya que hay varios
factores que la condicionan: la dosis que
llega al feto, tipo de agente y el tiempo de
exposición.
Mecanismos de desarrollo de
teratogénesis
Los mecanismos de teratogénesis
incluyen mutaciones, aberraciones
cromosómicas, alteraciones en la mitosis,
alteraciones en la integridad y la función
de los ácidos nucleicos entre otros.
Predisposición genética
Hay ciertos factores en la madre que
pueden afectar al desarrollo fetal como
enfermedades (hipertensión, diabetes
mellitus no controlada, infecciones con
citomegalovirus), aspectos nutricionales
(deficiencias de vitaminas, de elementos
esenciales o de cofactores enzimáticos),
estrés y toxicidad de la placenta. La
placenta produce hormonas para el
mantenimiento del embarazo y puede
metabolizar o almacenar xenobióticos.
Manifestaciones de la
teratogenicidad[3][4]
Existen cuatro manifestaciones que
alteran el desarrollo: alteraciones
morfológicas, retraso en el crecimiento,
alteraciones funcionales y muerte
embrionaria.
Alteraciones morfológicas: Se produce
un aumento de la frecuencia de
malformaciones producidas de forma
espontánea, o la inducción de
malformaciones no espontáneas.
Existen teratógenos biológicos del tipo
de virus, bacterias y protozoos que
producen este tipo de malformaciones.
Retraso en el crecimiento: Es una
manifestación muy típica, y sirve para
poder evaluar la potencia del
teratógeno. Los teratógenos actúan
interfiriendo en el crecimiento celular
embrionario y fetal, así como en la
proliferación, migración y diferenciación
celular. En la mayoría de los casos no
existe tratamiento.
Alteraciones funcionales: Se produce
una alteración en la capacidad de
aprendizaje, de la habilidad motora, de
las emociones, incluso del
comportamiento. Las alteraciones en el
comportamiento pueden ser debidas a
la exposición de ciertas sustancias
químicas en ciertos periodos de la fase
fetal. También pueden ser debidas a la
exposición frente a virus, bacterias y
protozoos durante el embarazo.
Muerte embrionaria: En animales de
experimentación, cuando la
teratogenicidad se produce en los
primeros días de la gestación, el
embrión muere y es reabsorbido. Sin
embargo, en los humanos se produce
un aborto espontáneo y se expulsa el
embrión por el útero. Si ocurre en una
etapa más avanzada en ambos casos
hay un feto muerto, ya que no puede ser
reabsorbido. Puede ser provocada por
acción directa del compuesto, o por los
efectos producidos en la madre.
La gravedad de las alteraciones es mayor
según se va incrementando la dosis de las
sustancias teratogénicas.
Algunas alteraciones ocurren a niveles por
debajo de los cuales sería teratogénicos,
mientras que otras alteraciones se
producen a dosis más elevadas.
Ensayos de teratogenia
Se disponen de tres tipos diferentes de
metodologías: ensayos con animales,
métodos in vitro, y estudios
epidemiológicos.
Ensayos con animales
Comprenden las siguientes 3 etapas que
permiten evaluar la teratogénesis:
Segmento I: Test de fertilidad y
reproducción: Se debe realizar en al
menos 1 especie animal y en ambos
sexos. El número de animales sugerido,
es 24 por sexo y nivel de dosis. La edad
de los machos ha de ser alrededor de 40
días. La vía de administración es la
prevista para el hombre y los niveles de
dosis han de ser tres (siendo la máxima
la maternotóxica). Durante el ensayo se
lleva a cabo el sacrificio de la mitad de
las hembras durante la gestación.
Permite evaluar los siguientes aspectos
de la teratogénesis : la capacidad
reproductiva de hembras y machos
(desarrollo de los gametos, fertilidad,
viabilidad pre y post-implantación), los
efectos sobre la progenie, el nº de
cuerpos lúteos, implantaciones,
reabsorciones, peso y sexo.
Segmento II: Test de teratogenicidad: Se
debe realizar en al menos 2 especies de
mamíferos, de las cuales una ha de ser
no roedora, y únicamente en hembras. El
número de animales en el caso de
roedores es 20 por grupo, y en el caso
de no roedores es 12 por grupo (excepto
en primates). La vía de administración
será también la prevista para el hombre
y los niveles de dosis tres (siendo la
máxima la maternotóxica). El periodo de
administración del compuesto a evaluar
será durante la embriogénesis. Evalúa
los siguientes aspectos de la
teratogénesis: el nº de cuerpos lúteos,
implantaciones, reabsorciones; la
viabilidad y morfología del feto
inmediatamente antes del nacimiento,
nº, sexo y peso de los mismos.
Segmento III: Toxicidad peri y posnatal:
Se debe realizar en al menos 1 especie,
y en hembras preñadas. El número de
animales es 12 por grupo (excepto en
primates). La vía de administración y los
niveles de dosis coinciden con los
segmentos anteriores. El periodo de
administración comprende desde la
organogénesis hasta el destete. Evalúa
los siguientes aspectos de la
teratogénesis: supervivencia posnatal,
morfología externa, crecimiento, efectos
sobre el comportamiento, trastornos
visuales y auditivos.
Los datos obtenidos en los estudios
realizados con animales sirven para
clasificar el compuesto como teratógeno o
no y para obtener una dosis NOAEL (dosis
más alta que no produce incremento
significativo en los efectos adversos en la
descendencia).
Métodos in vitro
Debido a la imposibilidad de evaluar de
forma completa los miles de compuestos
que aparecen a diario, se emplean
ensayos in vitro o “screening”, que
emplean organos o embriones, células, o
incluso algunas especies de
subvertebrados.
Se distinguen:
Estudios con órganos o embriones:
Abarcan el mayor rango de eventos que
tienen lugar durante el desarrollo, y son
muy válidos para el estudio de la
teratogénesis. Sin embargo resultan
complicados, caros, y emplean un
número elevado de animales.
Cultivos celulares: No son los más
adecuados para evaluar
teratogenicidad.
Especies de subvertebrados: Son
rápidos y baratos. Destacan los ensayos
con Hydra attenuata, un pólipo de agua
dulce. Permite la estimación del riesgo
teratogénico con una exactitud superior
al 90%.
De todos los modelos in vitro descritos,
ninguno permite reproducir el intercambio
dinámico entre el embrión y la madre. Sin
embargo, pueden ser muy útiles para
seleccionar el rango apropiado de dosis
para ensayos posteriores.
Estudios epidemiológicos[5]
Desde el punto de vista de la salud
pública, se necesitan los datos sobre la
salud humana que estos ensayos nos
aportan. Se emplean para evaluar el riesgo
que conlleva la exposición a determinados
compuestos a padecer efectos tóxicos
sobre el desarrollo del feto. De esta
manera, se puede establecer una
asociación estadística entre la exposición
al compuesto por la madre embarazada o
por el padre, y las consecuencias sobre el
hijo nacido.
En los casos en los que existe un riesgo
elevado (talidomida), no se necesita la
realización de estudios epidemiológicos
para identificar la causa de la teratogenia.
Sin embargo para otros compuestos
químicos, es necesario buscar la
asociación causa-efecto mediante
estudios “de casos y controles” o de
“cohortes”.
Por tanto, se distinguen dos tipos de
estudios epidemiológicos (“de casos y
controles” y “de cohortes”), ambos
requieren muestras muy numerosas (para
poder detectar un riesgo más elevado en
la población expuesta que en la no
expuesta) y suponen un alto porcentaje de
embarazos malogrados.
Xenobióticos teratogénicos[6]
Entre los xenobióticos teratogénicos se
encuentran la talidomida (reducción del
número de miembros); el dietilestilbestrol;
la cocaína (alteraciones en el SNC); los
retinoides; los anticoagulantes
dicumarínicos (hiperplasia nasal y posible
retraso mental); antibióticos (sordera):
estreptomicina, kanamicina y tetraciclinas
(además de la sordera coloración del
esmalte dentario); anticonvulsionantes
como el ácido valproico, la
carbamazepina, la difenilhidantoina, el
fenobarbital, la parametadiona y la
trimetadiona; antineoplásicos
(malformaciones en gran parte de los
aparatos o sistemas) como la
aminopterina, la ciclofosfamida o el
metotrexato; la cloroquina (sordera,
defectos oculares y pollidactilia); la
quinina (hidrocefalia, alteraciones faciales
y vertebrales); el carbonato de litio
(defectos de cierre del tubo neural y una
cardiopatía congénita); el etanol (muerte
del embrión/feto, parto prematuro);
antieméticos (cardiopatías congénitas)
como la meclizina; antitiroideos (lesión
neurológica e hipotiroidismo) como el
propiltiouracilo…
Clasificación de sustancias
teratógenas según la FDA
No es la única clasificación pero es la más
utilizada en nuestro país, se va renovando
periódicamente. Se clasifica en cinco
grupos:
A: Estudios controlados realizados con el
fármaco no han demostrado un riesgo
para el feto durante el primer trimestre y
no existe evidencia de riesgo en trimestres
posteriores, por lo que la probabilidad de
teratogénesis parece remota.
B: Se distinguen 2 supuestos:
Estudios en animales no han mostrado
riesgo teratogénico aunque no se
dispone de estudios controlados en
embarazadas.
Estudios en animales han mostrado un
efecto teratógeno no confirmado por
estudios en embarazadas durante el
primer trimestre de gestación y no
existe evidencia de riesgo en trimestres
posteriores.
C: Se asigna a aquellos fármacos para los
que se considera que solamente han de
administrarse si el beneficio esperado
justifica el riesgo potencial para el feto.
Existen 2 posibilidades:
Existen estudios en animales que
revelan efectos teratógenos sobre el
feto y no existen estudios en mujeres.
No existen estudios ni en animales ni en
mujeres.
D: Aquellos fármacos para los que hay una
clara evidencia de riesgo teratogénico,
aunque los beneficios pueden hacerlos
aceptables a pesar del riesgo que
comporta su uso durante el embarazo. Un
ejemplo sería el de un medicamento que
fuera necesario para tratar una
enfermedad grave o una situación límite y
no existan alternativas más seguras.
X: Los medicamentos pertenecientes a
esta categoría están contraindicados en
mujeres que están o pueden quedar
embarazadas. Estudios realizados en
animales o en humanos han mostrado la
aparición de anormalidades fetales y/o
existen evidencias de riesgo teratogénico
basado en la experiencia humana. El
riesgo que supone la utilización de estos
fármacos en embarazadas supera
claramente el posible beneficio.[7]
Véase también
Carcinógeno
Mutágeno
Teratología
Talidomida
Referencias
1. Pérez-Landeiro A, Allende-Bandrés1 MA,
Agustín Fernández MJ, Palomo Palomo P.
(2002). «Teratogénesis: clasificaciones» .
Farmacia Hospitalaria (Madrid). Consultado
el 9 de noviembre de 2015.
2. Linda Lane Lilley; Robert S. Aucker,
Richarad E Lake y Roberto Gómez del
Campo (1999). Farmacología en
Enfermería (2da edición). España: Elsevier.
p. 25. ISBN 8481744484. Consultado el 23
de mayo de 2009.
3. Bello, J., López de Cerain A. (2001).
Fundamentos de Ciencia Toxicológica. Díaz
de Santos.
4. Bruce M (2014). Embriología humana y
biología del desarrollo. Eselvier.
5. Petracchi, F (2015). Actualización sobre
agentes teratógenos.
6. Sadler, T.W. Langman (2012).
Embriología médica. Lippincott Williams &
Wilkins.
7. Arencibua Arrebola DF, Rosario
Fernández LA, López Feria, Infante Bourzac
JF, Fariñas Medina et al. (2003). «Algunas
consideraciones sobre el uso de modelos
animal en el ensayo de teratogénesis» .
Retel. Consultado el 9 de noviembre de
2015.
Enlaces externos
The Teratology Society (en inglés)
Obtenido de
«[Link]
title=Teratogénesis&oldid=112373769»
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