COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) está implicado en la reacción a
antígenos de patógenos.
Las moléculas de la superficie celular de los microorganismos causan rechazo en
el organismo, causando una reacción inmunitaria.
Los genes del MHC, son un conjunto de genes dispuestos del cromosoma 6 de los
humanos y en el cromosoma 17 en los ratones.
Hay tres tipos de MHC:
MHC clase 1: Glucoproteínas que se expresan en la superficie de casi todas
las células nucleadas. Su principal función es la presentación de antígenos
péptidos a células T citotóxicas.
MHC clase 2: Glucoproteínas que se expresan sobre todo en células
presentadoras antígeno (macrófagos, células dendríticas, y células B), donde
presentan péptidos antigénicos proceda dos a células T citotóxicas.
MHC clase 3: Proteínas secretadas que desempeñan funciones
inmunitarias, inclusive componentes del sistema de complemento y
moléculas relacionadas con la inflamación.
Los loci que constituyen el MHC son altamente polimórficos. Cada grupo de alelos
se denominan holotipos. Los alelos se expresan de manera codominantes.
Las moléculas clase I:
Contienen una cadena alfa de 45 kDa vinculada de manera no covalente con una
molécula de microglobulina beta de 12 kDa.
La hendidura de unión de péptido une un péptido de 8 a 10 aminoácidos.
Las moléculas MHC clase I y la microglobulina B2 se clasifican como miembros de
la superfamilia de las inmunoglobulinas.
Las células tumorales Daudi son incapaces de sintetizar microglobulina B2.
Presentan los péptidos a células T CD8+. En general estos péptidos se derivan de
proteínas intracelulares endógenas que se dirigen al citosol.
La capacidad de una molécula MHC clase I individual de fijar una gama diversa de
péptidos se debe a residuos ancla o de fijación.
Las moléculas clase II:
Contienen dos cadenas polipeptídicas diferentes, una cadena alfa de 33kDa y una
Beta de 28 kDa. Se clasifican también en superfamilia de las inmunoglobulinas.
La hendidura de unión de péptido une un péptido de 13 a 18 aminoácidos.
Presentan los péptidos a las células T CD4+. En general estos péptidos se derivan
de proteínas exógenas.
Un núcleo central de 13 aminoácidos determina la capacidad de un péptido de
unirse a la clase II.
Las moléculas MHC clase I y clase II muestran diversidad:
La variación de la secuencia entre moléculas MHC se agrupan en extensiones
cortas de los dóminos alfa 1 y alfa 2 distales de la membrana.
Expresión de moléculas MHC:
Las neuronas y células espermáticas carecen en lo absoluto de moléculas MHC
clase I.
La clase II son expresadas sobre todo en macrófagos, células dendríticas, y células
B; las células epiteliales tímicas pueden inducirse para que expresen moléculas
clase II.
Las clases II no pueden detectarse en células pre-B, pero se expresan de manera
constitutiva en la membrana de las células B maduras.
Los corticosteroides y las prostaglandinas también disminuyen la expresión de
moléculas clase II. Infecciones como CMV, Ad12, reducen la expresión de MHC.
MHC y enfermedades:
Algunos alelos del HLA se vinculan con trastornos autoinmunitarios, ciertas
enfermedades víricas, trastornos del sistema de complemento, algunos trastornos
neurológicos y diversas alergias.
La capacidad de un animal de montar una respuesta inmunitaria, es determinada
por su hipotálamo de MHC.
Restricción de reconocimiento de las células:
El reconocimiento de antígeno por la célula TH CD4+ es restringido a MHC clase II.
El reconocimiento de antígeno por células T citotóxicas CD8+ es restringido a MHC
clase I.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO
El sistema inmunitario utiliza dos vías distintas para eliminar antígenos
intracelulares y extracelulares:
Los antígenos endógenos se procesan en la vía citosólica y se presentan en
la membrana con moléculas MHC clase I.
Los antígenos exógenos se procesan mediante la vía endocítica y se
presentan en la membrana con moléculas MHC clase II.
Antígenos endógenos: Vía citosólica.
La consecuencia del recambio continuo tanto de proteínas normales como de
defectuosas es un torrente de productos de degradación en el interior de la célula.
La mayoría serán degradados a sus aminoácidos constituyentes, pero algunos
persisten como péptidos en el citosol, y el sistema inmunitario muestrea éstos y
presenta algunos en la superficie de la célula en relación con moléculas MHC clase
I.
Las proteínas intracelulares son degradadas a péptidos cortos mediante un sistema
citosólico proteolítico presente en todas las células, llamado en conjunto
proteasoma. El ingreso al proteasoma ocurre a través de estrechos conductos en
cada extremo. Muchas proteínas marcadas para proteólisis tienen una proteína
pequeña, llamada ubiquitina, unida a ellas. Este conjugado puede ser degradado
por el proteosoma, el cual rompe los enlaces peptídicos en un proceso dependiente
de ATP, dentro del hueco central del proteosoma. Pruebas experimentales indican
que el sistema inmunitario usa esta vía general de degradación de proteínas a fin
de producir péptidos pequeños para la presentación con moléculas MHC clase I.
Los péptidos son transportados del citosol al retículo endoplásmico rugoso. La
proteína transportadora, designada TAP por transportados relacionado con
procesamiento de antígenos, es un heterodímero que abarca una membrana
constituida por dos proteínas: TAP1 y TAP2. Además de sus múltiples segmentos
transmembranales, las proteínas TAP1 y TAP2 tienen un dominio que se proyecta
a la luz del RER, y un sitio de unión de ATP que se proyecta al citosol. Los péptidos
que el proteosoma genera en el citosol son transpuestos por TAP hacia el RER
mediante un proceso que requiere de la hidrólisis de ATP. El TAP tiene afinidad por
péptidos que contienen ocho a 16 aminoácidos. La longitud óptima de los péptidos
para la unión a MHC clase I es de alrededor 9 aminoácidos. El TAP es optimizado
para transportar péptidos que interactuarán con moléculas MHC clase I.
Los péptidos se ensamblan con MHC clase I auxiliados por carabinas moleculares.
Como otras proteínas, los componentes de la cadena alfa y de la microglobulina
beta 2 de la molécula MHC clase I se sintetizan en polisomas a lo largo del retículo
endoplásmico rugoso. El ensamblaje de estos componentes en un complejo
molecular MHC clase I estable que puede salir del RER requiere la presencia de un
péptido en la hendidura de unión de la molécula clase I. La primera carabina
molecular que participa es la calnexina, la cual se vincula con la cadena alfa clase I
libre y promueve su plegamiento. Cuando se une microglobulina beta 2 a la cadena
alfa, la calnexina se libera y la molécula clase I se une a la carabina calreticulina y
con tapasina. La tapasina acerca el transportador TAP a la molécula clase I y
permite que adquiera un péptido antigénico. Una proteína adicional con actividad
enzimática, ERp57, forma un enlace disulfuro con la tapasina y se une de manera
no covalente con la calreticulina para estabilizar la interacción y permitir que se
liberen la cadena alfa del MHC y la microglobulina beta 2, después de la adquisición
del péptido. LA proteína TAP promueve la captura del péptido por la molécula clase
I antes de que los péptidos sean expuestos al ambiente luminal del RER. Las
exoproteasas del ER actuarán con péptidos no unidos a moléculas MHC clase I. La
ERAP1 elimina el residuo amino terminal de los péptidos para que adquieran el
tamaño óptimo para la unión, pero tiene poca afinidad por péptidos menores que
ocho aminoácidos. La ERAP2 puede degradar péptidos de cualquier longitud, por
lo que elimina cualquier péptido demasiado corto para unirse a MHC clase I.
Antígenos exógenos: Vía endocítica.
Las células presentadoras de antígeno pueden internalizar este último mediante
fagocitosis, endocitosis o ambas.
Los péptidos se generan a partir de moléculas internalizadas en vesículas
endocíticas. Una vez que un antígeno se internaliza, se degrada en péptidos dentro
de compartimentos de las vías endocíticas de procesamiento. El antígeno
internalizado requiere de 1 a 3h para atravesar la vía endocítica y aparecer en la
superficie celular en forma de complejo péptido-MHC clase II. Al parecer, la vía
endocítica comprende 3 compartimentos con acidez creciente: Endosomas
tempranos (pH 6 a 6.5), endosomas tardíos (pH 5 a 6) y lisosomas (pH 4.5 a 5).
Dentro de los compartimentos de la vía endocítica, el antígeno se degrada en
polipéptidos de 13 a 18 residuos, que se unen a las moléculas MHC clase II y por
tanto están protegidos contra la proteólisis ulterior. Se sugirió que los endosomas
tempranos de la periferia se mueven hacia el interior para convertirse en endosomas
tardíos y la final en lisosomas. Por último, los compartimentos endocíticos, retornan
a la periferia de la célula, donde se fusionan con la membrana plasmática.
La cadena invariante guía el transporte de moléculas MHC clase II a las vesículas
endocíticas. Cuando una molécula MHC clase II se sintetiza dentro del RER, tres
pares de cadenas alfa-beta clase II se unen a un trímero preensamblado de una
proteína llamada cadena invariante (Ii, CD74). Esta proteína interactúa con la
hendidura de unión de péptido de las moléculas clase II e impide que cualquier
péptido derivado de manera endógena se una a la hendidura en tanto la molécula
clase II se encuentra dentro del RER. Al parecer la cadena invariante también
participa en el plegamiento de las cadenas alfa y beta clase II, su salida del RER y
el envío ulterior de las moléculas clase II hacia la vía endocítica de procesamiento
desde la red trans-Golgi.
Los péptidos se ensamblan con moléculas MHC clase II por desplazamiento de
CLIP. Un fragmento de la cadena invariante llamado CLIP (péptido de cadena
invariante relacionado con la clase II) permanece unido a la molécula clase II
después de que la cadena invariante se segmenta dentro del compartimento
endosómico. El CLIP ocupa físicamente la hendidura de MHC II, y se cree que
impide cualquier unión prematura de péptidos antigénicos. Se requiere de una
molécula MHC II no clásica, llamda HLA-DM, para catalizar el intercambio de CLIP
por péptidos antigénicos. HLA-DO altera este intercambio, aunque su función aún
se desconoce, una posibilidad es que participe en la selección de péptidos unidos
a MHC II en células B.
Una vez que el péptido se une, el complejo péptido-clase II es transportado a la
membrana, donde el pH neutro, permite que el complejo asuma una forma
compacta estable. El que un péptido antigénico se una a una molécula MHC I o
MHC II es determinado por el modo de entrada en la célula, sea exógeno o
endógeno, y por el sitio de procesamiento. Sin embargo, estas asignaciones no son
aboslutas.
CITOCINAS
Son roteínas reguladoras o glucoproteínas, con un bajo peso molecular. Pertenecen
a la familia de las hematopoyetinas. Su producción es transitoria y actúan como
mensajeros para la maduración y amplificación de la respuesta inmune. Se unen a
receptores específicos en la membrana de la célula blanco.
Su estructura terciaria es una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices
α, con poca estructura en lámina β.
Son producidas por las células TH, células dendríticas y macrófagos.
Funciones:
Autocrina: Una citocina dada puede unirse a receptores en la membrana de
la misma célula que la secreta
Paracrino: Se adhieren a receptores en una célula blanco cercano a la célula
productora y llevar a cabo un efecto paracrino.
Endocrino: Se unen a células blanco en partes distantes del cuerpo.
Propiedades:
Pleiotropismo: Cuando una citocina determinada que posee diferentes
efectos biológicos en distintas células blanco tiene una acción.
Redundantes: Dos o más citocinas que median funciones similares son; la
redundancia dificulta atribuir una actividad particular a una citocina aislada.
Sinergismo: Cuando la acción combinada de dos citocinas en la actividad
celular es mayor que los efectos de las citocinas individuales.
Antagonismo: Los efectos de una citocina inhiben o neutralizan las acciones
de otras citocinas.
Inducción en cascada: La acción de una citocina en una célula blanco
induce a la célula a liberar una o más citosinas distintas, que a su vez pueden
inducir a otras células blanco a producir otras citocinas.
Receptores:
Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las
inmunoglobulinas: poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Ej.
Receptor específico para la IL-1.
Familia de clase I de receptores de citoquinas (hematopoyetinas). Ej.
GM-CSF, IL-2 e IL-6
Familia de clase II de receptores de citoquinas (interferones). Ej. IFN-a y
b, IFN-g.
Familia de receptores de TNF: Se caracterizan por un dominio extracelular
rico en cisteínas. Ej. TNF-a, TNF-b, CD40.
Familia de receptores de quimiocinas: son proteínas integrales de
membrana, con 7 hélices a inmersas en la bicapa lipídica. Interaccionan, por
el lado que da al citoplasma con proteínas de señalización triméricas que
unen GTP. Ej. IL-8.
Regulación de su actividad:
Provocar el bloqueo del receptor al unirse a éste.
Suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores, se encuentran
en el torrente, sanguíneo y el líquido extracelular
Ej. Versiones solubles de IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN-g R, TNF-a R, TNF-b R.
HIPERSENSIBILIDAD
Es una reacción inmunitaria inapropiada, es una inmunorreacción inapropiada a un
antígeno.
Las reacciones anafilácticas iniciadas por anticuerpo o por complejos antígeno-
anticuerpo se denominan hipersensibilidad inmediata.
La hipersensibilidad tardía (DTH) tiene retraso de los síntomas hasta días después
de la exposición.
Hipersensibilidad tipo I:
Los alérgenos inducen la reacción de hipersensibilidad tipo I.
Lo que la diferencia de una reacción humoral normal es que las células plasmáticas
secretan IgE en respuesta a la activación de células TH2 específicas de alérgeno.
El anticuerpo de esta clase se fija sobre la superficie de los mastocitos tisulares y
los basófilos sanguíneos.
La exposición al alérgeno enlaza de manera cruzada la IgE produciendo
desgranulación.
Alergenos encontrados frecuentemente:
El suceso intracelular que induce desgranulación es la formación de ácido
araquidónico, que se convierte en dos clases de mediadores lipídicos potentes:
prostaglandinas y leucotrienos
Mediadores activos:
Primarios: Se producen antes de la desgranulación y se almacenan en los
gránulos
Secundarios: Se sintetizan después de la activación de las células blanco y
son liberados por el rompimiento de la membrana de fosfolípidos durante el
proceso desgranulación.
Componentes:
Histamina: Las reacciones alérgicas son mediados por la fijación de
histamina a los receptores H1. Esta fijación induce contracción del músculo
liso intestinal y bronquial, aumento de la permeabilidad de las vénulas e
incremento de la secreción de moco por las células caliciformes. La
interacción de la histamina con los receptores de H2 aumenta la
permeabilidad (por contracción de las células endoteliales) y la dilatación
vascular. Ejerce realimentación negativa sobre la liberación de mediadores.
Leucotrienos y prostaglandinas: Los leucotrienos median la
broncoconstricción, el incremento de la permeabilidad vascular y la
producción de moco. La prostaglandina D2 ocasiona broncoconstricción.
Citocinas : Los mastocitos humanos secretan IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-
13, GM-CSF y TNF- , entre otras. Estas citocinas alteran el microambiente
local y en última instancia conducen al reclutamiento de células inflamatorias
como neutrófilos y eosinófilos. IL-4 e IL-13 estimulan una respuesta de TH2
y por tanto incrementan la producción de IgE por las células B. La IL-5 es en
particular importante para el reclutamiento y la activación de los eosinófilos.
La anafilaxis sistémica es un estado similar al choque y a menudo letal, que se inicia
minutos después de una reacción de hipersensibilidad tipo I, usualmente a causa
de un alergeno introducido directamente en el torrente sanguíneo o absorbido en el
intestino o la piel.
Hipersensibilidad tipo II:
Se caracterizan por destrucción de células mediada por anticuerpo. El anticuerpo
puede activar el sistema del complemento al crear poros en la membrana de la
célula extraña o intervenir en la destrucción celular al propiciar la citotoxicidad
mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC). En este proceso las
células citotóxicas que tienen receptores Fc se fijan a la región Fc de anticuerpos
en las células blanco y promueven la destrucción de éstas.
Las reacciones transfusionales son tipo II: Los anticuerpos contra los antígenos A,
B y O, llamados isohemaglutininas, suelen ser de la clase IgM.
La enfermedad hemolítica del neonato se debe a reacciones tipo II: Se desarrolla
cuando anticuerpos IgG maternos específicos contra los antígenos de grupo
sanguíneo fetales cruzan la placenta y destruyen los eritrocitos del fetous eritrocitos
un antígeno Rh que los de la madre de tipo Rh negativo (Rh) no expresan.
La anemia hemolítica inducida por fármacos es una reacción tipo II: En algunos
pacientes estos complejos de fármacos y proteínas inducen la formación de
anticuerpos, que después se fijan al fármaco adsorbido sobre los eritrocitos e
inducen lisis mediada por complemento, y por tanto anemia progresiva.
Hipersensibilidad tipo III:
La reacción de anticuerpo con antígeno genera inmunocomplejos.
Activan el sistema de complemento induciendo:
Desgranulación de las células cebadas (C3a, C4a, C5a), quimiotaxis de neutrófilos
y los Neutrofilos liberan enzimas de lisis. La invasión de neutrófilos crea
inflamación.
Pueden ser lolizadas o generalizadas:
Localizadas: Reacción agua de Arthus en 4 a 8 hrs.
Generalizadas: Reacción días o semanas después de la exposición a estos
antígenos el individuo empieza a manifestar una combinación de síntomas.
Se manifiesta en un periodo de 4 a 8 hrs, con eritema y edema intensos.
CR1- receptor para C3b facilita la fagocitosis.
Hipersensibilidad Tipo IV Retardada (DTH):
Cuando algunas subpoblaciones de células TH activadas se encuentran con ciertos
tipos de antígenos, secretan citocinas que inducen una reacción inflamatoria
localizada.
Invasión de macrófagos de 48 a 72 hrs.
Es importante en la defensa contra parásitos y bacterias.
Factores:
MCF: Factor quimiotáctico de macrófagos
MIF: Factor inhibidor de la migración de macrófagos.
La reacción de hipersensibilidad tipo IV comprende la rama del sistema inmunitario
mediada por células.
CANCER
Las células no controlan sus mecanismos de replicación a fin de mantener un
numero de sí mismas constante, forman un tumor o neoplasia. Si tiene metástasis
es un tumor maligno.
Clasificación:
Carcinoma (80%), de endodermo o ectodermo
Leucemias (cel. Individuales) y linfomas (tumores) (9%), de células
hematopoyéticas
Sarcomas (1%) de tejidos conjuntivos mesodérmicos
Las células pueden transformarse con la influencia de varios factores físicos,
químicos o virus. Algunas condiciones genéticas los pueden propiciar.
Los oncogenes son secuencias que promueven la transformación celular. Existen
tanto en virus cancerígenos como células normales (protooncogenes).
Los genes relacionados con la proliferación celular pueden generar cáncer si fallan,
como pueden ser los que inducen proliferación o muerte celular (protooncogenes)
o los que inhiben la proliferación (antioncogenes).
La mutación o modificación de los protooncogenes puede llevarlos a ser oncogenes.
Las células modificadas necesitan varias mutaciones y pasan por varias etapas al
convertirse en cáncer.
Tumores en el sistema inmunitario: En estos canceres usualmente los oncogenes
se transponen en promotores de hemoglobina o receptor de la célula T.
Antígenos tumorales: Hay algunos antígenos que se producen consistentemente en
tipos específicos de cáncer. Esto es más común en los causados por virus.
Los tumores pueden producir reacciones inmunitarias potentes: El sistema
inmune puede detectar antígenos tumorales, pero algunas de estas células
tienen MHCI reducido. Las células NK y los macrófagos los pueden eliminar aun
con esta condición. Estos últimos secretan la citosina “Factor Necrótico
Tumoral”.
Evasión del sistema inmune por el tumor: Los anticuerpos tumorales específicos
no siempre protegen. Algunas veces los tumores producen factores
bloqueadores o los mismos anticuerpos al unirse al tumor bloquean su
detección.
Inmunoterapia del cáncer:
Se pueden agregar las señales estimuladoras y MHC con una línea celular con los
mismos antígenos pero que si produzca los primeros dos.
También se esta probando con interferones, que previenen la proliferación celular,
aumentan la expresión de MH2 y, algunos, la acción de NK y Macrófagos.
Los factores de necrosis tumoral necrosan, inhiben la reproducción y
vascularización del tumor y no afectan a las células sanas.
