INTRODUCCIÓN

El ciclo menstrual normal y la reproducción requieren de procesos

inmunológicos intactos y en óptimo funcionamiento. El ginecoobstetra no puede
estar desligado de los conocimientos de la inmunología en la reproducción, de
la variación de la respuesta inmune durante el ciclo sexual y su trascendencia
en el embarazo.

Es halagador que la Ginecoobstetricia ha estado vinculada a la inmunología

desde sus conocimientos iniciales. En 1899 y 1900, independientemente,
Landsteiner, Metchnikoff y Metalnikoff mostraron que la inyección de esperma o
extractos testiculares a animales de laboratorio resultó en la formación de
anticuerpos posibles de detectar en el suero, que inmovilizaban al
espermatozoide. Más adelante, la primera transfusión sanguínea exitosa, es
decir, una variedad de trasplante, fue administrada por un ginecoobstetra a una
paciente con hemorragia. Y el primer intento de trasplante de riñón fue en una
gestante con infección intrauterina, choque y anuria. El avance en el
conocimiento de la inmunología reproductiva ha contribuido a comprender
algunos aspectos en reproducción, infertilidad, endometriosis, menopausia
precoz, oncología, abortos recurrentes, eritroblastosis fetal por incompatibilidad
Rh, preeclampsia-eclampsia, alteraciones del desarrollo fetal, y muchos temas
más, y aún no existe un real conocimiento sobre qué tipo de injerto
maternofetal es que el que ocurre durante el embarazo y que permite al feto no
ser rechazado durante 37 a 42 semanas que dura la gestación.

La Inmunología nos permite hacer un enfoque sumamente interesante del

proceso reproductivo desde los estadios preconcepcionales hasta el postparto
y tal vez como dicen algunos autores, el conocimiento inmunológico profundo
del proceso reproductivo, en el cual la gestante acepta normalmente al
aloinjerto fetal durante nueve meses.

En esta oportunidad se tratará sobre las Interacciones de los sistemas

Inmunitario y en ginecología-obstetricia.
 INMUNOLOGÍA EN GINECOLOGÍA

EL SISTEMA INMUNE

El sistema inmune está conformado por una variedad de células: linfocitos,

fagocitos y células relacionadas, cuya función principal es reconocer y
diferenciar lo propio de lo extraño, permitiendo destruir a los agentes patógenos
o a las células propias que han sufrido cambios y han alterado dicho
reconocimiento(neoplasia); de esta manera mantiene la homeostasis
inmunológica. Están involucrados en la activación del sistema inmune el
antígeno, el inmunógeno y los haptenos, que son moléculas antigénicas, pero
no inmunogénicas. Los epítopes son las regiones de un antígeno que
reaccionan con los anticuerpos o los receptores de la célula [Link] factores de
respuesta inmune son de dos tipos: celular y humoral. Los factores celulares
son los linfocitos y los fagocitos y los factores humorales son los anticuerpos y
el sistema de complemento. El sistema inmune mediado por células protege
contra los antígenos intracelulares (ej. Virus, tejido trasplantado y tumores); las
células T citotóxicas o las células NK destruyen los elementos extraños. El
sistema inmune humoral protege de los antígenos extracelulares, como el
polen, bacterias, toxinas. Los anticuerpos (inmunoglobulinas) son secretados
por las células B para inactivar el material antigénico. Todos ellos permanecen
en un estado de quietud relativa hasta que son activados por moléculas
foráneas.

SISTEMA INMUNE
ANTÍGENO Molécula que reacciona con componentes preformados
del sistema inmune (SI)
INMUNÓGENO Molécula que induce la formación de componentes del SI
 HAPTENOS Moléculas que son antigénicas pero no inmunógenas.
EPÍTOPES O determinantes antigénicos, son la forma química más
simple de un antígeno.
FACTORES CELULARES Linfocitos, fagocitos
FACTORES HUMORALES Anticuerpos, sistema complemento
FUNCIONES Mantener integridad del cuerpo
Repeler y destruir antígenos foráneos patógenos o
neoplásicos.

 FACTORES CELULARES

Los factores celulares son los linfocitos y los fagocitos originados en células
primordiales hematopoyéticas que migran a los órganos linfoides primarios (el
timo y el órgano equivalente a la bursa) y forman los linfocitos T y B,
respectivamente, que son antigénicamente diferenciados. La diferenciación de
estos linfocitos continua en el sistema linfoide secundario (ganglios linfáticos,
bazo y las placas de Peyer del intestino), en respuesta a un estímulo
antigénico.

Los linfocitos comprenden alrededor de 20% a 45% de todos los leucocitos y

los fagocitos, 55% a 85% restante.

Factores celulares
-Linfocitos (20-45% de leucocitos) y fagocitos (50-80% restante) se originan de células primordiales hematopoyéticas.
-En los órganos linfoides primarios forman linfocitos T y B, antigénicamente diferenciadas.
- En respuesta a un estimulo antígenico, la diferenciación continúa en el sistema linfoide secundario: ganglios linfáticos, bazo, placas
de peyer del intestino.
*Linfocitos T
- 65- 85% de las células mononucleares.
-Poseen proteínas de superficie celular cuyas funciones son:
-Adherencia célula a célula.
-Transducción de señal de célula T receptora.
-Permisividad de ser identificado como célula T
- Tipos
 Célula T citotóxicas.
 Célula de hipersensibilidad de tipo diferido.
 Células T de ayuda.
 Célula T supresora.
 Proliferan con las células B en 2da fase de respuesta inmune, fenómeno activado por interleucina -2.
  FACTORES HUMORALES

El componente molecular primario de la respuesta inmunitaria humoral es el

anticuerpo. Los linfocitos B y las células plasmáticas sintetizan moléculas de
anticuerpo en respuesta a la provocación con el antígeno. Los anticuerpos
proporcionan protección ante una nueva provocación de un microorganismo
infeccioso, bloquean la propagación del microorganismo en la sangre y
facilitan la eliminación del microorganismo infeccioso. Para conseguir estas
tareas debe disponerse de un repertorio increíblemente grande de moléculas
de anticuerpo que reconozcan el enorme número de microorganismos
infecciosos y moléculas que desafían nuestro cuerpo. Además de la interacción
específica con estructuras extrañas, las moléculas de anticuerpo también
deben interaccionar con sistemas y células del hospedador (p. ej.,
complemento, macrófagos] para promover la eliminación del antígeno y la
activación de las consiguientes respuestas inmunitarias. Las moléculas de
anticuerpo también sirven de receptores de superficie celular que estimulan a
las factorías apropiadas de anticuerpos para que crezcan y produzcan más
anticuerpos en respuesta al desafío antigénico.

ANTICUERPOS

FACTORES HUMORALES
*Anticuerpos (Ac)
- Glicoproteínas sintetizadas y segregadas por células plasmáticas en respuesta a estimulación
antigénica de las células B.
- El 20 % de proteína plasmática total, esp. fracción y globulina.
- Cuatro cadenas polipeptídica: dos cortas o ligeras (L) y dos largas o pesadas (H), unidas por uniones
no-covalentes y covalentes disulfídicas.
- La unión de antígeno (Ag) por uniones no covalentes a región Fab de un Ac permite expresión de
función biológica por región Fc.
- La cadena H especifica qué proteína se unirá a porción Fc: las cadenas Há, b, á, Á y u corresponden a
Ac lgA, IgD, IgE,IgG e igM Se puede detectar Ac circulantes después de 3 a 14 días de procesamiento
del Ag y de proliferación y diferenciación celular.
- Primer Ac de respuesta en el adulto es IgM, de baja afinidad por el Ag, seguido en una semana por
IgG, de gran afinidad.
- De acuerdo al Ag, se alcanza los niveles pico de Ac en pocos días a tres meses después de la primera
respuesta
- La memoria del sistema linfático le permite responder ante una nueva exposición del Ag con mayor
presteza
 SISTEMA COMPLEMENTO

*Sistema complemento
- Consiste en la interacción de proteínas enzimáticas y sus reguladores.
- La activación de la cascada de complemento por la ruta clásica ocurre cuando la proteína
complemento C Iq se une a la porción Fc de los anticuerpos IgM o lgG, los que a su vez están
unidos a antígenos de membrana de microorganismos.
- La molécula C Iq activada continúa la cascada clásica, que, al final, produce poros
transmembrana en el microorganismo y efectúa la lisis celular.
- La ruta alternativa puede ser activada directamente por polisacáridos del microorganismo,
llegando también a la lisis celular, por el complejo denominado ataque de membrana
- La activación del complemento origina varios productos de desecho que evocan fagocitosis e
inflamación
- El C4 solo aparece en la cascada clásica, mientras el C3 es común a ambas rutas La regulación
del complemento para evitar que dañen a las células huéspedes normales ocurre por acción de
proteínas inhibidoras y por inactivación enzimática rápida de las proteínas activadas por
complemento.
- Tanto las membranas extraembrionarias como el semen deben evitar el daño mediado por
complemento de manera de asegurar el éxito reproductivo.
- El daño a los espermatozoides mediado por complemento ocasiona algunos casos de
infertilidad.
 PAPEL DE LA INMUNOLOGÍA EN LA
ENDOCRINOLOGÍA GINECOLÓGICA

Existe una influencia del eje hipotálamo-hipófisisgónada (Hormona Liberadora

de Gonadotropinas y esteroides sexuales) en la regulación del sistema inmune
y una respuesta género-específica, considerando que enfermedades como el
Lupus Eritematoso Sistémico tiene una mayor incidencia en la población
femenina. Así pues, el sistema inmune tiene un importante papel en la
regulación de los diferentes ejes(hipotálamo-hipófisis-gónada, hipotálamo-
hipófisisadrenal, hipotálamo-hipófisis-tiroides), siendo el sistema de
interleucinas, principalmente IL-1, el mejor estudiado con funciones de
feedback negativo a diferentes niveles y localmente en el ovario, lo cual
evidencia cómo la reproducción humana está ligada con la respuesta
inmunitaria. Por lo tanto, el objetivo del presente documento es revisar la
asociación existente entre los diferentes mecanismos inmunes con los eventos
endocrinos necesarios para la regulación de la reproducción humana. Lo
anterior, a partir de la evidencia que actualmente existe acerca de la acción de
los mecanismos endocrinos en el sistema inmune, el efecto de las citoquinas
en el sistema endocrino, las interacciones entre los sistemas inmune, endocrino
y nervioso; y por último, la asociación entre la respuesta inmune con la falla
ovárica y la endometriosis.

GnRH, esteroides sexuales y sistema inmune

La presencia de GnRH inmunorreactiva y bioactiva en células T periféricas

(CD4, CD8) y linfocitos B periféricos regula la proliferación de células inmunes
sugiriendo una función autocrina. Asimismo, ésta se ha involucrado en la
maduración del timo y en la programación prenatal y postnatal de células
inmunes. La timopoyesis es esencial para el establecimiento de células T en la
vida temprana y adulta, siendo más importante en condiciones de deficiencia
inmune tales como infección por VIH, trasplante de médula ósea y períodos de
leucopenia luego de altas dosis de quimioterapia cuando la reconstitución
inmune es requerida.

En resumen, los estudios en humanos demuestran que la GnRH:

1. Estimula los receptores de IL-2 para la proliferación y/o activación de

células T y B.
2. Aumenta la producción de interferón gama por las células periféricas
mononucleares.
3. Juega un papel relevante en la programación prenatal y postnatal de
células inmunes.

En cuanto a los esteroides sexuales, se ha encontrado que éstos influyen en el

desarrollo de la inmunidad celular en tejidos linfoides primarios (médula ósea y
timo); y adicionalmente, tienen efectos inmunomoduladores en células T y B
periféricas. Se han encontrado receptores de andrógenos (ARs, por sus siglas
en inglés) y de estrógenos (ER, por sus siglas en inglés) en órganos linfoides
primarios; y a nivel periférico, sólo receptores de estrógenos.
Además de lo anterior, los andrógenos ejercen efectos considerables en el
tamaño y la composición del timo, disminuyendo la proliferación y aumentando
la apoptosis celular. En el caso de los receptores de estrógeno ER-beta, estos
son responsables de:

1. La formación de células B en la médula ósea.

2. Estimular las células CD4+ y CD8+.
3. Activar una vía extratímica de autoreactivación de la diferenciación de
células T en el hígado.
4. A nivel periférico en las células B, aumentar el número de anticuerpos
y los niveles de autoanticuerpos circulantes sin aumentar el número
de células.

En general, los andrógenos inhiben la respuesta inmune mientras los

estrógenos estimulan la inmunidad celular y humoral. Esta podría ser la razón
por la cual los desórdenes autoinmunes son más comunes en las mujeres, de
ahí que los esteroides sexuales cumplan un papel importante en la respuesta
dimórfica sexual del sistema inmune. Ahora bien, la relación entre los
esteroides sexuales y la autoinmunidad ha sido estudiada en pacientes con
lupus eritematoso sistémico, diabetes insulino-dependientes y tiroiditis,
encontrando que el estradiol incrementa la producción de autoanticuerpos (IgG
anticardiolipina y anti DNA) y acelera la progresión de la respuesta inmune
humoral autoinmune activando la vía de la TH2, mientras que los andrógenos
tienen un efecto protector. De otra parte, aún no es claro si la GnRH tiene
efectos directos en las células inmunes por estímulo local de su receptor o si
actúa indirectamente con la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gónada con
aumento de los esteroides sexuales; sin embargo, se considera que los
estrógenos ejercen un efecto estimulante en las células B y un aumento en
niveles de IgG en presencia de GnRH pero no en su ausencia. La testosterona,
por su parte, ejerce un efecto supresor en células B en presencia de GnRH
pero no en su ausencia, mientras que ambos tipos de esteroides ejercen
efectos divergentes en células T independientemente de la presencia o
ausencia de GnRH.22 Tabla 1.
ASPECTOS INMUNOLÓGICOS DE LA FUNCIÓN OVÁRICA

Citoquinas y sistema endocrino

Las citoquinas cumplen funciones autocrinas y paracrinas regulando la función

inmune, metabólica y endocrina. Lo anterior ocurre principalmente al interactuar
con los ejes hipotálamo-hipófisis-gónada, hipotálamo-hipófisis-adrenal,
hipotálamo-hipófisis-tiroides a nivel local en el ovario y el endometrio como
mediadores en los diferentes procesos de la reproducción humana.
Actualmente, el sistema de la interleucina 1 (IL-1) es el que mejor caracterizado
está y su relación con la función reproductiva ha sido descrita claramente.

Efecto a nivel del eje hipotálamohipófisis-gónada

Existen receptores para (IL-1) en las membranas plasmáticas en células T,

neuronas hipotalámicas y células B. Varios autores han estudiado los efectos
de esta citoquina en el eje hipotálamohipófisis-gónada, hallando que IL-1:

1. Inhibe la liberación de la hormona luteinizante (LH) con una

especificidad suficiente para excluir un efecto en la secreción de la
hormona folículo-estimulante (FSH).
2. Se asocia con un incremento en los niveles de prolactina y la hormona de
crecimiento, lo cual evidencia el efecto antigonadotrófico de esta
interleucina.

3. A nivel gonadal existen receptores los cuales permiten una función

esteroidogénica bajo condiciones experimentales, pero en humanos aún es
controversial ya que los monocitos en sangre periférica y los macrófagos
peritoneales son capaces de estimular la producción de progesterona por
las células de la granulosa luteinizada.

4. Modula la secreción de gonadotropinas y esteroides gonadales y

viceversa.

Se han descrito varias explicaciones acerca de la regulación hormonal del

sistema inmune ya que se ha evidenciado que los linfocitos humanos
secretan (LH), hormona folículo-estimulante (FSH) o fracción beta-
específica de la gonadotrofina coriónica humana (BHCG) inmunorreactiva y
bioactiva,las gonadotropinas regulan el mRNA de IL-1 expresados en
células hematopoyéticas, la preovulación dependiente de gonadotropinas
induce la trascripción de IL-1 y la producción monocítica de IL-1 beta es
regulada por esteroides [Link] 1.
Efecto a nivel del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal

Se sabe que la hiperfunción e hipofunción de la glándula suprarrenal resulta en

anovulación crónica y amenorrea. El sistema IL-1 activa el eje hipotálamo-
hipófisis-adrenal a diferentes niveles. Asimismo, la IL-1 produce un aumento en
la hormona liberadora de corticotropina (CRH) a nivel hipotalámico con la
posterior liberación de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) y de
glucocorticoides,y en la corteza adrenal, estimula la producción de
glucocorticoides. De forma inversa, los glucocorticoides inhiben la excesiva
activación del eje y modulan muchas actividades inmunes incluyendo la
secreción de IL-1.

Efecto a Nivel del Eje Hipotálamo-Hipófisis-Tiroides

Las enfermedades tiroideas comunes en mujeres interfieren con la función

reproductiva tanto en falla reproductiva como en anovulación o pérdida del
embarazo. Estudios in vitro muestran que la IL-1 inhibe el eje hipotálamo-
hipófisis-tiroides al suprimir la secreción de la hormona estimulante de la
tiroides (TSH), la biosíntesis y la liberación de hormonas tiroideas y el
crecimiento de las células tiroideas, especialmente en altas dosis. Figura 2.
EFECTO A NIVEL OVÁRICO

En cuanto al ovario, se sabe que la IL-1 estimula la producción de

prostaglandinas (principalmente la E y F) necesarias en el proceso de
ovulación, la atresia y la función del cuerpo lúteo durante las fases
preovulatoria y lútea. Subtipos de células inmunes son reclutadas por
quimoquinas foliculares permitiendo la liberación de enzimas proteolíticas,
citoquinas, radicales libres y otros mediadores apoptoicos para la ovulación, la
neovascularización (luteinización) y la regresión del cuerpo lúteo. El rescate del
cuerpo lúteo se da por la disminución de macrófagos en embarazo temprano, lo
cual implica a la progesterona como una inhibidora de la respuesta inmune-
celular.

Endometriosis y falla ovárica

Las enfermedades como la endometriosis, caracterizada por la proliferación y

funcionamiento de células endometriales ectópicas, se asocia con una alta
producción de anticuerpos anormales de tipo IgG e IgA contra el tejido
endometrial y ovárico, una disminución en el reconocimiento de antígenos
endometriales autólogos, una reducción de la citotoxicidad en las células
Natural Killer y una resistencia de las células endometriales ectópicas a su
destrucción. En la falla ovárica prematura se encuentran anticuerpos contra
células esteroideas, autoanticuerpos contra enzimas como la 17-alfa
hidroxilasa, anticuerpos para el receptor de la FSH, y en 50%, autoanticuerpos
para el receptor de LH y contra la zona pelúcida. Además, se han hallado
anticuerpos ováricos en 50%-60% de mujeres con infertilidad inexplicada y en
60%-70% de las pacientes con pobre respuesta a hiperestimulación con
gonadotropinas.

INMUNOLOGÍA EN EDOMETRIOSIS
La endometriosis es un desorden ginecológico frecuente que afecta alrededor
del 10% de las mujeres en edad reproductiva, pero si se considera al subgrupo
de las mujeres infértiles esta cifra alcanza a un 30%, incluso algunas series
hablan de cifras de hasta un 70%.

Se caracteriza por la presencia de glándulas y estroma endometriales fuera de

la cavidad uterina. Clínicamente se presenta con dolor pélvico, dismenorrea,
infertilidad y spoting premenstrual.

Sampson fue el primero en describir la asociación de endometriosis peritoneal

secundaria a una disminución menstrual dentro de la cavidad peritoneal,
actualmente las investigaciones han llevado la enfermedad a un nivel
molecular. En el seminario, daremos especial énfasis en el aspecto
inmunobiológico.

PATOGENIA

Hasta la fecha se han desarrollado múltiples

teorías que tratan de explicar la fisiopatología
de la endometriosis, pero ninguna de estas
teorías logra dar una explicación global al
origen de esta enfermedad. La teoría de la
implantación directa secundaria a una
menstruación retrógrada es la que ha sido
más aceptada y la apoyan 2 hechos
principales: La presencia de células viables
en el líquido peritoneal con capacidad de crecimiento y la ubicación anatómica
de los implantes. Más del 90% de las mujeres presentan algún grado de
menstruación retrógrada, lo que sugiere que hay otros factores que hacen
posible la adherencia y desarrollo de estos implantes sólo en un restringido
porcentaje de mujeres. Se ha demostrado una importante asociación entre la
presencia de endometriosis y defectos de la inmunidad celular y/o humoral
(Figura 1).
Líquido peritoneal

El líquido peritoneal es el que regula el microambiente peritoneal y tiene una

marcada influencia en el desarrollo y progresión de la endometriosis. Su
volumen varía durante el ciclo menstrual con 20 cc al momento de la ovulación.
Contiene varias células libres incluyendo macrófagos, células mesoteliales,
linfocitos, eosinófilos y mastocitos, el porcentaje mayor con macrófagos 85%.

En las pacientes con endometriosis se ha visto un aumento en el número de

macrófagos en el líquido peritoneal y también un aumento de su actividad lo
que se traduce que este líquido se transforma en ungran cantidad de
citoquinas, las que participan activamente en la génesis y progresión de esta
enfermedad.

Defectos de la inmunidad celular

A. Actividad natural Killers

Las células Natural Killers (NK) participan en la inmunovigilancia del organismo,

son las encargadas de reconocer y destruir células tumorales, células
infectadas con virus y líneas celulares transplantadas.

Las células de los focos endometriósicos tienen una resistencia inherente a la

apoptosis y fagocitosis. Se ha demostrado, in vitro, una menor actividad NK
contra células endometriales de mujeres con endometriosis en comparación
con endometrio de mujeres sanas; y esta menor actividad se relaciona con el
estado de la enfermedad. Posteriormente este hallazgo se detectó in vivo a
nivel del líquido peritoneal.

B. Molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1)

Otro mecanismo por el cual se puede burlar la inmunovigilancia es a través de

la secreción de proteínas que interfieren en el reconocimiento inmunológico de
los implantes endometriósicos. El ICAM-1 es una molécula de adhesión
intercelular, que funciona como correceptor para las integrinas de la superficie
celular.

La liberación de ICAM-1 soluble es capaz de "cegar" a los receptores de

leucocitos e impide que participen en el reconocimiento homotópico y
heterotópico. En tejido endometriósico, principalmente en estroma, se ha
detectado mayor secreción de ICAM-1 soluble que el endometrio normal, como
también mayor expresión a este nivel de mRNA de ICAM-1.

C. Macrófagos peritoneales

Los macrófagos peritoneales juegan un rol central en la inmunobiología de la

endometriosis. En la sangre periférica de pacientes con endometriosis se
aprecia un número de monocitos normales, pero su estado de activación es
mayor; a nivel peritoneal los macrófagos están aumentados en número,
concentración y estado de activación. Esto trae como consecuencia una mayor
generación de citoquinas y factores de crecimiento que produce un
microambiente apropiado para esta enfermedad, determinando la proliferación
e implantación a nivel peritoneal del tejido endometrial. Participan en la
remodelación de los implantes a través de la secreción de factor de necrosis
tumoral, el cual regula la secreción de las metaloproteinasas de la matriz.
Además estimulan la angiogénesis en los focos endometriósicos lo que permite
su sobrevida y crecimiento (2).

Defecto de la inmunidad humoral

A. Fenómenos autoinmunes

Hace aproximadamente 20 años se observó la presencia de depósitos de

inmunoglobulina G y complemento en tejido endometrial eutópico de mujeres
con endometriosis, esto dio pie para sospechar un mecanismo autoinmune
involucrado. Una década después se describieron, en pacientes con
endometriosis, autoanticuerpos que reconocían antígenos endometriales los
cuales pueden ser responsables de la respuesta inmune.
Al igual que las enfermedades autoinmunes conocidas la endometriosis
presenta una activación policlonal de células B, anormalidades inmunológicas
en la función de células T y B, apoptosis aumentada, daño tisular, compromiso
multiorgánico, agregación familiar, posible base genéticas y asociación con
otras enfermedades autoinmunes. La endometriosis se asocia a infertilidad y a
pérdida reproductiva recurrente que podría explicarse por estos
autoanticuerpos, de la misma manera su presencia se asocia a una menor tasa
de embarazo y menor respuesta a la fertilización in vitro.

Sin embargo, para que una enfermedad sea considerada realmente

autoinmune esta debe manifestarse en animales normales después de la
transferencia de inmunoglobulina de sangre periférica o de tejidos afectados de
sujetos con la enfermedad autoinmune. Hasta la fecha ningún estudio de este
tipo ha sido desarrollado con endometriosis.

B. Citoquinas y factores de crecimiento

Son productos secretados al medio extracelular por leucocitos y otras células.

Poseen actividad paracrina y autocrina. Son mediadores claves en la
comunicación celular, participan en la proliferación, quimiotaxis, citostasis,
diferenciación, etc.

1. Rantes: (RegulatedonActivation, Normal T-celExpressed and Secreted)

Es un mediador fundamental de la inflamación aguda y crónica. Se secreta

principalmente por células hematopoéticas, pero también se ha visto secreción
de Rantes por células epiteliales y mesenquimáticas. Tiene un potente efecto
quimiotáctico sobre monocitos y leucocitos.

En lesiones endometriósicas se observa una distribución de Rantes similar al

endometrio normal. Sin embargo, en líquido peritoneal de paciente portadoras
de endometriosis se ha detectado mayor concentración de Rantes. In vitro los
cultivos de células estromales provenientes de endometriosis secretan una
significativa mayor cantidad de Rantes comparado con células estromales de
endometrio normotópico. En esta línea los implantes peritoneales serían los
responsables de la mayor concentración de Rantes en el líquido peritoneal.

Se ha propuesto que la secreción de Rantes por los implantes ectópicos

proveen un mecanismo de reclutamiento de leucocitos peritoneales. La
expresión de Rantes a nivel del estroma de los focos endometriósicos está
estimulada por la interleukina 1 Beta (IL-1B), y este sería el mecanismo por el
cual esta molécula aumenta la quimiotaxis.

2. Interleukina 1: (IL-1). Juega un rol principal en la regulación de la respuesta

inmune y de la inflamación, inicialmente se la reconoció como un producto de
activación de monocito y macrófago, pero se vio que además participa en la
regulación de linfocitos T y en la diferenciación de linfocitos B. Hay 2 tipos de
IL-1: IL-1 alfa beta. Son codificados por genes diferentes, poseen una
secuencia aminoacídica homóloga de un 18 a 26% y poseen efectos similares
ya que ocupan el mismo receptor.

Hay una molécula que es un antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra). En

modelos experimentales en ratas la administración de IL-1ra bloquea la
implantación de la endometriosis.

La IL-1 se aisló del líquido peritoneal en pacientes con endometriosis pero los
hallazgos son contradictorios. En los macrófagos peritoneales de pacientes con
endometriosis leve hay un aumento en la expresión de mRNA IL-1, pero en
casos moderados y severos se ve un alza en la expresión de mRNA IL-1ra. Los
efectos coordinados de estas moléculas no han sido aclarados del todo.

La IL-1B tiene un importante rol en la angiogénesis a través de la inducción de

factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) e interleukina 6, este efecto
se observa en el estroma de los focos endometriósicos, pero no en el
endometrio normal. Otra acción fisiopatológica de la IL-1B es el aumento en la
producción de ICAM-1 soluble por parte de las células endometriales, estos
permitirían que estas células escapan a la inmunovigilancia y no sean
destruidas.
3. Interleukina 6: (IL-6). La IL-6 es un importante regulador de la inflamación e
inmunidad, se considera como un enlace entre el sistema endocrino e
inmunológico. Es producida por varios tipos celulares como monocitos,
macrófagos, células endoteliales, células muscular lisa vascular y células del
estroma y epitelio endometrial. Además es producida por glándula endocrina
como hipófisis y páncreas.

Tiene 3 acciones bien definidas: modifica otras citoquinas, activa células T y

diferencia células B e inhibe el crecimiento de varias líneas celulares humanas.
Es esta última acción la que se ha relacionado con la patogénesis de la
endometriosis. La IL-6 inhibe la proliferación de células estromales del
endometrio dependiendo de la densidad celular, esto sugiere que la IL-6 juega
un rol en la regulación normal de la función uterina.

Los estrógenos producen proliferación del epitelio endometrial, este efecto se

puede deber a la inhibición que ejercen los estrógenos en la síntesis de
inhibidores de las células epiteliales, como la IL-6. Durante el ciclo menstrual se
produce una relación inversa entre los niveles de estrógenos y los niveles de
IL-6, en fase proliferativa se aprecia altos niveles estrogénicos y bajos de IL-6,
mientras que en fase secretora la relación es inversa.

Hay dos teorías respecto a la participación de la IL-6 en a patogenia de la

endometriosis. Estudios in vitro sugieren que existiría una desregulación en la
respuesta de la IL-6 a nivel de macrófagos peritoneales, células del estoma
endometrial y monocitos. Se sospecha además de una resistencia de los
implantes endometriósicos al efecto inhibitorio de la IL-6 debido a una menor
expresión del receptor de IL-6 a nivel de la superficie celular.

En el líquido peritoneal hay controversia respecto a los niveles de esta

citoquina, hay estudios que encuentran niveles elevados mientras que otros
encuentran niveles normales.

4. Factores de necrosis tumoral alfa (TNFa). Es una citoquina con un rango

de efectos muy amplio, tanto beneficiosos como dañinos. Posee la capacidad
de destruir ciertas líneas celulares e inicia la cascada de citoquinas (IL-1, IL-6,
TNF) y otros mediadores. Hay 2 tipos de TNF: Alfa, que es producido por
neutrófilos, linfocitos activados, macrófagos y células NK; y beta, el cual es
producido sólo por linfocitos.

En el endometrio normal el TNFa está involucrado en la proliferación y

descamación cíclica. Se expresa principalmente en las células epiteliales y es
mayor en fase secretora. A nivel estromal se detecta principalmente en fase
proliferativa. In vitro se ha demostrado que el TNFa aumenta la producción de
prostaglandinas en cultivos de células endometriales y aumenta la adhesión de
células del estroma endometrial a las células mesoteliales. Se puede concluir
que el TNFa puede promover la adhesión de los tejidos endometriales ectópico
a la superficie del peritoneo. Además induce la producción de
metaloproteinasas de la matriz que favorece la remodelación y profundización
de los implantes.

A nivel de líquido peritoneal se ha vistos niveles elevados de TNFa y estos

niveles se correlacionarían con la severidad de la enfermedad. El origen de
estos niveles elevados sería una mayor producción por parte de macrófagos y
monocitos en sangre periférica.

5. Factor de crecimiento de endotelio vascular: (VEGF). Es uno de los

factores angiogénicos más potentes y se expresa en el endometrio normal,
principalmente en fase secretora. La expresión de VEGF aumenta con el
estradiol, la hipoxia, la IL-1B, el factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF) y la prostaglandina E2. También la heparina y la plasmina pueden
estimular los fragmentos bioactivos del VEGF.

Participa en el ciclo endometrial normal a través de la angiogénesis, participa

en la reparación endometrial después de la menstruación. Y el aumento de la
permeabilidad microvascular, que permite la formación de una matriz de fibrina
para la migración y proliferación del endometrio postmenstruación. La mayor
permeabilidad de líquido y proteína produce edema local y el endometrio se
prepara para la eventual implantación del blastocisto.
El VEGF en los implantes endometriósicos produce el mecanismo de
neovascularización que se observa en estas lesiones. Se observa en el epitelio
de los implantes, principalmente en los implantes rojos. En el líquido peritoneal,
de pacientes con endometriosis, hay niveles aumentados de VEGF. No está
claro quien lo produce, puede ser el mismo implante, pero los macrófagos
peritoneales también poseen esa capacidad (Figura 2).

Infertilidad

La endometriosis pélvica se asocia frecuentemente con infertilidad. Los datos

sugieren que un 20% a 25% de las mujeres infértiles tienen endometriosis
comparado con un 2% a 5% de las mujeres sometidas a ligadura tubaria, las
cuales tienen fertilidad probada. En etapas tempranas de la enfermedad,
cuando todavía no hay distorsión anatómica o adherencias, se ha asociado a la
endometriosis con infertilidad, esto significa que la infertilidad no puede ser
explicado exclusivamente por un factor anatómico. Se han descrito varios
mecanismos involucrados. Nos referiremos a las alteraciones del líquido
peritoneal estrechamente ligada a las alteraciones inmunológicas que se
relaciona con infertilidad.

El líquido peritoneal baña a las trompas y ovarios, difunde al lumen tubario e

incluso se describe que llega a la cavidad uterina. Por lo tanto los gametos
masculinos y femeninos y el embrión inicial están expuestos a este rico cocktail
de citoquinas y macrófagos. Los macrófagos están en mayor número y tienen
un estado de activación aumentado, por lo tanto su capacidad fagocítica es
mayor. Los espermios son fagocitados en alto número por estos macrófagos.
Además la función espermática está disminuida: hay menor movilidad, menor
reacción acrosómica, menor interacción con el ovocito y una capacidad de
penetración mucho menor.A nivel tubario se produce una disperistalsis que se
traduce en una captación ovocitaria deficiente esta alteración tubaria se
debería a los niveles aumentados de citoquinas principalmente
[Link] líquido peritoneal posee efectos adversos en el desarrollo
del embrión preimplantacional, en modelos animales se ve que este efecto
tóxico fue revertido con el tratamiento médico, usando danazol por 4 a 6 meses
se aprecia una disminución significativa en los niveles de IL-1 y TNFa.

Mecanismos de tolerancia inmunológica en el embarazo

Durante los años 1957 y 1960, Macfarlane Burnet y Peter Brian Medawar
desarrollaron el concepto de tolerancia inmunológica, referida así a la ausencia
de respuesta inmunitaria contra un antígeno en la vida adulta, derivada de la
exposición antigénica en etapa fetal-neonatal. Así mismo, Medawar fue el
primero en observar que el feto en términos inmunológicos tiene la misma
condición que la de un injerto semialogénico; además, propuso que la razón
por la cual no se genera una respuesta contra el feto es debido a que la
placenta representa una barrera funcional y anatómica que aísla al feto de las
respuestas inmunes maternas; sin embargo Owen, en 1945, realizó una
observación que dificultaba aceptar la hipótesis de la barrera funcional
placentaria como causa de la tolerancia inmunológica, y observó el caso de un
paciente con quimerismo eritrocítico; el estudio del caso le sugirió que debía
existir paso transplacentario de células maternas al feto. No sólo eritrocitos
pueden ser transferidos de la madre al feto: se ha reportado la persistencia de
linfocitos alogénicos en el huésped, lo cual se conoce como microquimerismo
hematopoyético. Actualmente se acepta que la separación anatómica materno-
fetal no limita el paso de células maternas al feto o viceversa; se ha observado
la presencia de células maternas de varias estirpes en sangre del neonato y en
tejidos fetales y neonatales (hígado, bazo y medula ósea, entre otras); estas
células colonizan los tejidos fetales y pueden sobrevivir hasta 27 años después
del nacimiento. Estudios recientes han sugerido que la tolerancia inmunológica
del embarazo es mantenida por una serie de mecanismos que incluyen
factores fetales, maternos y placentarios; por ejemplo, la pobre expresión de
moléculas clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC-CI) sobre
células del trofoblasto, la inhibición de las respuestas citotóxicas de células
Natural Killer especializadas del útero (uNK) y la expresión de un perfil de
citocinas característico de células T-cooperadoras de tipo 2 (Th2). Los
mecanismos relacionados con la tolerancia inmunológica del embarazo
comprenden una secuencia sincronizada de eventos que se inicia desde la
concepción y fertilización para dar lugar a la implantación y progresa hasta
alcanzar un embarazo a término exitoso. A continuación se comentarán
algunos aspectos relevantes que indican la participación de mecanismos de la
tolerancia inmunológica desde la concepción y hasta el término del embarazo.

Concepción y fertilización

Esta fase se inicia con el reconocimiento y fusión de dos células haploides que
darán origen a un organismo heterocigoto. En el proceso de reconocimiento y
fusión intervienen varias proteínas, desde aquellas que participan en los
procesos de quimiotaxis hasta las que participan propiamente en el
reconocimiento; tales proteínas en conjunto permiten la adhesión celular y la
fusión del espermatozoide y el huevo; se ha reportado que las moléculas de
clase II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC-CII) son necesarias
para tal adhesión y fusión celular; estas moléculas están localizadas en la parte
posterior de la cabeza del espermatozoide y sus ligandos (CD4/p56Lck) son
expresadas en la membrana plasmática del óvulo (Figura 1); tanto las
moléculas MHC como las CD4 son proteínas involucradas en procesos
fundamentales de reconocimiento en células de estirpe inmunológica;
específicamente, moléculas del MHC expresadas por células presentadoras de
antígeno son elementos fundamentales para el reconocimiento inmune; es
interesante que moléculas del MHC hayan sido identificadas en células del
trofoblasto durante la fertilización y la implantación. Específicamente, MHCCIb
es expresado en los oocitos secundarios y embriones en los estadíos de
preimplantación y desarrollo temprano de la placenta; sin embargo, hasta el
momento se desconoce la función que cumplen en estas células.

Implantación

La implantación comienza a partir de la activación del cigoto, seguida de

divisiones mitóticas que ocurren en la trompa de Falopio; en algunas especies
la activación es dependiente de óxido nítrico;10 estudios recientes han
sugerido que la implantación del cigoto se debe a factores de crecimiento como
el de tipo insulina (IGF) (Figura 1), apoyando el desarrollo del blastocisto y del
embrión; como tales factores de crecimiento son también reguladores de la
activación de células de estirpe inmunológica se propone que en la
implantación el sistema inmune regula el proceso de manera hasta ahora no
completamente entendida. Por otro lado, se sabe que el líquido del blastocele
posee propiedades bactericidas. La implantación es el momento cuando el
blastocisto invade el endometrio y el trofoblasto se agranda fagocitando por
completo la capa epitelial que colinda con él y desarrollándose el sincitio; como
se recordará, la fagocitosis es una función básica expresada por muchas de
las células constituyentes de la respuesta innata inmunológica; la fagocitosis
en este momento de la implantación debe estar estrechamente regulada para
evitar el daño pero ser suficiente para la integración del tejido semialogénico.
La implantación no parece ser la única función dependiente de fagocitosis; la
nutrición del embrión se lleva a cabo a través de la fagocitosis de células del
epitelio y células deciduales adyacentes (nutrición histiotrofa); posteriormente,
cuando la sangre materna invade los espacios lacunares de las células del
trofoblasto, éstas fagocitan activamente grandes cantidades de células
sanguíneas (nutrición hematotrofa); estas observaciones permiten sugerir que
la función de naturaleza inmunológica innata que primero participa en la
relación materno-embrionaria es la fagocitosis y que debe estar estrechamente
regulada para lograr las condiciones de implantación y nutrición suficientes que
mantengan el embarazo, sin dañar al sistema hospedero (esto es la madre que
apoyará la presencia, crecimiento y desarrollo del implante semialogénico)
(Figura 1).

Interacción materno-fetal

La placentación en mamíferos constituye el área principal para la interfase

materno-fetal. La placenta tiene dos áreas que corresponden a componentes
principalmente fetales o maternos; la porción fetal está representada por el
corion frondoso y la materna por la decidua basal, además de que una estrecha
interacción materno-fetal se da en el árbol velloso placentario ya que es ahí
donde la sangre materna (proveniente de las arterias espirales) tiene contacto
directo con las células fetales; de hecho, tales células del trofoblasto están
situadas en los ápices de las vellosidades contiguas a la decidua, donde
también se encuentran varios tipos de células de origen materno
potencialmente reactivas al feto; este espacio es en efecto la parte más íntima
de la interfase materno-fetal. Por las disposiciones anatómicas arriba
mencionadas, se considera al trofoblasto y al citotrofoblasto (Figura 2) (capa de
Langhans) como el tejido fetal placentario que establece un contacto más
estrecho con la madre; el citotrofoblasto ancla el corion embrionario al
endometrio materno y erosiona los capilares del endometrio materno para el
desarrollo de la circulación placentaria; estudios recientes han sugerido que
las extravellosidades coriónicas del trofoblasto expresan el ligando de Fas
(FasL, CD95L), miembro de la familia TNF que también está altamente
expresado en linfocitos activados, CD95L, promueve la muerte celular por
apoptosis de los linfocitos activados entonces generando la tolerancia
inmunológica. Se han elaborado hipótesis de que la actividad fagocítica,
complemento y la función de NKs, entre otras, garantizan la protección local en
la interfase materno-fetal, mientras que las respuestas del sistema inmune
adaptativo (activación de células T y B) generan la condición de tolerancia
sistémica para evitar el rechazo del feto.

Células NKs

Estudios recientes muestran que células del trofoblasto humano expresan

moléculas no polimórficas MHC-CIb como HLA-G y HLA-E; como veremos,
estas moléculas interaccionan con sus ligandos específicos expresados por
linfocitos uterinos NK (uNK) inhibiendo su capacidad para inducir lisis celular.
Se ha reportado que las NKs deciduales liberan IL-8 y quimiocinas como IP-10
que se unen a sus receptores específicos expresados por células del
trofoblasto, promoviendo su invasión hacia las arterias espirales, por lo cual la
presencia de uNKs parece ser decisiva como promotora de la invasión
trofoblástica a la decidua uterina, además de que las células NK deciduales
producen factores angiogénicos como el factor de crecimiento del endotelio
vascular o el factor de crecimiento de placenta (VEGF y PlGF
respectivamente), los cuales inducen el desarrollo vascular a través de la
proliferación de células endoteliales; tal condición permite el establecimiento de
la circulación placentaria. Se ha reportado que la presencia de células uNK en
la decidua se debe a: 1) El “homing” a la mucosa uterina desde la sangre
periférica; este mecanismo es dependiente de la interacción específica de
moléculas de adhesión al endotelio y 2) La proliferación in situ de las células
uNK; tal proliferación es dependiente de citocinas. Aunque hay un gran número
de uNKs presente en la decidua, éstas no ejercen su actividad citotóxica contra
el feto, esto se explica por la actividad de mecanismos bidireccionales
inhibitorios; por ejemplo: las células uNK expresan receptores inhibidores como
KIR2D, KIR2DL4 y KIR tipo lectina (CD94/NKG2A), los cuales se unen a
moléculas MHC-CIa y Ib (HLA-C, HLA-E y HLA-G) en el trofoblasto,
ocasionando la inhibición en la actividad lítica. Además, las células del
trofoblasto y las uNK interaccionan a través de ciertos receptores en superficie,
por ejemplo NKp44 (CD336) o NKp30 (CD337), ambos expresados por las
células del estroma y las células del trofoblasto (NKp44 ligando); estas
interacciones inhiben la actividad lítica de células NK (Figura 3)
Expresión del HLA

En la placenta El human leukocyte antigen (HLA) es un conjunto de genes

implicados tanto en el reconocimiento inmunológico como en la señalización
entre células del sistema inmunitario. Las moléculas del MHCCI están
expresadas en la superficie de cada célula nucleada. Recientes estudios han
demostrado que las células del trofoblasto no expresan antígenos I o II clásicos
de histocompatibilidad A, B, DR, DQ o DP, pero expresan moléculas HLA clase
I no clásicas como HLA-C, HLA-E y HLA-G. Amniocitos, células del
citotrofoblasto extravelloso, células endoteliales del corión y algunos timocitos
expresan moléculas HLA-G y se cree que esta condición modula el desarrollo
de la respuesta inmune in situ, ya que se ha reportado que la expresión de
HLA-G disminuye la actividad de células NK y de linfocitos T citotóxicos, a
través de los receptores KIR (killer cell immunoglobulin-like receptors por sus
siglas en inglés). Los KIR envían señales inhibitorias a las células NK uterinas y
se unen a moléculas del MHC Ia y Ib en trofoblasto bloqueando la citotoxicidad
por NKs y contribuyendo de esta manera con el desarrollo de la tolerancia
inmunológica (Figura 4). Además, se ha reportado la presencia de moléculas
solubles de HLA-G1 inmunosupresoras, éstas inducen la apoptosis de las
células T CD8 activados y modulan la proliferación de células T CD4.
Linfocitos T

Los linfocitos T CD4+ son los responsables de coordinar la respuesta inmune

celular mientras que células T CD8+ expresan actividad citotóxica; los
mecanismos que regulan la actividad de estas células son fundamentales para
generar la condición de tolerancia inmunológica en el embarazo;
específicamente se ha observado que células T con un perfil Th2 (productora
de IL-4) o con un fenotipo CD3+CD4+CD25+foxp3+ contribuyen a la progresión
normal y/o mantenimiento de la preñez en modelos animales.

Los linfocitos Th pueden sintetizar y liberar citocinas de tipo 1 (IFN- ciertas

etapas las citocinas de tipo 1 pueden ser perjudiciales para el embarazo; se ha
observado que en la decidua las citocinas de tipo 1 inhiben la invasión del
trofoblasto; estudios recientes han demostrado que el factor de necrosis
tumoral (TNF-a) estimula la apoptosis de las células del trofoblasto humano
junto (Figura 5). Se ha reportado que durantecon del embarazo hay una
disminución de citocinas tipo 1, así como un incremento en la síntesis de
citocinas tipo 2. Varios son los factores que promueven una mayor síntesis de
citocinas tipo 2, por ejemplo: el aumento en la producción de progesterona y
estrógeno durante el embarazo, lo que provoca la síntesis preferencial de IL-4
en linfocitos Th (Figura 5).

Se ha reportado que la placenta (células del trofoblasto) expresa moléculas que

inhiben la actividad citotóxica de los linfocitos T; por ejemplo, CD95L, el cual es
capaz de inducir apoptosis de células T, además de participar en los procesos
de renovación celular y eliminación de células tumorales. CD95L limita la
proliferación del trofoblasto a través de vías citolíticas por células NK, Th1 y T
citotóxicos. De manera interesante, CD95L es expresado por células que
delimitan sitios de inmunoprivilegio como el ojo o testículos.

Las células T CD4+CD25+ (Treg) son linfocitos T involucrados en la prevención

de la autoinmunidad y se ha observado que durante el embarazo expresan
actividad inmunosupresora, manteniendo así la homeostasis del sistema,
favoreciendo la tolerancia. Durante el embarazo 20% de los linfocitos en el
útero son células T maternas y alrededor de un 1% son T reguladoras;
estudios recientes han demostrado que la deficiencia de células Treg en la
gestación induce el aborto, además se ha identificado una población Treg en
decidua humana y en sangre periférica de mujeres embarazadas, las cuales
van en aumento durante el primer y segundo trimestre de gestación, en
comparación con lo observado en mujeres no embarazadas. El interés sobre el
potencial regulador de los linfocitos Treg ha aumentado gracias a modelos
experimentales en ratones que demuestran que el potencial inmunosupresor de
estas células podría aprovecharse para mejorar la tolerancia a trasplantes, en
tratamientos contra enfermedades autoinmunes o al eliminarlas para potenciar
inmunoterapias contra el cáncer.

Indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO)

La IDO es una enzima expresada tanto en células del trofoblasto como en

macrófagos, y durante el embarazo el papel de esta enzima es limitar la
velocidad del catabolismo del triptófano, de esta manera evita la inflamación
extensa en la placenta, la activación del complemento (incluso en ausencia de
anticuerpos) y necrosis hemorrágica en la interfase materno-fetal.
Recientemente, en estudios in vitro se ha observado que en humanos y
múridos la enzima IDO tiene la capacidad de inhibir la proliferación de células T
antígeno-específicos y suprimir las respuestas de células T contra los
aloantígenos fetales durante el embarazo (Figura 6). Por otro lado, en ratones
la IDO induce la expresión de subconjuntos específicos de células dendríticas
(DCs) y de esta manera aumenta el número de células Treg, lo que a su vez
estimula la expresión de IDO en células presentadoras de antígenos y resulta
en el descenso de los niveles de triptófano; se ha demostrado que el
catabolismo del triptófano por IDO genera productos metabólicos que inducen
el aborto. De nueva cuenta, la función de la IDO apoya el mantenimiento de la
tolerancia inmunológica en el embarazo.
En conclusión la inmunología del embarazo es un campo de estudio en el que
se incluyen los procesos biológicos que transcurren desde la implantación del
óvulo fecundado hasta el momento perinatal posterior al parto. En este artículo
de revisión se describieron algunos mecanismos que participan de manera
importante en la tolerancia inmunológica materno-fetal. Al parecer, el
acoplamiento de los factores celulares y moleculares como la expresión del
HLA, la síntesis del IDO, la expresión de citocinas tipo Th1 o Th2, la actividad
inmunosupresora de las Treg y la presencia de las células NK uterinas para el
control de inmune son necesarias para que el embarazo progrese
exitosamente. Por lo tanto, podemos concluir que hay una serie de
mecanismos inmunológicos involucrados en la interfase materno-fetal, que en
conjunto participan en el sostén, desarrollo y evolución de un embarazo exitoso
y que no es uno el indispensable para generar el estado de tolerancia
inmunológica en la gestación.

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RECIÉN

NACIDO (ERITOBLASTOSIS FETAL)
La eritroblastosis fetal se debe al paso de anticuerpos maternos activos contra los
antígenos paternos de los hematíes fetales a través de la placenta, y se caracteriza
por un ritmo acelerado de destrucción de hematíes. Pese al desarrollo de un método
de prevención de la isoinmunización materna por los antígenos Rh, es una causa
importante de anemia e ictericia en el recién nacido. Se han identificado más de 60
antígenos eritrocitarios diferentes capaces de desencadenar una respuesta
inmunitaria, pero esta enfermedad se relaciona sobre todo con el antígeno D del
sistema Rh y con la incompatibilidad de los factores ABO. De forma excepcional, la
enfermedad hemolítica puede estar causada por los antígenos C o E o por otros
antígenos eritrocitarios, como C^w, C^x,D^u, K (Kell), M, Duffy, S, P, MNS, Xg,
Lutheran, Diego y Kidd. Los anticuerpos anti-Lewis no producen esta enfermedad.

Incompatibilidad RH
Los determinantes antigénicos del sistema Rh son heredados genéticamente de cada
progenitor, determinan el tipo de Rh y controlan la producción de una serie de factores
del grupo sanguíneo (C, c, D, d, E y e).En determinadas condiciones cada uno de
esos factores puede desencadenar una respuesta inmunitaria específica; el 90% de
los casos se debe al antígeno D y el resto al C o al E.

Patogenia
Cuando se transfunde por error sangre Rh (+) a una mujer Rh (-), o cuando pequeñas
cantidades (normalmente más de 1 mi) de sangre fetal Rh (+), que contiene el
antígeno D heredado de un padre Rh (+), entran en la circulación materna durante el
embarazo, un aborto espontáneo o provocado, o durante el parto, se induce la
formación de anticuerpos anti-D en la madre Rh (—) receptora y no sensibilizada. Una
vez que se produce la sensibilización, dosis considerablemente menores de antígeno
pueden provocar un incremento del título de anticuerpos. Primero aumentan los
anticuerpos IgM y luego lo hacen los anticuerpos IgG; éstos atraviesan con facilidad la
placenta y provocan las manifestaciones hemolíticas.
La sensibilización materna en un individuo Rh (D) negativo se debe a una exposición
previa al antígeno Rh, ya sea a través de una transfusión con glóbulos rojos Rh
positivos (RBC) o un embarazo con una descendencia Rh positiva. Por lo tanto, en
ausencia de transfusión, Rh HDFN generalmente no ocurre en el primer embarazo. La
introducción de la profilaxis inmunoglobulina anti-Rh (D) prenatal ha reducido
significativamente la sensibilización aloinmune en mujeres embarazadas que son Rh
(D) negativas.
La enfermedad hemolítica no suele presentarse en la primera gestación, porque el
paso de sangre fetal Rh (+) a una madre Rh (—) suele tener lugar cerca del momento
del parto, y es demasiado tarde para que la madre pueda sensibilizarse y transmitir
anticuerpos al feto antes de nacer. Las posibilidades de sensibilización disminuyen, ya
que el 55% de los padres Rh (+) son heterocigóticos (D/d) y pueden tener hijos Rh (—
), ya que sólo se producen transfusiones fetomaternas en el 50% de los embarazos;
también disminuyen en las familias poco numerosas, ya que se reducen las ocasiones
para que se produzcan las transfusiones.
La disparidad entre el número de parejas materno-fetales incompatibles y
aloinmunizadas también puede deberse al efecto umbral de las transfusiones
fetomaternas (se necesita una cierta cantidad de antígeno de la célula sanguínea
inmunizante para activar al sistema inmunitario materno), el tipo de respuesta de
anticuerpos (los anticuerpos IgG se transfieren a través de la placenta con más
eficiencia al feto), la inmunogenicidad diferencial de los antígenos de los grupos
sanguíneos y las diferencias en la respuesta inmunitaria materna, relacionada
presumiblemente con diferencias en la eficiencia de la presentación de los antígenos
por locus de histocompatibilidad diferentes.
Cuando la madre y el feto son además incompatibles con respecto a los grupos A o B,
la madre presenta una protección parcial contra la sensibilización gracias a la rápida
eliminación de las células Rh (+) de la circulación mediante sus anticuerpos anti-A o
anti-B, que son anticuerpos IgM preexistentes y no atraviesan la placenta. El niño
puede desarrollar la enfermedad hemolítica una vez que la madre se sensibiliza.
La gravedad de la enfermedad por Rh empeora con los embarazos sucesivos. El
primer hijo afectado después de la sensibilización puede representar el fin de la
procreación de futuros hijos Rh (+), lo que obliga a prevenir urgentemente esta
sensibilización.

Manifestaciones clínicas
El gran espectro de manifestaciones de enfermedad hemolítica que afecta a los hijos
de madres sensibilizadas depende de la respuesta inmunitaria individual. La gravedad
de la enfermedad puede oscilar desde la presencia exclusiva de datos analíticos de
hemólisis leve (15% de los casos) hasta una anemia intensa con hiperplasia
compensadora del tejido eritropoyetico, que origina una hepatomegalia y una
esplenomegalia notables.
Cuando se sobrepasa la capacidad compensadora del sistema hematopoyético se
observa anemia intensa, con palidez, signos de descompensación cardíaca
(cardiomegalia, dificultad respiratoria), anasarca masiva e insuficiencia circulatoria.
Este cuadro clínico de exceso de líquido anormal en dos o más compartimentos
fetales (piel, pleura, pericardio, placenta, peritoneo, líquido amniótico) se conoce como
anasarca fetal y suele provocar la muerte intrauterina o poco después del nacimiento
Con el empleo de RhoGAM para prevenir la sensibilización Rh, las causas más
frecuentes de anasarca fetal son los trastornos no inmunitarios (no hemolíticos). La
gravedad del anasarca se relaciona con el grado de anemia y de disminución de la
albúmina sérica (presión oncótica), debida en parte a la disfunción hepática.
Asimismo, la insuficiencia cardíaca puede incrementar las presiones de las cavidades
cardíacas derechas, con el desarrollo consiguiente de edema y ascitis. El niño
manifiesta asfixia neonatal cuando es incapaz de iniciar una ventilación espontánea
eficaz a causa del edema pulmonar o los derrames pleurales bilaterales; después de
una reanimación satisfactoria puede desarrollar una dificultad respiratoria grave. En los
casos graves también pueden observarse petequias, púrpura y trombocitopenia
secundarias a la disminución de la producción de plaquetas o a la coagulación
intravascular diseminada simultánea.
Es posible que no haya ictericia al nacer, ya que la placenta elimina la bilirrubina no
conjugada liposoluble; pero en los casos graves, los pigmentos bilirrubínicos tiñen de
amarillo el líquido amniótico, el cordón y el vérnix caseoso. La ictericia suele
apreciarse durante el primer día de vida, ya que los sistemas de conjugación y
excreción de bilirrubina del neonato se ven desbordados por la carga producida por la
hemolisis masiva. Por tanto, la bilirrubina indirecta se va acumulando después del
nacimiento y puede alcanzar valores altísimos, lo que supone un importante riesgo de
encefalopatía bilirrubínica, que es mayor con la enfermedad hemolítica que con otras
hiperbilirrubinemias no hemolíticas, aunque el riesgo en cada caso puede depender de
otras complicaciones (hipoxia, acidosis). Los niños con enfermedad hemolítica
isoimunitaria grave presentan con frecuencia hipoglucemia, que podría estar
relacionada con el hiperinsulinismo y la hipertrofia de los islotes pancreáticos de estos
niños.
Los niños nacidos después de una transfusión intrauterina para tratar una
eritroblastosis diagnosticada en el período prenatal pueden tener una afectación grave,
ya que las indicaciones para la transfusión (anasarca, anemia fetal) indican que la
enfermedad era ya grave intraútero. Estos niños suelen tener valores muy elevados
(aunque muy variables) de bilirrubina en la sangre del cordón, lo que traduce la
gravedad de la hemolisis y sus efectos sobre la función hepática. Los niños tratados
intraútero con transfusiones a través de la vena umbilical pueden tener una evolución
posnatal benigna si la anemia y la anasarca se resuelven antes del nacimiento. La
anemia secundaria a la hemólisis puede estar enmascarada por la transfusión
intrauterina previa, y las manifestaciones clínicas de eritroblastosis pueden
superponerse a los diferentes grados de inmadurez por parto prematuro, espontáneo
o inducido.
Datos de laboratorio
Antes del tratamiento la prueba de Coombs directa suele ser positiva y, por lo general,
hay anemia. El contenido de hemoglobina en la sangre del cordón es variable y suele
ser proporcional a la gravedad de la enfermedad; en el anasarca fetal puede disminuir
hasta 3-4 g/dl. Por otra parte, a pesar de la hemólisis, el valor puede ser normal
gracias a la hematopoyesis compensadora medular y extramedular.
El frotis sanguíneo se caracteriza por policromasia y un notable incremento del número
de hematíes nucleados. El recuento de reticulocitos está aumentado y el de leucocitos
suele ser normal, aunque también puede estar elevado; puede aparecer
trombocitopenia en los casos graves. La concentración de bilirrubina en la sangre del
cordón suele situarse entre los 3 y los 5mg/dl; puede observarse una elevación de la
bilirrubina directa (conjugada), sobre todo en caso de transfusión intrauterina. Durante
las primeras 6 horas de vida la bilirrubina indirecta alcanza rápidamente valores
elevados. Después de realizar las transfusiones intrauterinas, la sangre del cordón
puede mostrar una concentración de hemoglobina normal, una prueba de Coombs
directa negativa, un predominio de hematíes adultos O Rh (-) y datos relativamente
normales del frotis.

Diagnostico
Para establecer el diagnóstico definitivo de eritroblastosis fetal se debe demostrar la
incompatibilidad del grupo sanguíneo y la existencia del correspondiente anticuerpo
unido a los hematíes del niño.
Diagnostico prenatal
Se debe sospechar sensibilización cuando las mujeres Rh (—) tienen antecedentes de
transfusiones, abortos, o embarazos previos. Se deben analizar los grupos sanguíneos
de los padres para detectar una posible incompatibilidad y determinar los títulos
matemos de IgG anti-D las 12-16, 28-32 y 36 semanas de gestació[Link] puede
establecer la situación Rh del feto si se aíslan células fetales o ADN fetal (plasmático)
de la circulación materna. La existencia de enfermedad hemolítica debe sospecharse
ante la presencia de títulos de anticuerpos elevados al inicio del embarazo, un
aumento rápido de dichos títulos, o unos títulos de 1:64 o más, aunque la correlación
entre el título exacto y la gravedad de la enfermedad es escasa. Si la madre tiene
antecedentes de un niño afectado o de muerte fetal en embarazos anteriores, el niño
Rh (+) estará igual de afectado o más que el hijo anterior, y habrá que vigilar la
gravedad de la enfermedad del feto.
La valoración del feto puede exigir la obtención de información mediante ecografía y
cordonocentesis. La ecografía en tiempo real permite conocer la progresión de la
enfermedad, y el anasarca se manifiesta como edema cutáneo o del cuero cabelludo,
derrames pericárdicos o pleurales y ascitis. Los signos ecográficos precoces de
anasarca consisten en visceromegalia (hígado, bazo, corazón), el signo de la doble
pared intestinal (edema intestinal) y el aumento del grosor de la placenta. A éstos
pueden seguirles la progresión a polihidramnios, ascitis, derrames pleurales o
pericárdicos y edemas cutáneos o de cuero cabelludo. Si transcurre bastante tiempo
entre los derrames pleurales y la aparición posterior de ascitis y anasarca deben
sospecharse otras causas distintas de anemia fetal
La hematopoyesis extramedular y, en menor medida, la congestión hepática,
comprimen los vasos intrahepáticos y producen estasis venosa con hipertensión
portal, disfunción hepatocelular y disminución de la síntesis de albúmina.
La anasarca está presente con un valor de hemoglobina fetal menor de 5 g/dl; será
frecuente si está por debajo de 7 g/dl; y aparecerá de forma irregular cuando se
encuentre entre valores de 7 y 9 g/dl.
La ecografía en tiempo real predice el bienestar del feto mediante el perfil biofísico
mientras que con la ecografía Doppler se puede valorar la pérdida de bienestar fetal si
se demuestra el aumento de la resistencia vascular en las arterias fetales (cerebral
media). En los embarazos con pruebas ecográficas de hemólisis
(hepatoesplenomegalia), de anasarca precoz o tardía, o de pérdida de bienestar fetal
se debe llevar a cabo una valoración más directa de la hemólisis fetal.
La amniocentesis se usaba clásicamente para valorar la hemólisis fetal. La hemólisis
de los hematíes fetales origina hiperbilirrubinemia antes de que aparezca una anemia
intensa. La placenta elimina la bilirrubina, pero una fracción importante llega al líquido
amniótico y se puede medir mediante espectrofotometría. La aspiración
transabdominal de líquido amniótico bajo control ecográfico se puede realizar incluso a
partir de las 18-20 semanas de gestación. El análisis espectrofotométrico de las
longitudes de onda del líquido amniótico demuestra una desviación positiva de la
densidad opaca (DO) de la absorción normal para la bilirrubina a 450 nm. La
amniocentesis y la cordonocentesis son procedimientos cruentos con riesgos tanto
para el feto como para la madre, entre los que se encuentran la muerte, hemorragia y
bradicardia fetal, el empeoramiento de la aloiununización, la rotura prematura de
membranas, el parto pretérmino y la corioamnionitis. Es preferible utilizar
procedimientos incruentos para detectar la anemia fetal. En los fetos que no presentan
anasarca se puede detectar de forma incruenta una anemia moderada o intensa
mediante la demostración por ecografía con Doppler de un aumento de la velocidad
máxima del flujo sanguíneo sistólico en la arteria cerebral media.
La cordonocentesis es el método habitual para valorar el feto si los hallazgos de la
ecografía Doppler y en tiempo real sugieren que tiene eritroblastosis fetal. La
obtención percutánea de una muestra de sangre umbilical se lleva a cabo para
determinar los valores de hemoglobina fetales y para transfundir concentrados de
hematíes en los casos de anemia fetal grave (Hto del 25-30%).
Diagnostico Posnatal
Inmediatamente después de nacer cualquier hijo de madre Rh (-) se debe analizar la
sangre del cordón o del propio niño para determinar el grupo ABO, el Rh, el Hto y la
hemoglobina, y realizar la prueba de Coombs directa. Si ésta es positiva se debe
medir la bilirrubina sérica basal y utilizar un panel comercializado para identificar los
anticuerpos eritrocitarios presentes en el suero materno; ambas pruebas sirven no solo
para establecer el diagnóstico, sino también para elegirla sangre más compatible para
una exanguinotransfusión en caso de que ésta fuera necesaria. La prueba de Coombs
directa suele ser muy positiva en los niños con afectación clínica, y puede seguir
siéndolo durante unos días o durante varios meses.
Tratamiento
Los objetivos principales del tratamiento son:
1) prevenir la muerte intrauterina o extrauterina por anemia e hipoxia graves y
2) evitar la neurotoxicidad de la hiperbilirrubinemia.
TRATAMIENTO DEL FETO
La supervivencia de los fetos con afectación grave ha mejorado gracias a la aplicación
de la ecografía fetal para valorar la necesidad de una transfusión intrauterina. La
transfusión intravascular directa (vena umbilical) con concentrados de hematíes, que
constituye el tratamiento de elección para la anemia fetal, ha sustituido a la transfusión
intrauterina en la cavidad peritoneal del feto. El anasarca o la anemia fetal (Hto < 30%)
constituyen indicaciones para la transfusión por vena umbilical en fetos con inmadurez
pulmonar. La sedación materna (y por tanto fetal) con diazepam y la parálisis fetal con
pancuronio facilitan la transfusión fetal intravascular. Los concentrados de hematíes se
administran mediante infusión lenta una vez realizadas las pruebas cruzadas con el
suero materno. El concentrado debe ser de un donante CMV-negativo y se debe
irradiar para destruir los linfocitos y así evitar la enfermedad de injerto contra huésped.
Una sangre pobre en leucocitos sola (sin irradiación) no previene la enfermedad de
injerto contra huésped. Las transfusiones deberían lograr un Hto postransfusional del
45 55%; se pueden repetir cada 3 o 5 semanas. Son indicaciones para inducir el parto:
la madurez pulmonar, la pérdida de bienestar fetal, las complicaciones de la
cordonocentesis o una edad gestacional de 35-37 semanas. La tasa de supervivencia
para las transfusiones intrauterinas es del 89% y la tasa de complicaciones del 3 %.
Entre las complicaciones se encuentran el parto pretérmino y la rotura prematura de
membranas, la infección, un sufrimiento fetal que obliga a una cesárea de urgencia y
la muerte perinatal.
EXANGUINOTRANSFUSIÓN
Cuando la situación climca del niño al nacer no requiera una exanguinotransfusión
total o parcial inmediata, la decisión de realizarla se justifica si el niño corre un gran
riesgo de desarrollar un grado peligroso de anemia o de hiperbilirrubinemia. Un valor
de hemoglobina en la sangre del cordón de 10 g/dl o menos y de bilirrubina de 5 mg/dl
o más indica hemólisis grave, pero no siempre predicen la necesidad de
extrasanguinotransfusión. Algunos médicos consideran que los antecedentes de
encefalopatía bilirrubínica o eritroblastosis grave en un hermano, un recuento
reticulocitario superior al 15% y la prematuridad son factores adicionales que apoyan
la decisión de una exanguinotransfusión precoz. Las transfusiones intravasculares
intraútero han disminuido la necesidad de extrasanguinotransfusiones.
En un principio hay que determinar la hemoglobina, el Hto y la bilirrubina sérica cada 4
o 6 horas, ampliando dichos intervalos si disminuye el ritmo de modificación de estos
valores. La decisión de realizar una exanguinotransfusión se basa en la posibilidad de
que a medida que pasen las horas de vida, los valores de bilirrubina sérica alcanzaran
los indicados en la siguiente figura.
Los recién nacidos a término con niveles de 20 mg/dl o más corren mayor riesgo de
sufrir encefalopatía bilirrubínica. Es posible que haya que realizar transfusiones de
hematíes compatibles Rh (—), con reducción de leucocitos e irradiados para corregir la
anemia en cualquier fase de la enfermedad durante las 6-8 primeras semanas de vida,
ya que a partir de ese momento los propios mecanismos hematopoyéticos del niño
deberían empezar a funcionar con normalidad. Se deben realizar determinaciones
semanales de la hemoglobina o del Hto hasta que se detecte un aumento espontáneo.
Es fundamental realizar un seguimiento cuidadoso de los valores de bilirrubina sérica
hasta que se demuestre una tendencia descendente en ausencia de fototerapia.
Incluso entonces, algunos neonatos, sobre todo si son prematuros, pueden
experimentar un aumento imprevisto y notable de la bilirrubina sérica hacia el séptimo
día de vida. No se puede confiar en los intentos de predicción de la aparición de
valores peligrosamente elevados de bilirrubina sérica que se basen en un aumento por
encima de los 6 mg/dl en las 6 primeras horas o de los 10 mg/dl en las 6 horas
siguientes, o en aumentos que superen los 0,5-1 mg/dl/hora. El índice de bilirrubina
libre parece ser un factor más sensible para predecir el riesgo que conlleva la
hiperbilirrubinemia.
La sangre de la exanguinotransfusión debe ser lo más fresca posible. La heparina o la
solución de adenosina-citrato-fosfato-dextrosa se pueden emplear como
anticoagulantes. Si la sangre se obtiene antes del parto, el Amante debe ser del
grupo O, Rh (-), con títulos bajos de anticuerpos anti-A y anti-B, y la sangre debe ser
compatible am el suero materno en la prueba de Coombs indirecta. Después del
parto, la sangre debe proceder de un donante Rh (—) cuyas células sean compatibles
con los sueros de la madre y el niño; siempre que sea posible se utilizarán células de
donantes del grupo O, pero la sangre puede ser del mismo grupo ABO que la del niño
si la madre tiene también ese mismo grupo. Antes de realizar la segunda y las
siguientes exanguinotransfusiones hay que realizar pruebas cruzadas, incluida la
prueba de Coombs indirecta.
Durante el intercambio se debe controlar periódicamente el pH y la Pa02 de la sangre,
ya que los neonatos suelen presentar hipoxia y acidosis durante las
exanguinotransfusiones
Después de la exanguinotransfusión hay que determinar los valores de bilirrubina a
intervalos frecuentes (cada 4-8 horas), porque puede producirse un rebote del 40-50%
a las pocas horas. Habrá que repetir la exanguinotransfusión cuando la fracción de
bilirrubina indirecta sobrepase los valores indicados en la figura anterior, para los
recién nacidos pretérmino y los 20 mg/dl para los recién nacidos a término. Los
síntomas que sugieren encefalopatía bilirrubínica constituyen en todo momento una
indicación obligatoria para la extrasanguinotransfusion
INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA
La administración precoz de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) puede disminuir la
hemolisis, los valores máximos de bilirrubina en el plasma y la necesidad de
exanguinotransfusiones. La administración de IGIV reduce la necesidad de
exsanguinotransfusión, la duración de la fototerapia y la duración del ingreso
hospitalario. Puede usarse una dosis de 0,5-1 g/kg.
Complicaciones tardías
Se debe realizar un seguimiento estrecho de los niños con enfermedad hemolitica o
que han recibido una transfusión intrauterina o una exanguinotransfusión ante la
posibilidad de que desarrollen anemia y colestasis. La anemia tardía puede ser
hemolíúca o hiporregenerativa. Puede estar indicado el tratamiento con eritropoyetina,
suplementos de hierro o transfusiones sanguíneas. Puede aparecer una leve reacción
de injerto contra huésped que se manifiesta con diarrea, erupción cutánea, hepatitis o
eosinofilia. El síndrome de bilis espesa hace referencia a un cuadro raro de ictericia
persistente asociado a aumentos importantes de la bilirrubina directa e indirecta en
niños con enfermedad hemolítica. Se desconoce su etiología, pero la ictericia
desaparece de forma espontánea en pocas semanas o meses. En los niños que han
recibido exsanguinotransfusiones en el período neonatal puede aparecer trombosis de
la vena porta e hipertensión portal. Esto está probablemente relacionado con la
cateterización prolongada, traumática o séptica de la vena umbilical
Prevención de la sensibilización Rh
El riesgo de sensibilización inicial délas madres Rh (—) seha reducido a menos de un
1% con la inyección intramuscular de 300 ug degammaglobulina humana anti-D (1 mi
de RhoGAM) en las 72 horas posteriores al parto de un niño Rh (+), a un embarazo
ectópico, a un traumatismo abdominal durante el embarazo, a una amniocentesis, a
una biopsia de vellosidades coriales o a un aborto. Esta cantidad es suficiente para
eliminar unos 10 ml de células fetales potencialmente antigénicas de la circulación
materna. Las grandes transferencias fetomaternas de sangre pueden obligar a una
administración proporcional de una mayor cantidad de RhoGAM. En vez de una única
dosis es más eficaz administrar una dosis de RhoGAM a las 28-32 semanas y
repetirla en el momento del parto (40 semanas). La utilización de esta técnica,
combinada con unos mejores métodos para detectar la sensibilización materna y
cuantificar el grado de transfusión fetomatema, más el uso cada vez menos frecuente
de métodos obstétricos que incrementan el riesgo de hemorragias fetomaternas
debería reducir todavía más la incidencia de la eritroblastosis fetal.

Incompatibilidad ABO
La incompatibilidad ABO es la causa más frecuente de enfermedad hemolítica del
recién nacido. Alrededor del 15% de los nacidos vivos están en riesgo, aunque la
enfermedad sólo se manifiesta en un 0,3-2,2%. La incompatibilidad del grupo
sanguíneo ABO entre madre y feto suele producir una enfermedad más leve que la
incompatibilidad Rh. Se pueden formar anticuerpos matemos contra las células B si la
madre pertenece al grupo A, o contra las células A si es del grupo B. La madre suele
ser del grupo O y el niño del grupo A o B. Se producen incompatibilidades ABO en el
20-25% de los embarazos, pero sólo se desarrolla enfermedad hemolítica en el 10%
de la descendencia en dichos embarazos, y los niños suelen ser del grupo Al que es
más antigénico que el A2. La baja antigenicidad de los factores ABO en el feto y el
neonato podría explicar la baja incidencia de enfermedad hemolítica ABO grave frente
a la incidencia de incompatibilidad entre los grupos sanguíneos de madre e hijo.
Aunque aparecen anticuerpos contra los factores A y B sin una inmunización previa
(anticuerpos «naturales»), suelen ser anticuerpos IgM que no atraviesan la placenta.
No obstante, se pueden encontrar anticuerpos IgG anti-A que sí atraviesan la placenta,
por lo que el primer hijo puede desarrollar una enfermedad hemolítica isoinmunitaria A-
O. Las madres que han quedado inmunizadas frente a los factores A o B en
embarazos incompatibles anteriores también presentan anticuerpos en la fracción %G
de las gammaglobulinas. Estos anticuerpos «inmunitarios» son los mediadores
principales de la enfermedad isoinmunitaria ABO.

Manifestaciones clínicas
La mayoría de los casos son leves, y la ictericia es la única manifestación clínica. El
niño no suele estar afectado al nacer; no presenta palidez, y la anasarca fetal es
extremadamente infrecuente.
El aumento de tamaño del bazo y del hígado es pequeño, si es que existe. La ictericia
suele aparecer durante las primeras 24 horas. En raras ocasiones puede ser muy
intensa, y entonces aparecen rápidamente los síntomas y signos de la encefalopatía
bilirrubínica.
Diagnóstico
El diagnóstico de presunción está basado en la existencia de incompatibilidad ABO, en
el resultado leve o moderadamente positivo de la prueba de Coombs directa y en la
presencia de esferocitos en el frotis sanguíneo, que puede sugerir a veces la
existencia de esferocitosis hereditaria. La hiperbilirrubinemia suele ser la única
anomalía analítica adicional. La concentración de hemoglobina suele ser normal, pero
puede bajar hasta los 10-12 g/dl. Elnúmero de reticulocitos puede aumentar hasta el
10-15%, con policromasia importante e incremento del número de hematíes
nucleados. En el 10-20% de los neonatos afectados la bilirrubina sérica no conjugada
puede alcanzar los 20 mg/dl o más, a no ser que se utilice fototerapia.
Tratamiento
En los casos graves la administración de IGIV puede disminuir el ritmo de la hemólisis
y la necesidad de exanguinotransfusiones. Las exanguinotransfusiones con sangre del
grupo O del mismo Rh que el del niño pueden ser necesarias en algunos casos para
corregir los grados de anemia y de hiperbilirrubinemia peligrosos. Las indicaciones
para este procedimiento son similares a las ya descritas para la enfermedad hemolítica
por incompatibilidad Rh. En algunos recién nacidos con enfermedad hemolítica ABO
es necesario realizar una transfusión de concentrado de hematíes después de varias
semanas por una anemia de instauración lenta. Es fundamental vigilar los valores de
hemoglobina y Hto después del alta en los recién nacidos a>n enfermedad hemolítica
ABO.