1130-0108/2015/107/11/686-696

Revista Española de Enfermedades Digestivas Rev Esp Enferm Dig (Madrid)

Copyright © 2015 Arán Ediciones, S. L. Vol. 107, N.º 11, pp. 686-696, 2015

REVISIÓN

Función barrera intestinal y su implicación en enfermedades digestivas

Eloísa Salvo-Romero1, Carmen Alonso-Cotoner1,2, Cristina Pardo-Camacho1, Maite Casado-Bedmar1 y María Vicario1,2
Laboratorio de Neuro-Inmuno-Gastroenterología. Unidad de Fisiología y Fisiopatología Digestiva. Vall d’Hebron Institut de Recerca. Servicio de Aparato
1

Digestivo. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. 2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades
Hepáticas y Digestivas (CIBERehd)

ABREVIATURAS dieta y la microbiota intestinal. La alteración de los mecanismos que

componen la función barrera favorece el desarrollo de respuestas
inmunitarias exageradas, y, aunque se desconoce su implicación
EII, enfermedad inflamatoria intestinal; GALT, gut- exacta, la alteración de la función barrera intestinal se ha asociado
associated lymphoid tissue; IFN-γ, interferón γ; Ig, inmu- al desarrollo de enfermedades inflamatorias en el tracto digestivo.
noglobulina; IL, interleuquina; JAM, junctional adhesion En esta revisión se detallan los diferentes elementos que componen
molecules; MLCK, myosin light-chain kinase; NOD, la función barrera intestinal y las alteraciones moleculares y celulares
nucleotide-binding oligomerization domain receptors; más características descritas en enfermedades digestivas asociadas
a la disfunción de este mecanismo de defensa.
PAMPs, pathogen-associated molecular paterns; PRRs,
pattern recognition receptors; SII, síndrome del intestino Palabras clave: Barrera intestinal. Uniones estrechas. Sistema
irritable; SNC, Sistema nervioso central; SNE, Sistema inmunitario intestinal.
nervioso entérico; TGF-β, transforming growth factor-β;
Th, células T helper; TLR, toll-like receptor; TNF-α,
tumor necrosis factor α; UA: unión adherente; UE, unión INTRODUCCIÓN
estrecha; VIP: vasoactive intestinal peptide; ZO: Zonula
occludens. El cuerpo humano está expuesto diariamente a sustan-
cias potencialmente nocivas y agentes infecciosos que
amenazan el equilibrio entre salud y enfermedad. Una de
RESUMEN las regiones que mayor carga antigénica recibe es el tracto
gastrointestinal, por el tipo de función que desempeña y
La superficie de la mucosa del tracto gastrointestinal está por presentar la mayor superficie en contacto con el exte-
revestida de células epiteliales que establecen una barrera efectiva, rior, con un área aproximada de 250 m2 (1). Para asegurar
mediante uniones intercelulares, entre el medio interno y el medio
externo, impidiendo el paso de sustancias potencialmente nocivas. la homeostasis interna, el tracto gastrointestinal desarro-
Sin embargo las células epiteliales también son responsables de lla la función digestiva mediante la digestión y absorción
la absorción de nutrientes y electrolitos, por lo que se requiere de los nutrientes, el transporte de agua y electrolitos y la
una barrera semipermeable que permita el paso selectivo a ciertas secreción de agua y proteínas a la luz intestinal. Además,
sustancias, mientras que evite el acceso a otras. Para ello, el es necesaria una función defensiva que impida el paso de
intestino ha desarrollado la “función barrera intestinal”, un sistema
defensivo compuesto por diferentes elementos, tanto extracelulares sustancias potencialmente nocivas, como microorganismos
como celulares, que actúan de forma coordinada para impedir el patógenos, antígenos o factores proinflamatorios, desde la
paso de antígenos, toxinas y productos microbianos y, a la vez, luz intestinal hacia el medio interno y que permita, al mis-
mantiene el correcto desarrollo de la barrera epitelial, el sistema mo tiempo, el paso selectivo de sustancias que favorecen
inmunitario y la adquisición de tolerancia hacia los antígenos de la
el desarrollo del sistema inmunitario intestinal y la toleran-
cia inmunológica (2). De hecho, la mucosa intestinal está
especialmente adaptada para la colonización por bacterias
Financiación: Fondo de Investigación Sanitaria, Instituto de Salud Carlos comensales que participan en los procesos digestivos e
III, Subdirección General de Investigación Sanitaria, Ministerio de Economía influyen decisivamente en el desarrollo y la función del
y Competitividad: FI12/00254 (ES-R); PI12/00314 (CA); CP10/00502 &
PI13/00935 (MV); Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfer- sistema inmunitario intestinal (3). Estas dos funciones,
medades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd): CB06/04/0021 (CA, MV). digestiva y defensiva, son llevadas a cabo gracias a la

Recibido: 14-05-2015
Aceptado: 25-05-2015

Correspondencia: María Vicario. Laboratorio de Neuro-Inmuno-Gastroente-

rología. Unidad de Fisiología y Fisiopatología Digestiva. Vall d’Hebron Ins- Salvo-Romero E, Alonso-Cotoner C, Pardo-Camacho C, Casado-Bedmar M,
titut de Recerca. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Paseo Vall d’Hebron, Vicario M. Función barrera intestinal y su implicación en enfermedades diges-
119-129. 08035 Barcelona tivas. Rev Esp Enferm Dig 2015;107:686-696.
e-mail: [Link]@[Link]
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peculiar anatomía de la mucosa intestinal y, en particular, barrera intestinal en condiciones de homeostasis, así como
de la denominada “función barrera intestinal” en la que en patologías gastrointestinales asociadas a su disfunción.
confluyen diferentes mecanismos, inmunológicos y no
inmunológicos, que actúan de forma coordinada para ase-
gurar su correcto funcionamiento (4). La alteración en los ANATOMÍA DE LA BARRERA INTESTINAL
mecanismos de defensa que componen esta función barrera
favorece el paso de sustancias luminales al medio interno, Los elementos que componen la barrera intestinal se
que en condiciones normales serían excluidas, dando lugar clasifican en diferentes niveles de protección, los cuales,
al desarrollo de respuestas inmunitarias exageradas que, en función de su naturaleza y su localización anatómica,
a su vez, pueden amplificar la disfunción de la barrera y se agrupan en elementos extracelulares y celulares (Fig. 1).
perpetuar el proceso inflamatorio. Aunque se desconoce
su implicación exacta, la alteración de la función barrera
intestinal se ha asociado al desarrollo de enfermedades Elementos extracelulares
inflamatorias en el tracto digestivo (celiaquía, enfermedad
inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable), La primera línea de defensa del tracto gastrointestinal se
pero también a otras patologías extradigestivas como la encuentra en la propia luz intestinal, donde los microorga-
esquizofrenia, la diabetes o la sepsis, entre otras (5,6). Este nismos y antígenos son degradados de manera inespecífica
artículo describe los elementos que componen la función por acción del pH, las secreciones gástricas, pancreáticas y

Fig. 1. Anatomía y componentes de la barrera intestinal. La mucosa intestinal se compone de una monocapa de células epiteliales columnares polarizadas,
así como de la región subepitelial que contiene la lamina propria, el sistema nervioso entérico, el tejido conectivo y las capas musculares. En el epitelio
están presentes los enterocitos, las células de Goblet, que sintetizan y liberan mucina, las células de Paneth, que sintetizan péptidos antimicrobianos,
las células enterocromafines, que producen hormonas y otras sustancias, y las células madre intestinales. Por encima de la barrera epitelial se encuentra
la capa de moco no agitada, que contiene glicocálix, y a continuación la capa de moco agitada, que contiene la microbiota, IgA secretora, mucinas y
péptidos antimicrobianos. Los linfocitos intraepiteliales se encuentran por encima de la membrana basal, subyacentes a la unión estrecha. La lamina
propria contiene el tejido linfoide difuso compuesto de macrófagos, células dendríticas, células plasmáticas, linfocitos de la lamina propria y, en algunos
casos, neutrófilos, y el tejido linfoide organizado, compuesto de estructuras linfoides como la placa de Peyer, que contiene células M, células dendríticas
y linfocitos (SNC: sistema nervioso central; SNE: sistema nervioso entérico; SI: sistema inmunitario; CEI: célula epitelial intestinal; CMI: célula madre
intestinal; Cel. EC: célula enterocromafín; IgAs: IgA secretora).

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biliares. Las enzimas digestivas, principalmente proteasas, Los péptidos antimicrobianos provocan la lisis bacteriana
lipasas, amilasas y nucleasas, ejercen una acción tóxica mediante la formación de poros en la membrana, aunque
sobre los microorganismos a través de la destrucción de la también algunos de estos péptidos, como por ejemplo las
pared celular (7), consiguiendo eliminar en un primer paso criptidinas 2 y 3, son capaces de inducir un aumento en la
una gran parte de los microorganismos procedentes de la secreción de agua en la luz intestinal, arrastrando las bacte-
dieta. Recubriendo el epitelio intestinal se encuentra un rias presentes en la superficie epitelial (12,13) (Fig. 2). Las
microclima consistente en una capa de moco, agua y gli- defensinas también participan en la modulación de la com-
cocálix de aproximadamente unas 100 micras de espesor, posición de la microbiota y, por lo tanto, en la conforma-
secretado fundamentalmente por las células caliciformes o ción de la respuesta inmunitaria adaptativa (14). Adherida
células de Goblet con propiedades hidrófobas y tensoacti- al epitelio se encuentra la capa de moco no agitada, más
vas, que previene la adhesión de las bacterias entéricas al densa, llamada también glicocálix, que facilita la absorción
epitelio intestinal (8). Dentro de la propia capa mucosa se de nutrientes, mantiene la hidratación epitelial y protege
puede diferenciar una capa más externa (capa de moco agi- el revestimiento epitelial de las fuerzas de cizallamiento
tada), que contribuye a la retención de secreciones muco- luminales y de las enzimas digestivas (15). El glicocálix
sas ricas en péptidos antibacterianos y previene la adhesión también participa en la renovación y diferenciación epi-
a la mucosa y la invasión transepitelial posterior por parte telial, así como en el mantenimiento de la tolerancia oral,
de microorganismos (9,10). Esta capa contiene inmunoglo- limitando la inmunogenicidad de los antígenos intestinales
bulina A secretora (IgAs) (11) sintetizada por células plas- mediante la producción de señales tolerogénicas (16). Por
máticas de la lamina propria y productos antimicrobianos otra parte, la secreción de cloro y agua a la luz intestinal,
secretados por las células de Paneth, como fosfolípidos, llevada a cabo principalmente por los enterocitos, impide
mucinas cargadas negativamente y péptidos con activi- la colonización bacteriana y ralentiza la translocación de
dad frente a bacterias, levaduras, hongos, virus e incluso antígenos a la lamina propria ya que ejerce un efecto de
células tumorales, como los péptidos trébol (trefoil factor dilución sobre el contenido intestinal (17). Finalmente, el
family, TFF), catelicidinas, ribonucleasas y defensinas (9). peristaltismo, ejercido por las capas musculares del intes-

Fig. 2. Representación de las uniones intercelulares. A. Los enterocitos son las células más abundantes del epitelio intestinal. Principalmente, se encargan
de la absorción de nutrientes y la secreción de agua y cloro al lumen intestinal. Las sustancias que se encuentran en la luz intestinal pueden atravesar el
epitelio a través de la ruta transcelular, o entre las células a través de la ruta paracelular. Los complejos de unión intercelulares, compuesto por uniones
estrechas, uniones adherentes, uniones comunicantes y desmosomas, son estructuras dinámicas que restringen el paso de macromoléculas de más de
50 Å. La integridad y la estructura de la célula epitelial es modulada en gran parte por el citoesqueleto, principalmente por actina, miosina y filamentos
intermedios. Las células se adhieren a la membrana basal a través de los hemidesmosomas. Se indica en detalle el complejo de unión apical: las uniones
estrechas se componen principalmente de caludinas, ocludinas y proteínas JAM, las cuales se asocian a las zonula ocludens que conectan con el
citoesqueleto. Las uniones adherentes se componen de caderinas, como la E-caderina, la cual se une a las cateninas (α y β cateninas) que conectan con
el citoesqueleto. Los desmosomas están compuestos principalmente por desmocolina y desmogleína, las cuales interaccionan con la desmoplaquina
que está conectada a los filamentos intermedios. B. Imagen de microscopia electrónica de transmisión correspondiente al complejo de unión apical de
enterocitos del intestino humano (UE: unión estrecha; UA: unión adherente; D: desmosoma).

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tino, evacúa el contenido luminal, disminuyendo su tiempo trointesitnal conforman el denominado tejido linfoide aso-
de permanencia, y por lo tanto, el de posibles sustancias ciado al intestino (gut-associated lymphoid tissue, GALT),
tóxicas/patógenas presentes en la luz del intestino. que se divide en dos compartimentos: GALT organizado,
inductor de la respuesta inmunitaria y GALT difuso, efec-
tor de la respuesta inmunitaria. El GALT organizado está
ELEMENTOS CELULARES compuesto de estructuras linfoides, principalmente folícu-
los linfoides, placas de Peyer y ganglios mesentéricos (28).
Los elementos celulares actúan de forma específica o El epitelio que cubre las placas de Peyer contiene células
inespecífica. En la parte más externa se encuentra la flora M, otro tipo de célula epitelial especializada que desem-
intestinal o microbiota, componente esencial de la barrera peña un papel en la monitorización de la luz intestinal y
intestinal que influye en el metabolismo, la proliferación en el mantenimiento de la función barrera intestinal ya
y el mantenimiento de la barrera epitelial (18). La flora que sus características físicas únicas, como la formación
comensal, además, limita la colonización por parte de de micropliegues o la reducida capa de moco, facilitan
agentes patógenos compitiendo por los nutrientes y por el la captura de antígenos y microorganismos luminales y
nicho ecológico, modificando el pH y produciendo sustan- su presentación a las células inmunitarias subyacentes
cias antimicrobianas que permiten la comunicación entre (29,30). Por su parte, el GALT difuso se compone de dos
especies y la optimización de la cantidad de microorga- poblaciones de leucocitos distribuidos a ambos lados de la
nismos beneficiosos (18). La microbiota intestinal ofrece membrana basal. Los linfocitos intraepiteliales, mayorita-
otras funciones cruciales para el huésped, como la adqui- riamente células T CD8+, se encuentran entre las células
sición de nutrientes y la regulación de la energía (19), e epiteliales, por encima de la membrana basal, cuya función
influye en procesos tales como la respuesta inflamatoria, principal es supervisar y responder frente a las bacterias
la reparación epitelial y la angiogénesis (20). El epitelio y otros antígenos luminales. Los linfocitos de la lamina
intestinal está compuesto por una monocapa de células propria residen junto a otros tipos leucocitarios, tales como
epiteliales especializadas y polarizadas que se renueva eosinófilos, células dendríticas, mastocitos y macrófagos,
continuamente cada 3 a 5 días. Las células madre epitelia- principalmente. Estos linfocitos constituyen una pobla-
les intestinales pluripotentes residen en la base de las crip- ción heterogénea, siendo aproximadamente el 50% células
tas (criptas de Lieberkuhn) y generan células que migran plasmáticas y el 30% linfocitos T, que a su vez se pueden
hacia la punta de la vellosidad donde tiene lugar la dife- subdividir en distintos tipos según el patrón de citoquinas
renciación final (21). Aunque la mayoría de las células que secretado (31). El tejido conectivo es el tejido adyacente
forman la monocapa son enterocitos (alrededor del 80%), al epitelio, en el que residen células inmunitarias, neu-
la diversidad de funciones que el epitelio intestinal lleva ronas, vasos sanguíneos y fibroblastos. Los fibroblastos
a cabo se pone de manifiesto por la presencia de otros mantienen la matriz extracelular, principalmente mediante
tipos celulares especializadas en la secreción de moco la secreción de colágeno y metaloproteinasas, y ejercen un
(células de Goblet), de defensinas (células de Paneth), de papel fundamental en la proliferación del epitelio intestinal
hormonas y neuropéptidos (células enterocromafines) y gracias a la producción del factor de crecimiento de hepa-
células especializadas en la captación de antígenos de la tocitos (32), contribuyendo activamente al mantenimiento
luz intestinal, situadas en la superficie de agregados linfoi- de la función barrera intestinal.
des (células M) (22). Los enterocitos son elementos clave Por último, el sistema nervioso central (SNC) y el sis-
del revestimiento epitelial, adaptados para desarrollar la tema nervioso entérico (SNE), coordinan las funciones
función digestiva, metabólica y el mantenimiento de la digestivas y el mantenimiento de la homeostasis intestinal
integridad física de la barrera. También intervienen en el directamente a través de la liberación de neurotransmisores
desarrollo de la actividad inmunológica ya que expresan e, indirectamente, a través de la interacción neuro-inmuno-
receptores implicados en la respuesta inmunitaria innata lógica. El SNE está organizado en una red interconectada
(23), actúan como células presentadoras de antígeno no de neuronas y células gliales que se agrupan en los gan-
profesionales y liberan varias citocinas y quimiocinas, glios situados en dos grandes plexos: el plexo mientérico
como la linfopoyetina estromal tímica, el factor de creci- (de Auerbach) y el plexo submucoso (de Meissner). El
miento transformante-β 1 (transforming growth factor β1, SNE está en estrecho contacto con las células epiteliales
TGF-β1) (24), interleuquina (IL) 25 (25), el factor esti- intestinales y las células neuroendocrinas, modula la res-
mulador de la proliferación de células B (a proliferation puesta inflamatoria y colabora con el sistema inmunoló-
inducing ligand, APRIL) y el factor activador de células gico en la respuesta a patógenos. El SNE se compone de
B (B cell activating factor, BAFF) (26,27), participando neuronas sensoriales, interneuronas y neuronas motoras,
en el reclutamiento y la activación de leucocitos y en la que controlan el peristaltismo, los cambios locales en el
regulación de la respuesta inmunitaria local. En la región flujo de sangre y la secreción de agua y electrolitos (33).
subepitelial se encuentra la lamina propria, que alberga También contiene células gliales entéricas, que forman
células del sistema inmunitario, sistema nervioso entérico una gran red en todas las capas del tracto gastrointestinal
y tejido conectivo. Las células inmunitarias del tracto gas- y sirven como intermediarios en el procesamiento de la

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neurotransmisión y la información entérica (34). La par- específica en residuos de Ser y Thr. Estas proteínas
ticipación del SNE en la función barrera es fundamental forman canales con propiedades biofísicas similares
gracias al control de la actividad motora y secretora así a los canales iónicos, que permiten el paso preferente
como en la microcirculación y la actividad inmunológica, de ciertos iones (42). Las composición de claudinas
lo que le permite participar en el control de la homeostasis varía considerablemente entre los segmentos intesti-
intestinal. Esta comunicación se lleva a cabo a través de nales debido a su función fisiológica específica, mos-
mediadores químicos, tales como neuropéptidos, neurohor- trando una disminución general de la permeabilidad
monas, neurotransmisores, citocinas, quimiocinas, factores en las regiones distales del tracto gastrointestinal
de crecimiento y otras moléculas reguladoras (35). (43).
– Las JAM son una subfamilia de inmunoglobulinas
expresadas por células epiteliales y endoteliales, así
EL EPITELIO INTESTINAL como por leucocitos y plaquetas. Las proteínas JAM
de las UE epiteliales son JAM-A, JAM-C, CAR,
Las células epiteliales forman una monocapa continua ESAM y JAM4, las cuales se asocian lateralmente
polarizada, donde las membranas de las células individua- a otras proteínas en los contactos intercelulares para
les están conectadas entre sí y unidas a la membrana basal facilitar el ensamblaje y la formación de UE funcio-
mediante complejos proteicos que proporcionan al epitelio nales y polarizadas (44) (44). Las JAM están impli-
la integridad estructural y la actividad celular necesarias cadas en la regulación de la permeabilidad intestinal
para llevar a cabo sus funciones específicas. Estas unio- y en la inflamación (45).
nes intercelulares se clasifican en tres grupos funcionales: – La tricelulina se localiza en los contactos interce-
uniones estrechas, uniones de anclaje y uniones comuni- lulares entre tres células adyacentes, facilitando la
cantes. estabilidad y la formación de la barrera epitelial,
sellando específicamente las láminas de células epi-
teliales frente el paso de macromoléculas, sin afectar
Uniones estrechas significativamente la permeabilidad de iones (46,47).
Las proteínas transmembrana de las UE, claudinas,
El paso de moléculas pequeñas solubles en agua a través ocludina, y las JAM, están vinculadas a las fibras de acto-
del epitelio se realiza a través de las uniones estrechas que miosina del citoesqueleto por miembros de la familia de
sellan los espacios entre las células epiteliales. Las uniones proteínas adaptadoras zonula occludens (ZO)-1, ZO-2 y
estrechas (UE) son las uniones intercelulares más apicales ZO-3. Estas proteínas desempeñan un papel fundamental
y su función es primordial en el mantenimiento de la barre- en la permeabilidad celular, así como en la regulación de la
ra y de la polaridad epitelial, limitando la difusión de iones adhesión, en la formación y estabilización de las UE y en
y la translocación de antígenos luminales (microorganis- la transmisión de señales desde las uniones intercelulares
mos y sus toxinas) desde la región apical hacia la región hacia el interior de la célula para la regulación de procesos
basolateral de las membranas que limita (36,37). Se com- celulares como la migración celular (48).
ponen de complejos multiproteicos constituidos por cuatro
familias de proteínas transmembrana: ocludina, claudinas,
moléculas de adhesión (junctional adhesion molecules, Uniones de anclaje
JAM) y tricelulina (Fig. 2), y se expresan predominante-
mente en células epiteliales y endoteliales, aunque también Las uniones de anclaje conectan el citoesqueleto de cada
se encuentra en astrocitos, neuronas, macrófagos, células célula con los de células vecinas o a la matriz extracelular,
dendríticas y/o leucocitos (38,39). lo que les permite constituirse como unidades estructurales
– La ocludina participa en el ensamblaje y desensam- resistentes.
blaje de las UE y su localización en la membrana está – Las uniones adherentes regulan la adhesión entre
regulada por la fosforilación de los residuos específi- células adyacentes mediante receptores de adhesión
cos de Ser, Thr y Tyr. La ocludina altamente fosforila- transmembrana y sus proteínas reguladoras asocia-
da en estos residuos está situada en las UE, mientras das a la actina. Esta unión del citoesqueleto de actina
que la desfosforilada se encuentra redistribuida en el de ambas células se realiza a través de moléculas de
citoplasma, por lo que la alteración en el patrón de adhesión transmembrana de la superfamilia de las
fosforilación de esta proteína puede llevar a la deses- cadherinas y cateninas y de complejos proteicos aso-
tabilización de las UE e incrementar la permeabilidad ciados a estas, que conectan con el citoesqueleto. Son
paracelular (40,41). necesarias para el ensamblaje y mantenimiento de las
– Las claudinas son el principal factor que determi- UE y varias proteínas reguladoras pueden afectar este
na la función de barrera de las UE, controlando el componente estructural, como factores de crecimien-
paso de iones a través del espacio paracelular (42) to (EGFR) y proteínas reguladoras de la actina (Rho,
y también están reguladas mediante la fosforilación GTPasas, miosina).

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– Los desmosomas, compuestos principalmente por res de reconocimiento de patrones (pattern recognition
desmogleína, desmocolina y desmoplaquina, son receptors, PRRs) como los tipo Toll (toll-like receptor,
uniones intercelulares que proporcionan una fuerte TLR) y los receptores dominio de oligomerización de
adhesión entre las células, aunque son estructuras unión a nucleótido (nucleotide-binding oligomerization
dinámicas cuya adhesividad puede cambiar entre domain receptors, NOD), entre otros. Estos receptores tie-
estados de alta o baja afinidad durante procesos como nen una función dual y, gracias a la naturaleza polarizada
el desarrollo embrionario y la curación de heridas. del epitelio intestinal, permiten su segregación anatómica
Debido a que también vinculan intracelularmente a y, tanto in vitro como en modelos in vivo, demuestran la
los filamentos intermedios del citoesqueleto de las capacidad de respuesta diferencial de las células epite-
células vecinas, forman una red transcelular que con- liales entre la estimulación por la parte apical frente a
fiere resistencia mecánica a los tejidos y permite que la estimulación basolateral (53,54). Así, en condiciones
las células mantengan su morfología. Además, son normales, la activación apical de los PRRs por parte de
centros de señalización y participan en varios proce- las bacterias comensales ayuda a la secreción de sustan-
sos celulares como la diferenciación, la proliferación cias antibacterianas y a mantener cierta tolerancia a la
y la morfogénesis (50). inflamación (55). Cuando existe una alteración estructural
en la barrera epitelial, las bacterias pueden penetrar y es
necesaria una respuesta proinflamatoria que se da a tra-
Uniones comunicantes vés de la activación de los PRRS de la parte basolateral
y a través de la activación de los PRRs de las células del
Las uniones comunicantes (GAP junction) permiten la sistema inmunitario innato (56). Por su parte, las célu-
comunicación entre los citoplasmas de las células vecinas las dendríticas continuamente detectan bacterias y otros
a través de la formación de un canal que atraviesa las mem- antígenos que internalizan en fagosomas y procesan para
branas. Están formados por 6 proteínas transmembrana su presentación mediante el complejo principal de histo-
llamadas conexinas, que median el intercambio recíproco compatibilidad tipo II. Estas determinarán el desarrollo
de iones y moléculas pequeñas de menos de 1 KDa. Las de respuestas inmunitarias tanto celulares como humo-
conexinas están consideradas también por tener un papel rales por parte del sistema inmunitario adaptativo (57).
crucial en el desarrollo, crecimiento y diferenciación de Por lo tanto, deben diferenciar entre las señales derivadas
las células epiteliales, además de estar asociadas a las UE de microorganismos patógenos o comensales y antígenos
y a las uniones adherentes (51), por lo que desarrollan un inocuos, para la generación de una respuesta inflamatoria
papel relevante en el mantenimiento de la función barrera. local adecuada (58). Se cree que los PAMPs de microor-
ganismos simbióticos tienen una menor afinidad por los
PRRs que los microorganismos patógenos, o bien, que es
ACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO necesaria la confluencia de otra señal patógena, como por
INTESTINAL ejemplo toxinas para desencadenar la respuesta inmunita-
ria (59). El sistema inmunitario innato está formado por
La barrera epitelial, la secreción de agua y sustancias varias subpoblaciones celulares y su activación depende
antimicrobianas y la motilidad intestinal, principalmente, de las citoquinas presentes en el ambiente. Sin embargo,
restringen el paso de antígenos y microorganismos desde existen subpoblaciones específicas, como las NKT inna-
la luz intestinal hacia el medio interno. Sin embargo, estos tas, que responden a glicolípidos tales como los lípidos
mecanismos inespecíficos no siempre son suficientes y intracelulares de los enterocitos apoptóticos liberados
es necesario un sistema de vigilancia, llevado a cabo por durante la inflamación, glicolípidos dietéticos modifica-
el sistema inmunitario, que permita una respuesta rápida dos por las enzimas no fisiológicas y glicolípidos de las
y coordinada. Así, el sistema inmunitario, a la vez que bacterias presentes en la luz intestinal (60).
adquiere tolerancia frente antígenos inocuos, como los El sistema inmunitario adaptativo incluye los linfoci-
procedentes de la dieta o la microbiota comensal, actúa tos T y B e induce una respuesta específica y de memoria
frente agentes nocivos, encontrándose, por lo tanto, en frente a ciertos antígenos. En condiciones homeostáticas,
un estado de activación constante denominado “inflama- la diversidad de la comunidad bacteriana se mantiene en
ción fisiológica” (52). La primera respuesta inmunitaria un determinado equilibrio por mecanismos complejos que
que se activa es inespecífica y la lleva a cabo el sistema implican la producción de diversos repertorios de IgAs,
inmunitario innato, que está ampliamente representado que son seleccionadas en los centros germinales por antí-
en el tracto gastrointestinal por las propias células epite- genos y células T. Estas células B IgA+ se diferencian a
liales, células dendríticas, macrófagos y células natural células plasmáticas que producen gran cantidad de IgA
killer (NK). Estas células reconocen patrones asociados que, cuando se secreta a la luz intestinal, recubre las bac-
a patógenos (pathogen-associated molecular patterns, terias para controlar su expansión o invasión más allá del
PAMPs) de componentes específicos de bacterias, hon- epitelio (61). Las células T CD4+ o Th (T helper) se distri-
gos y virus, entre los cuales se encuentran los recepto- buyen en la lamina propria y los folículos linfoides de los

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intestinos delgado y grueso, y tanto las células efectoras aprovechan estos mecanismos de entrada al huésped,
Th1 como las Th17, se encuentran en el intestino en con- mediante de endocitosis o fagocitosis, implicando la
diciones homeostáticas (62). Sus propiedades pro-infla- unión de moléculas a la membrana celular a través
matorias son normalmente contrarrestadas por las células de receptores (66).
T reguladoras (Treg) que expresan Foxp3, ayudando al
mantenimiento de una inflamación fisiológica controlada.
En respuesta a diferentes señales y estímulos, el sistema Regulación de la permeabilidad intestinal
inmunitario adaptativo desarrollará un tipo de respuesta u
otra. Los linfocitos encargados de dirigir estas respuestas La barrera intestinal no es un elemento estático, sino que
se clasifican en diferentes tipos, dependiendo del perfil de se encuentra regulada por diversos estímulos fisiológicos,
citoquinas resultante, dando lugar a: Th1, Th2, Th17, Th25 farmacológicos y patológicos. La permeabilidad a partí-
y/o Treg (63). culas dependerá de su tamaño, su carga y su naturaleza.
Aunque la permeabilidad varía entre regiones proximales
y distales, así como entre las criptas y las vellosidades,
PERMEABILIDAD INTESTINAL los mecanismos moleculares que regulan el paso de
sustancias a través del epitelio son similares a lo largo de
La permeabilidad intestinal se puede definir como la todo el intestino e incluyen la interacción de proteínas de
capacidad de la superficie de la mucosa a ser penetrada las uniones intercelulares, el citoesqueleto de actina y los
por las sustancias específicas. El paso de los nutrientes y procesos de endocitosis y de señalización intracelular. Los
la absorción de agua e iones se realiza a través del epitelio cambios rápidos en la permeabilidad se realizan a través
intestinal gracias a procesos de transporte activo (mediante del citoesqueleto y están regulados por la fosforilación de
transportadores) o pasivos (mediante difusión) de la luz la cadena ligera de la miosina (myosin light chain kinase,
intestinal al interior de la mucosa, desde donde pueden MLCK) y por la endocitosis de proteínas de las UE (6,67).
acceder al torrente circulatorio. Los enterocitos presentan Los cambios más duraderos implican la regulación en la
una elevada actividad transportadora gracias a que poseen expresión de las proteínas de las UE, la apoptosis de las
canales iónicos, transportadores y bombas en las membra- células epiteliales y la aparición de alteraciones estructu-
nas apical y basolateral. El transporte neto es el resultado rales en el epitelio (68,69).
del balance entre la absorción y la secreción. Este trans- El control de la barrera resulta de la interacción entre la
porte se lleva a cabo de forma selectiva mediante dos vías microbiota, las células epiteliales, el sistema inmunitario
principales: la vía paracelular y la vía transcelular (Fig. 2). y el SNE. Así, por ejemplo, en condiciones homeostáticas,
– La vía paracelular permite el 85% del total del flujo la activación apical de los PRRs por parte de las bacte-
pasivo transepitelial de moléculas a través del espacio rias comensales también promueve la proliferación y la
entre dos células epiteliales adyacentes y está regula- supervivencia de las células epiteliales (70). El sistema
do por las uniones estrechas, que presentan poros de inmunitario, por medio de diversas citoquinas como por
diferente tamaño, limitando la entrada de partículas. ejemplo el factor de necrosis tumoral alfa (tumor necro-
Esta vía constituye una barrera efectiva para el paso sis factor alpha, TNF-α), y el interferón gamma (IFN-γ),
de antígenos luminales y es determinante en el esta- IL-8 o IL-10, también regula la barrera intestinal a través
blecimiento de la permeabilidad intestinal (64). de reordenamientos en las UE (71). Un perfil citoquíni-
– La vía transcelular permite el transporte de solutos co aumentado o inapropiado causa un incremento en la
a través de la membrana del enterocito. Existen dife- permeabilidad (72,73). Por otra parte, las neuronas enté-
rentes mecanismos que median el paso de moléculas ricas tienen un papel en el control de la permeabilidad
por la ruta transcelular. Los compuestos lipofílicos e paracelular y en la proliferación de las células epiteliales.
hidrofílicos de pequeño tamaño difunden, por trans- Por ejemplo, la liberación del péptido vasoactivo intesti-
porte pasivo, a través de la bicapa lipídica de la mem- nal (vasoactive intestinal peptide, VIP) por las neuronas
brana de los enterocitos. Además, la permeabilidad entéricas inhibe la proliferación de las células epiteliales y
epitelial viene condicionada por el transporte activo, mantiene la integridad de la barrera epitelial, a través de la
mediado por transportadores y diferentes mecanis- inducción de la expresión de ZO-1 (74). Las células gliales
mos de endocitosis, transcitosis y exocitosis para del SNE parecen regular también la función barrera intesti-
iones, aminoácidos o determinados antígenos. Las nal mediante la liberación de S-nitrosoglutatión, que regula
sustancias de gran tamaño, como proteínas y produc- la expresión de las proteínas de UE (75). La actividad del
tos bacterianos, son captadas por las células mediante nervio vago también puede modular esta función defensiva
endocitosis y son transportadas activamente mediante a través de la liberación de neuropéptidos como la acetilco-
el proceso de transcitosis vectorial, a través del cito- lina y el VIP. Por otra parte, las células del sistema inmuni-
plasma, para su posterior procesamiento y presenta- tario innato expresan una amplia gama de receptores para
ción, como parte de la respuesta inmunológica intes- neuropéptidos y la interacción directa y bidireccional entre
tinal (65). Las bacterias, los virus y otras partículas los nervios y células como los mastocitos y los eosinófilos,

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modula la permeabilidad intestinal, tanto en condiciones en estos pacientes (78) y el efecto que estas citoquinas pre-
homeostáticas como en condiciones patológicas. sentan sobre la barrera epitelial in vitro (79). Por lo tanto,
la conjunción de factores, genéticos, medioambientales y
defectos en la función barrera, es la que finalmente predis-
DISFUNCIÓN DE LA BARRERA INTESTINAL pone al individuo a una respuesta inmunológica anómala
EN ENFERMEDADES DIGESTIVAS y a una mayor susceptibilidad para desarrollar inflamación
intestinal. De hecho, se ha relacionado la aparición de la EII
La barrera intestinal es un sistema dinámico en el que con la presencia de proteínas mutadas como la proteína-1
intervienen diferentes factores y el aumento del paso de ligadora de la caja X (X-box binding protein 1, XBP1), o
sustancias por incremento de la permeabilidad no impli- mutaciones en el gen NOD-2 relacionado con la menor pro-
ca necesariamente su disfunción. La progresión desde el ducción de IL-10 o una tolerancia inmunitaria inadecuada a
aumento de la permeabilidad intestinal hasta la aparición los antígenos luminales y a productos microbianos (80-82).
de la enfermedad implica un desequilibrio de los diversos La enfermedad celiaca es un proceso de naturaleza auto-
factores que mantienen la función barrera, siendo el sistema inmunitaria, de origen conocido, producido por intoleran-
inmunitario el principal candidato a ejercer un mayor efecto cia al gluten y que aparece, normalmente, en individuos
sobre esta, dada la asociación entre inflamación y disfun- genéticamente susceptibles. La celiaquía puede causar una
ción de la barrera en diferentes enfermedades digestivas. enteropatía como consecuencia de la respuesta anómala de
En condiciones normales, el aumento de la permeabilidad linfocitos T intestinales a la gliadina, proceso al que con-
es insuficiente para causar enfermedad intestinal ya que tribuye el sistema inmunitario innato, mediante el recluta-
la barrera epitelial tiene la capacidad de restablecerse una miento activo y procesamiento de los antígenos del gluten
vez ha cesado el estímulo inductor. No obstante, en ciertas por parte de las células dendríticas (83). Esta respuesta
condiciones patológicas, esta capacidad de autorregulación causa alteraciones estructurales en las UE, permitiendo así
se puede perder y contribuir al incremento de la permeabi- la entrada de esta proteína a la mucosa, provocando una
lidad, facilitando la inflamación intestinal crónica (Tabla I). respuesta inmunitaria sostenida que facilita el incremento
Aunque se desconoce la etiología de la enfermedad en la permeabilidad intestinal. Se ha observado que estos
inflamatoria intestinal (EII), los pacientes presentan mayor pacientes presentan una reorganización de los filamentos
permeabilidad intestinal que los sujetos sanos. Se ha iden- de actina y una expresión alterada de ocludina, claudina-3
tificado que ello es debido a alteraciones estructurales en y claudin-4, ZO-1 y la proteína de unión adherente E-cad-
las proteínas de las UE, principalmente a la reducción en herina (84,85). Se ha demostrado que el incremento en la
la expresión de claudina-3, 4, 5 y 8 y de ocludina, así como permeabilidad está asociado a un aumento en la proteína
una mayor expresión de claudina-2 y de la fosforilación de zonulina, la cual induce la reorganización del citoesqueleto
la MLCK, lo que facilita la contracción del citoesqueleto por medio de PKC, la infra-regulación de ZO-1 y ocludina
(68,76,78). Sin embargo, estas alteraciones en las uniones y la disrupción de la integridad del complejo de la UE
celulares en la EII activa no se detectan en los pacientes con (86,87).
EII en remisión (76), lo cual sugiere que la alteración en La alteración en la barrera intestinal también se ha invo-
las UE es una consecuencia de la enfermedad. La respuesta lucrado en la fisiopatología de la alergia alimentaria, ya
inflamatoria exagerada sería, presumiblemente, la causante que estos pacientes muestran un aumento de la permeabi-
de estas alteraciones, dado el aumento de IFN-γ y TNF-α lidad intestinal, incluso en ausencia de alérgenos alimen-

Tabla I. Enfermedades gastrointestinales asociadas a alteraciones en la función barrera intestinal y el mecanismo propuesto
Enfermedad Alteraciones en la función barrera Mecanismo de aumento de la permeabilidad Referencias
Enfermedad Inflamatoria intestinal – Disminución claudina-3, claudina-4, – Alteración en las uniones intercelulares (68,76-78)
claudina-5, y claudina-8. Aumento de asociado al incremento de TNF-α e IFN-γ
claudina-2. Fosforilación de la MLCK en la mucosa
– Mutaciones en gen NOD-2 y XBP1 y – Disminución tolerancia inmunitaria (80-82)
disminución IL-10
Enfermedad celiaca – Expresión alterada de ocludina, – Alteración en las uniones intercelulares (84-87)
claudina-3 y claudina-4, ZO-1 y asociado a la zonulina
E-cadherina
Alergia alimentaria – No descritas – Activación de los mastocitos e inflamación (88,89)
Síndrome del intestino irritable – Expresión alterada de ZO y ocludina, – Alteración en las uniones intercelulares (92,93)
incremento en claudina-2 y en la asociado a la activación de los mastocitos
fosforilación de MLCK y al estrés psicológico

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694 E. SALVO-ROMERO ET AL. Rev Esp Enferm Dig (Madrid)

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