TRASTORNOS MULTIGENICOS COMPLEJOS
Denominados también trastornos multifactoriales o poligénicos, se deben a las interacciones entre formas
variantes de genes y factores ambientales.
Una variante genética que tiene como mínimo dos alelos y se presenta al menos en el 1% de la población se
denomina polimorfismos. Los trastornos multigénicos complejos se producen cuando existen muchos
polimorfismos que se heredan simultáneamente, cada uno de ellos con un efecto modesto y una penetrancia
baja.
Es bien sabido que, clínicamente, las personas afectadas a menudo muestran manifestaciones clínicas de esta
enfermedad cuando aumentan de peso. Por tanto, la obesidad, igual que otras influencias ambientales,
desenmascara el rasgo genético diabético.
Un alelo es la forma de A partir de los estudios de trastornos complejos frecuentes, como la diabetes de
expresión de un gen. tipo 1, se han deducido dos hechos importantes:
• Aunque los trastornos complejos son consecuencia de la herencia colectiva de
muchos polimorfismos, el significado de los diferentes polimorfismos también es distinto. Por ejemplo, de los 20
o 30 genes implicados en la diabetes de tipo 1 ,6 o 7 son los más importantes y algunos alelos HLA contribuyen en
más del 50% al riesgo (v. capítulo 19).
• Algunos polimorfismos son comunes a varias enfermedades del mismo tipo, mientras que otros son específicos
de la enfermedad. Esta observación se demuestra al estudiar las enfermedades inflamatorias de mecanismo
inmunitario (v. capítulo 4).
Hay varias características fenotípicas normales que están reguladas por una herencia multigénica, como el color
del pelo, de los ojos o de la piel, la talla y la inteligencia. Esas características (también conocidas como locus del
rasgo cualitativo [QTL, del inglés quantitative trait loci]) muestran una variación continua dentro de cada grupo
de población y entre los distintos grupos de población. Sin embargo, las influencias del entorno modifican
significativamente la expresión fenotípica de los rasgos complejos. Por ejemplo, la diabetes mellitus de tipo 2
presenta muchas de las características que definen un trastorno multigénico complejo.
Para asignar a una enfermedad este modo de herencia, hay que ser cautos. Tal atribución depende de muchos
factores relacionados con la agrupación en familias y de la exclusión de los modos de transmisión mendelianos y
cromosómicos. La amplitud de los niveles de intensidad de una enfermedad indica que se trata de un trastorno
multigénico complejo, pero, como hemos señalado con antes, este fenómeno también se explica por la
expresividad variable y por la reducción de la penetrancia de los genes mutantes aislados. Debido a estos
problemas, en ocasiones resulta difícil diferenciar los trastornos mendelianos de los multifactoriales.
ENFERMEDADES CITOGENETICAS
Los trastornos citogenéticos pueden proceder de alteraciones en el número o en la estructura de los cromosomas
y afectar a cromosomas autosómicos o sexuales. Al igual que las enfermedades monogénicas, son infrecuentes,
pero muestran elevada penetrancia.
La penetrancia es la proporción de
una Población que expresan el
fenotipo patológico, entre todos los
que presentan un genotipo portador
de un alelo mutado.
Las anomalías cromosómicas se producen con mucha más frecuencia de lo que generalmente se aprecia. Se
estima que en torno a 1 de cada 200 lactantes recién nacidos tiene alguna forma de citomalía cromosómica. El
valor es mucho mayor en fetos que no llegan a término. Se estima que el feto tiene una anomalía cromosómica
en el 50% de los abortos espontáneos producidos a lo largo del primer trimestre de la gestación.
Antes de embarcarnos en la descripción de las aberraciones cromosómicas, debería recordarse que la realización
de un cariotipo es la herramienta básica del citogenetista. El cariotipo es la representación fotográfica de una
muestra de la metafase teñida en la que los cromosomas se muestran en orden decreciente de longitud. Se han
desarrollado varias técnicas para teñir los cromosomas. Con la ampliamente utilizada técnica de tinción de Giemsa
(formación de bandas G), se puede ver que cada conjunto de cromosomas posee un patrón característico de
bandas claras y oscuras alternantes de grosor variable (fig. 6-13). El empleo de técnicas de bandas permite
identificar cada cromosoma, así como detectar y localizar las anomalías estructurales que son suficientemente
grandes como para producir variaciones en el patrón de las bandas (descritas más adelante).
