UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NUEVO LEÓN
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO
FUNDAMENTOS DE SÍNTESIS ORGÁNICA
PIA “Síntesis del Ibuprofeno a partir del Benceno”
Alumnos: Angélica Daniela Rodrígez Ríos, Daniela De la Torre Montemayor,
Mayté Georgina Pérez Vargas y Omar Valdez Villanueva
Matrículas: 1414087, 1653524, 1560486 y 1531331
Profesora: Dra. Pilar Morales
San Nicolás de los Garza, N.L., 02 de Diciembre del 2013
IBUPROFENO
Nombre IUPAC Ácido 2-(4-isobutil)fenil propanóico
Fórmula química C13H18O2
Peso molecular 206.29 g/mol
Punto de fusión 75 - 77 °C
Punto de ebullición 154 - 157 °C
Solubilidad Casi insoluble en agua
Aspecto físico Polvo cristalino blanco
Olor Característico
¿Qué es?
El ibuprofeno fue descubierto por Stewart Adams, John Nicholson, Andrew RM
Dunlop y Colin Burrows y fue patentado por su laboratorio Boots en 1961. Este
medicamento se lanzó como tratamiento para la artritis reumatoide en Reino
Unido en 1969 y en Estados Unidos en 1974.
Como dato curioso, este fármaco inicialmente lo probó el Dr. Adams durante una
resaca.
Actualmente, forma parte de los medicamentos indispensables en el listado de la
Organización Mundial de la Salud.
El ibuprofeno, químicamente hablando, se encuentra dentro de la clasificación de
fármacos ácidos α-aril propiónicos. Por su estructura, estos compuestos cuentan
con un centro quiral en la posición α-carboxílica. Los eutómeros de esta familia
son los de configuración S, no obstante, muchos de ellos son comercializados
como mezclas racémicas.
Enfocándose en el ibuprofeno, ambos esteoisómeros son similares en
propiedades como el punto de fusión, ebullición y solubilidad. Sin embargo, el
enantiómero S es el que cuenta con la eficacia farmacéutica y es activo tanto in
vivo como in vitro. Mientras que el enantiómero R no presenta propiedades
antiinflamaorias. Por esta razón, el enantiómero S es más difícil y caro de
sintetizar.
Algunos ejemplos de medicamentos que entran en la misma categoría son:
Fenoprofeno (analgésico), Bermoprofeno (antipirético y analgésico), Ketoprofeno
(analgésico), Ketorolaco (analgésico), entre otros.
¿Para qué es?
El ibuprofeno es utilizado como analgésico, antiinflamatorio y antipirético para
enfermedades como: artritis reumatoide, espondilitis anquilopoyética, artrosis y
otros procesos reumáticos agudos o crónicos. También combate alteraciones
musculoesquéleticas y traumáticas con dolor e inflamación. Sirve en el tratamiento
sintomático del dolor leve o moderado como dolor de origen dental, dolor
postquirúrgico, dolor de cabeza, migraña, dismenorrea primaria y cuadros febriles.
Mecanismo de acción
Inhibe la síntesis de la prostaglandinas, las cuales intervienen en procesos
inflamatorios y en otras funciones como la fiebre, a nivel periférico.
Historia de la síntesis del ibuprofeno
A nivel industrial, la síntesis tradicional del ibuprofeno fue desarrollada y patentada
por la compañía Boots en los 60’s. Esta síntesis se llevaba a cabo en 6 etapas y
generaba gran cantidad de subproductos. La formación de estos residuos se debía
a que muchos de los átomos de los productos de partida no se incorporaban en el
producto deseado.
Los átomos marcados en diferente color son los que se pierden y forman otros
subproductos no deseados durante a síntesis. La economía del átomo1 para este
proceso es del 40%.
Tabla 1: Economía atómica de la síntesis tradicional del ibuprofeno. Economía atómica (%)= (PM
ibuprofeno / PM todos los reactivos) x 100 = 40%. (Cabildo, Ma. et al., 2006)
1
La economía del átomo es la relación entre el peso molecular del producto deseado y la suma de
los pesos moleculares de todas las sustancias producidas en la relación estequiométrica. Se
expresa en forma de porcentaje.
A mediados de los 80’s, debido a la gran cantidad de desperdicios que llevaba su
producción, el ibuprofeno corría el riesgo de ser desaprobado por la FDA 2. Fue
entonces cuando la compañía Hoechst Calanese acordó compartir su tecnología y
conocimientos en química verde con la compañía Boots, quien mantenía la
experiencia en la calidad del producto final, para desarrollar un nuevo proceso que
conservara las virtudes del ibuprofeno pero de una forma más amigable con el
ambiente.
Hoy en día, el proceso industrial se lleva a cabo por una síntesis secuencial de 3
etapas, desarrollada y patentada por la unión de ambas compañías, la BHC. Este
proceso cuenta con una economía de átomo de 77%; no obstante, puede llegar
hasta el 99% si se considera que el ácido acético generado es sencillo de
recuperar.
Tabla 2: Economía atómica de la síntesis BHC del ibuprofeno. Economía atómica (%)= (PM
ibuprofeno / PM todos los reactivos) x 100 = 77%. (Cabildo, Ma. et al., 2006)
2
USA Food and Drug Administration.
Las ventajas del proceso BHC son: es una síntesis secuencial en pocas etapas, el
catalizador AlCl3 forma un subproducto contaminante (tricloruro de aluminio
hidratado); mientras que los catalizadores HF, Ni y Pd pueden ser recuperados y
reutilizados.
Esta nueva ruta sintética es un claro ejemplo de cómo la química verde puede
llegar a influencia de manera positiva tanto en el cuidado del ambiente,
aprovechamiento de reactivos y energía, desarrollo tecnológico y eficiencia
económica.
Síntesis del ibuprofeno a partir del benceno. Preparación de la
materia prima mediante una SEA’r seguida por el proceso
industrial de BHC
Primero, se lleva a cabo la acilación y reacción de Clemmensen para obtener la
materia prima de la síntesis del ibuprofeno. Después, el isobutil benceno se hace
reaccionar con anhídrido acético en medio ácido. Posteriormente, la metil (4-
isobutil)-fenil cetona se reduce por acción del catalizador Ni Raney (aleación de
níquel y aluminio) e hidrógeno molecular. Finalmente, el grupo hidroxi del producto
anterior es oxidado hasta ácido carboxílico por su reacción con monóxido de
carbono y paladio. Se recurre a esta reacción puesto que si se oxidara mediante
un agente oxidante en calor (KMnO4 / Δ), todos los grupos que se encontraran
unidos al anillo se oxidarían y se perderían varios átomos valiosos para el
producto final. Siguiendo esta ruta sintética, se obtiene el ibuprofeno.
Descripción de al menos 3 mecanismos
1) Acilación del benceno. Se recurre a la acilación en lugar de la alquilación
para evitar los problemas de polisustitución y trasposición.
2) Reacción de Clemmensen para reducir la cetona.
Esta reacción se lleva a cabo en la superficie del catalizador metálico. Esta
reacción no supone la formación de alcoholes como intermediarios pues bajo
estas condiciones no llegarían a alcanos.
3) 1° etapa de la síntesis verde del ibuprofeno.
Ya que el alquilo unido al benceno es un grupo activador, orienta al nuevo
sustituyente a la orientación p-.
4) Acción del catalizador sobre el nuevo grupo que se añade al anillo.
Por el medio ácido, el catalizador protona el grupo hidroxi del sustituyente,
trayendo consigo una serie de moviemientos de e-.
Prosiguiendo con las siguientes 2 etapas del proceso BHC, se obtiene el
ibuprofeno.
Bibliografía
Cabildo, Ma. et al., (2006) Procesos orgánicos de bajo impacto ambiental.
Química verde. UNED Ediciones. Madrid, España.
Camps, P., Vázquez, S. & Escolano, C. (2005) Fundamentos de síntesis de
fármacos. Universidad de Barcelona. Madrid, España.
EPA (2013) “1997 Greener Synthetic Pathways Award.” en
[Link] [En línea] disponible en: [Link]
chemistry/1997-greener-synthetic-pathways-award
EPA (2013) “The BHC Company Synthesis of Ibuprofen. A Greener
Synthesis Of Ibuprofen Which Creates Less Waste and Fewer Byproducts.”
en [Link] [En línea] disponible en:
[Link]
Farmacias Farmacon (2013) “El Ibuprofeno” en
[Link] [En línea] disponible en:
[Link]
Mandal, A. (2013) “Ibuprofen Chemistry.” en [Link]
[En línea] disponible en: [Link]
[Link]
Medicina molecular FIBAO (2007) “Prostglandina D2” en [Link]
[En línea] disponible en: [Link]
Organic Chemistry (2013) “Clemmensen Reduction” en [Link]
[Link]/ [En línea] disponible en: [Link]
[Link]/namedreactions/[Link]
Todo sobre medicamentos (2011) “Historia del ibuprofeno, toxicidad,
efectos, sobredosis y formula química.” en
[Link] [En línea] disponible en:
[Link]
University of Athens. Department of Chemistry. (2013) “Green Chemistry:
New Methods for Organic Synthesis and Applications” en
[Link] [En línea] disponible en:
[Link]
[Link]
Vadecum (2013) “Ibuprofeno” en [Link] [En línea]
disponible en: [Link]
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