UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
ESCUELA DE MEDICINA
CURSO DE INMUNOLOGIA
RESPUESTA INNATA: FAGOCITOSIS-PROCESAMIENTO
Y PRESENTACION Ag
Dr. Pedro Mercado Martínez 1
RECEPTORES TIPO TOLL
PAMP
¿RECEPTORES PARA
OPSONINAS?
PAMP
TLR en endosoma
Para DAMPs
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VIAS DE ACTIVACION POR TLR
IL-1, IL-8
IL-1, IL-8,
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RECEPTORES CITOSOLICOS PARA PAMP Y DAMP: tipos NOD y RIG
R-NLR (receptores tipo NOD cortos=NOD like receptor)
• Receptores NOD (Receptores Dominios de Oligomerización de Nucleótidos),
intracelulares de PAMP y DAMP. También activan al FN-kB.
• NOD1 y NOD2 (células de Paneth y fagocitos) reconocen peptidoglucano por sus
Aas.
• NOD1 reconoce el ácido meso-diaminopimélico (meso-DAP) en Helicobacter
pylori y Pseudomonas aeruginosa.
• NOD2 detectan dipéptido de muramilo de Streptococcus pneumoniae o
Mycobacterium tuberculosis.
• Mutaciones de NOD2, pueden conducir a la enfermedad inflamatoria sistémica:
Síndrome de Blau.
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INFLAMASOMAS (NLRP3)
• Ante estímulos, los NLRs forman un complejo multiproteico: inflamasoma, que
controla a la caspasa-1, que luego activa IL-1β y IL-18, que juegan papeles críticos
en la inflamación.
• El inflamasoma provoca una forma proinflamatoria de muerte celular: piroptosis,
que elimina los microorganismos, al destruir sus nichos de replicación
intracelular.
• En las infecciones crónicas, el inflamosoma no erradica el nicho y se produce una
inflamación crónica con daño tisular.
• Los inflamasomas están constituidos por el NLRP3 (NLR-dominio-Pirina) y la
procaspasa-1, que se activan por ATP, por desestabilización del fagolisosoma, e
internalización de cristales insolubles (ácido úrico).
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Ateroesclerosis, diabetes tipo II,
gota, hipertensión arterial,
Hiperhomocisteinemia (nivel elevado de
homocisteina=ateroesclerosis, trombosis
y Alzheimer).
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Receptores RIG (RLR)
• Hay tres tipos de RLRs: RIG-I (gen inducible por ácido retinoico), MDA5 (factor
asociado a la diferenciación del melanoma) y LGP2 (Laboratorio de genética y
fisiología 2).
• Los RLRs detectan la replicación viral a través de interacción directa con el dsRNA
(ARN de doble cadena) que se produce por los virus de ARN para formar su
genoma (virus de doble cadena de ARN) o como parte de su ciclo de replicación.
• RIG-I y MDA5 poseen la habilidad de inducir la respuesta celular por medio del
reconocimiento de dsRNA, vía los dominios CARD (dominios de activación y
reclutamiento de caspasa).
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RECEPTORES RECONOCIMIENTO PATRONES
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RECEPTORES RECONOCIMIENTO PATRONES
• TLRs, RLR (RIG-I, MDA5, DAI) y NLR (NOD1, NOD2, NLRP3 y AIM2), promueven la
activación factores de transcripción (IRF, NFκB y AP-1) que dirigen la expresión de
citocinas o el ensamblaje de la caspasa -1-inflamasoma y posterior maduración de
IL-1β e IL-18.
• AIM2, ausente en melanoma 2; AP-1, proteína activadora 1; DAMP, patrón
molecular asociado al peligro; IFN, interferón; IRF, factores reguladores del
interferón; MDA5, gen 5 asociado a diferenciación de melanoma; NLR, receptor tipo
NOD; NLRP, NLR con un dominio de pirina; NOD, dominio de oligomerización y
unión a nucleótidos; RIG-I, gen inducible por ácido retinoide-I; RLR, receptor tipo
RIG-I.
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FAGOCITOSIS
• Los neutrófilos y los macrófagos activados matan los microbios fagocitados
mediante 3 mecanismos: Especies reactivas del oxígeno, Oxido nítrico, enzimas
proteolíticas.
Radicales libres del oxígeno:
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ACCION BACTERICIDA RADICALES LIBRES
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Mecanismos fagocíticos mediados por enzima proteolíticas del lisosoma
en pH ácido
Péptidos microbicidas
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FAGOCITOSIS
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CMH-I y CMH-II
ZONA DE ESPECIFICIDAD
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VIA BIOSINTETICA DE MHC-II
MHC-II.epítopo
HLA-DM
Catepsinas CLIP
HLA-DO
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VIA BIOSINTETICA DE MHC-II
• Las cadenas α-β se sintetizan en el RE, a las que se une la cadena invariable (Ii),
que bloquea el sitio de unión de péptido de MHC-II con su epítopo.
• El complejo (alfa/beta/Ii) inicia una vía de exocitosis del complejo de Golgi al
transGolgi, donde se produce la hidrólisis parcial del li y que ahora se denomina
CLIP.
• CLIP se separa, pero α-β es estable gracias a HLA-DM.
• Se produce la asociación α-β-epítopo y DM se separa.
• El complejo MHC-II/epítopo va a la superficie celular.
• HLA-DM a diferencia de CMH-II, no se expresa en la superficie celular.
• La HLA-DO pertenece al LB que actúa como CPA.
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VIA BIOSINTETICA DE MHC-I
LTc-CD8
MHC-I-Ag
MHC-I-Ag
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VIA BIOSINTETICA DE MHC-I
PROTEASOMA
• Es un complejo proteico citosólico que se encarga de degradar las proteínas
endógenas a presentar y luego son liberadas al citosol en forma de epítopos.
• Las tres cadenas alfa y la beta2-microglobulina del CMH-I, se asocian en el RE.
• El complejo alfa formado requiere de la unión de la chaperona Calnexina.
• Cuando beta2m se une a las cadenas alfa, la calnexina se retira y MHC-I se une
a otra chaperona, la calreticulina, para poder salir del RE.
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• Los dímeros TAP1-2 se encargan de transportar los epítopos al RE para su
unión al CMH-I.
• El complejo calreticulina-alfa-beta2m se une a una tercera chaperona la
tapasina que a su vez se une a la subunidad TAP1 del transportador de péptidos
asociado a la membrana TAP.
• Cuando TAP1 se une al CMH-I se forma el complejo estable MHC-I/epítopo, que
se separa de las chaperonas e inicia la vía de exocitosis hacia la superficie
celular.
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