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Resistencia a la insulina: de la fisiología a la patología

10/12/2010

En el marco de la Jornada Fisiopatología, avances en el

tratamiento nutricional e influencia del estilo de vida en la
resistencia a la insulina, organizada por el Instituto Tomás
Pascual Sanz en colaboración con el Colegio Oficial de
Farmacéuticos de Madrid y la Real Academia Nacional de
Farmacia, el Dr. Manuel Portero Otín pronunció la ponencia
Resistencia a la insulina: de la fisiología a la patología.

¿Por qué lo he titulado de la fisiología a la patología? Porque la Dr. Manuel Portero Otín,
resistencia a la insulina no es más que un mecanismo que está Profesor de Fisiología -
Vicedecano, Departamento de
optimizado para funcionar en determinados momentos y que Medicina Experimental,
dadas las circunstancias actuales del ser humano puede acabar en Facultad de Medicina,
Universidad de Lleida -
patología.
Parque Científico y
Tecnológico Agroalimentario
En un principio no es un mecanismo patológico sino una respuesta de Lleida

lógica a unas necesidades de readaptación metabólica. El

problema viene cuando frente a una resistencia a insulina
seguimos manteniendo una entrada de calorías. Es entonces
cuando el mecanismo que era fisiológico se convierte en nocivo.

Fases de la resistencia a la insulina

La resistencia a insulina cursa con niveles de insulina aumentados

porque el problema en un inicio no está en el páncreas sino en la
utilización en la respuesta periférica a esa insulina. Es decir,
cómo los tejidos reconocen a esa insulina y traducen una serie de
mecanismos de señalización celular que conduce a los efectos
típicos de la insulina. Y en este caso existe, durante una fase que
puede ser más o menos larga de una forma independiente y
bastante marcada por la genética del individuo, una compensación,
es decir nuestro organismo cada vez necesita más insulina para
llegar a hacer el mismo efecto. Nuestro músculo necesita más
insulina para que le bajen los niveles de glucosa, nuestro tejido
adiposo necesita más insulina para poder entrar la grasa en el
tejido adiposo. Y el hígado también cada vez necesita más insulina
para mantener ese estado metabólico.

Llega un punto en que, no sabemos demasiado bien cuando ni por

qué, en humanos esa capacidad sintética del páncreas que ha
estado durante meses o años secretando esa insulina, se agota. Y

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en este momento entraríamos en la situación de diabetes mellitus

tipo 2, en la cual el paciente se puede beneficiar de la
insulinización. Sin embargo, una cosa interesante de esta situación
fisiopatológica es que dado que es una situación que se tarda años
en manifestar plenamente, nos da un margen amplio de actuación.
Es decir, desde el momento en que se detecta la insulino
resistencia se puede intervenir.

¿Por qué existe la resistencia a la insulina?

¿Por qué en un momento determinado los tejidos dejan de

responder a esas señales? El receptor de la insulina es una
proteína de membrana la cual, unida a la insulina de forma
circulante permite la dimerización de este receptor, la
autofosforilación y el reclutado de una serie de proteínas de
señalización que se unen y dan, en un mecanismo en cascada, unas
respuestas fisiológicas.

La insulina funciona tanto como un efector metabólico (hormona

que ordena el almacenado de nutrientes cuando éstos se
encuentran en circulación permitiendo guardarlos para situaciones
de más necesidad) como de hormona del crecimiento, es decir,
estimula la proliferación de células endoteliales de otras
poblaciones.

La resistencia a insulina no es igual para ambos efectos, es decir,

el efecto metabólico sí se hace resistente, en cambio la respuesta
al crecimiento se mantiene. Probablemente haya una diferente
expresión de las proteínas mediadoras en respuesta a cada uno
de los efectos.

La proteína IRS que se encuentra en la vía de transducción de

señal es fosforilada por el receptor de insulina. La fosforilación
puede activar o inactivar la proteína y en este sentido se sabe que
en situaciones de insulina resistencia se produce una fosforilación
de los lugares que apagan la función del IRS. También, acoplado al
IRS hay una proteína quinasa que tiene varias subunidades y la
expresión de estas subunidades es un factor bastante relevante
para determinar fenómenos de insulino resistencia. Es decir, en
dependencia de la cantidad de subunidades de la P-110 o P-85
vamos a tener más o menos insulino resistencia. Pero desde un
punto de vista más simple diríamos que la resistencia se produce
porque la secuencia intracelular deja de actuar. Y ¿dónde está el
problema? Una posibilidad está en la interacción con otros
mediadores celulares. Las células no sólo responden a insulina, las
células insulino resistentes también son células que responden muy
bien a factores inflamatorios. Es decir, factores que inicialmente
no se relacionarían con la insulino resistencia son capaces, a
través de alterar las vías de transducción de señales
intercelulares, de fosforilar a las proteínas IRS.

Papel del tejido adiposo

Se habla del tejido adiposo por evidencias de tipo

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epidemiológico. En la gráfica que muestra la sensibilidad a la

insulina vemos que cuando el individuo presenta un IMC entre
32-34 tienen mucha menos sensibilidad a insulina que aquellos que
tienen un IMC alrededor de 20. Por tanto existe una buena
relación entre la cantidad de tejido adiposo y la insulino
resistencia. A más tejido adiposo, más insulino resistencia.
Nuestra fisiología está muy bien diseñada y hasta que no llegamos
a estados de obesidad no se manifiesta la relación entre
obesidad-insulino resistencia. Lo que tenemos que tener en cuenta
es porqué ese tejido adiposo condiciona la insulino resistencia.
Para responder a esto hay que pasar de la definición de tejido
adiposo como puro almacén de calorías a un órgano endocrino
como puede ser el cortex pancreático, la cápsula suprarrenal u
otros órganos endocrinos.

El tejido adiposo, sin entrar si es blanco o pardo, es capaz de

producir un sinfín de moléculas de señalización -algunas de ellas
ya conocidas y otras aún por descubrir-. El tejido adiposo
produce esa señal porque está infiltrado de células inflamatorias.
En un momento determinado del proceso de insulino resistencia el
tejido adiposo es una fuente de atracción para células
inflamatorias, las células inflamatorias llegan al tejido adiposo y
desde allí empiezan a enviar estas señales inflamatorias que son
uno de los factores que contribuyen a parar las proteínas de tipo
IRS y contribuir a la insulino resistencia.

El tejido adiposo, además de producir factores de resistencia a

insulina, produce ácidos grasos libres. Los ácidos grasos libres
correlacionan, aunque con bastante dispersión, con la sensibilidad
a insulina. Más ácidos grasos libres tenemos en circulación menor
es nuestra sensibilidad a insulina.

¿Por qué los ácidos grasos libres generan esa resistencia a la

insulina? Las vías exactas aún se están describiendo pero lo que
se sugiere es que los ácidos grasos libres entrarían en el interior
de las células, en concreto de células hepáticas o musculares, y
una vez ahí si no se almacenan como triacilglicéridos (TG) (se van
a un depósito) pueden causar problemas en resistencia a insulina.

En el hígado la entrada de los ácidos grasos provoca la

acumulación de una serie de intermediarios que si no llegan a
formar los TG lo que hacen es, indirectamente, activar las kinasas
que colocan grupos fosfato sobre IRS y los inactivan. Es decir, la
presencia del ácido graso que entra en la célula de forma poco
conocida, hace que indirectamente la célula responda menos a la
insulina.

El efecto deletéreo de los ácidos grasos se podría evitar con la

beta oxidación.

La situación del hígado contrasta con lo que sucede en el tejido

muscular. En el tejido muscular pasa lo mismo, los ácidos grasos
que tenemos en exceso como consecuencia de tener bastante
tejido adiposo, van a entrar en el músculo y al igual que en el

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hígado pueden formar depósitos de TG. En este caso no hay

ninguna evidencia que diga que esto es peligroso. El problema es
cuando no conseguimos almacenarlos como TG y lo mismo que en el
caso del hígado, los intermediarios como ceramidas,
diacilglicéridos u otros lípidos lo que van a provocar es una
inhibición de la señalización a insulina, es decir y simplificando
mucho, el ácido graso libre entra dentro de la célula e inhibe la
respuesta a la insulina.

Y ¿por qué es diferente al caso del hígado? Porque en el hígado

aumentando la beta oxidación conseguiríamos eliminar el exceso
de ácido grasos pero en el músculo aumentando la beta oxidación
no evitamos la resistencia a insulina. Aquí se necesita algo más (un
mayor incremento del número de mitocondrias, una mayor
dotación de complejos respiratorios, más proteínas de
transporte, etc.) para evitar el efecto.

Pero si nos preguntáramos qué pesa más, si la resistencia en el

hígado o en el músculo... Todas las evidencias experimentales
indican que pesa más la resistencia a la insulina del hígado que la
del músculo esquelético.

Que las grasas entrando en el hígado o en el músculo inducirían

insulino resistencia es importante en el inicio de la situación pero,
¿también lo es al final? ¿Las grasas que tenemos circulantes
pueden tener algún papel en la pérdida de función de la célula
pancreática? ¿Por qué la célula beta de repente se para? Parece
ser que parte de la respuesta de porqué la célula beta se para nos
la dan los ácidos grasos libres, ácidos grasos libres que
interviniendo con la mitocondria y causando un fenómeno de
estrés oxidativo o alteraciones en situación de retículo
provocaría un agotamiento de la célula pancreática y entraría en la
diabetes tipo 2.

Por lo tanto, una idea interesante a mantener es que los ácidos

grasos libres pueden ser esos mensajeros de la insulino
resistencia. ¿Cómo lo hacen? Los lípidos que se acumulan si no
llegan a formar triacilglicéridos se unen a la proteína IRS1
apagando sus funciones, es decir, vuelven un poco más insensible
al tejido.

¿Y por qué en un momento dado el tejido adiposo empieza a

emitir los ácidos grasos? ¿Por qué el tejido adiposo empieza a
reclutar células inflamatorias? Parece ser que "algo" hace que ese
tejido inflamatorio avise al resto del organismo de que tiene un
problema. El que haya un problema condiciona que en el endotelio
que cubre ese tejido adiposo aparezcan moléculas de adhesión
que hacen que pueda atracar ahí un monocito para poder entrar
dentro del tejido y convertirse en un macrófago. Una vez ha
entrado el macrófago en el tejido adiposo empiezan a emitirse los
factores inflamatorios que van a actuar sobre el hígado, sobre el
músculo. Es aquí donde se podría decir "dando antiinflamatorios
podríamos parar el proceso". Empíricamente se sabe que los
salicilatos a altas dosis son insulino sensibilizantes, es decir,

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conducen a una cierta reversión de ese problema porque,

probablemente, la emisión de los factores inflamatorios sea
relevante en el proceso de insulino resistencia.

¿Cuál es la señal de alarma? ¿Por qué los macrófagos entran

en el tejido adiposo?

Probablemente la señal de alarma se deba a un detalle tan banal

como es una desproporción de crecimiento del tejido adiposo y el
abastecimiento sanguíneo (el tejido adiposo crece más que todo el
tejido sanguíneo que tiene que nutrirlo). Esta descompensación
hace que en un momento determinado esos adipocitos empiecen a
experimentar fenómenos de hipoxia porque no les llega el "extra"
de torrente circulatorio que necesitan por su crecimiento. En el
momento en que el adipocito empieza a iniciar programas de
muerte celular es cuando se empiezan a sintetizar todas esas
señales que avisan a los monocitos para que entren en el tejido
adiposo. Por tanto, en realidad el tejido adiposo no sería el
responsable sino, quizás, la falta de crecimiento del endotelio o
de células vasculares que permitieran suplir de esos nutrientes y
por tanto evitar que el tejido adiposo se quejara hasta cierto
punto de esta hipoxia.

Igual que existían polimorfismos en IRS que justifican

diferencias en insulino resistencias, también hay polimorfismos
en esas señales que emiten en el tejido adiposo que también
explican porqué hay individuos que teniendo mucho tejido adiposo
no tienen insulino resistencia.

A nivel intracelular los ácidos grasos libres que van a entrar como
consecuencia de ese exceso de calorías que puede dar el tejido
adiposo pueden tener un papel tóxico altamente regulado por la
mitocondria.

No es lo mismo un ácido graso saturado que insaturado y aunque

desde el punto de vista alimentario es evidente, no era tan
evidente desde el punto de vista metabólico. Los ácidos grasos
que tenían una correlación negativa con la insulino-sensibilidad (a
más ácido graso circulante menor sensibilidad a insulina), hoy en
día sabemos que depende del ácido graso. Por ejemplo, el ácido
palmitoleico (16:1) no es insulino resistente, es un mensajero de
insulino sensibilidad. Por tanto, ¿un exceso de ácidos grasos
libres es perjudicial?, pues depende de cuál ya que no todos los
ácidos grasos son iguales.

Desde un punto de vista de mediadores metabólicos, remarcar

que la insulino resistencia tiene que ver con el cómo nuestros
tejidos utilizan la energía. Una de las proteínas importante es la
AMP-k. Esta proteína es una de las proteínas de respuesta a
déficit de energía. Cuando la activamos le estamos diciendo a
nuestros tejidos " utiliza toda la energía posible porque necesitas
producir ATP". En situaciones de insulino resistencia hay
problemas con esta AMP-k. Uno de los fármacos utilizados, la
metformina, como insulino sensibilizante afecta al AMP-k

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mejorando su respuesta. Aquí se ven polimorfismos de AMP-k que

pueden estar asociados a resistencia a insulina o a diabetes tipo
2.

Estrés oxidativo

El estrés oxidativo, ¿es siempre malo? Pese a estar implicado en

las consecuencias deletéreas de la mitocondria, habría que
definir el estrés oxidativo como un desequilibrio en la producción
de radicales libres por parte de la mitocondria y de la defensa
antioxidante, y está implicado tanto en la insulino resistencia como
en la insulino sensibilidad.

El adipocito es capaz de dar los ácidos grasos libres y en la célula

endotelial producen incremento de radicales libres y esto es
deletéreo para la célula. Pero por otro lado, en cuestión de un año
han salido 4-5 artículos en revistas de cierto prestigio indicando
que los radicales libres son una señal que se utilizan para
responder a una situación de peligro. En concreto el ejercicio
físico, que incluye un cierto aumento del nivel de radicales libres,
es compensado a través de una producción aumentada de
mitocondrias, a través de una vía de señalización que utiliza el
estrés oxidativo. Si al individuo le introducimos en el sistema
antioxidante lo que estamos haciendo es parar su respuesta
fisiológica, por tanto, aquí tendríamos la cara positiva del estrés
oxidativo (sería beneficioso). Se ha visto como animales que
tienen problemas en defensa antioxidante, tienen mejores cifras
de glucemia.

Otros mediadores metabólicos

Las sales biliares no sólo sirven para emulsificar las grasas. Hay
receptores en el tubo digestivo que reconocen esas sales biliares
y son capaces de generar respuestas aumentadas a incretinas, es
decir, producir GLP1, hormonas que señalizan al cerebro de que
hay suficiente ingesta calórica.

La colecistoquinina, la hormona que señaliza que hay grasas en el

tubo digestivo, también avisa al cerebro de que hay exceso de
calorías y que conviene ajustar la sensibilidad a insulina.

Importancia del SNC

El gran condicionante de que exista insulino resistencia es la

ingesta calórica. Es decir, si podemos llegar a controlar la
sensación de saciedad podemos ayudar a los pacientes insulino
resistentes a parar el proceso.

El ciclo vigilia-sueño es otro factor en la insulino resistencia.

Estudios en ratones cuyo gen de vigilia -sueño está mutado es un
ratón que aumenta su tejido adiposo. Esto indica que el ritmo
circadiano interviene en resistencia a insulina.

El cerebro es un integrador de señales enormemente diversas.

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Los propios nutrientes se integran en un localizador del cerebro y

lo normal es que el núcleo arcuato indique saciedad. Sin embargo,
por motivos que desconocemos, probablemente determinado por
el genotipo, algunos individuos no tenemos la sensación de
saciedad tan marcada y cada vez pedimos más señales para
quedar satisfechos a nivel cerebral.

El cerebro tiene varios centros que controlan la ingesta (centro

de la apetencia y centro de la saciedad) que responden a
hormonas producidas en esas localizaciones. Podemos decir que
entre las neuronas que indican apetencia y las neuronas que
indican saciedad hay un juego continuado de señalización mutua,
que en una persona con insulino resistencia cada vez requiere más
insulina para llegar a la sensación de saciedad. Por tanto es el
SNC quien lo regula.

Conclusiones

La resistencia a la insulina es una respuesta fisiológica evolutiva

porque lo que hace es intentar evitar el depósito de calorías en
tejidos donde no son tan importantes (tejido adiposo o músculo) y
dejarlas para los tejidos importantes como el feto en crecimiento
o cerebro. El problema viene cuando el mecanismo fisiológico lo
llevamos a tanto uso debido a una abundancia calórica que
condiciona una acumulación de tejido adiposo y un cambio
fenotípico en el tejido (convertir un tejido adiposo que no era
inflamatorio en inflamatorio), alteraciones metabólicas en
bioenergética y estrés oxidativo. Y también de forma más
marcada cambios en la regulación de la ingesta y gasto calórico en
el SNC.

La genética individual, la epigenética y la metagenómica van a

marcar como cada individuo tiene una respuesta muy
personalizada al exceso de calorías que nos permitirá afinar que
medida terapéutica es la adecuada para cada persona.

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