La disminución del nivel del tiempo del fármaco en plasma no lineal se produce
debido a que algunos fármacos se distribuyen a distintos grupos de tejidos a
diferentes velocidades. Se desarrollaron modelos de compartimientos múltiples
para explicar y predecir las concentraciones plasmáticas y tisulares de esos tipos de
fármacos. En contraste, un modelo de un compartimento se usa cuando aparece un
medicamento para distribuir en los tejidos de forma instantánea y uniforme o
cuando el medicamento no se distribuye ampliamente en los tejidos
extravasculares, como los aminoglucósidos. El alcance de la distribución está
parcialmente determinado por las propiedades físico-químicas del fármaco. Por
ejemplo, los aminoglucósidos son moléculas polares; por lo tanto, su distribución se
limita principalmente al agua extracelular. Los fármacos lipofílicos con una
distribución más extensa en tejidos como las benzodiazepinas o aquellos con una
captación intracelular extensa pueden describirse mejor mediante Modelos más
complejos. Para los modelos de uno y de varios compartimientos, el fármaco en
aquellos tejidos que tienen la perfusión sanguínea más alta se equilibra rápidamente
con el fármaco en el plasma. Estos tejidos y sangre altamente perfundidos forman el
compartimiento central (a menudo llamado compartimiento de plasma). Mientras
se lleva a cabo esta distribución inicial de medicamentos, los medicamentos de
compartimiento múltiple se administran simultáneamente a uno o más
compartimientos periféricos (a menudo considerados como el compartimiento de
tejido que incluye grasa, músculo y líquido cefalorraquídeo) compuestos por grupos
de tejidos con menor perfusión sanguínea y afinidad diferente por la droga. Un
medicamento se concentrará en un tejido de acuerdo con la afinidad del
medicamento para ese tejido en particular. Por ejemplo, las drogas solubles en
lípidos tienden a acumularse en los tejidos grasos. Los medicamentos que se unen a
las proteínas plasmáticas pueden estar más concentrados en el plasma, porque los
medicamentos unidos a las proteínas no se difunden fácilmente en los tejidos. Los
medicamentos también pueden unirse con proteínas tisulares y otras
macromoléculas, como el ADN y la melanina.
El muestreo de tejido a menudo es invasivo, y la concentración de fármaco en la
muestra de tejido puede no representar la concentración de fármaco en todo el
órgano debido a la distribución no homogénea de los tejidos en los tejidos. En los
últimos años, el desarrollo de nuevos métodos experimentales como la
espectroscopia de resonancia magnética (MRS), la tomografía computarizada por
emisión de fotones únicos (SPECT) y la microdiálisis tisular nos ha permitido
estudiar la distribución de fármacos en los tejidos diana de animales y humanos
(Eichler y Müller, 1998, y Müller, 2009).
Estas tecnologías innovadoras nos han permitido seguir el camino del medicamento
desde el compartimiento de plasma a las regiones o tejidos definidos
anatómicamente. Más importante aún, para algunas clases de fármacos, se puede
medir la concentración en el espacio del líquido intersticial del tejido objetivo. Esto
también proporciona un medio para cuantificar, por primera vez, la variabilidad
inter o intraindividual asociada con el proceso de distribución in vivo. Aunque estas
nuevas técnicas son prometedoras, la medición de las concentraciones de fármaco o
metabolito activo en el objetivo
Los tejidos y el posterior desarrollo de modelos farmacocinéticos asociados no es
una práctica habitual en el desarrollo de fármacos estándar y, por supuesto, no está
obligado por los requisitos reglamentarios. En ocasiones, pueden recogerse
muestras de tejido después de un episodio de sobredosis de fármaco. Por ejemplo, el
modelo de dos compartimentos se ha utilizado para describir la distribución de la
colchicina, aunque los niveles de tejido tóxico del fármaco después de una
sobredosis mortal solo se han descrito recientemente (Rochdi y otros, 1992). Ahora
se sabe que la distribución de la colchicina está afectada por la P-gp (también
conocida como ABCB1 o MDR1, una proteína de transporte común de la subfamilia
del transportador ABC [casete de unión a ATP] que se encuentra en el cuerpo).
Ahora se sabe que los transportadores de fármacos influyen en la curvatura en el
gráfico de concentración de fármaco en plasma-tiempo de los fármacos. El fármaco
isotretinoína tiene una vida media larga debido a la distribución sustancial en los
tejidos lipídicos.
El análisis cinético de un modelo multicompartimental supone que todos los
procesos de velocidad de transferencia para el paso del fármaco dentro o fuera de
los compartimentos individuales son procesos de primer orden. Sobre la base de
esta suposición, la curva de nivel de plasma en el tiempo para un fármaco que sigue
un modelo de compartimiento múltiple se describe mejor mediante la suma de una
serie de términos exponenciales, cada uno correspondiente a los procesos de tasa de
primer orden asociados con un compartimento determinado. La mayoría de los
modelos de compartimientos múltiples utilizados en la farmacocinética son modelos
familiares. Los modelos familiares están bien conectados e intercambian
dinámicamente la concentración de medicamentos entre compartimentos, lo que los
hace muy adecuados para modelar la distribución de medicamentos. Debido a todos
estos factores de distribución, los medicamentos generalmente se concentrarán de
manera desigual en los tejidos, y diferentes grupos de tejidos acumularán el
medicamento a tasas muy diferentes. En la Tabla 5-1 se presenta un resumen del
flujo sanguíneo aproximado a los principales tejidos humanos. Muchos tejidos
diferentes y procesos de tasa están involucrados en la distribución de cualquier
medicamento. Sin embargo, se ha asignado una importancia fisiológica limitada a
algunos grupos de tejidos (Tabla 5-2).
El perfil no lineal de la concentración de fármaco en plasma-el tiempo es el
resultado de muchos factores que interactúan entre sí, incluido el flujo de sangre a
los tejidos, la permeabilidad del fármaco en los tejidos (solubilidad de la grasa), la
partición, la capacidad de los tejidos para acumular el fármaco y El efecto de los
factores de la enfermedad en estos procesos (ver Capítulo 11). La función cardíaca
dañada puede producir un cambio en el flujo sanguíneo y esto afecta la fase
distributiva del medicamento, mientras que la insuficiencia renal o hepática puede
disminuir la eliminación del medicamento como lo muestra
una vida media de eliminación prolongada y una reducción correspondiente en la
pendiente de la fase de eliminación terminal de la curva. Con frecuencia, múltiples
factores pueden complicar el perfil de distribución de tal manera que el perfil solo
se puede describir claramente con la ayuda de un modelo de simulación.
MODELO ABIERTO DE DOS COMPARTIMIENTOS
Muchos medicamentos administrados en una sola dosis de bolo intravenoso
demuestran una curva de nivel de plasma en el tiempo que no disminuye como un
proceso exponencial único (primer orden). La curva de nivel de plasma en el tiempo
para un fármaco que sigue un modelo de dos compartimentos (Fig. 5-1) muestra
que la concentración plasmática del fármaco disminuye biexponencialmente como
la suma de dos procesos de primer orden: distribución y eliminación. Un fármaco
que sigue la farmacocinética de un modelo de dos compartimentos no se equilibra
rápidamente en todo el cuerpo, como se supone para un one compartment
modelo. En este modelo, el fármaco se distribuye en dos compartimentos, el
compartimiento central y el compartimiento tisular o periférico. El fármaco se
distribuye de forma rápida y uniforme en el compartimento central. Un segundo
compartimento, conocido como el compartimiento de tejido o periférico, contiene
tejidos en los que el fármaco se equilibra más lentamente. Se supone que la
transferencia de medicamentos entre los dos compartimentos se realiza mediante
procesos de primer orden.
Hay varios modelos posibles de dos compartimentos (Fig. 5-2). El modelo A se usa
con mayor frecuencia y describe la curva de nivel de plasma en el tiempo observada
en la figura 5-1. Por convención, el compartimiento 1 es el compartimiento central y
el compartimiento 2 es el compartimiento de tejido. Las constantes de velocidad k12
y k21 representan las constantes de transferencia de velocidad de primer orden
para el movimiento del fármaco desde el compartimiento 1 al compartimiento 2
(k12) y desde el compartimiento 2 al compartimiento 1 (k21). Las constantes de
transferencia a veces se denominan microconstantes y sus valores no se pueden
estimar directamente. La mayoría de los modelos de dos compartimientos asumen
que la eliminación se produce desde el modelo del compartimiento central, como se
muestra en la Fig. 5-2 (modelo A), a menos que se conozca otra información sobre el
medicamento. Se supone que la eliminación del fármaco se produce desde el
compartimento central, porque los principales sitios de eliminación del fármaco
(excreción renal y metabolismo hepático del fármaco) se producen en órganos como
el riñón y el hígado, que están altamente perfundidos con sangre.
La curva de nivel de plasma en el tiempo para un medicamento que sigue un modelo
de dos compartimientos puede dividirse en dos partes, (a) una fase de distribución y
(b) una fase de eliminación. El modelo de dos compartimientos asume que, en t = 0,
no hay medicamento en el compartimiento del tejido. Después de una inyección de
bolo IV, el fármaco se equilibra rápidamente en el compartimiento central. La fase
de distribución de la curva representa el descenso inicial, más rápido, del fármaco
desde el compartimiento central al compartimiento del tejido (Fig. 5-1, línea a).
Aunque la eliminación y la distribución del fármaco se producen simultáneamente
durante la fase de distribución, hay una transferencia neta del fármaco desde el
compartimiento central al compartimiento del tejido porque la tasa de distribución
es más rápida que la tasa de eliminación. La fracción de fármaco en el
compartimento tisular durante la fase de distribución aumenta hasta un máximo en
un tejido determinado, cuyo valor puede ser mayor o menor que la concentración de
fármaco en plasma. A las concentraciones máximas en el tejido, la tasa de entrada
del fármaco en el tejido es igual a la tasa de salida del fármaco del tejido. La fracción
de fármaco en el compartimento tisular está ahora en equilibrio (equilibrio de
distribución) con la fracción de fármaco en el compartimento central (Fig. 5-3), y las
concentraciones de fármaco tanto en el compartimento central como en el tejido
disminuyen en paralelo y más lentamente. En comparación con la fase de
distribución. Esta disminución es un proceso de primer orden y se denomina fase de
eliminación o fase beta (β) (Fig. 5-1, línea b). Dado que las concentraciones de
plasma y tejido disminuyen en paralelo, las concentraciones de fármaco en plasma
proporcionan alguna indicación de la concentración de fármaco en el tejido. En este
punto, la cinética del fármaco parece seguir un modelo de un compartimento en el
que la eliminación del fármaco es un proceso de primer orden descrito por β
(también conocido como b). En la Fig. 5-3 se muestra una curva de nivel de fármaco
tisular típica después de una dosis intravenosa única.
Las concentraciones de fármaco en el tejido en el modelo farmacocinético son solo
teóricas. El nivel de fármaco en el compartimento teórico del tejido puede calcularse
una vez que se estiman los parámetros para el modelo.
Sin embargo, la concentración de fármaco en el compartimiento de tejido representa
la concentración promedio de fármaco en un grupo de tejidos en lugar de cualquier
concentración de fármaco en tejido anatómico real. En realidad, las concentraciones
de medicamentos pueden variar entre diferentes tejidos y posiblemente dentro de
un tejido individual. Estas concentraciones variables de fármaco en el tejido se
deben a diferencias en la partición del fármaco en los tejidos, como se explica en el
Capítulo 11. En términos del modelo farmacocinético, las diferencias en la
concentración de fármaco en el tejido se reflejan en la relación k12 / k21. Por lo
tanto, la concentración de fármaco en el tejido puede ser mayor o menor que la
concentración de fármaco en plasma, dependiendo de las propiedades del tejido
individual. Además, las tasas de eliminación de fármaco del tejido.
El compartimento puede no ser el mismo que el índice de eliminación del
compartimiento central. Por ejemplo, si k12 · Cp es mayor que k21 · Ct (tasa en el
tejido> tasa de salida del tejido), las concentraciones de fármaco en el tejido
aumentarán y las concentraciones de fármaco en plasma disminuirán. La
concentración de fármaco en el tejido real a veces se puede calcular mediante la
adición de compartimentos al modelo hasta que se encuentre un compartimiento
que imite las concentraciones de tejido experimental.
A pesar de la naturaleza hipotética del compartimiento del tejido, el nivel teórico del
tejido sigue siendo una información valiosa para los clínicos. La concentración
teórica en el tejido, junto con la concentración en la sangre, proporciona un método
preciso para calcular la cantidad total de fármaco que permanece en el cuerpo en un
momento dado (consulte el ejemplo de digoxina en la Tabla 5-5). Esta información
no estaría disponible sin modelos farmacocinéticos. En la práctica, una muestra de
sangre se extrae periódicamente del compartimiento central y el plasma se analiza
para detectar la presencia de fármaco. La curva de nivel de plasma del fármaco-
tiempo representa una fase de equilibrio rápido inicial con el compartimiento
central (la fase de distribución), seguida de una fase de eliminación después del
compartimento del tejido también se ha equilibrado con el fármaco. La fase de
distribución puede tomar minutos u horas y puede perderse por completo si la
muestra de sangre es demasiado tarde o en intervalos amplios después de la
administración del medicamento. En el modelo descrito arriba, k12 y k21 son
constantes de velocidad de primer orden que gobiernan la velocidad de distribución
del fármaco dentro y fuera de los tejidos y el plasma:
Las constantes de velocidad para la transferencia de fármaco entre compartimientos
se denominan microconstantes o constantes de transferencia. Relacionan la
cantidad de droga que se transfiere por unidad de tiempo de un compartimento al
otro. Los valores para estos microconstantes no pueden determinarse por medición
directa, pero pueden estimarse por un método gráfico.
Las constantes α y β son constantes de velocidad de primer orden híbridas para la
fase de distribución y la fase de eliminación, respectivamente. Las relaciones
matemáticas de α y β con las constantes de velocidad están dadas por las ecuaciones
5.11 y 5.12, que se derivan de la integración de las ecuaciones 5.5 y 5.6. La ecuación
5.7 se puede transformar en la siguiente expresión:
Las constantes α y β son constantes de velocidad para la fase de distribución y la
fase de eliminación, respectivamente. Las constantes A y B son intersecciones en el
eje y para cada segmento exponencial de la curva en la ecuación 5.13. Estos valores
pueden obtenerse gráficamente por el método de los residuos o por computadora.
Las interceptaciones A y B son en realidad constantes híbridas, como se muestra en
las ecuaciones 5.14 y 5.15, y no tienen una importancia fisiológica real.
Tenga en cuenta que los valores de A y B son constantes empíricas directamente
proporcionales a la dosis administrada. Todas las constantes de velocidad
involucradas en el modelo de dos compartimientos tendrán unidades consistentes
con el proceso de primer orden (Jambhekar SS y Breen JP. 2009).
Método de Residuos
El método de los residuos (también conocido como desvanecimiento, pelado o
decapado de curvas) es una técnica comúnmente empleada para resolver una curva
en varios términos exponenciales. Este método permite la separación de los
componentes monoexponenciales de un gráfico biexponencial de la concentración
plasmática en función del tiempo y, por lo tanto, es un procedimiento útil para
ajustar una curva a los datos experimentales de un medicamento cuando el
medicamento no sigue claramente un modelo de un solo compartimento. Por
ejemplo, se administraron 100 mg de un medicamento mediante inyección
intravenosa rápida a un varón adulto sano de 70 kg. Las muestras de sangre se
tomaron periódicamente después de la administración del fármaco, y la fracción
plasmática de cada muestra se analizó para el fármaco. Se obtuvieron los siguientes
datos:
De la ecuación 5.17, la constante de velocidad se puede obtener a partir de la
pendiente (−β / 2.3) de una línea recta que representa la fase exponencial terminal
(Fig. 5-4). El t1 / 2 para la fase de eliminación (vida media beta) puede derivarse de
la siguiente relación:
Aplicacion clinica
Digoxina en un paciente normal y en un paciente con insuficiencia renal: simulación
del nivel de plasma y tejido de un fármaco modelo de dos compartimentos
Una vez que los parámetros farmacocinéticos se determinan para un individuo, la
cantidad de fármaco que queda en los compartimentos de plasma y tejido se puede
calcular utilizando las ecuaciones 5.9 y 5.10. Los datos farmacocinéticos para
digoxina se calcularon en un sujeto normal y con insuficiencia renal, de 70 kg,
utilizando los parámetros de la Tabla 5-4 como se informa en la literatura. La
cantidad de digoxina que queda en los compartimentos de plasma y tejido se tabula
en la Tabla 5-5 y se representa en la Fig. 5-5. Se puede observar que la digoxina
almacenada en el plasma disminuye rápidamente durante la fase de distribución
inicial, mientras que la cantidad de fármaco en el compartimiento del tejido tarda de
3 a 4 horas en acumularse para un sujeto normal. Es interesante que los médicos
hayan recomendado que las muestras de digoxina en plasma se tomen al menos
varias horas después de la administración de un bolo IV (3–4 + horas, Winters,
1994, y 4–8 horas, Schumacher, 1995) para un sujeto normal, ya que El nivel
equilibrado es más representativo del nivel de digoxina del miocardio. En la
siguiente simulación, la cantidad de medicamento en el compartimiento de plasma
en cualquier momento
dividido por Vp (54.6 L para el sujeto normal) producirá el nivel de digoxina en
plasma. A las 4 horas después de una dosis intravenosa de 0.25 mg, Cp = Dp / Vp =
24.43 μg / 54.6 L = 0.45 ng / mL, correspondiente a 3 × 0.45 ng / mL = 1.35 ng / mL
si la dosis de carga completa es 0.75 mg se administra en una sola dosis. Aunque los
niveles iniciales de fármaco en plasma fueron mucho más altos que después del
equilibrio, las concentraciones plasmáticas de digoxina generalmente se consideran
no tóxicas, ya que la distribución del fármaco se está produciendo rápidamente.
(REVISAR LOS CUADROS PREVIOS DE LOS DATOS)
Los niveles de fármaco en el tejido no se calcularon. La concentración de fármaco en
el tejido representa el conjunto de tejido hipotético, que puede no representar
concentraciones reales de fármaco en el miocardio. En contraste, la cantidad de
fármaco que queda en el conjunto de tejidos es real, ya que la cantidad de fármaco
se calcula utilizando el balance de masa. La tasa de entrada del fármaco en el tejido
en microgramos por hora en cualquier momento es k12Dp, mientras que la tasa del
fármaco que sale del tejido es k21Dt en las mismas unidades. Ambas tasas se
pueden calcular a partir de la Tabla 5-5 utilizando los valores de k12 y k21
enumerados en la Tabla 5-4. Aunque algunos clínicos asumen que las
concentraciones tisulares y plasmáticas son iguales cuando están en equilibrio
completo,
las proporciones de fármaco y tejido se determinan por el coeficiente de partición
(una proporción física específica del fármaco que mide la afinidad de lípido / agua
de un fármaco) y el grado de unión a proteínas del fármaco. La Figura 5-5 muestra
que el tiempo para que el paciente en radiofrecuencia (insuficiencia renal o
insuficiencia renal) alcance niveles estables de fármacos en el tejido es más largo
que el tiempo para el sujeto normal debido a cambios en las constantes de velocidad
de eliminación y transferencia. Como se esperaba, una cantidad significativamente
mayor de digoxina permanece en los compartimentos de plasma y tejido en el sujeto
con insuficiencia renal en comparación con el sujeto normal.
