ANTIDEPRESIVOS (27 Agosto, 2018).
Para el tratamiento de las enfermedades afectivas y de los estados del ánimo, están deprimidos,
pierden las ganas de todo y hay cambios de estados de ánimo. Hay 3 generaciones de estos
medicamentos que prometen aliviar estos estados de la depresión, y eso es interesante porque la
depresión se sufre probablemente por dos motivos fundamentales:
1- Depresión reactiva: Porque perdió a alguien en un accidente, porque le vino una tremenda
enfermedad, porque perdió a un familiar, uno reacciona frente a esa situación y vienen
esos estados de depresión en donde pierden el encanto de la vida y las ganas de hacer
todo.
2- Depresión endógena: No hay un elemento reactivo, tiene un antecedente genético, es
parte de la historia genética que se hereda y se relaciona con los estados depresivos muy
profundos.
Todos tenemos depresiones que son frustraciones que llevan a estados depresivos, a todos nos va
mal en alguna cosa o tenemos frustraciones, pero es distinto a tener una situación depresiva
psiquiátrica.
Introducción a los sicofármacos: Desde la década de los 50’ se reconoce que las enfermedades
mentales y del ánimo se relacionan con la química cerebral. La primera evidencia científica que
la “depre” se relaciona con cambios en las bioaminas cerebrales (dopamina, noradrenalina y
serotonina, 5HT), se obtuvo al investigar que monos tratados con reserpina desarrollan depresión
y que ésta se correlaciona con una disminución muy significativa de las bioaminas cerebrales.
Reserpina está relacionada con cambios en bioaminas cerebrales relacionada con el transportador
que moviliza a las catecolaminas del citoplasma al interior de la vesícula (VMAT). Los pacientes
tratados con reserpina perdían las ganas, se estudió y se dieron cuenta que tenían disminuida la
cantidad de catecolaminas en la vesícula y de ahí comenzó la idea de la década de los 50’ que
estas enfermedades mentales estaban relacionadas con la menor cantidad de bioaminas.
Esta idea fue crítica para plantear la hipótesis que la depre se relaciona con menor actividad de
las sinapsis mediadas por las bioaminas cerebrales. Es muy importante porque antes de esto la
depresión no se sabía por qué se producían, hasta el día de hoy aún sigue siendo de causa
desconocida y hay hipótesis que la relacionan con una química del cerebro, pero no se sabe muy
bien cómo se producen.
Síntomas de una depresión mayor, endógena no una depresión temporal reactiva:
- Pérdida de la motivación de los principales intereses.
- Insomnio.
- Falta de apetito.
- Ganas de hacer nada.
- Déficit de aprender y razonar.
- Pérdida de peso.
Estos signos se pueden asociar con sentimientos de culpa, de malestar con otros, ganas de estar
sólo, “nadie me entiende” y sentimientos suicidas.
Ha habido un cambio en la presentación de la depresión por ejemplo hoy hay depresión en los
niños.
Los fármacos son solamente para tratar los signos y síntomas, no conocemos la causa de esta
enfermedad y por lo tanto los fármacos son solamente paliativos.
El tiempo es una de las variables brutales, uno vive estresado y el estrés es una antesala de la
depresión está claramente correlacionado, debido a las distintas exigencias se crea una “gran bola
de nieve” que para las personas con depresión se agranda más porque no pueden a responder a
todas estas exigencias. Para compensar y enfrentar estas exigencias es muy posible considerar
mecanismos de refuerzo positivo para enfrentar “la mala racha”:
- EtOH y otras drogas.
- Apetito descontrolado.
- Aislarse del mundo.
- Comprar obsesivamente.
- Juegos de azar.
Todas soluciones parche que son peor estas medicinas que el tratamiento farmacológico pero la
gente se deja llevar por estos impulsos.
Hoy se reconoce que la etiología de esta patología es compleja y que involucra un componente
genético importante (depresión endógena), un desbalance en varios circuitos neuronales
cerebrales, especialmente después de ciertos estímulos estresantes que actúan como “estresores”
y una cierta predisposición de personalidad que desencadena esta patología. Hay una correlación
bien fundamentada entre la depresión y el estrés.
Estrés:
Sea esta la pituitaria o hipófisis, el hipotálamo secreta CRF (corticotropin-releasing factor) que
van a llegar a la pituitaria en la parte anterior del neo posterior (?) y de aquí van a aumentar la
secreción de algunas de estas hormonas, dentro de estas la ACTH (hormona adrenocorticótropa
o corticotropina), viene a la suprarrenal y se libera cortisol a la sangre, el cortisol cambia el
metabolismo hepático, cambia el metabolismo de azucares y de grasas y nos prepara para
enfrentar situaciones desconocidas y eso hace que estemos estresados.
Por lo tanto, el estrés unido a una situación de agobio crónico que crea un cambio en circuitos
cerebrales “sico-afectivos” unidos a una cierta predisposición genética son habituales en el
desarrollo de esta patología.
Es importante recordar que los sicofármacos no son la cura, sino son apenas un tratamiento
sintomático, paliativo, de esta patología. Se necesita una persona que los ayude. Este es también
el caso de las depresiones endógenas, enfermedad compleja, larga y muy difícil de tratar
especialmente en los momentos “malos” de la enfermedad, el problema de las depresiones
endógenas se sabe menos como tratarlas.
En Chile el estrés es brutal, hay una relación muy intensa entre el estrés y la depresión y los
factores más frecuentes que los provocan son:
- Trabajo.
- Ajetreo cotidiano.
- Relaciones personales.
Nadie nos prepara para lo difícil. En el año 2015 casi más se emitieron recetas médicas de más de
1,5 millones de antidepresivos, casi 300 mil de antisicóticos y aproximadamente 270 mil de
sedantes.
Hay 2 principales ideas, teorías, hipótesis para explicar el origen de las enfermedades afectivas:
1- Teoría mono-aminérgica: Nació en la década de los 50’ y que venía de la reserpina, algo
pasa en el SNC que pareciera que las bioaminas hacen falta, no hay suficientes bioaminas,
entonces hay que aumentar las bioaminas y muchos de los medicamentos antidepresivos
van a bloquear los transportadores y aumentan las bioaminas en el cerebro y también en
la periferia. Si las bioaminas van a aumentar las catecolaminas que inhiben la recaptura,
a nivel periférico se podrían esperar signos y síntomas como taquicardia, temblor en las
manos ya que los psicofármacos también pasan por la periferia a órganos como el
corazón.
2- Hipótesis neurotrófica basada en el BDNF (Brain derived neurotrophic factor): Esto
significa que la depresión podría tener un origen relacionado con este factor neurotrófico
(crecimiento de la neurona), entonces las neuronas se empiezan a achicar, hay evidencias
de que el hipotálamo de los enfermos con depresión severa disminuyen su volumen, no
solo fallan los circuitos sino que hay daño neuronal, entonces surgió esta idea de que falla
los factores neurotróficos y las neuronas no crecen lo suficiente, la depresión podría estar
relacionada con el hecho de que las neuronas no están sanas, pierden sus contactos
neuronales como si fallara la sinapsis.
Neurona serotoninérgica y noradrenérgica, todas ellas van a almacenar en las vesículas sinápticas
donde está el VMAT el cual bloquea la reserpina y hacía que disminuyera la cantidad de
catecolaminas en las vesículas y como consecuencia de eso no se liberaba el neurotransmisor.
Entonces aquí se liberaría NA a través de la exocitosis y una buena parte de la NA iba a ser
recaptada por el transportador de NA (NET = norepinephrin transporter), y al otro lado
serotoninérgico hay 5HT, se libera y una buena parte se recicla a través del SET (Serotonine
transporter). Una idea es que no hay suficientes catecolaminas entonces las drogas que se usan
corrientemente para el tratamiento de la depresión son las que bloquean o selectivamente el SET
o inespecíficamente el NET y SET, con la idea de que si se bloquea el transportador habrá más
serotonina en la sinapsis y se va a poder mantener la comunicación neuronal de los circuitos que
tienen que ver con la manifestación de la afectividad o impedir la actividad de las monoamino
oxidasas.
Nuevas ideas, en el hipocampo aumentan los grupos corticoides, pero disminuyen de BDNF, en
situaciones de estrés se pierde las arborizaciones y éstas son importantes porque en las
terminaciones van a ocurrir las sinapsis, disminuye el factor trófico que hace que crezcan las
neuronas, hay una atrofia, esto es lo que explica la segunda hipótesis que no solo es debido a los
transportadores sino también de la calidad de la sinapsis que se van a poder formar, la idea sería
que estos antidepresivos aumentan las bioaminas por bloquear la recaptura o inhiben la MAO y
aumenta el BDNF, aumenta el tamaño de los cuerpos neuronales y aumentan la arborización
compatible con el hecho de que hayan más sinapsis.
El hallazgo que el efecto beneficioso de los antidepresivos demore en evidenciarse (2,3 y 4
semanas antes de verse mejoras), es incompatible con la hipótesis que explica su efecto
terapéutico se deba exclusivamente con el bloqueo de la recaptura de las bioaminas, efecto que
debería observarse a las pocas horas/días de administración de estos medicamentos. Esta duda ha
permitido plantear nuevas hipótesis que relacionan el efecto antidepresivo con las neurotrofinas
y la arborización dendrítica cerebral.
En la depresión se perdería el contacto sináptico. En una situación de estrés o depresión la
arborización es poca y con el uso de antidepresivos estas aumentan y podría estar pasando en los
circuitos neuronales.
Se conocen tres familias de antidepresivos:
1- Tricíclicos (1ra, 2da y 3ra generación).
2- Bloqueadores selectivos de la recaptura de 5-HT y moduladores 5-HT.
3- Inhibidores MAO (iMAO).
Aumentan las catecolaminas y BDNF por relaciones que aún no están claras, estarían relacionado.
Imipramina, prototipo de los antidepresivos “tricíclicos” de 1ra generación, bloqueadores no
selectivos NET y SERT.
Clomipramina el Cl facilita la lipofilicidad para atravesar la BHE.
Demoran un tiempo en producir sus efectos, posee RAMs anti-adrenérgicos u antimuscarínicos
que hay que sobrellevar mientras se van remodelando las neuronas y empiezan a aparecer neuritas
y eso va a demorar un tiempo y después de eso esperamos que se restablezcan las sinapsis y vamos
a tener efectos razonables.
Entre los efectos adversos más significativos, se incluye el bloqueo de los reflejos simpáticos
como el ortostatismo postural. Además, tienen efectos antimuscarínicos por bloqueo de sinapsis
colinérgicas periféricas. Entre éstos, síndrome de boca seca, visión borrosa, falta de lubricación
ocular y constipación son los más típicos y difíciles de sobrellevar.
La Imipramina se sigue usando hasta el día de hoy. Tefranil y Talpramin son sus nombres
comerciales, vienen en administración por vía oral ya que son tratamientos largos y tienen una
biodisponibilidad oral razonable.
2da generación: Fluoxetina, bloqueadores selectivos del transporte de la serotonina ya no
necesariamente son tricíclicos, otros representantes de esta clase son paroxetina, sertralina y
citalopram.
No producen efectos sobre reflejos autonómicos simpáticos o para simpáticos, por lo que han sido
mejor aceptados que los tricíclicos en cualquiera de sus generaciones, pero no están exentos de
efectos adversos como insomnio, disminución libido, ansiedad, etc.
Fluoxetina, tiene un carbono asimétrico un carbono quiral y toda la fluoxetina es una mezcla
racémica y si administra 20 mg es probable que uno de los isómeros (10 mg) esté relacionado con
las RAMs.
Citalopram y escitalopram, ya no tienen la misma estructura que tenían los otros, tiene un centro
quiral entonces al igual que el omeprazol se tiene el Citalopram y cuando se resuelve el centro
quiral se administra escitalopram. Sertralina también tiene un carbono asimétrico. Hay tricíclicos
de 2da y 3ra generación que no tiene nada que ver con la Imipramina. La estereoquímica está en
estos compuestos.
Otros antidepresivos que ya no son tricíclicos:
En esta categoría se incluyen medicamentos como trazadone, bupropión, mirtazapina,
venlaflaxina, etc.
Estos medicamentos producen menos efectos autonómicos que los tricíclicos. Sin embargo,
producen nauseas, sedación, somnolencia, aumento de peso, disminución de la motivación y
actividad sexual, etc., lo que agrava aún más el estado depresivo subyacente.
- Fluoxetina: T1/2 de eliminación de 2-3 días; genera metabolito activo, por metabol P450
originando demetil fluoxetina que tiene vida media aún más larga. Hay acumulación de
droga/metabolitos. Ligamen a proteínas plasmáticas 95%. Biodisponibilidad oral sobre
70%.
- Citalopram, escitalopram: Tiene vida media mayor a 24 horas, por lo que se acumula
y tiene un alto ligamen a proteínas plasmáticas. No genera metabolitos, biodisponibilidad
oral sobre 80%. Se pueden dar por vía oral y la dosis que llega al plasma es razonable,
pero tiene vidas medias largas y se va a acumular.
- Sertralina: Vida media larga sobre 24 horas, genera metabolitos activos con vida media
prolongada de hasta 5 días, hay acumulación. Ligamen a proteínas plasmáticas tipo 98%.
Las de 2da y 3ra generación son más selectivas por el transportador de serotonina, pero tienen
características farmacocinéticas complejas, se van a acumular algunas pueden generar
metabolitos activos y tienen un ligamen a proteínas plasmáticas muy alta lo que significa que
tienen un volumen de distribución bajo, se quedan pegados y hay un reservorio en plasma brutal,
su cinética no es muy favorable.
Mirtazepina además bloquea receptores H1 centrales, se va a parecer a los antihistaminicos de
tipo H1 por lo tanto produce somnolencia y actividad a2 adrenérgica. Distimtos medicamentos
todos ellos irían a cambiar la recaptura de las catecolaminas.
Antidepresivos según mecanismos:
1- Bloqueadores preferenciales recaptura de 5-HT: Fluoxetina, sertralina, (es)citalopram.
2- Bloqueadores no selectivos de recaptura de NA y 5-HT: Imipramina, desimipramina,
amitriptilina, clorimipramina, venlaflaxina, milnacipram.
3- Moduladores de receptores 5-HT2: Trazodona, Nefazodona.
4- Mecanismos adicionales: Mirtazapina, Bupropion, Maprotilina.
Tratamientos crónicos haría que aumente la cantidad de bioaminas en el circuito de la expresión
de la afectividad y eso de alguna manera aumentaría el BDNF y eso aumenta las arborizaciones
sinápticas y aumenta los contactos y con eso mejore la sintomatología de los enfermos. La
aparición de la depresión es desencadenada probablemente por estrés o en caso de los depresivos
endógenos fallan estos contactos sinápticos a una determinada edad.
iMAO cuando los enfermos son absolutamente refractarios a los inhibidores de la recaptura ya
sea específicos para 5-HT o no específicos, se parte por fluoxetina luego se usan los iMAO como
fenelcina y selegina tranilcipramina, hay dos tipos de MAO (A y B) que tienen afinidad
diferencial por la DA vs NA.
No están exentas de efectos adversos derivados de la ingesta de ciertos alimentos ricos en
tiramina, derivado decarboxilado de la tirosina relacionado con la liberación de catecolaminas de
los almacenamientos en las vesículas y produce simpaticomimesis indirecta, entonces los
alimentos no van a ser metabolizados por MAO que está inhibida, liberan las catecolaminas y
causan simpaticomimesis los alimentos ricos en tiramina son los embutidos, salchichas, quesos,
vinos añejos, cerveza y otros, también va a interactuar con medicamentos adrenérgicos de acción
mixta que podrían interactuar con los receptores o liberar catecolaminas, como la pseudoefedrina,
fenilpropanol amina, dietilpropion,etc, los cuales se biotransforman con la MAO y como está
inhibida, aumenta y produce simpaticomimesis.
Inhibir la MAO produce un intenso efecto simpaticomimético (taquicardia, midriasis, crisis
hipertensiva, etc.) porque la tiramina, o los medicamentos adrenérgicos no pueden metabolizarse.
Usos clínicos de estos medicamentos:
1- Estados depresivos, depresión mayor.
2- Ataques de pánico y ansiedad, fobias sociales (inhibidores recaptura selectivos 5-HT).
3- Desórdenes obsesivos/compulsivos.
4- Dolor crónico neuropático (tricíclicos).
5- Enuresis (tricíclicos).
En el tratamiento del dolor neuropático es cuando se ataca las terminaciones de los nervios, hay
inflamación de las terminales nerviosas curiosamente no responde ni a AINES ni a opioides,
entonces se dieron cuenta que personas que estaban siendo tratados con tricíclicos resultaron ser
útiles para el tratamiento del dolor neuropático, crónico.
Está basado en que la vía descendente del dolor cuando viene desde la corteza pasa a la sustancia
gris periacueductal y de ahí pasa a la zona del cerebro medio, el tronco y dentro del tronco a la
cisterna magna en donde se encuentra con neuronas serotoninérgicas y entonces los tricíclicos
van a bloquear la recaptura y aumentan la vía descendente inhibitoria que tenía este sistema de
compuerta que llegaba a la ascendente primaria en el asta dorsal.
Los tricíclicos a través de este truco de fomentar la sinapsis que va a ocurrir a nivel de la cisterna
magna con esas neuronas serotoninérgicas han encontrado un rol en el tratamiento neuropático.
Como los tricíclicos tienen actividades anticolinérgicas se van a usar para niños de 7 u 8 años les
cuesta el reflejo de la micción y se hacen pipí toda la noche, para disminuir estos efectos se pueden
usar anticolinérgico suave y se termina usando estas drogas que son antagonistas de receptores
muscarínicos M3 que van a estar en los músculos lisos de la vejiga.
En enfermos con estados de depresión bastante profundos y complejos, es posible iniciar
tratamiento con varios medicamentos. Generalmente se combinan los tricíclicos con bloqueadores
selectivos de la recaptura de 5-HT. En casos extremos, se pueden agregar otros medicamentos.
Depresión Bipolar o maníaco depresiva:
Tienen una fase depresiva y luego una maníaca, además son enfermos muy difíciles de
diagnosticar porque pasan por la fase depresiva y si no se reconoce bien su fase maniaca su
diagnóstico es complejo.
Tanto la fase depresiva como la de grandilocuencia pueden pasar por estados normales y nadie se
da cuenta, se dan oscilaciones en el carácter que son difíciles de manejar. Esta patología se
caracteriza porque se presenta en forma cíclica y alternante, episodios de depresión con períodos
de gran excitabilidad llamada crisis o sicosis maníaca. La etiología de esta enfermedad es aún
menos conocida que la depresión, pero se asume que hay algún grado de susceptibilidad génica y
también existen alteraciones cerebrales en circuitos con bioaminas.
El tratamiento de esta enfermedad asume que se pueden reconocer las dos fases y se inicia el
tratamiento con antidepresivos si está en la fase depresiva o con drogas más específicas si está en
la fase maniaca.
- En etapa de depresión: iMAO antidepresivos, inhibidores recaptura 5-HT.
- En etapa de manía: Litio, ác. valproico, carbamazepina, clonazepam (BZD)
- Entre las crisis: Litio, ác. valproico, carbamazepina.
Se usan anticonvulsivos en las etapas maniacas porque disminuyen los estímulos excitatorios y
aumentan los inhibitorios, cambiando la excitabilidad del sistema nervioso. La carbamazepina se
llamó los estabilizadores del estado del ánimo.
Litio (Li+)
Esta sal se usa esencialmente para el tratamiento de la enfermedad bipolar en su fase maniaca. Se
usa como terapia de mantención para prevenir la aparición de crisis tanto de fase maníaca como
depresivas. Se usa por vía oral como carbonato de litio. Su mecanismo es totalmente desconocido,
si bien se sabe que inhibe ciertas enzimas relacionadas con la señalización intracelular de ciertos
neurotransmisores.
Esta sal es relativamente tóxica; su índice terapéutico es bajo, por lo que es aconsejable
monitorear continuamente su concentración plasmática. Dosis altas resultan en toxicidad que
dependiendo de la severidad va desde molestias GI, temblor de manos, convulsiones,
hipotiroidismo, daño renal, coma y fatalidad. Se reabsorbe en el riñón usando mecanismos
similares al sodio. El litio es especialmente grave en verano porque hace calor, se transpira en
exceso, lo que aumenta pérdida de sodio lo que determina que el riñón reabsorba exceso de litio
causando toxicidad.
Se usan los medicamentos, pero con cuidado ya que todos son tóxicos a ciertas concentraciones.
El ciclo de los fosfoinositoles que están relacionados con la proteína Gq que activa la fosfolipasa
c que entrega el IP3 que se metaboliza para transformarse en un fosfoinositol y el litio impide
estos pasos, causan depleción de estos fosfoinositoles e inhibición de glicógeno sintasa 3-quinasa
(GSK 3beta).
Carbamazepina: medicamento anti convulsionante que ha resultado eficaz como modulador o
“estabilizador” de los estados de ánimo y que permite usarla entre crisis de manía y depresión. Se
usa complementando el efecto de litio o en reemplazo de éste cuando se hace inestable y difícil
de manejar.
Acido valproico: anti convulsionante que ha demostrado ser útil como anti-maniaco. Al igual
que la carbamazepina, es un “estabilizador” de los estados de ánimo.
Clonazepam: es una benzodiacepina con efecto anti convulsionante que ha demostrado eficacia
especialmente en la fase maniaca de esta patología.
ALCOHOL (29 Agosto, 2018).
Es una droga porque siguen relación concentración-dependencia, van a producir modificaciones
conductuales y del metabolismo celular, además producen tolerancia y dependencia.
Del árabe al kuhl que significa una “sustancia suave”.
El alcoholismo se relaciona con CH3-CH2OH, en distintas concentraciones dependiendo de la
bebida alcohólica, molécula que tiene un mecanismo de acción y lleva el primer anestésico,
depresor del SNC conocido por la humanidad.
La bioquímica del profesor Pasteur que entendía de la fermentación, los carbohidratos de
alimentos, azúcares y glucosa con levaduras que vienen del aire van a metabolizarlo a Ac.
Pirúvico de ahí a Acetaldehído van a transformarlo a Etanol. A través de la fermentación lo
destilan los humanos con levaduras y bacterias lo fermentan y lo van a producir.
Tiene muchos nombres etanol, alcohol, alcohol etílico. Hay muchos alcoholes, pero de todos se
usa el CH3CH2OH, el metanol es muy tóxico tiene un metabolismo que se queda pegado en el
organismo.
Tiene que haber una estructura actividad entonces debería haber un receptor para el alcohol.
Farmacología básica del etanol:
- Pequeña molécula hidrosoluble.
- Los alimentos retrasan su absorción.
- Distribución rápida.
- VI de distribución igual al del agua.
- Atraviesa membranas biológicas.
Es suficientemente lipofílico, se disuelve bien en el plasma, pero atraviesa la membrana. El
alcohol va a absorberse en el intestino aprovechando las áreas del intestino especialmente el
delgado, el etanol va a pasar por el hígado, se metaboliza muy rápidamente, pero hay otra parte
que sube al SNC.
Se toma el trago por vía oral, inicialmente se produce un aumento en la concentración alcanzando
un pick máximo a las 3 horas y después se produce la eliminación a través de la semi vida. Los
medicamentos van a tener una relación farmacocinética predecible; después de tomar se van a
absorber, van a alcanzar después de su proceso de absorción, se distribuyen y se eliminan.
La absorción del alcohol es relativamente rápida y depende de la cantidad de alcohol ingerido. A
mayor ingesta, la velocidad de absorción es más rápida. Un factor crítico que disminuye u retarda
la velocidad de absorción y por ende, la alcoholemia es el vaciamiento gástrico, el cual depende
de la cantidad de alimentos que hay en el estómago. Las grasas disminuyen el vaciamiento
gástrico, yo por lo tanto reducen temporalmente la alcoholemia.
Antes de tomar hay que consumir alimentos ricos en grasas, retardando la absorción y va a pasar
una menor cantidad por el hígado aumentando la metabolización hepática porque tiene menos
sobrecarga, las enzimas son capaces de degradarlo.
El alcohol en concentraciones muy elevadas sube al SNC y al poseer propiedades anestésicas es
capaz de causar una parálisis respiratoria y por lo tanto la muerte.
Alcohol dehidrogenasa (ADH) no selectiva, es para muchos alcoholes, que lo va a oxidar a
acetaldehído y hay otra enzima aldehidodehidrogenasa (ALDH) que lo va a cambiar a acetato,
pasa fundamentalmente en el hígado y es por eso que las personas alcohólicas van a desarrollar
un hígado graso. Acumulan ácido acético que se activa con acetil-CoA que va a ir a producir
triglicéridos que se depositan en los hepatocitos como gotitas de grasa y van a ser lo que se llama
un hígado graso.
Por esa misma razón los alcohólicos necesitan del alcohol en la mañana ya que obtienen la energía
calórica del alcohol.
Hay varias vías de metabolización, la clásica por las dehidrogenasas, por P450, y otra llamada
MEOS. Todas llevan al aldehído y luego al ácido. Disulfiram (antabuse) es un antagonista de la
aldehído dehidrogenasa que acumula el acetaldehído con consecuencias molestas. La idea es que
al ingerir alcohol con el inhibidor se despierte un reflejo de rechazo al alcohol basado en el
malestar, la “mona/hachazo” que se siente.
Después de una intoxicación con alcohol se produce mucho acetaldehído y este es un
vasodilatador, disminuye la cantidad de sangre que llega al cerebro y produce el dolor de cabeza,
hace que se pongan colorados y se siente un malestar tremendo. El disulfiram es un inhibidor de
la aldehído dehidrogenasa y disminuye el metabolismo del acetaldehído al ácido acético y
acumula el acetaldehído.
Una estrategia muy interesante para el tratamiento del alcoholismo es el uso del DISULFIRAM,
una droga que inhibe de manera muy prolongada la aldehído dehidrogenasa, encargada de
metabolizar esta sustancia hasta ac acético, se acumula acetaldehído, en la sangre y tejidos. El
acetaldehído causa una importante vasodilatación, efecto relacionado con el “enrojecimiento de
la zona del rubor”, y de la circulación cerebral. Además, el acetaldehído causa bochornos y fuertes
cefaleas.
La idea detrás de esta estrategia es que, al ingerir alcohol, se acumulará acetaldehído, ya que la
enzima que lo degrada está inhibida. El exceso de acetaldehído manifestará los signos del
“hachazo”, y creará un reflejo condicionado aversivo al alcohol, disminuyendo la ingesta de
alcohol.
Con el decidido propósito de dejar de beber, el disulfiram se puede implantar como pellets
subcutáneos de lenta absorción. De esta manera el adicto tendrá permanentemente la enzima
inhibida y se acumulará el acetaldehído con sus signos y síntomas característicos. Se trata de que
la persona adicta asocie el beber con un rechazo al EtOH.
Se usa un implante y no pastilla porque o si no el paciente podría dejar de tomar esta para no
sentir las molestias.
La fuerza de voluntad sería la mejor manera contra el alcohol y la adicción
La cantidad de rechazo que las personas hacen al alcohol comienza alta y con el tiempo se
disminuyen los rechazos, con la naloxona disminuye la ingesta de alcohol casi en un 70%. Hay
alternativas para que las personas disminuyan el consumo del alcohol como Naltrexona y
Acamprosate.
Más del 90% del alcohol se metaboliza en el hígado, se excreta a través de los pulmones y orina,
la oxidación sigue una cinética de orden cero, se quedan pegados la curva de degradación no es
lineal. Hay tres grandes vías para el metabolismo:
- Alcohol deshidrogenasa.
- Sistema oxidativo microsomico del etanol (MEOS)
- Metabolismo del acetaldehído.
Degradación total en una hora:
La ingesta crónica de etanol durante el embarazo aumenta el riesgo de malformaciones y daño al
crecimiento del feto, el llamado SAF. Por esta razón, el consumo de alcohol y drogas, incluyendo
medicamentos, se debe disminuir a lo indispensable, para evitar teratogénesis, especialmente
durante el primer trimestre de embarazo. Ojo, el primer trimestre, es crítico ya que es cuando se
está formando el embrión y entran por la barrera placentaria los compuestos, a veces ni se sabe
del eventual embarazo.
El alcohol es una droga social, cambia los estados de ánimos y favorece los estados de sociabilidad
que hace que la gente se sienta mejor.
Fases de la intoxicación por alcohol:
1- “ALEGRÓN”: con una cerveza, media, o hasta una piscola, o sus equivalentes, el alcohol
produce una suave desinhibición, lo que se traduce en una mayor y mejor capacidad
social, anima, suelta la lengua, dan ganas de hablar, fomente el interés por el otro, etc.
Este es el efecto “socialibilizante” del alcohol, que ha hecho del etanol una droga
socialmente aceptable.
2- “MUY PASADO”: dosis mayores de alcohol, “envalentonan”, favorecen una
personalidad desbordante hasta prepotente, se despierta una creciente agresividad, se
pierde el lenguaje recatado, se acentúan las vulgaridades, se hace obvia la “lengua
traposa”, hay pérdida creciente del equilibrio (ataxia), los reflejos y del sentido racional.
3- “BORRACHO”: con dosis mayores, estos síntomas se acentúan de manera muy marcada,
se hace insostenible el estar de pie, hay pérdida de la conciencia, los sujetos pierden todo
control de la voluntad, caen al suelo, y “duermen su borrachera a pata suelta”. Se hace
hasta difícil despertarlos, es casi un estado de anestesia. Esta molécula es un propulsor de
la anestesia.
La alcoholemia (g/L).
.
Un ácido graso es malo porque se pierde la funcionalidad de los hepatocitos, se depositan grasas
blancas, en la cirrosis hepática hay pérdida de los hepatocitos y se reemplazan por fibra, hay
perdida de función hepática brutal, todas las personas que tienen cirrosis hay perdida de función
hepática y es fatal para la ingesta de cualquier tipo de medicamento. Hay cirrosis alcohólica, por
virus, bacterias, o intoxicaciones por otros compuestos como el paracetamol.
El alcoholismo produce carencia de vitamina B1 (tiamina), por disminución de su absorción
intestinal. Esta avitaminosis produce lesiones cerebrales extensas y el llamado Síndrome de
Korsakoff. Éste se, caracteriza por un pérdida grave de memoria, disfunciones sensoriales y
motoras y demencia. Estos enfermos presentan trastornos de la memoria remota mientras se
conserva relativamente intacta la memoria reciente. Se pierde el sentido del tiempo, y la capacidad
de ordenar sucesos en su contexto histórico, y el aprendizaje.
El alcohol actúa en un bolsillo alostérico de los receptores GABA-A.
El alcohol va a producir una dependencia el alcohólico, necesita del alcohol para funcionar
correctamente. La droga dependencia se refiere al hecho que una vez que muchas drogas se
ingieren, van creando una necesidad, que hace que las personas busquen la droga con cierta
compulsión (dependencia). Esto es típico con drogas de alto poder de adicción como la cocaína
en cualquiera de sus formas, la nicotina, el alcohol. Además, el uso repetido de algunas drogas
exige dosis mayores, efecto que se llama tolerancia.
Tolerancia se aumenta la dosis para causar el mismo efecto, hay una necesidad de dosis mayores
porque las dosis convencionales ya no funcionan puede tener causas cinéticas o dinámicas, no
está tan claro. Necesitan de la droga.
La dependencia va a ser tanto física como psicológica, al igual que como otras drogas de abuso
se van a presentar las manifestaciones físicas y psicológicas de la adicción.
La ausencia de droga va a causar el síndrome de privación, este síndrome de privación o
abstinencia del alcohol es severo y complejo, y puede llegar a ser fatal. Sus características
dependen de varios factores como la magnitud, duración y velocidad de la ingesta, del grado de
alcoholismo, y de las condiciones generales del paciente. En general éste dura entre 1 y 2 semanas,
aunque en ocasiones puede ser retardado, y aparecer meses después de suspender la ingesta.
Síndrome leve (6-48h de suspensión del consumo de alcohol): irritabilidad, inquietud motora,
ansiedad, temblor fino, debilidad muscular, dificultad en la concentración al menos y por eso al
alcohólico le cuesta mucho dejar esta droga y se asocian en alcohólicos anónimos en donde se
juntan se conversan se acompañan y se ayudan ya que en el ambiente familiar les resulta fácil
decirlo pero difícil hacerlo porque emocionalmente es difícil hacerlo, en asociaciones de
alcohólicos anónimos se entienden entre ellos.
Síndrome moderado (24-72 h de suspensión de ingesta): aumenta la intensidad de los signos
descritos, aparece náuseas, vómitos y diarreas.
Síndrome severo (24-72 h): se hacen más severas las manifestaciones y se agregan convulsiones,
síntomas sicóticos y delirium tremens el delirio las personas hablan y piensan otras cosas, es
curioso que con un poco de alcohol eso se pasa y por eso tapan su alcoholismo con un poco de
alcohol. La tríada clásica de los síntomas del delirio incluye obnubilación de la conciencia y
confusión, alucinaciones, de preferencia visuales y temblor que puede llegar a convulsiones las
cuales pueden ser fatales. Además, se acompaña de insomnio, agitación y excitación.
La búsqueda compulsiva del alcohol es lo complicado ya que se ponen agresivos para conseguir
el alcohol.
El circuito está relacionado con todas las enfermedades del alcohol, en el área tegmental ventral
(TV) nace una neurona dopaminérgica que proyecta dopamina a los receptores de dopamina que
se encuentran en otra neurona en el núcleo accumbens (NAc), también hay otra neurona en el
ATV, una interneurona inhibidora de la dopaminérgica, inhibe la secreción de dopamina de ésta,
y es en ésta neurona inhibitoria en la cual el alcohol actúa en los receptores GABA-A aumentando
su actividad del receptor, aumentando la capacidad inhibitoria al aumentar la actividad del GABA
lo que hace que se produzca más dopamina en el NAc, se usa la naltrexona ya que el alcohol
libera endorfinas las cuales actúan en los receptores MOR del NAc y del ATV, como hay más
endorfinas y una mayor actividad en estos receptores también hay una mayor liberación de
dopamina, la naltrexona antagoniza estos receptores, como antagonizan estos receptores hay una
disminución de la liberación de la dopamina y eso hace que disminuya su sobre estimulación que
estimula el circuito de recompensa.
Este circuito va del ATV y libera dopamina en NAc y de ahí va a otras regiones como la amígdala
cerebral, el sistema límbico, tálamo, hipocampo, corteza prefrontal y corteza medial. Con esa
liberación de dopamina se produce una sensación de placer y las drogas de abuso aumentan la
dopamina y se obtiene esa sensación y las personas buscan esta sustancia para sentir esta
sensación, actúan como moléculas de refuerzo de este circuito de recompensa positivo, lo mismo
que la comida rica, cariño de la polola. Cuando falta se causa una depresión hace que el circuito
de recompensa falle y se generen reactividades negativas, queremos que este circuito esté siempre
estimulado. Parte desde que son bebés y le van dando característica y su funcionalidad, se hacen
adicciones porque se busca estimular el circuito. Las neuronas opioides llegan a esos lugares y el
alcohol va a liberar estos endógenos que actúan por estos mismos.
La cocaína bloquea el transportador de dopamina en el NAc, la metanfetamina actúa en este
mismo lugar y entra hacia dentro liberando las vesículas y aumentando la dopamina en el espacio
sináptico.
