1130-6343/2003/27/3/171 FARM HOSP (Madrid)

FARMACIA HOSPITALARIA Vol. 27. N.° 3, pp. 171-178, 2003

Copyright © 2003 ARÁN EDICIONES, S. L. REVISIONES

Capecitabina: un quimioterápico oral en la lucha contra el cáncer

de mama y colorrectal metastásico
J. CALZAS RODRÍGUEZ, B. DE LA NOGAL FERNÁNDEZ1, J. M. ARRIETA GARMENDIA,
E. LASTRA ARAS, A. GARCÍA CASTAÑO, A. BARRIO GIL-FOURNIER1, C. GARCÍA GIRÓN

Servicio de Oncología Médica. 1Servicio de Farmacia. Hospital General Yagüe. Burgos

Resumen therefore improved anti-tumour activity as well as reduced syste-

mic toxicity. The concentration of thymidine phosphorylase–an
Capecitabina es la primera de un nuevo grupo de fluoropirimi- enzyme essential for capecitabine activation–in tumour cells incre-
dinas que ofrece unas características singulares. Por un lado, su ases after exposure to cytotoxics such as taxanes, cyclophospha-
administración oral, capaz de mimetizar la infusión continua de 5- mide, gemcitabine or vinorelbine, which results in synergistic acti-
fluorouracilo al tiempo que es un tratamiento cómodo con una vity. It has been tried both as monotherapy and in combination
mayor aceptación y cumplimiento por parte del enfermo y que with other chemotherapy agents–both in first-line regimes and in
evita las complicaciones y costes económicos asociados a la admi- previously treated patients–against metastatic colorectal and bre-
nistración intravenosa; y por otro, una activación selectiva en el ast cancer, results being very good in terms of efficacy and tolera-
tumor que potencialmente posibilita un tratamiento localizado con bility.
la consiguiente mejora de la actividad antitumoral y reducción de
la toxicidad sistémica. En las células tumorales, las concentracio- Key words: Capecitabine. Metastatic breast cancer. Metastatic
nes de timidina-fosforilasa, enzima crucial en la activación de colorectal cancer. Fluoropyrimidines. Efficacy. Toxicity. Oxalipla-
capecitabina, aumentan tras la exposición previa a citotóxicos tin. Irinotecan. Taxanes. Thymidine phosphorylase.
tales como los taxanos, ciclofosfamida, gemcitabina y vinorelbina,
dando como resultado una actividad sinérgica. En cáncer colorrec-
tal y de mama metastásico se ha ensayado en monoterapia o en
combinación con otros quimioterápicos, tanto en tratamientos de
primera línea como en pacientes previamente tratados, con muy
buenos resultados en términos de eficacia y tolerabilidad.

Palabras clave: Capecitabina. Cáncer de mama metastásico.

Cáncer colorrectal metastásico. Fluoropirimidinas. Eficacia. Toxi-
cidad. Oxaliplatino. Irinotecan. Taxanos. Timidina fosforilasa. INTRODUCCIÓN

Summary
El cáncer de mama es la neoplasia maligna más fre-
cuente y la segunda causa de muerte relacionada con cán-
Capecitabine is the first drug in a new fluoropyrimidine class cer en las mujeres de Europa Occidental y Norteamérica
that offers distinct characteristics. On one hand its oral administra- (1). Aunque su incidencia está aumentando, las tasas de
tion mimics continuous fluorouracil infusion while remaining con- mortalidad disminuyen desde 1990, probablemente debi-
venient–with higher patient acceptance and compliance rates–and
avoiding intravenous administration-associated complications and do al diagnóstico más precoz realizado por los cribajes
financial costs. On other hand it provides intra-tumour selective mamográficos y al mayor empleo de la terapia adyuvante
activation, thus potentially facilitating local management and sistémica. A pesar de dichos programas de detección pre-
coz, entre un 5-8% de las neoplasias de mama son metas-
tásicas al diagnóstico. Además el 25-30% de los tumores
de mama sin afectación axilar al diagnóstico y el 50-60%
de los que presentan afectación axilar de inicio, desarro-
Recibido: 04-09-2002 llarán diseminación metastásica a lo largo de su evolu-
Aceptado: 19-02-2003 ción. El cáncer colorrectal es también una neoplasia muy
Correspondencia: Julia Calzas Rodríguez. Servicio de Oncología Médica. común en países desarrollados, la tercera en orden de fre-
Hospital General Yagüe. Avd. del Cid, 96. 09005 Burgos. e-mail: julia_cal- cuencia y mortalidad en ambos sexos (2). El desarrollo de
[email protected] la quimioterapia adyuvante a principios de los años 90 ha

51
172 J. CALZAS RODRÍGUEZ ET AL. FARM HOSP (Madrid)

supuesto una discreta mejoría en la supervivencia de los notable desarrollo de las fluoropirimidinas orales (10,11)
pacientes con carcinoma colorrectal pero aun así, aproxi- –Tegafur, UFT, S1, doxifluridina, etiniluracilo y capecita-
madamente el 30% de los enfermos diagnosticados en bina– que presentan mejores características farmacológi-
estadios B y C de Dukes, desarrollarán enfermedad cas que les confiere unas ventajas potenciales sobre el
metastásica. Además, un 20% de los casos se presentan 5FU. Por una parte, su administración oral permite con-
de inicio como estadios avanzados, por lo que alrededor seguir exposiciones prolongadas de 5FU, similares a las
del 50% de los pacientes van a ser potencialmente candi- que se logran con infusiones continuas. Por otra, en
datos a recibir tratamiento activo para enfermedad avan- diversos modelos preclínicos han demostrado una efica-
zada. El cáncer de mama y colorrectal metastásico conti- cia terapéutica superior a la del 5FU, ya que consiguen
núan siendo enfermedades incurables en la actualidad, unas concentraciones más elevadas de 5FU intratumoral
con una mediana de supervivencia de 18-24 meses y 12- y además, resultan menos tóxicas que el 5FU, especial-
18 meses respectivamente, siendo por ello, los objetivos mente en lo referente a la neutropenia y mucositis. Final-
del tratamiento exclusivamente paliativos e incluyen mente, se ha podido comprobar que la modulación de
mejoría en la calidad de vida y la prolongación de la estos productos con leucovorin es factible y consigue
supervivencia. mejorar los resultados terapéuticos.
Una de las fluoropirimidinas orales de más reciente
introducción en clínica es la capecitabina (Xeloda®).
VENTAJAS DE LA ADMINISTRACIÓN ORAL También se comporta como un profármaco de 5FU. Para
DE QUIMIOTERÁPICOS activarse requiere tres enzimas, la primera localizada en
el hígado y las otras dos, principalmente, en los tejidos
Afortunadamente estamos viviendo una época de rápi- tumorales. Esta activación selectiva en el tumor, poten-
dos avances en el campo de la quimioterapia y la terapia cialmente se traduce en un aumento de la actividad anti-
biológica, con el desarrollo de nuevos fármacos y nuevas tumoral y una disminución de la exposición general al
estrategias de tratamiento que intentan mejorar la super- 5FU, con la consiguiente mejoría del perfil de seguridad.
vivencia y la calidad de vida de los pacientes con carcino- En cáncer colorrectal y de mama metastásico se ha ensa-
ma de mama y colorrectal avanzado. Entre éstos se inclu- yado en monoterapia o en combinación con otros quimio-
yen el desarrollo de agentes quimioterápicos orales que terápicos, tanto en tratamientos de primera línea como en
presentan como ventajas potenciales la simulación de una pacientes previamente tratados, con muy buenos resulta-
infusión continua prolongada por vía oral lo que resulta dos.
de gran eficacia y al mismo tiempo reduce costes econó-
micos –al no ser necesarios los dispositivos intravenosos
para administrar la quimioterapia con lo que también se ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE
evitan extravasaciones, flebitis e infecciones y trombosis ACCIÓN
de catéteres y también se evitan múltiples desplazamien-
tos al hospital e ingresos hospitalarios– y una mayor La capecitabina (N4-pentiloxicarbonil-5’-deoxi-5-flu-
aceptación y cumplimiento del tratamiento por parte del rocitidina) es el primer carbamato de fluoropirimidina por
enfermo (3-6). vía oral (Fig. 1). Gracias a que posee una estructura carba-
El fluorouracilo (5FU) es un antimetabolito que fue mato en su molécula, capecitabina tras su administración
sintetizado por Heidelberger en 1957 al añadir un residuo oral se absorbe en el intestino con rapidez como molécula
fluorado a una molécula de uracilo (7). Desde entonces, intacta, impidiendo la liberación de 5FU directamente en
este citostático forma parte de un gran número de esque- el tubo digestivo; esto reduce potencialmente el riesgo de
mas terapéuticos que han mostrado su eficacia en el trata- experimentar los efectos tóxicos digestivos observados
miento de diversos tumores sólidos, como cáncer colo- tras la administración oral de otras fluoropirimidinas que
rrectal, estómago, mama, cabeza y cuello, etc. A pesar de liberan directamente el 5FU en el intestino. En la primera
la relativa antigüedad de este fármaco, todavía no se etapa, capecitabina se hidroliza por la carboxilesterasa en
conocen adecuadamente sus posibles mecanismos de el hígado y se convierte en el producto intermedio 5’-
acción ni se ha definido cuál es el esquema más eficaz desoxi-5-fluorocitidina (5’-DFCR). La siguiente etapa
para su administración, aunque varios ensayos aleatoriza- está dirigida por la citidina-desaminasa, que es muy activa
dos en cáncer avanzado han demostrado que la infusión en el hígado y el tejido tumoral y convierte la 5’-DFCR en
continua o prolongada de 5FU parece superior en eficacia el segundo producto intermedio, la 5’-desoxi-5-fluoruridi-
a su administración en bolo (8). Por otra parte, su modu- na (5’-DFUR) que tampoco es citotóxica. La timidina-fos-
lación con otros fármacos, especialmente el leucovorín y forilasa, que muestra una actividad significativamente
el metotrexate, permite aumentar su potencial terapéutico mayor en el tejido tumoral que en el tejido normal, con-
(9). Desde hace algunas décadas se han venido investi- vierte la 5’-DFUR en 5FU en la etapa de conversión final,
gando diversos análogos del 5FU con el fin de mejorar su que culmina en la liberación selectiva de 5FU en el tejido
índice terapéutico y la aceptación del tratamiento por par- tumoral, lo que reduce al mínimo la exposición general al
te del enfermo. En este sentido, estamos asistiendo a un 5FU (Fig. 2) (12,13).

52
Vol. 27. N.° 3, 2003 CAPECITABINA: UN QUIMIOTERÁPICO ORAL EN LA LUCHA CONTRA EL CÁNCER DE MAMA 173
Y COLORRECTAL METASTÁSICO

NH
para la síntesis de la mayoría de los nucleótidos de timi-
N
dina, precursor necesario en la síntesis de ADN; b) inhi-
bición de la función del ARN y síntesis proteica; y c)
H N incorporación al ADN provocando su ruptura. Dado que
F tanto el ADN como el ARN son esenciales para la divi-
sión y el crecimiento celular, el efecto del 5-FU provoca
H H un crecimiento desequilibrado y la muerte celular. El
5FU se cataboliza en hígado y otros tejidos por la acción
Fig. 1.- Estructura química. de la dihidropirimidindeshidrogenasa (DPD), la enzima
de degradación limitadora, dando como metabolito final
Intestino Hígado la α-fluoro-ß-alanina (FBAL) sin actividad antiprolife-
rativa. La deficiencia en DPD puede conducir a un
Capecitabina Capecitabina Tumor aumento de la toxicidad de capecitabina.
CE

5’DFCR 5’DFCR FARMACOCINÉTICA

CyD CyD
Los estudios farmacocinéticos (20-24) han demostrado
5’DFUR 5’DFUR
Timidina-
que capecitabina tras la administración oral después de la
fosforilasa (TP) ingesta de alimentos, se absorbe en el intestino sin meta-
5-FU bolizarse de forma rápida y casi completa. Después de la
toma oral, el tiempo que tardan en alcanzar concentracio-
nes plasmáticas máximas los metabolitos de capecitabi-
Fig. 2.- Conversión enzimática de capecitabina en 5FU.
na, 5’-DFCR, 5’-DFUR y 5FU, es aproximadamente de 2
horas, lo que indica que la capecitabina se metaboliza con
gran rapidez hacia 5-FU, aunque las concentraciones
plasmáticas alcanzadas de 5FU sean bajas. Las concen-
La medición de las concentraciones de la timidina-fos- traciones descienden exponencialmente con semividas
forilasa (TP) en las células tumorales puede ser un indi- (t1/2) de 0,6-0,8 horas y como consecuencia de esta breve
cador de la sensibilidad del tumor a capecitabina. Ade- t1/2 no hay indicios de que se acumulen en el plasma tras
más, la actividad antitumoral de capecitabina se potencia la administración de dosis múltiples cada 12 horas. A las
si aumentan las concentraciones de TP en las células dosis máximas toleradas de capecitabina, la media de las
tumorales, lo cual se ha conseguido en xenoinjertos de concentraciones plasmáticas de 5FU son equiparables a
cánceres humanos de mama y de colon tras la exposición las que se obtienen con infusiones continuas de 5FU a
previa a diversos citotóxicos como los taxanos, mitomici- dosis bajas de 300 mg/m2. Capecitabina se une relativa-
na C, cisplatino, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, mente poco a las proteínas plasmáticas, sobre todo a la
gemcitabina, etc., y a la radioterapia (14-18) dando como albúmina, y dicha unión no depende de la concentración.
resultado una actividad mucho mayor o sinérgica (esto Esta escasa unión hace que las posibilidades de desplaza-
constituye el fundamento preclínico para desarrollar regí- miento de moléculas unidas a las proteínas por el efecto
menes que combinen estos medicamentos con capecitabi- de capecitabina sean mínimas y favorece la penetración
na). Por último, la alta expresión y actividad de la TP en en los tejidos. El 96% de la dosis administrada de capeci-
las células tumorales de los cánceres de mama y colorrec- tabina se recoge en orina siendo la excreción fecal míni-
tal se correlaciona con un aumento de la angiogénesis e ma. El principal metabolito excretado por vía urinaria es
inhibición de la apoptosis tumoral (19), lo que se traduce la FBAL. En humanos (25), la concentración de 5FU que
en un crecimiento tumoral más rápido y agresivo y a un alcanza la capecitabina en tejido tumoral es, en prome-
pronóstico más desfavorable. Por tanto, capecitabina dio, 3 veces superior a la que se detecta en tejido sanos y
actuaría potencialmente contra las células más agresivas aproximadamente 20 veces superior a las del plasma. Sin
y, en consecuencia, ejercería su mayor actividad sobre embargo, cuando se administra 5FU en bolus o infusión
todo en los pacientes con tumores de pronóstico más des- continua, su distribución no muestra estas diferencias
favorable. (26), lo que refleja la ausencia de selectividad por el
Tras la administración de capecitabina y la generación tumor.
de 5FU preferentemente en la zona del tumor, este último No se han advertido diferencias significativas en los
requiere la activación intracelular convirtiéndose en fluo- parámetros farmacocinéticos y los metabolitos funda-
ridín-monofosfato (FUMP) para ejercer su actividad cito- mentales 5’-DFUR, 5FU y FBAL en pacientes con insu-
tóxica (7). Se han descrito, al menos, 3 vías diferentes por ficiencia hepática basal leve o moderada (27) causada
las que el 5FU puede ejercer sus efectos antineoplásicos: por metástasis hepáticas en comparación con los pacien-
a) inhibición de la timidilato sintetasa, enzima esencial tes con función hepática normal, por lo que no es necesa-

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174 J. CALZAS RODRÍGUEZ ET AL. FARM HOSP (Madrid)

rio ajustar previamente la dosis en esta población de 4,2 meses). Los investigadores recomendaron emplear
enfermos. No se disponen de datos farmacocinéticos en capecitabina en pauta intermitente en los ensayos ulterio-
pacientes con insuficiencia hepática grave. En base a un res de cáncer colorrectal en fase III y de cáncer de mama
estudio de farmacocinética en pacientes neoplásicos con en fase II, por la favorable relación eficacia-toxicidad, la
insuficiencia renal leve a grave (28) en el momento ini- mayor intensidad de dosis y la menor pendiente de la
cial, capecitabina está contraindicado en insuficiencia dosis frente a la toxicidad.
renal basal grave (aclaramiento de creatinina < 30 Dos grandes ensayos clínicos internacionales fase III
ml/min) y en los enfermos con insuficiencia renal basal (30,31), identicamente diseñados y multicéntricos y un
de carácter moderado (aclaramiento de creatinina 30-50 análisis integrado prospectivo de los datos de ambos estu-
ml/min) se recomienda reducir la dosis inicial de capeci- dios (32,33), apoyan la indicación de capecitabina (Xelo-
tabina al 75% de la dosis inicial habitual. La edad, ajus- da®) como monoterapia para el tratamiento en primera
tado el aclaramiento de creatinina, no tiene un efecto línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos estu-
adicional significativo sobre la farmacocinética de cape- dios, se distribuyó aleatoriamente a 1.207 pacientes a
citabina y sus metabolitos. recibir capecitabina o el régimen de referencia de 5FU en
bolus más leucovorín de la Clínica Mayo, considerado en
los años 90 en muchos países como tratamiento estándar.
DOSIFICACIÓN Y PAUTA DE Se obtuvo una tasa significativamente superior de res-
ADMINISTRACIÓN puestas con capecitabina (25,7 vs 16,7%) que era el obje-
tivo principal de ambos estudios, con un tiempo hasta la
Se han llevado a cabo diversos estudios en fase I con progresión (4,7 vs 4,6 meses) y una supervivencia global
capecitabina administrado como monoterapia intermiten- (12,9 vs 12,8 meses) equivalentes para ambas ramas de
te (2 semanas de tratamiento y una semana de descanso) tratamiento (Tabla I y Fig. 3). Los resultados del análisis
o continua (sin periodo de descanso de la medicación) de seguridad pusieron de manifiesto que la capecitabina
(20,21) o en combinación con leucovorín (22), y un estu- se toleraba mejor que el 5FU/leucovorín con una inciden-
dio internacional, multicéntrico, aleatorizado y en fase II cia significativamente menor de diarrea, estomatitis, naú-
(29) para identificar la pauta posológica más adecuada de seas y alopecia. Sólo el síndrome mano-pie, que es carac-
capecitabina. En todos estos estudios capecitabina (Xelo- terístico de la exposición prolongada al 5FU, fue más
da®) se ha administrado por vía oral dos veces al día en común en los enfermos que recibieron capecitabina. En la
los 30 minutos siguientes al desayuno y la cena, aproxi- rama de Xeloda® hubo una incidencia significativamente
madamente cada 12 horas, en régimen ambulatorio. Se menor de neutropenia grado 3-4 con una frecuencia sig-
identificó que el régimen de monoterapia intermitente era nificativamente inferior de fiebre neutropénica/sepsis, y
el régimen más adecuado para el desarrollo clínico ulte- globalmente una incidencia significativamente menor de
rior, basándose en los resultados más favorables de efica- hospitalizaciones relacionadas con el tratamiento. La
cia, la tolerabilidad y el índice terapéutico. La dosis reco- reducción de la dosis por acontecimientos adversos fue
mendada fue de 1.250 mg/m2 administrados dos veces al menos frecuente y más tardía con capecitabina.
día, equivalente a una dosis diaria total de 2.500 mg/m2, En el año 2000 se publicaron los resultados de cuatro
durante 14 días seguidos de un periodo de descanso de grandes ensayos clínicos en fase III (34-37) en el contexto
siete días. de primera línea, que demostraron que la adición de irinote-
can u oxaliplatino al tratamiento basado en 5FU mejoraba
significativamente las tasas de respuesta y el intervalo hasta
APLICACIÓN CLÍNICA E INDICACIONES la progresión de la enfermedad (y la supervivencia global
TERAPÉUTICAS en los dos estudios con irinotecan). Esto ha llevado a esta-
blecer que en la actualidad estos regímenes sean considera-
Cáncer colorrectal
Tabla I. Ensayos fase III en cáncer colorrectal
La eficacia de varios regímenes de capecitabina (pauta 5FU+LV (Mayo) vs capecitabina (2.500 mg/m2/d x 14d/3s)
continua, intermitente o combinada con leucovorín) fue
Esquema N RO (%) SLPm (meses) SVm (meses)
evaluada en un estudio fase II randomizado (29) de
pacientes con cáncer colorrectal metástasico, el cual Capecitabina 602 26,6 5,2 13,2
demostró una tasa de respuestas similar, del 21-24%. La FU + LV 17,9 4,7 12,1
adición de ácido folínico no pareció potenciar la eficacia Van Cutsem 2001 p=0,013 p=0,65 p=0,33
de capecitabina e indujo una toxicidad más intensa, espe- Capecitabina 605 24,8 4,3 12,5
cialmente toxicidad cutánea en forma de síndrome mano- FU + LV 15,5 4,7 13,13
pie y diarrea. Aunque la incidencia de acontecimientos Hoff 2001 p=0,005 p=0,672 p=0,974
adversos fue ligeramente mayor con la monoterapia inter-
Eficacia de capecitabina/5FU-LV en los dos fases III. N: número de pacientes; RO:
mitente que con la continua, la mediana de tiempo hasta respuestas globales; SLPm: mediana de la supervivencia libre de progresión; SVm:
la progresión fue superior para la primera (7,5 meses vs mediana de la supervivencia global.

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Vol. 27. N.° 3, 2003 CAPECITABINA: UN QUIMIOTERÁPICO ORAL EN LA LUCHA CONTRA EL CÁNCER DE MAMA 175
Y COLORRECTAL METASTÁSICO

1,0 Capecitabina (n=603) Capecitabina/docetaxel Mediana (CI)

1,0
5-FU/LV (n=604) Mediana (CI) Docetaxel 14,5 (12,3-16,3)
Capecitabina: 12,9 (12,0-14,0)
0,8 11,5 (9,8-12,7)
Probabilidad estimada

5-FU/LV: 12,8 (11,8-14,0) 0,8

Probabilidad estimada
Hazard ratio = 0,96 Hazard ratio = 0,775
0,6 (0,85-1,08) 0,6
Log-rank Log-rank
0,4 p=0,0126
p=0,48 0,4

0,2
0,2
12,8 12,9 11,5 14,5
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0,0
0 5 5 10 10 15 15 20 20 25 25 30 30 35
Tiempo (meses)
Tiempo (meses)

Fig. 3.- Supervivencia global capecitabina/5FU-LV.

Fig. 4.- Supervivencia global capecitabina-docetaxel.

dos como estándar, y por tanto, regímenes de referencia en la mayor dosis de docetaxel administrada en la rama de
el cáncer colorrectal avanzado. Capecitabina, como una monoterapia. Por último, se observó que en las pacientes
alternativa más cómoda y potencialmente más eficaz y que reciben docetaxel solo, el tratamiento más efectivo
mejor tolerada que el 5FU/leucovorín, resulta muy atractiva cuando progresa la enfermedad al mismo (46) es la mono-
para combinarse con irinotecan y oxaliplatino. Se han reali- terapia con Xeloda®, de ahí que se esté llevando a cabo un
zado diversos fases I de dichas combinaciones recomen- ensayo que compara la combinación de capecitabina/doce-
dándose las siguientes dosis: capecitabina 1000 mg/m2 dos taxel con la administración secuencial de los dos medi-
veces al día, los días 1-14, más 250 mg/m2 de irinotecan camentos.
(38,39) u oxaliplatino130 mg/m2 (40) cada 3 semanas. En Varios ensayos clínicos fase II (47-51) apoyan la indi-
estudios ulteriores fase II (39,41-43) estos regímenes han cación de capecitabina en monoterapia para el tratamien-
mostrado una actividad antitumoral alentadora (en torno a to de pacientes que no hayan respondido a los taxanos ni
45% de respuestas globales) con una toxicidad manejable. a un régimen de quimioterapia con antraciclinas o bien
La EORTC (European Organisation for Research and Tre- para aquellos pacientes en los que no esté indicada una
atment of Cancer) ha diseñado un ensayo fase III de irinote- terapia posterior con antraciclinas. Los resultados de
can/capecitabina en comparación con irinotecan/leucovo- estos estudios revelan que la capecitabina en esta pobla-
rín/5FU en infusión, para esclarecer si en un futuro Xeloda® ción de pacientes pretratadas intensamente, induce una
será el integrante estándar de la combinación como trata- tasa impresionante de respuestas cercanas al 25% y una
miento de primera línea. supervivencia muy prometedora (aproximadamente 12
meses) con un perfil de seguridad favorable.
La monoterapia con Xeloda® también representa un
Cáncer de mama tratamiento prometedor de segunda y primera línea para
el cáncer de mama metastásico, cuya seguridad y eficacia
Los datos provenientes de un estudio clínico fase III se comparan favorablemente con la del paclitaxel (52) o
multicéntrico apoyan la indicación de capecitabina en el tratamiento de combinación CMF (ciclofosfamida,
combinación con docetaxel para el tratamiento de pacien- metotrexate y 5FU) intravenoso (53).
tes con cáncer de mama localmente avanzado o metastási- Finalmente, el perfil favorable de seguridad, en parti-
co tras fallo a terapia citotóxica que incluya una antracicli- cular la baja incidencia de mielosupresión, junto con la
na. En este estudio (44) se aleatorizaron 511 pacientes a la actividad demostrada y el sinergismo con ciertos fárma-
administración de docetaxel en monoterapia o en combina- cos en estudios preclínicos, apoyan el uso de capecitabi-
ción con capecitabina (45). La supervivencia resultó mayor na en nuevos tratamientos de combinación. En ensayos
en la rama de tratamiento combinado (14,5 meses vs 11,5 fase I/II se ha evaluado en combinación con paclitaxel
meses) (Fig. 4). Los índices de respuesta globales fue del (54-56), docetaxel/epiribicina (57,58), docetaxel/doxo-
42 vs 30% con diferencias significativamente estadísticas. rubicina (53), epirubicina/ciclofosfamida, vinorelbina
El tiempo hasta progresión de la enfermedad, objetivo (59,60) y trastuzumab (61) con resultados muy esperan-
principal del estudio, fue también significativamente supe- zadores.
rior en el brazo tratado con capecitabina (6,1 vs 4,2 meses).
El perfil de seguridad del tratamiento combinado fue favo-
rable siendo los acontecimientos adversos más frecuentes EFECTOS ADVERSOS
la diarrea, estomatitis y síndrome mano-pie. Las pacientes
tratadas sólo con docetaxel experimentaron más fiebre Las reacciones adversas más frecuentemente relacio-
neutropénica, y mialgias-artralgias, como consecuencia de nadas con el tratamiento con capecitabina observadas en

55
176 J. CALZAS RODRÍGUEZ ET AL. FARM HOSP (Madrid)

los dos ensayos fase III (24,25) y en el ensayo fase II (23) tolerabilidad manteniendo una gran actividad antitumo-
de cáncer colorrectal así como en los ensayos fase II (44- ral. En cáncer colorrectal metastásico los resultados de
46,62) de cáncer de mama fueron trastornos gastrointesti- dos grandes ensayos aleatorizados y en fase III, donde se
nales, especialmente diarrea (50%, grave 13%), náuseas comparó el tratamiento de primera línea con capecitabina
(43%, grave 4%), vómitos (28%, graves 4%) y estomati- o con 5FU/leucovorín, han demostrado que la administra-
tis (25%, grave 4%), síndrome mano-pie o eritrodiseste- ción oral es al menos tan eficaz y es mejor tolerada.
sia palmo-plantar (53%, grave 16%), astenia (24%, grave Actualmente, existe un especial interés por su combina-
3%), anorexia (11%, grave 1%) e hiperbilirrubinemia ción con irinotecan y oxaliplatino, con datos de estudios
(23%). Se registró unicamente un 5% de mielosupresión fases II que demuestran ser esquemas muy activos y con
grado 3 ó 4 y alopecia. La mayoría de las reacciones un perfil de seguridad aceptable, por lo que en un futuro
adversas son reversibles y no requieren discontinuación próximo, capecitabina podría sustituir al 5FU como inte-
permanente de la terapia, aunque puede ser necesario sus- grante habitual de estas combinaciones para el tratamien-
pender o reducir la dosis. to de primera línea del cáncer colorrectal. Un ensayo en
fase III de pacientes con cáncer de mama avanzado trata-
das previamente con antracicilinas ha demostrado que la
CONCLUSIONES adición de capecitabina a docetaxel mejora significativa-
mente la supervivencia global con un perfil manejable de
A pesar de que han transcurrido más de 40 años desde efectos adversos. Para las pacientes que recaen estando
la aparición del 5FU, este fármaco continúa desempeñan- en tratamiento con taxanos, capecitabina ha sido aproba-
do un papel fundamental en la estrategia terapeútica de da, basándose en los datos de un gran ensayo en fase II y
muchos tumores sólidos, pero presenta algunos inconve- en estudios de confirmación. Además, los prometedores
nientes importantes (bajo índice terapéutico, biodisponi- resultados de los estudios en fase II indican que la mono-
bilidad oral impredecible, etc.), por lo que se han buscado terapia con capecitabina puede ser útil como tratamiento
otras fluoropirimidinas de nuevo diseño con mejores de primera y segunda línea para el cáncer de mama
características farmacológicas. La capecitabina, tras su metastásico. Por último, se están efectuando ensayos clí-
administración oral, consigue mayores niveles tumorales nicos para evaluar capecitabina en otros tumores sólidos
de 5FU aprovechando las grandes concentraciones intra- que se tratan habitualmente con 5FU y en los que la timi-
tumorales de la timidina-fosforilasa, enzima crucial en la dina-fosforilasa es muy activa como el cáncer de páncreas,
activación de esta fluoropirimidina oral, lo que evita una de estómago, de ovario, y renal, lo que hace de la capeci-
exposición general excesiva y, potencialmente, mejora la tabina una droga con un futuro muy prometedor.

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