Mecanismos de acción, reacciones adversas y nuevos
antimicóticos
Las infecciones fúngicas, sobre todo las oportunistas originadas tanto por levaduras como por hongos
filamentosos, han visto incrementada su incidencia de forma significativa en los últimos tiempos. El uso
de antifúngicos ha experimentado un crecimiento en los últimos años y, consecuentemente, se ha
producido un progresivo aumento de los niveles de resistencia tanto in vivo como in vitro a estos
fármacos. Los modernos antifúngicos presentan una mayor selectividad de actuación y existen nuevas
formulaciones galénicas que reducen los efectos secundarios de los utilizados clásicamente. A pesar de
ello, el número de compuestos con actividad antifúngica es todavía muy reducido, por lo que existe un
gran interés en la investigación de moléculas con nuevas dianas de actuación.
Las infecciones fúngicas pueden presentarse como superficiales, subcutáneas y sistémicas, y
mayoritariamente están causadas por hongos filamentosos, hongos dermatofitos y levaduras
pertenecientes entre otros a los géneros Candida, Cryptococcus y Malassezia. Algunos de ellos
pertenecen a la flora normal del organismo y en condiciones de inmunidad competente del huésped no
producen infección alguna. En este artículo se analizarán exclusivamente las infecciones superficiales
más frecuentes: dermatofitosis, pitiriasis versicolor y las candidiasis cutaneomucosas.
INFECCIONES FÚNGICAS SUPERFICIALES
Micosis por dermatofitos
Las micosis producidas por hongos dermatofitos han sido tradicionalmente conocidas como
dermatofitosis o tiñas, y sus agentes etiológicos pertenecen a los
géneros Epidermophytum, Microsporum y Trichophytum. Los primeros parasitan piel lampiña y en
ocasiones uñas, pero jamás el cabello; los segundos parasitan piel sin pelo y los terceros afectan a piel,
uñas y pelo.
Estas micosis se clasifican en: Tineas
Al conocer cómo funcionan los hongos y hacia qué estructuras van dirigidas los antimicóticos, es posible
deducir las reacciones adversas que éstos generan.
Sitio de acción de los antifúngicos
Las levaduras son eucariontes; por lo tanto, se diferencian mucho de las bacterias en cuanto a su
estructura, la que presenta varios sitios donde pueden actuar los antimicóticos (véase figura 1).
En la mayoría de los casos, el fármaco antimicótico actúa en la membrana citoplasmática del hongo,
específicamente en la síntesis de ergosterol; esto ocurre, por ejemplo, con la familia de los polienos, a la
que pertenecen la anfotericina B y la nistatina, y con la familia de los azoles, que son los fármacos más
utilizados en clínica. La familia de las alilaminas, entre las cuales destaca la terbinafina, también bloquea
la síntesis de ergosterol.
Hace unos años, se utilizaba mucho la griseofulvina, que actúa sobre la división nuclear e inhibe la
mitosis, inhibiendo los microtúbulos, razón por la cual su toxicidad es importante en las células del
torrente sanguíneo; por eso, su uso debía ser controlado estrictamente con hemograma. Por otra parte está
la fluorocitosina, un análogo de nucleósido que es capaz de inhibir la síntesis de ADN y ARN.
Durante años se estuvo buscando un fármaco selectivo para las células fúngicas, que no actuara sobre las
células humanas, de modo de disminuir las reacciones adversas; hasta que se descubrieron las
equinocandinas, que inhiben la síntesis de la pared celular del hongo, de la cual carecen las células
mamíferas, siendo drogas mucho más selectivas.
Figura 1. Sitio de acción de los antifúngicos.
El ergosterol es un componente lipídico de la membrana sobre el cual actúa la mayoría de los
fármacos antimicóticos. Es el esterol que predomina en las células fúngicas y, entre sus funciones, da
fluidez e integridad a la membrana, permite la función apropiada de muchas enzimas unidas a ella y, al
favorecer la función de la quitina sintetasa, permite el crecimiento y la división celular. Las levaduras y
los hongos filamentosos presentan, generalmente, yemaciones o células hijas, por lo que es preciso que la
membrana sea bastante dinámica. La síntesis del ergosterol, cuyo precursor es el escualeno, está
compuesta por una serie de etapas, como se ve en la figura 2.
Figura 2. Vía de la biosíntesis de ergosterol, a partir de escualeno.
Los antimicóticos como los azoles y la amorolfina, que se utiliza mucho en micosis de uña como
tratamiento tópico, actúan en ciertas etapas de la síntesis del ergosterol; inhibiendo específicamente
algunas enzimas, por ejemplo, las alilaminas bloquean la escualeno epoxidasa y los azoles bloquean la 14
alfa lanosterol desmetilasa. Estas enzimas son codificadas por una familia de genes que pueden mutar y
generar una resistencia secundaria a los antimicóticos.
La pared celular es otro sitio de acción importante. Es una estructura muy compleja, compuesta en
90% por polisacáridos y en 10% a 20% por lípidos y glicoproteínas. Del punto de vista morfológico,
determina las distintas formas que tienen los hongos; además, les permite interactuar con el ambiente y
protege a éste contra la lisis osmótica, es un sitio de unión para enzimas y tiene propiedades antigénicas,
que son aprovechadas para realizar diagnósticos.
A continuación se revisarán las principales características de los antimicóticos.
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIFÚNGICOS
Los antimicóticos incluye una amplia variedad de sustancias con diferentes estructuras químicas
y mecanismos de acción. La clasificación se realiza según criterios convencionales que atienden
a su estructura en: polienos, azoles, alilaminas, entre otros (cuadro 1); de acuerdo con su origen
en sustancias producidas por organismos vivos o derivados de síntesis química; de acuerdo con
su espectro de acción en: amplio o restringido y de acuerdo con el sitio de acción (cuadro 2).4,5
ANTIBIÓTICOS
En este apartado cabe citar la nistatina y la griseofulvina.
Nistatina
Es un antibiótico macrólido tetraénico producido por Streptomyces noursei. Hasta1970 era el único
compuesto antimicótico. Sólo es eficaz frente a determinadas infecciones micóticas superficiales no
invasivas que afectan a la piel y a las mucosas, habitualmente producidas por Candida albicans y otras
especies del genero Candida. Tiene un espectro muy restringido. Su mecanismo de acción se basa en la
unión con esteroles (principalmente ergosterol) de la membrana plasmática fúngica, aumentando así su
permeabilidad (pérdida de la permeabilidad selectiva). A pesar de que es estructuralmente semejante a la
anfotericina B y posee el mismo mecanismo de acción, es más tóxica y por ello no se utiliza por vía
sistémica. Tampoco se absorbe por vía oral, por lo que se añade a ciertas formulaciones empleadas en la
descontaminación intestinal. Las infecciones de las uñas y las lesiones cutáneas hiperqueratinizadas o con
costras no mejoran.
Griseofulvina
Es un antimicrobiano producido por varias especies de mohos del género Penicillium, cuyo espectro de
acción está restringido a los dermatofitos. Por tanto, está indicado sólo en el tratamiento de la tinea
ungium. No es activa sobre Candida o Malasezzia furfur. Su acción es fungistática, inhibe selectivamente
la mitosis al fijarse a la tubulina de los microtúbulos del huso mitótico. La griseofulvina se une
fuertemente a las células precursoras de la queratina, de forma que cuando éstas se desarrollan, se
mantiene unida a la queratina de la piel, haciéndola resistente a la acción queratinolítica del hongo. A
medida que se desarrolla el tejido sano, éste va desplazando al infectado, siendo la causa por la cual la
curación requiere semanas o meses, según la velocidad de recambio del tejido infectado, que para las uñas
es de 6-12 meses.
Administrada tópicamente, tiene poco efecto terapéutico. Por el contrario, tras su administración oral se
absorbe con lentitud y se fija en las células queratinizadas. Debe administrarse acompañada de alimentos
ricos en sustancias grasas que faciliten su absorción en el duodeno. Se distribuye por el organismo con
gran afinidad por piel y anexos. Se metaboliza en el hígado y se excreta en orina y heces.
Los efectos adversos más frecuentes son cefalea, urticaria, eritema y fotosensibilidad. Puede generar
interacciones medicamentosas: es un inductor enzimático que acelera el metabolismo de otros fármacos,
disminuyendo, por tanto, la biodisponibilidad de éstos, entre los que destacan anticoagulantes orales y
fenobarbital. Está contraindicado en las insuficiencias hepáticas.
DERIVADOS IMIDAZÓLICOS
Es el grupo de antifúngicos más numeroso y se caracteriza por su amplio espectro de actividad y potencia
frente a los hongos patógenos. Actualmente suelen ser el tratamiento de elección para casi todas las
micosis superficiales. Existen múltiples presentaciones (tópica, oral, parenteral). En este grupo se
distinguen 2 subgrupos determinados por el número de nitrógenos en el anillo azólico de la molécula: los
imidazoles con 2 nitrógenos (ketoconazol) y los triazoles con 3 nitrógenos (itraconazol y fluconazol). Son
fármacos lipofílicos que actúan sobre la pared fúngica inhibiendo la síntesis del ergosterol (principal
esterol fúngico constituyente de la membrana celular), y por esta razón son menos tóxicos para las células
del huésped cuyo principal esterol es el colesterol. La diana de los azoles es la enzima C-14-alfa-
desmetilasa, que depende del sistema citocromo P450. Otra característica de interés de los derivados
azólicos es que permiten a veces, por sus características farmacocinéticas, la administración discontinua.
La existencia de efectos tóxicos de algunos de estos compuestos no presenta problemas en el caso de la
administración tópica; se reducen a fenómenos bien tolerados y reversibles en general.
Algunos de ellos aportan novedades en cuanto al tratamiento y eficacia terapéutica y sólo pocos tienen
criterios diferenciales decisivos en su elección por parte del clínico.
Ketoconazol
Es el primer azol usado con éxito por vía oral. Su biodisponibilidad depende de la acidez gástrica y su
vida media es dependiente de la dosis, siendo de unos 90 min tras la administración de 200 mg y de 3-4
horas cuando se ingieren 400-800 mg. A concentraciones elevadas puede, además de actuar sobre la
síntesis de ergosterol, interferir la síntesis de los triglicéridos y la de los ácidos grasos de la pared. Al
igual que otros imidazoles, es activo frente a C. albicans y otras especies de Candida. Es también activo
contra C. neoformans, los agentes etiológicos de micosis endémicas (H. capsulatum, B. dermatidfitis, C.
immitis y P. brasiliensis) y los dermatofitos (Epidermophyton, Microsporum y Trychophyton). Se ha
empleado profusamente en candidiasis mucocútanea, esofagitis por Candida, candidiasis vaginal y
dermatofitosis (infecciones de uñas, pelo y piel causadas por hongos dermatofitos). Actualmente, entre
los antifúngicos azólicos, es uno de los menos utilizados en el tratamiento de las onicomicosis, porque
requiere terapias de duración significativamente mayor que la precisada por los triazoles. Por vía oral
puede producir cierta intolerancia gástrica y su absorción depende del pH y la ingesta de alimentos. Como
principales inconvenientes hay que mencionar la absorción errática, la toxicidad hepática y la alteración
secundaria en la síntesis de las hormonas esteroideas.
Sertaconazol
Pertenece también a la generación de antifúngicos azólicos tópicos de uso clínico. Su mecanismo de
acción se basa en una doble acción por medio de la existencia de 2 subunidades estructurales activas:
además del mecanismo de acción típico de los antifúngicos azólicos por su estructura imidazólica, en el
sertaconazol se añade la presencia de un grupo benzotiofeno. Esta característica asegura una acción tanto
fungicida como fungistática, consecuencia de la similitud con el triptófano. El acceso de la molécula a las
capas internas de la epidermis es rápido, por el carácter lipofílico del antifúngico. El espectro de acción in
vitro del sertaconazol es muy amplio y se ha descrito frente a la mayoría de hongos causantes de micosis
superficiales incluyendo levaduras
(Candida spp., Torulopsis spp., Trichosporon spp., Malassezia spp., Rhodotorula spp.
y Cryptococcus spp.), hongos dermatofitos (Epidermophyton floccosum, Microsporum spp.
y Trichophyton spp.) y algunos hongos filamentosos oportunistas
como Aspergillus spp., Alternariaspp., Acremonium spp., Fusarium spp. y Scopulariopsis brevicaulis,
moho oportunista conocido por su importancia en las onicomicosis. A diferencia de otros antifúngicos,
sertaconazol posee una acción adicional bactericida sobre bacterias grampositivas, que están
frecuentemente asociadas a infecciones dermatológicas, lo que abre diversas posibilidades en el
tratamiento de algunas infecciones mixtas. El porcentaje de cepas resistentes a sertaconazol es inferior al
del resto de antifúngicos.
La actividad fungicida de sertaconazol permite reducir notablemente el índice de recidivas y obtiene
índices de erradicación cercanos al 99% tras una hora de exposición. La rapidez de acción, penetración y
el mantenimiento adecuado de sertaconazol, con valores superiores a las concentraciones mínimas
inhibitorias frente a los hongos patógenos, en tejidos, con una escasa absorción, permite que tras la
administración de una dosis única (2%) y el posterior lavado de la zona, se detecten concentraciones del
72,1% en piel a las 24 h. Estas concentraciones son suficientes para desarrollar una acción terapéutica
adecuada, sin que ninguna formulación de sertaconazol (crema, polvo, gel, solución o tabletas vaginales)
provoque absorciones sistémicas superiores al 1,97% respecto de la administración intravenosa. El tiempo
de permanencia en la piel se ha establecido en el 100% a las 48 h y del 69% a las 72 h, hecho que
favorece la posología del fármaco.
La aplicación de sertaconazol abarca el tratamiento de todo tipo de infecciones micóticas superficiales
como son las dermatofitosis o tiñas, candidiasis, pitiriasis versicolor y sobreinfecciones producidas por
bacterias.
Itraconazol
Es un triazol de amplio espectro con acción frente a dermatofitos, levaduras y otros mohos. Su
mecanismo de acción es similar al del resto de imidazoles, pero es más específico del citocromo P450
fúngico y apenas interacciona con el humano. Su administración sistémica es exclusivamente por vía oral;
se absorbe en el tracto gastrointestinal y se metaboliza en el hígado. Es lipofílico y queratinofílico, lo que
le confiere gran afinidad por los tejidos superficiales como piel, mucosas y uñas, alcanzando en ellos
valores superiores a los plasmáticos. Su principal vía de excreción es la cutánea (sudor y secreción
sebácea). Los valores alcanzados en los tejidos cutáneos permanecen en concentraciones altas después de
finalizada su administración: en piel y pelos durante 3-4 semanas, y hasta 4-6 meses en uñas. Esta
farmacocinética permite el uso de pautas pulsátiles mensuales, manteniendo la eficacia del fármaco y
disminuyendo los efectos secundarios, así como también los costos. Los efectos adversos son leves y se
localizan en la piel, en el tracto gastrointestinal y en el hígado. Los más frecuentes son náuseas, dispepsia
y dolor abdominal. Es importante tener en cuenta las interacciones farmacológicas del itraconazol con
antihistamínicos, benzodiazepinas, fenitoína, anticoagulantes cumarínicos, hipogluce- miantes orales,
digoxina, quinina y ciclosporina.
Actualmente se dispone de 2 pautas terapéuticas para el tratamiento de las onicomicosis con similar
eficacia. La pauta clásica corresponde a la administración en forma continua de 200 mg/día de itraconazol
durante un período de 6-12 semanas dependiendo de si la afectación es en uñas, manos, o pies,
respectivamente. La pauta intermitente consiste en la administración de 200 mg cada 12 h durante una
semana al mes, por un período de 2 meses para las onicomicosis de manos y 3 para las de pies. No existen
diferencias significativas entre las 2 pautas. Un estudio comparativo mostró una curación de 35% a los 9
meses de finalizado el tratamiento en pacientes tratados con itraconazol de forma continua y 35% en
pacientes tratados con itraconazol de forma discontinua.
Fluconazol
Es un triazol más hidrófilo que los anteriores y se une en menor proporción a la queratina que el
itraconazol. Se puede administrar tanto por vía oral como por vía parenteral. Se absorbe rápidamente por
vía oral, independientemente del medio ácido o de la alimentación, alcanzando las concentraciones
plasmáticas máximas entre 1 y 2 h a partir de su administración. Se une escasamente a proteínas
plasmáticas, por lo que existen concentraciones considerables de fármaco libre en circulación y, por
consiguiente, una mayor biodisponibilidad para su distribución tisular mediante difusión pasiva. Alcanza
buenos valores en piel y uñas; penetra rápidamente y es eliminado lentamente, lo que permite una
administración menos frecuente con una dosis más alta. Su vida media en plasma es de unas 30 h, y en
piel se detectan valores altos hasta 10 días postratamiento. Actúa como fungistático y es activo frente a
dermatofitos, cándidas y hongos no dermatofitos. Aproximadamente el 16% de los enfermos sufre efectos
secundarios. Produce interacciones medicamentosas: aumento de la vida media de las sulfonilureas (causa
de hipoglucemias); aumento del tiempo de protrombina cuando se administra con warfarina, y aumento
de los valores de fenitoína y benzodiazepinas. La rifampicina disminuye los valores plasmáticos de
fluconazol.
Este triazol se administra en forma de pauta pulsátil, un pulso/semana a dosis de 150-300 mg/día, durante
aproximadamente 3 meses en uñas de manos, y 6 en uñas de pies.
Derivados imidazólicos de aplicación tópica
Los derivados imidazólicos de aplicación tópica son numerosos. Actualmente son los medicamentos de
elección para casi todas las micosis superficiales, junto con las alilaminas. Son eficaces y, generalmente,
bien tolerados y activos frente a dermatofitos, Candida y Malassezia furfur. Todos los medicamentos del
grupo tienen prácticamente la misma eficacia, y aunque existen diferencias en su eficacia relativa frente a
un microorganismo determinado, resulta difícil realizar una evaluación clinicoterapéutica comparativa.
Bifonazol
Está indicado en dermatofitosis del pie, de la mano, del cuerpo y pliegues cutáneos, en la candidiasis y en
la pitiriasis versicolor. Se alcanzan tasas de curación elevadas en la mayoría de las micosis superficiales
con tratamientos de 2 a 3 semanas (bifonazol 1%). En onicomicosis el rendimiento observado es menor,
excepto cuando se asocia con urea al 40%. Está disponible en forma de crema, gel, solución, polvo al 1%,
así en una nueva formulación que incluye urea para el tratamiento de las onicomicosis. A veces produce
reacciones locales irritativas, generalmente leves y transitorias. Su lipofilia y su reducida solubilidad en
agua hacen que la eficacia esté relacionada con el elevado tiempo de retención cutánea y su
biodisponibilidad tópica, unidos a la buena tolerancia que presenta. La absorción percutánea en humanos
es inferior al 1% en piel intacta y del 4% en piel inflamada, y la vida media oscila entre 19 y 32 h. Este
antifúngico se caracteriza por tener una baja absorción sistémica y una concentración máxima en plasma
de entre 19 y 24 µg/ml a las 24 h de la administración intravaginal con una retención media de 2,57 días.
En forma de crema muestra resultados superiores a los proporcionados por miconazol en la candidiasis
vaginal, con la ventaja adicional de requerir una menor dosificación.
Clotrimazol
Fue el primero de los imidazoles que se comerializó. Se emplea en dermatofitosis, infecciones
mucocutáneas (área orocutánea, orofaríngea, perianal, vulvovaginal e intertriginosa) producidas por
especies de Candida, y la pitiriasis versicolor. Su actividad es superior a la que muestran la griseofulvina
y la nistatina frente a hongos filamentosos. Su biodisponibilidad oral es satisfactoria, pero produce
molestias gástricas y síntomas neurológicos importantes, por lo que sólo se usa por vía tópica. Por vía
tópica es seguro y efectivo en las candidosis vaginales y cutáneas, con efectos satisfactorios en terapias a
corto plazo. Sus efectos secundarios son, en general, leves y transitorios y consisten en alteraciones
alérgicas/dermatológicas.
La dosis recomendada es de un aplicación 2-3 veces al día mediante fricción. La curación clínica requiere
2-4 semanas de aplicación tópica, dependiendo del sitio y de la extensión de la infección. Se administra
en solución y crema. En algunos países existen tabletas de aplicación intravaginal y formas especiales
para su disolución lenta en la boca. Se emplea en forma de crema de nitrato de clotrimazol, solución o
polvo al 1%, crema vaginal al 2% y comprimidos vaginales de 100 y 500 mg.
Econazol
El econazol posee una estructura química y un espectro de acción in vitro similares a los del miconazol.
Es aplicable en el tratamiento de la dermatofitosis: tiña de los pies, inguinal, tiña del cuerpo, pitiriasis
versicolor y candidosis cutáneas superficiales. No es útil en la tiña del cuero cabelludo. Se requiere un
tratamiento de 2-4 semanas. Puede producir reacciones locales, en general, leves y transitorias. Se aplica
en forma de crema. Los datos existentes sobre la actividad in vivo del econazol apuntan a un excelente
comportamiento en modelos animales de candidosis cutáneas, vaginales, micosis oculares y
dermatofitosis. Algunos estudios comparativos citan una actividad superior del econazol sobre el
clotrimazol en candidiasis vaginales, y una amplia variedad de infecciones dermatofíticas. En este último
caso con unos rangos de eficacia similares a los de tioconazol, oxiconazol y sulconazol. Sin embargo, su
efectividad no es comparable a la de otras sustancias frente a las infecciones como aspergilosis y
coccidioidomicosis.
Flutrimazol
El mecanismo de acción del flutrimazol es común al de otros derivados imidazólicos y su espectro de
acción y actividad es comparable al del clotrimazol y superior al del bifonazol. La interferencia sobre la
síntesis de leucotrienos hace que posea propiedades antiinflamatorias. Los estudios clínicos realizados
con esta sustancia confirmaron la ausencia de efectos tóxicos, mutagénicos o teratogénicos, así como su
buena tolerancia sistémica y tópica al ser administrado (crema 1%). La eficacia clínica y micológica en
candidosis, dermatofitosis y pitiriasis versicolor se situó en torno al 79% con efectos adversos inferiores
al 9%.
Miconazol
La actividad in vitro del miconazol abarca hongos dermatofitos, dimórficos, filamentosos(Aspergillus),
levaduras, hongos causantes de micetoma y bacterias grampositivas. Resulta útil en el tratamiento de la
pitiriasis versicolor, dermatofitosis y candidosis cutánea y vaginal. Los niveles de toxicidad provocados
por el miconazol permiten sólo de forma ocasional la administración intravenosa para el tratamiento de
ciertas coccidioidomicosis y paracoccidioidomicosis, uso que quedó descartado con la aparición de los
derivados triazólicos. La absorción oral es reducida (inferior al 20-30% sobre la dosis administrada) y el
valor máximo en suero se detecta a las 4 h, con una vida media de 24 horas. La aplicación tópica de
miconazol se caracteriza por una buena penetración en el estrato córneo, sobre el que permanece 4 h,
produciéndose una absorción mínima en la piel y la eliminación del 1% por orina. Se han descrito
porcentajes del 4% de pacientes que presentaban irritación local y efectos adversos poco relevantes en
comparación con la administración intravenosa. Las tasas de curación referidas en la bibliografía oscilan
entre el 75 y 100% a las 4 semanas de tratamiento con nitrato de miconazol al 2%, 2 veces al día. En la
onicomicosis son inferiores.
Omoconazol
La actividad in vitro del omoconazol es comparable a las de clotrimazol, econazol, ketoconazol,
tioconazol, miconazol e isoconazol. Se utiliza en dermatofitosis, tiñas del pie, de las manos, del cuerpo,
del cuero cabelludo, de la barba, de la ingle, del área perianal y de las uñas; en infecciones de la piel y
mucosas producidas por el hongo Candida albicans, en la pitiriasis versicolor y en infecciones localizadas
en la vulva y en la vagina causadas por hongos, especialmente por Candida. Se aplica 1 vez al día durante
2-6 semanas como crema al 1%. Las reacciones adversas son locales.
Oxiconazol
Se utiliza en las dermatofitosis y las candidosis debido al amplio espectro in vitro de hongos patógenos
que abarca, sobre los que ejerce un efecto fungistático y fungicida. Resulta muy activo frente a hongos
como Mucor y Rhizopus, y tiene valores de sensibilidad frente a M. furfurinferiores a los del miconazol.
Es remarcable su actividad sobre bacterias causantes de sobreinfecciones como Corynebacterium
minutissimum. Entre las características farmacocinéticas y farmacodinámicas que lo diferencian del resto
de los azólicos resalta su elevado tiempo de retención cutánea y en el estrato córneo, y las altas
concentraciones que allí alcanza, lo que permite dosis únicas de administración, ventaja que no poseen
otras sustancias de la familia. Todo ello hace que oxiconazol se encuentre en concentraciones fungicidas a
las 96 h después de su aplicación. Las tasas de curación llegan al 80% en la tinea pedis, en tratamientos
de una aplicación diaria durante 4 semanas; al 83% en la pitiriasis versicolor y al 88,7% en
dermatomicosis diversas.
Tioconazol
Presenta una buena actividad frente a Trichophyton, Epidermophyton, M. furfur, y C. Albicans, y es
también eficaz contra algunas clamidias, tricomonas y bacterias grampositivas. Clínicamente ha mostrado
mayor eficacia que otros imidazoles en las dermatofitosis superficiales y candidiasis de la piel y la vagina.
Puede ser particularmente útil en algunas onicomicosis, en las que el tratamiento puede prolongarse hasta
6-12 meses con reducidos efectos adversos. Para infecciones de las uñas existe un preparado al 28%,
mientras que normalmente por vía cutánea se aplican preparados al 1%. Su absorción es despreciable por
vía cutánea o vaginal, incluso si se emplea al 28%, y la concentración máxima en plasma tras la
administración vaginal se alcanza a las 8 h. A las 24 h, la concentración plasmática es inexistente,
mientras que la vaginal es de 21,4 mg/L. Las tasas de curación descritas son del 73% (tioconazol 2%), y
van acompañadas de la reducción de los síntomas en el eritema del pañal. El tioconazol se revela
especialmente eficaz para el tratamiento de esta infección, en la que existen sobreinfecciones por
bacterias sensibles a este antifúngico.
ALILAMINAS
En este grupo figuran la terbinafina y la naftifina.
Terbinafina
Es uno de los antimicóticos de más reciente introducción en el mercado, y su uso es tanto tópico como
sistémico. Resulta útil fundamentalmente en el tratamiento de las dermatofitosis y, por tanto, en las tiñas
corporal, crural y de los pies. La actividad frente a levaduras es considerada marginal por algunos autores
e inferior a la de otros antifúngicos. Las alilaminas actúan inhibiendo la síntesis del ergosterol, pero lo
hacen en la enzima escualeno-peroxidasa y no sobre la C-14-alfa-demetilasa (azoles); como
consecuencia, se produce, además de la reducción de la síntesis del ergosterol, la acumulación de
escualeno, de lo que resulta su acción fungicida. Su absorción es independiente de la acidez del medio y
de la alimentación, alcanzando valores máximos en plasma a las 2 h después de su administración. Es una
molécula muy lipófila y se concentra en tejido adiposo y piel, alcanzando concentraciones 10-50 veces
mayores que las concentraciones en plasma. En las uñas, las concentraciones son similares a las del
plasma; llegan por difusión a través de la dermis y permanecen durante meses postratamiento. Algunos
autores sugieren que estos depósitos en las uñas protegen contra las recaídas. Se metaboliza en el hígado
y se excreta por la orina. Sus efectos secundarios son generalmente gastrointestinales y excepcionalmente
cutáneos. A diferencia de los azoles, presenta escasas interacciones medicamentosas. Ha mostrado ser
eficaz en las onicomicosis causadas por dermatofitos a dosis de 250 mg/día vía oral, administrada durante
6-12 semanas en onixis de manos y pies, respectivamente. Las pautas intermitentes con este fármaco aún
no están completamente probadas; algunos autores recomiendan dosis de 250 mg/12 h durante una
semana al mes, durante un período de 2 meses para uñas de manos, y de 4 meses para pies. Otros autores
han comparado el tratamiento continuo con terbinafina y la terapia intermitente con itraconazol en
onicomicosis de uñas del primer dedo del pie, concluyendo que el tratamiento continuo con terbinafina es
significativamente más eficaz que el tratamiento intermitente con itraconazol.
Respecto a la administración tópica, la absorción sistémica es inferior al 5% de la dosis. Los efectos
adversos que presenta son cuantitativamente inferiores por vía tópica (2%) que por vía oral (10,4% y
11,5% en dosis de 250 y 500 mg/día respectivamente). Las reacciones observadas por aplicación tópica
son irritación local, eritema, quemazón y sequedad, mientras que por vía oral pueden aparecer síntomas
gastrointestinales y cutáneos o efectos no específicos. La duración recomendada del tratamiento oral para
adultos oscila desde 250 mg/día en dosis únicas o divididas, durante 2-4 semanas para la tiña corporal, la
tiña crural y las candidosis cutáneas, 2-6 semanas para la tiña de los pies, y 6-12 semanas para las
onicomicosis, prolongables hasta alcanzar la curación micológica. El tratamiento tópico con terbinafina
crema al 1% se aplica una vez al día durante 1-2 semanas para la tiña corporal, la tiña crural y la
candidosis cutánea, 2 veces al día para la pitiriasis versicolor, y de 2 a 4 para la tinea pedis. Los estudios
clínicos efectuados con terbinafina muestran tasas de curación entre el 80 y el 90% en los casos de tiña
corporal, tiña crural y tinea pedis, tras la administración oral (250 ó 500 mg/día) o tópica con crema al
1%, y próximas al 80% en pacientes con candidosis cutáneas y pitiriasis versicolor. El tratamiento de las
onicomicosis ha aportado tasas similares en períodos de 3 a 12 meses de duración. Por vía oral es tan
efectiva como la griseofulvina o el ketoconazol en el tratamiento de la tiña corporal, la tiña crural o la tiña
de los pies, con efectos adversos más reducidos. En comparación con el itraconazol, el tratamiento de las
onicomicosis con terbinafina es más efectivo y menos costoso, a juicio de algunos autores.
Naftifina
Posee una significativa actividad in vitro frente a levaduras del género Candida, pero su acción es
moderada. El uso de este antifúngico está restringido a la vía tópica en infecciones causadas por hongos
dermatofitos y levaduras, careciendo además de actividad frente a bacterias. Se acumula rápidamente en
el estrato córneo y es transportado a la dermis y epidermis, alcanzando altas concentraciones en los
folículos pilosos. Las tasas de curación del 86-100% son comparables a las de otros azoles en las
infecciones dermatofíticas.
OTROS COMPUESTOS
Ciclopiroxolamina, amorolfina y tolnaftato pertenecen a este grupo.
Ciclopiroxolamina
Es un derivado de la piridona. Provoca depleción de los electrólitos celulares fúngicos, que conlleva una
disminución de la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos del hongo. Es activo frente dermatofitos,
cándidas cutáneas y Malassezia furfur. Se administra por vía tópica con una aplicación cada 12 h durante
2-4 semanas. Ocasionalmente puede producir prurito y sensación de quemazón. Es útil en pacientes con
hipersensibilidad a imidazoles, ya que tiene el mismo espectro de acción y posee como ventaja una mayor
capacidad de penetración en el estrato córneo, ya que está formulado en solución al 8% en una base de
laca.
Amorolfina
Es un antifúngico tópico con acción fungicida del grupo de la morfolina. Actúa sobre la permeabilidad de
la membrana fúngica, inhibiendo la síntesis de ergosterol. Presenta un amplio espectro antifúngico,
incluyendo dermatofitos, levaduras y mohos. Se presenta como una laca para aplicar sobre las uñas. Una
vez seca, forma una capa oclusiva y un depósito del medicamento, que va impregnando la capa córnea.
Esto permite una administración muy cómoda una vez por semana, pero el preparado sólo está indicado
en la onicomicosis.
Tolnaftato
Es un antifúngico tópico no relacionado químicamente con los azoles, que presenta un espectro
antifúngico limitado a mohos dermatofíticos y no dermatofíticos; no incluye levaduras. Tradicionalmente
se ha utilizado en polvo para prevenir recidivas en los espacios interdigitales en el pie de atleta. Su efecto
es fungistático y su mecanismo de acción consiste también en la inhibición de la síntesis de ergosterol,
pero en un paso de la ruta sintética anterior a aquél en el que actúan los azoles. Los estudios clínicos
comparativos indican que los azoles pueden ser más eficaces que el tolnaftato y la duración del
tratamiento 2 semanas más corta, lo que favorece el cumplimiento terapéutico.
La tabla I recoge las recomendaciones básicas para el tratamiento de las micosis dérmicas.
TRATAMIENTO COMBINADO
Hay varios estudios que muestran los resultados de terapias combinadas con antifúngicos por vía oral y
vía tópica; entre ellos se mencionan la combinación de crema de isoconazol al 1% con itraconazol o
griseofulvina oral y la asociación de laca de amorolfina al 5% con terbinafina, itraconazol o griseofulvina.
