TEMA 4: Modelo bicompartimental

1. Administración por vía intravenosa rápida (Bolus)

1.1. Microconstantes y constantes de disposición

1.2. Curva de niveles plasmáticos: expresión matemática
1.3. Volumen de dilución inicial
1.4. Volumen aparente de distribución total
1.5. Volumen en el estado estacionario

2. Perfusión endovenosa a velocidad constante

2.1. Concentración en el estado de equilibrio estacionario

2.2. Administración de una dosis de choque simultánea al comienzo de la perfusión
2.3. Estimación del modelo a estudiar

3. Vía extravasal

3.1. Cálculo del área bajo la curva de nivel plasmático

3.2. Método de Loo-Riegelman

1
 INTRODUCCION

DISTRIBUCION

La distribución del fármaco para que llegue primero del lugar de absorción a la circulación sistémica
y desde ella hasta los tejidos. Para que el fármaco alcance desde su lugar de absorción, su lugar
de acción, debe atravesar diversas membranas para llegar a la sangre y para pasar de esta a líquido
intersticial y, en su caso, al interior de las células e incluso de estructuras intracelulares. El paso del
fármaco de la sangre a los tejidos depende de la fijación del fármaco a las proteínas del plasma, ya
que solo el fármaco libre difunde libremente a los tejidos.
Los parámetros farmacocinéticas correspondientes a un modelo bicompartimental tras la
administración extravascular del fármaco, cuando parte del mismo se excreta inalterado, se pueden
calcular también a partir de datos de excreción urinaria.

2
COMPARTIMIENTOS FARMACEUTICOS

El organismo humano está formado por múltiples compartimientos reales y ficticios. Por una parte,
existen compartimientos acuosos, como el agua plasmática, el agua intersticial y el agua
intracelular. Por otra parte, hay medios no acuosos que pueden actuar como depósitos, como las
proteínas plasmáticas y tisulares, los ácidos nucleicos y los lípidos intracelulares. Desde un punto
de vista cinético suelen considerarse tres compartimientos, atendiendo a la velocidad con que el
fármaco los ocupa y abandona:

a) El compartimiento central incluye el agua plasmática, intersticial e intracelular fácilmente

accesible; es decir, la de los tejidos bien irrigados, como corazón, pulmón, hígado, riñón, glándulas
endocrinas y SNC (si el fármaco atraviesa bien la BHE).

b) El compartimiento periférico superficial está formado por el agua intracelular poco accesible; es
decir, la de los tejidos menos irrigados, como piel, grasa, músculo o médula ósea, así como los
depósitos celulares (proteínas y lípidos) a los que los fármacos se unen laxamente.

c) El compartimiento periférico profundo incluye los depósitos tisulares a los que el fármaco se une
más fuertemente y de los que, por tanto, se libera con mayor lentitud.

La distribución de un fármaco se considera monocompartimental cuando se distribuye rápida y

uniformemente por todo el organismo, es decir, cuando el organismo se comporta como un único
compartimiento central. En el modelo de distribución bicompartimental, los fármacos administrados
por vía intravenosa difunden con rapidez al compartimiento central y con más lentitud al
compartimiento periférico. Los fármacos con distribución tricompartimental se fijan fuertemente a
determinados tejidos en los que se acumulan y de los que se liberan con lentitud. La mayor parte
de los fármacos se adaptan a un modelo bicompartimental, pero en algunos la distribución a los
tejidos es tan pequeña que sólo se aprecia por vía intravenosa y no por vía oral, por lo que suelen
tratarse cinéticamente, como si fueran monocompartimentales (p. ej., aminoglucósidos o teofilina).
En el modelo monocompartimental hay un paralelismo entre el curso temporal de las
concentraciones plasmáticas y los efectos conseguidos. En el modelo bicompartimental, también
se observa este paralelismo cuando el efecto es consecuencia de su acción en el compartimiento
central; pero, cuando se produce en el compartimiento periférico, hay disociación entre las altas
concentraciones plasmáticas iniciales y las todavía bajas concentraciones tisulares, volviendo a ser
paralelos cuando se alcanza el equilibrio entre ambos compartimientos, es decir, en la fase
posdistributiva. En el modelo tricompartimental, cuando el efecto tiene lugar en el compartimiento
periférico profundo, el efecto máximo tardará en aparecer y desaparecerá también más de lo que
indican las concentraciones plasmáticas.

3
 MODELO BICOMPARTIMENTAL

1. ADMINISTRACIÓN POR VÍA INTRAVENOSA RÁPIDA (BOLUS)

El modelo bicompartimental supone que el fármaco, una vez que se encuentra en la circulación
general, se distribuye de forma muy rápida a ciertos sectores del organismo (englobados en el
compartimento central) de tal forma que el equilibrio de distribución entre la sangre y esos sectores
se alcanza de forma prácticamente instantánea y que, además, el fármaco se distribuye de forma
más lenta a otros tejidos (sectores). El equilibrio de distribución entre el compartimento central, y
los órganos y tejidos (que serán el compartimento periférico) tarda un cierto tiempo (existe dinámica
de distribución). Estos sectores a los cuales se acceden de forma más lenta, se engloban dentro de
un compartimento denominado compartimento periférico.

¿Por qué tarda un tiempo en alcanzarse el equilibrio de distribución? Sencillamente porque la

velocidad de acceso del fármaco a un tejido u órgano determinado es función de la irrigación
sanguínea (los sectores bien irrigados tendrán mejor perfusión) y el coeficiente de reparto del
fármaco (entre la sangre y cada uno de esos sectores. Habrá un coeficiente de reparto entre la
sangre y el hígado; entre la sangre y el cerebro, etc. Se representa como Kp). El tiempo necesario
para alcanzar la homogeneidad cinética es función de ese coeficiente de reparto según la expresión
𝐾𝑝
𝑡 = 𝜑/𝑉 . (Donde K p es el coeficiente de reparto, 𝜑 es el flujo sanguíneo y Vt es el volumen físico
𝑡

del tejido). Es decir, el tiempo de consecución del equilibrio es función del coeficiente de reparto,
del flujo sanguíneo y del volumen físico (a mayor coeficiente de reparto, mayor volumen físico y
menor flujo; mayor será el tiempo necesario para que se alcance el equilibrio). También es función
de la permeabilidad de las membranas, que depende a su vez de las características
fisicoquímicas de ese fármaco y de las características fisicoquímicas de la membrana (barrera
hematoencefálica tiene características concretas: solo la atraviesan fármacos muy liposolubles). El
más importante es el primero, la irrigación sanguínea.

Si representamos la evolución temporal del fármaco con respecto al tiempo, en cada uno de
los tejidos, cada uno de esos tejidos tendría su propia curva. Un tejido muy bien irrigado alcanzaría
muy rápido la concentración máxima y bajaría de nuevo rápidamente. Uno con mala irrigación
alcanza la concentración máxima más despacio y a su vez la concentración disminuye lentamente.
Por tanto, habría que considerar cada sector como un compartimento distinto (pero esto es muy
complicado en la práctica).

Tomamos un tejido cualquiera: llamamos QS a la cantidad de fármaco en sangre y QT a la

cantidad de fármaco en tejido. Represando CT o QT frente al tiempo obtendríamos una recta similar

4
a la extravasal, dividida en 3 partes:
a. El tramo a (en la que hay predominio de la velocidad de entrada frente a la de salida).
b. El tramo b (en la que se iguala la velocidad de entrada con la de salida).
c. E tramo c (la velocidad de retorno comienza a ser mayor, puesto que el fármaco se elimina
por metabolismo y/o excreción, es decir, la cantidad de fármaco en sangre va a ser menor).
tramo a → kST · QS > kTS · QT
tramo b → kST · QS = kTS · QT
tramo c → kST · QS < kTS · QT
¿Podemos afirmar que el cerebro formará parte del compartimento central para todos los
fármacos? NO, por las características que tiene el propio órgano (aunque esté muy bien irrigado,
presenta la barrera hematoencefálica (BHE) que impide que un fármaco que no sea liposoluble no
acceda).

1.1. Microconstantes y constantes de disposición

En el modelo bicompartimental se consideran las siguientes constantes de velocidad: k12 y k21
se denominan constantes de transferencia compartimental (transferencia entre compartimentos:
central y periférico). Hay una 3ª constante de velocidad que sería la que denominamos k 10: es la
constante de eliminación del fármaco desde el compartimento central (el fármaco no se elimina
desde el periférico, por eso no existe una k20).

Las constantes se denominan así porque 1 es el compartimento central; 2 es el compartimento

periférico; y 0 no representa ningún compartimento (eliminación). Por tanto, una constante que sea
k12, está indicando que hay paso de fármaco desde el compartimento 1 (central) al 2 (periférico).
Una constante que sea k10 está indicando que hay paso de fármaco desde el compartimento 1 hacia
ningún compartimento, es decir, que se está eliminado desde el compartimento 1 (si no va a ningún
compartimento es porque se está eliminando).

Estudiamos 2 fases en la curva. Si representamos los logaritmos, se observan mejor las dos
fases: a partir de un cierto valor de tiempo, se alcanza una relación lineal entre los logaritmos de las
concentraciones y los tiempos.

Esto representa que a partir de ese valor de tiempo t, existe equilibrio de distribución entre el
fármaco que se encuentra en sangre y el sector periférico (y por tanto, el equilibrio se da en todo el
sistema). Cualquier cambio en la concentración plasmática reflejará cambios a nivel de todos los
sectores. Se estudian dos fases o tramos:
1. La primera fase, donde todavía no existe relación lineal, se conoce como fase distributiva
de la curva o fase de disposición rápida.
2. La segunda fase, en la que sí existe relación lineal, se denomina fase postdistributiva de
la curva o fase de disposición lenta.

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 La constante de velocidad que rige la disminución de los niveles plasmáticos en la fase
distributiva es alfa (𝛼) y la que rige la disminución en la fase postdistributiva es beta (𝛽) que es la
fase que representa homogeneidad cinética en todo el sistema. Estas constantes se denominan
constantes de velocidad de disposición (reflejan distribución, metabolismo y excreción).

¿Qué procesos cinéticos vamos a poder estudiar en la representación (concentración frente a

tiempo) de la curva del modelo bicompartimental? Sólo distribución y eliminación. No sabemos qué
trozo de la curva se corresponde únicamente a la eliminación, o únicamente a la distribución, puesto
que todos los procesos ADME son simultáneos (la curva refleja a la vez los procesos de distribución,
metabolismo y excreción). El significado de fase distributiva y postdistributiva nada tiene que ver
con la distribución (NO es que en la distributiva se distribuya el fármaco y en la postdistributiva no).
● A la fase distributiva, que viene representada por la constante alfa, se le denomina fase alfa
y a la fase postdistributiva, que viene representada por la constante beta, se le denomina
fase beta. A la fase alfa se le denomina fase de distribución rápida y a la beta, fase de
distribución lenta.
● La constante alfa, por definición, es siempre mayor que la constante beta (𝛼 > 𝛽).

¿Por qué la primera caída es más rápida que la segunda? Lo que ocurre es que el fármaco
al principio está en el compartimento central y hay pérdidas por paso al compartimento periférico
(k12) y por el proceso de eliminación (k10). En la segunda parte, como se ha alcanzado el equilibrio
de distribución, las pérdidas sólo se producen por el proceso de eliminación.

El compartimento muestreable será el central.

Estudio de la fase postdistributiva

Llamamos valores de B a todos los valores de concentración que se encuentren en la fase
postdistributiva (incluso los valores de la recta extrapolada hasta el eje Y) y llamamos B 0 al punto
𝛽
de corte con el eje Y. La pendiente de la recta es − 2.303.

La ecuación es: 𝐵 = 𝐵0 · 𝑒 −𝛽·𝑡

𝛽
Tomando logaritmos: 𝑙𝑜𝑔𝐵 = 𝑙𝑜𝑔𝐵0 − 2.303 · 𝑡

Estudio de la fase distributiva

Restamos, a los valores de concentración de la parte distributiva, los valores de la recta
extrapolada (los experimentales quedan encima de los extrapolados a diferencia de la
administración extravasal. A la hora de calcular ka por el método de los residuales, los valores
extrapolados quedaban por encima) y los representamos de nuevo: la recta discontinua más vertical
que la otra, es la de residuales): estamos representando los valores residuales que se representan
como A (existe relación lineal entre todos los valores residuales representados). Llamaremos A 0 al
𝛼
punto de corte con el eje de ordenadas. La pendiente de la recta valdrá − 2.303.

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 La ecuación sería: 𝐴 = 𝐴0 · 𝑒 −𝛼·𝑡
𝛼
Con logaritmos: 𝑙𝑜𝑔𝐴 = 𝑙𝑜𝑔𝐴0 − 2.303 · 𝑡

1.2. Curva de niveles plasmáticos: expresión matemática

Los valores de A se calculan por diferencia como hemos dicho:
𝐴 = 𝐶𝑒𝑥𝑝 − 𝐵
Despejamos los valores experimentales:
𝐶𝑒𝑥𝑝 = 𝐴 + 𝐵
Siendo: 𝐴 = 𝐴0 · 𝑒 −𝛼·𝑡 y 𝐵 = 𝐵0 · 𝑒 −𝛽·𝑡 . Entonces:

𝐶𝑒𝑥𝑝 = 𝐴0 · 𝑒 −𝛼·𝑡 + 𝐵0 · 𝑒 −𝛽·𝑡

Hay dos constantes (𝛼 y 𝛽) de velocidad implicadas que rigen la velocidad de disposición

durante la fase distributiva y postdistributiva. Son constantes híbridas porque son de los dos
procesos de eliminación.
A0 tiene valor de concentración pero NO es la concentración inicial (a tiempo 0) sino que A0 y
B0 son coeficientes asociados a cada una de las fases, por lo que no son constantes verdaderas.

Demostración matemática de la ecuación

QC es la cantidad de fármaco en el compartimento central después de administrar un bolus.
QP es la cantidad que existe en el compartimento periférico.
Planteamos 2 ecuaciones: la ecuación que indica el cambio de la cantidad de fármaco en el
compartimento central y la que indica en el periférico.
La cantidad de fármaco en el compartimento central cambia porque se distribuye al periférico
y se elimina (ganancias menos pérdidas).
𝑑𝑄𝐶
= 𝑘21 · 𝑄𝑝 − 𝑘12 · 𝑄𝑐 − 𝑘10 · 𝑄𝐶
𝑑𝑡
La cantidad de fármaco en el compartimento periférico cambiará porque entra parte de
fármaco desde el compartimento central, pero también sale fármaco hacia el central:
𝑑𝑄𝑝
= 𝑘12 · 𝑄𝐶 − 𝑘21 · 𝑄𝑝
𝑑𝑡
Se integran por el método de las transformadas de Laplace. Se utiliza el operador s de
Laplace para poder realizar la integración. En el transcurso de esa integración se llega a este
polinomio:
1. 𝑠 2 + (𝑘12 + 𝑘21 + 𝑘10 ) · 𝑠 + 𝑘21 · 𝑘10
● Podemos reescribir el polinomio en función de sus raíces:
(𝑠 + 𝛼) · (𝑠 + 𝛽)
● Toda esta expresión sustituye al polinomio anterior. Realizamos la multiplicación del

7
 paréntesis y nos queda:
2. 𝑠 2 + 𝑠 · (𝛼 + 𝛽) + 𝛼 · 𝛽.
● Esta expresión sustituye a la primera. Si las comparamos, vemos que la suma de
alfa y beta es la suma de las microconstantes (el resto de la ecuación es idéntica).
Comparación:
𝑠 2 + (𝑘12 + 𝑘21 + 𝑘10 ) · 𝑠 + 𝑘21 · 𝑘10
𝑠 2 + 𝑠 · (𝛼 + 𝛽) + 𝛼 · 𝛽
● Por tanto, 𝛼 + 𝛽 = 𝑘12 + 𝑘21 + 𝑘10 y 𝛼 · 𝛽 = 𝑘21 · 𝑘10 . En las curvas solo podemos
calcular alfa y beta y nos servirán para calcular las constantes verdaderas del
modelo.

Al final llegamos a esta expresión:

𝑄0 · (𝛼 − 𝑘21 ) 𝑄0 · (𝑘21 − 𝛽)
𝑄𝑐 = · 𝑒 −𝛼·𝑡 + · 𝑒 −𝛽·𝑡
(𝛼 − 𝛽) (𝛼 − 𝛽)
Esta ecuación indica la evolución temporal de la cantidad de fármaco en el
compartimento central. Nosotros no medimos cantidades, sino concentraciones. Tenemos que
transformar esta ecuación en una ecuación que indique la evolución temporal de la concentración
central.
𝑄𝐶
𝑉𝐶 =
𝐶
El volumen se define como la constante de proporcionalidad entre la cantidad total de fármaco
en el compartimento central y la concentración plasmática de fármaco cuando se alcanza el
equilibrio.
Si dividimos entre el volumen (VC será el volumen aparente de distribución del fármaco en el
compartimento central):

𝑄0 · (𝛼 − 𝑘21 ) −𝛼·𝑡
𝑄0 · (𝑘21 − 𝛽)
𝐶= · 𝑒 + · 𝑒 −𝛽·𝑡
𝑉𝐶 · (𝛼 − 𝛽) 𝑉𝐶 · (𝛼 − 𝛽)
Los coeficientes que multiplican a 𝑒 −𝛼·𝑡 y 𝑒 −𝛽·𝑡 se denominan A0 y B0 respectivamente, por
tanto, la ecuación de la curva de concentraciones de niveles plasmáticos quedaría como:

𝐶 = 𝐴0 · 𝑒 −𝛼·𝑡 + 𝐵0 · 𝑒 −𝛽·𝑡

Premisas generales para el cálculo de parámetros en la fase postdistributiva

Alfa siempre es mayor que beta (𝛼 > 𝛽) por definición, pero en un determinado tiempo, 𝑒 −𝛼·𝑡
va a tender a cero antes que 𝑒 −𝛽·𝑡 y podemos despreciar el primer término con respecto al segundo,
quedando la expresión como:

8
 𝐶 = 𝐵0 · 𝑒 −𝛽·𝑡
Que se corresponde con la fase postdistributiva (la fase final de la curva). Esta ecuación nos
da los valores de B que veíamos al principio de tema.
Tomando logaritmos:
𝛽
𝑙𝑜𝑔𝐶 = 𝑙𝑜𝑔𝐵0 − ·𝑡
2.303

Premisas generales para el cálculo de parámetros en la fase distributiva

Los valores de A se corresponden a los valores residuales que se calculan como:

𝐶𝑟𝑒𝑠 = 𝐴0 · 𝑒 −𝛼·𝑡
𝛼
𝑙𝑜𝑔𝐶𝑟𝑒𝑠 = 𝑙𝑜𝑔𝐴0 − ·𝑡
2.303

Cálculo del volumen aparente de distribución del compartimento central (VC)

𝐶𝑒𝑥𝑝 = 𝐴0 · 𝑒 −𝛼·𝑡 + 𝐵0 · 𝑒 −𝛽·𝑡

𝑐𝑢𝑎𝑛𝑑𝑜 𝑡 = 0 → 𝐶𝑒𝑥𝑝 = 𝐶0
C0 = A0 + B0
Es decir, los coeficientes se calculan por extrapolación y C0 se calcula como la suma de A0 y
B0. Sustituimos A0 y B0 por sus correspondientes valores.
𝑄0 · (𝛼 − 𝑘21 ) 𝑄0 · (𝑘21 − 𝛽)
𝐶0 = +
𝑉𝑐 · (𝛼 − 𝛽) 𝑉𝑐 · (𝛼 − 𝛽)
Podemos simplificar Q0·k21 y (𝛼 − 𝛽)
𝑄 𝐷 𝐷
Llegamos a que 𝐶0 = 𝑉0 = 𝑉 → 𝑉𝐶 = 𝐶
𝐶 𝐶 0

Cálculo de 𝛼, 𝛽, A0 y B0
1. Usando regresión no lineal: 𝐶 = 𝐴0 · 𝑒 −𝛼·𝑡 + 𝐵0 ⋅ 𝑒 −𝛽·𝑡
𝛼
2. Usando regresión lineal: 𝑙𝑜𝑔𝐶𝑟𝑒𝑠 = 𝑙𝑜𝑔𝐴0 − 2.303
·𝑡 (para la fase distributiva) y 𝑙𝑜𝑔𝐶 =
𝛽
𝑙𝑜𝑔𝐵0 − 2.303
·𝑡 (para la fase postdistributiva).

3. Gráficamente:
𝛽
● Ecuación para la postdistributiva: 𝑙𝑜𝑔𝐶 = 𝑙𝑜𝑔𝐵0 − 2.303
·𝑡

● Cálculo de 𝛽: Cogemos dos valores de la fase postdistributiva y calculamos la

−𝛽
tangente de ese ángulo: 𝑡𝑔𝛼 = 2.303 → 𝛽 = 𝑡𝑔𝛼 · 2.303 (no confundir 𝛼 con la

constante 𝛼, aquí alfa es el ángulo).

● Alfa y beta llevan asociadas una semivida cada una:
𝑙𝑛2 𝑙𝑛2
○ 𝑡 ½𝛽 = 𝛽
; 𝑡 ½𝛼 = 𝛼

9
 ○ 𝑡 ½𝛽 =Tiempo que tiene que transcurrir para que cualquier concentración
plasmática de la curva se reduzca a su mitad.
○ Si queremos calcularla gráficamente: cogemos una concentración plasmática
de la recta postdistributiva (B0 por ejemplo) y su concentración mitad. El
tiempo que hay entre las dos concentraciones sería 𝑡 ½𝛽.
𝛼
● A0 se calcula a partir del método de los residuales 𝑙𝑜𝑔𝐶𝑟𝑒𝑠 = 𝑙𝑜𝑔𝐴0 − 2.303
·𝑡 siendo
𝛼 −𝛼
el punto de corte A0 y la pendiente − 2.303. La pendiente será 𝑡𝑔𝛼 = 2.303 → 𝛼 = 𝑡𝑔𝛼 ·

2.303
𝑙𝑛2
● Conociendo 𝛼 podemos calcular la semivida como 𝑡 ½𝛼 = 𝛼
. También se puede

calcular primero 𝑡 ½𝛼 (gráficamente) y luego calcular 𝛼.

Constantes de velocidad de distribución intercompartimentales

Las microconstantes se calculan:
● Cálculo k21 (constante de paso desde el periférico al central)
𝑄0 · (𝑘21 − 𝛽)
○ 𝐵0 = → Q0=D
𝑉𝐶 ⋅ (𝛼 − 𝛽)
𝐷 𝐷 𝐷
○ Por otro lado, 𝑉𝑐 = 𝐶 = (𝐴 → 𝐴0 + 𝐵0 = 𝑉
0 0 +𝐵0 ) 𝐶

○ La segunda parte de la expresión está en la primera ecuación, por lo tanto,

sustituimos:
(𝐴0 + 𝐵0 ) · (𝑘21 − 𝛽)
𝐵0 =
(𝛼 − 𝛽)
○ Multiplicamos el paréntesis y sacamos factor común k21 y𝛽:
k21·(A0+B0) = B0 · (𝛼-𝛽) + 𝛽 ⋅(A0+B0)

𝐵0 · 𝛼 + 𝛽 · 𝐴0
𝑘21 =
𝐴0 + 𝐵0
𝐵0 · 𝛼 + 𝛽 · 𝐴0
𝑘21 =
𝐶0
● Cálculo de k10 (constante de eliminación desde el central)
○ 𝛼 · 𝛽 = 𝑘21 · 𝑘10
○ Despejamos k10 de esta ecuación:

𝛼·𝛽
𝑘10 =
𝑘21
● Cálculo de k12
○ 𝛼 + 𝛽 = 𝑘12 + 𝑘21 + 𝑘10
○ Despejamos k12 de esta ecuación:

10
 𝑘12 = 𝛼 + 𝛽 − 𝑘21 − 𝑘10
● Cálculo de AUC

○ AUC = ∫0
∞
𝐶 · 𝑑𝑡 → ∫0
∞
(𝐴0 · 𝑒 −𝛼·𝑡 + 𝐵0 · 𝑒 −𝛽·𝑡 ) · 𝑑𝑡 → 𝐴𝑈𝐶 = 𝐴𝛼0 + 𝐵𝛽0
○ Estos dos cocientes son áreas parciales, A0/𝛼 se corresponde a la fase distributiva y
B0/𝛽 a la fase postdistributiva (hasta el infinito). El sumatorio de estos dos cocientes
dará lugar al área total.
● Cálculo de Cl
○ Qe representa la cantidad eliminada total.
○ Nosotros sabemos que el aclaramiento por definición es:
𝑑𝑄𝑒 /𝑑𝑡
𝐶𝑙 =
𝐶
○ Reescribimos:
𝑑𝑄𝑒
= 𝐶𝑙 · 𝐶
𝑑𝑡
○ Pasamos el diferencial de tiempo al otro miembro:
𝑑𝑄𝑒 = 𝐶𝑙 · 𝐶 · 𝑑𝑡
○ Integramos entre 0 e infinito:
∞
𝑄𝑒∞ = 𝐶𝑙 · ∫ 𝐶 · 𝑑𝑡
0

𝐷 = 𝐶𝑙 · 𝐴𝑈𝐶
○ Despejamos Cl:

𝐷
𝐶𝑙 =
𝐴𝑈𝐶
○ Esta expresión la vimos en el modelo monocompartimental. Hay otras que son
propias de este modelo:
○ 2 fórmulas:
𝑑𝑄𝑒
■ = 𝑘10 · 𝑄𝑐 cuando 𝑄𝑐 = 𝑉𝑐 · 𝐶
𝑑𝑡
■ Sustituimos Qc en la primera:
∞
𝑑𝑄𝑒
= 𝑘10 · 𝑉𝑐 · 𝐶 → 𝑑𝑄𝑒 = 𝑘10 · 𝑉𝑐 · 𝐶 · 𝑑𝑡 → ∫ → 𝑄𝑒∞
𝑑𝑡 0
∞
= 𝑘10 · 𝑉𝐶 · ∫ 𝐶 · 𝑑𝑡
0
■ 𝐷 = 𝑘10 · 𝑉𝑐 · 𝐴𝑈𝐶

11
 𝐷
= 𝑘10 · 𝑉𝑐 → 𝐶𝑙 = 𝑘10 · 𝑉𝑐
𝐴𝑈𝐶
■ Existe otro valor equivalente para el área bajo la curva:
■ 𝐷 = 𝑘10 · 𝑉𝑐 · 𝐴𝑈𝐶
■ Despejamos AUC:

𝐷 𝐶0
𝐴𝑈𝐶 = → 𝐴𝑈𝐶 =
𝑘10 · 𝑉𝑐 𝑘10

1.3. Volumen de dilución inicial

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12
 1.4. Volumen aparente de distribución total
Existen diferentes formas para calcular el volumen de distribución total. Los resultados pueden
variar significativamente entre las distintas situaciones.
1. Supongamos que se llega al estado de equilibrio entre los compartimentos, la relación entre
C y Q es constante. A partir de este momento podemos calcular el volumen total de
𝑄𝛽
distribución como: . Este cociente será el volumen aparente de distribución en fase
𝐶 𝛽

postdistributiva o en fase 𝛽 y se representa como 𝑉𝛽 .

𝑄𝛽
𝑉𝛽 =
𝐶 𝛽

2. Representando cantidades de fármaco en el periférico frente al tiempo (log QP frente a t).

Existe un máximo en la curva, en el que un poco después se alcanza el equilibrio de
distribución (en el máximo no hay equilibrio). La relación logQP frente a t se hace lineal poco
después de alcanzar el máximo.
A partir de cuando se da el máximo de cantidades en el periférico, existe una relación
lineal entre logQ y logQP. Esta relación se escribe como: 𝑄𝑒 /𝐶𝑒 . Llamamos Qe a la cantidad
de fármaco en el organismo cuando se alcanza el estado de equilibrio estacionario entre los
dos compartimentos y Ce a la concentración que existe en ese momento. Este cociente es
el volumen aparente de distribución en el estado de equilibrio estacionario y se
representa como Vee.
Representando Q/C, 𝑉𝛽 se sitúa en la recta horizontal que se alcanza cuando hay
equilibrio de distribución y Vee se situaría justo antes de alcanzar el equilibrio de distribución.

𝑄𝑒
𝑉𝑒𝑒 =
𝐶𝑒

3. Estas dos formas son las más habituales, pero hay una tercera que se denomina volumen
calculado por extrapolación. Este volumen se calcula en ciertas situaciones, no es para
todos los fármacos. Hay que asumir que no existe la fase distributiva para ese fármaco (se
desprecia). Este volumen se calcula cuando la fase distributiva o fase alfa es muy poco
significativa. Se representa como Vex (el “ex” significa que está calculado por extrapolación).
Si representamos logC frente a t y vemos que la fase distributiva es muy pequeña, podemos
despreciarla y tratar el fármaco como si fuera monocompartimental (como si desde tiempo
0 los niveles estuvieran regidos por beta). La despreciamos para simplificar los cálculos, ya
que el volumen se calcularía simplemente dividiendo la dosis entre B0, es decir:

13
 𝐷
𝑉𝑒𝑥 =
𝐵 0
En los tres casos el volumen es el mismo, pero se calcula de diferentes maneras.

1.5. Volumen en el estado estacionario

Vamos a encontrar una ecuación que nos de la evolución temporal de V frente a t. En cualquier
momento tras la administración intravenosa rápida, la dosis administrada será igual a la cantidad
que exista en el central, más la del periférico, más la que se haya eliminado en ese momento.
𝐷 = 𝑄𝐶 + 𝑄𝑃 + 𝑄𝐸
𝑄 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 = 𝑄𝐶 + 𝑄𝑃
Si despejamos la cantidad total:
𝑄 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 = 𝐷 − 𝑄𝐸
Por otra parte, la cantidad eliminada en cualquier momento es el aclaramiento por el área bajo
la curva entre tiempo 0 y el tiempo t.
𝑄𝐸 = 𝐶𝑙 · (𝐴𝑈𝐶)𝑡0
Sustituimos QE en la primera fórmula:
𝑄 = 𝐷 − 𝐶𝑙 · (𝐴𝑈𝐶)𝑡0
La relación Q/C en cualquier momento tras la administración por vía intravenosa rápida es
(dividimos entre C):

𝑄 𝐷 − 𝐶𝑙 · (𝐴𝑈𝐶)𝑡0
=
𝐶 𝐶
Q/C será el volumen aparente de distribución total. A este volumen le llamamos Vt . Esta es
una ecuación general que la vamos a desarrollar:
𝑡
𝐷 𝐶𝑙 · (𝐴𝑈𝐶)0
𝑉𝑡 = −
𝐶 𝐶
𝑡
𝐷 𝐷 (𝐴𝑈𝐶)0
𝑉𝑡 = − ·
𝐶 𝐶 𝐴𝑈𝐶
𝑡
𝐷 (𝐴𝑈𝐶)0
𝑉𝑡 = · [1 − ]
𝐶 𝐴𝑈𝐶
Cálculo de (𝐴𝑈𝐶)𝑡0 : Las concentraciones plasmáticas a diferentes tiempos se predicen a partir
de la curva de niveles plasmáticos:
𝐶 = 𝐴0 · 𝑒 −𝛼·𝑡 + 𝐵0 · 𝑒 −𝛽·𝑡
𝑡
(𝐴𝑈𝐶)𝑡0 = ∫0 𝐶 · 𝑑𝑡 → (𝐴𝑈𝐶)𝑡0 = ∫ (𝐴0 · 𝑒 −𝛼·𝑡 + 𝐵0 · 𝑒 −𝛽·𝑡 ) · 𝑑𝑡

(𝐴𝑈𝐶)𝑡0 =𝐴𝛼0 − 𝐴𝛼0 · (𝑒−𝛼·𝑡) + 𝐵𝛽0 − 𝐵𝛽0 · (𝑒−𝛽·𝑡)

La ecuación que obtenemos nos permite predecir la evolución temporal del volumen de
distribución total. Encontramos varias situaciones:

14
1. Primera situación: Si t es 0 → 𝑒 −𝛼·𝑡 y 𝑒 −𝛽·𝑡 tienden a 1.

𝐷 𝐷
𝑉𝑡 = =
𝐴0 + 𝐵0 𝐶0
Este volumen total coincide con el volumen aparente de distribución en el compartimento
central. A este volumen se le denomina volumen inicial o valor mínimo.

2. Segunda situación: Supongamos un tiempo tal que 𝑒 −𝛼·𝑡 tienda a 0 y pueda despreciarse
frente a 𝑒 −𝛽·𝑡 . Ese tiempo, es el tiempo en el cual se alcanza el equilibrio de distribución
(estaríamos en la fase postdistributiva).

𝐷
𝑉𝑡 = = 𝑉𝛽
𝛽 · 𝐴𝑈𝐶
El volumen aparente de distribución total es igual al cociente entre la dosis y el área total
bajo la curva por la constante 𝛽. De esta forma, se puede calcular el volumen aparente de
distribución en la fase postdistributiva (se le puede llamar volumen en función del área).
Cálculo del aclaramiento, expresiones equivalentes:
𝐶𝑙 = 𝑉𝛽 · 𝛽
𝐶𝑙 = 𝑉𝐶 · 𝑘10
𝐷
𝐶𝑙 =
𝐴𝑈𝐶
Por tanto, para esta segunda situación, podríamos reescribir la ecuación como:
𝐶𝑙
𝑉𝑡 =
𝛽

3. Tercera situación: tee es el tiempo al cual se alcanza el máximo (representando logQP frente
a t). (QP)e es la cantidad que se alcanza en el máximo. A un tiempo tee habrá una cantidad
también en el central que será (QC)e. La cantidad que existe en el organismo cuando en el
periférico se alcanza ese máximo es Qe (Ce es su correspondiente cantidad cuando t=tee).
En el momento en que se alcanza el estado de equilibrio estacionario (en el
periférico), la velocidad de entrada de fármaco es igual a la de salida: k12·(QC)e = k21·(QP)e
𝑄𝐶 = 𝑉𝐶 · 𝐶; 𝑐𝑢𝑎𝑛𝑑𝑜 𝑡 = 𝑡𝑒𝑒 → 𝑒𝑛𝑡𝑜𝑛𝑐𝑒𝑠: (𝑄𝐶 )𝑒 = 𝑉𝐶 · 𝐶𝑒
Llevamos esta expresión a la primera:
𝑘12 · 𝑉𝐶 · 𝐶𝑒 = 𝑘21 · (𝑄𝑃 )𝑒
Pasamos Ce y k21 al otro lado de la ecuación:
𝑘12 · 𝑉𝐶 (𝑄𝑃 )𝑒
=
𝑘21 𝐶𝑒

15
 Por otro lado, sabemos que por definición:
𝑄 𝑒
𝑉𝑒𝑒 =
𝐶𝑒
Además: 𝑄 = 𝑄𝐶 + 𝑄𝑃 ; 𝑐𝑢𝑎𝑑𝑜 𝑡 = 𝑡𝑒𝑒 → 𝑒𝑛𝑡𝑜𝑛𝑐𝑒𝑠: 𝑄𝑒 = (𝑄𝐶 )𝑒 + (𝑄𝑃 )𝑒 .
Sustituyendo Qe en la expresión anterior:
(𝑄𝐶 )𝑒 (𝑄𝑃 )𝑒
𝑉𝑒𝑒 = +
𝐶𝑒 𝐶𝑒
(𝑄𝐶 )𝑒 𝑘12 ·𝑉𝐶 (𝑄𝑃 )𝑒
Siendo 𝐶𝑒
= 𝑉𝐶 y sustituimos el otro sumando ( 𝑘21
= 𝐶𝑒
) queda:

𝑘12 + 𝑘21
𝑉𝑒𝑒 = 𝑉𝐶 · [ ]
𝑘21

𝑘12
𝑉𝑒𝑒 = 𝑉𝐶 · [1 + ]
𝑘21

Cálculo del volumen aparente de distribución en el compartimento periférico (no se usa)

𝑘12 · 𝑉𝐶 (𝑄𝑃 )𝑒
= = (𝑉𝑃 )𝑒𝑒
𝑘21 𝐶𝑒

Relación entre Vß y Vee

Vß es el volumen en función del área y Vee el volumen aparente en el estado de equilibrio
estacionario. A partir de la expresión que obtengamos, podremos ver cómo se modifica una, si se
modifica la otra.
𝐶𝑙 = 𝑉ß · 𝛽
𝐶𝑙 = 𝑉𝐶 · 𝑘10
Igualamos las dos expresiones del aclaramiento:
𝑉ß · 𝛽 = 𝑉𝐶 · 𝑘10

𝑉𝐶 · 𝑘10
𝑉ß =
𝛽
Por otro lado:
𝑘21
𝑉𝐶 = 𝑉𝑒𝑒 ·
𝑘12 + 𝑘21
Sustituimos VC en la de Vß:
𝑉𝑒𝑒 · 𝑘21 · 𝑘10
𝑉𝛽 =
(𝑘12 + 𝑘21 ) ⋅ 𝛽
Como 𝛼 ⋅ 𝛽 = 𝑘21 · 𝑘10 :

16
 𝑉𝑒𝑒 · 𝛼
𝑉𝛽 =
𝑘12 + 𝑘21

Comprobación de que Vß > Vee

La suma de las constantes verdaderas es igual a la de las constantes híbridas.
k12+k21+k10 = 𝛼 + 𝛽
Se dice que 𝛽 < 𝑘10 y sabemos que:
𝛽 𝑉𝐶
𝑉𝛽 · 𝛽 = 𝑉𝐶 · 𝑘10 → =
𝑘10 𝑉𝛽
Para que se cumpla esta igualdad, 𝛽 tiene que ser menor que k10 (𝛽< k10).
Si 𝛽 necesariamente es menor que k10, alfa tiene que ser mayor que la suma de k12+k21, es
decir: 𝛼 > 𝑘12 + 𝑘21.
𝑉𝑒𝑒 ·𝛼
Entonces necesariamente Vß > Vee siempre (observar 𝑉𝛽 = ).
𝑘12 +𝑘21

Explicación matemática: si alfa es mayor que la suma 𝑘12 + 𝑘21quiere decir que el cociente
𝛼
será mayor que 1 (matemáticamente si el numerador es mayor que el denominador, el
𝑘12 +𝑘21

resultado es siempre mayor que 1). Por tanto, tenemos que Vee multiplicado por un número mayor
que 1, será igual a 𝑉𝛽 . Matemáticamente, si multiplicas un número (Vee) por otro que es mayor de
uno, el resultado es siempre mayor que ese número, es decir, mayor que Vee. Por tanto, como 𝑉𝛽
es la multiplicación de un número (Vee) por otro mayor que uno, Vee es menor 𝑉𝛽 .

Relación entre Vex y Vß

Recordando:
𝐴0 𝐵0
𝐴𝑈𝐶 = +
𝛼 𝛽
Cada uno de los cocientes del sumatorio corresponde a las áreas asociadas a cada parte de
la curva (fase alfa y fase beta).
𝐷
𝑉𝑒𝑥 =
𝐵0
𝐵0
(𝐴𝑈𝐶)ß = → 𝐵0 = (𝐴𝑈𝐶)ß · 𝛽
ß
Llevamos B0 a la de Vex:
𝐷
𝑉𝑒𝑥 =
(𝐴𝑈𝐶)ß · 𝛽
Por otro lado:
𝐷
𝑉ß =
𝐴𝑈𝐶 · 𝛽
Si dividimos Vex entre Vß:

17
 𝐷
𝑉𝑒𝑥 (𝐴𝑈𝐶)ß · 𝛽 𝐴𝑈𝐶
= =
𝑉ß 𝐷 (𝐴𝑈𝐶)ß
𝐴𝑈𝐶 · 𝛽

𝐴𝑈𝐶
𝑉𝑒𝑥 = 𝑉ß ·
(𝐴𝑈𝐶)ß
Siempre es mayor Vex que Vß (Vex > Vß) porque el área total será mayor que el área en la fase
beta AUC > (AUC)ß. Es lo mismo de antes: si el cociente entre las áreas, que es lo que multiplica a
𝑉𝛽 , es mayor que 1 (y es mayor porque el numerador del cociente es el área total; y el denominador
es un área parcial, que siempre será menor que la total), entonces 𝑉𝛽 es menor que Vex.

Valores relativos de los volúmenes aparentes de distribución en fármacos

bicompartimentales
Siempre se cumple esta secuencia:

𝑉𝐶 < 𝑉𝑒𝑒 < 𝑉ß < 𝑉𝑒𝑥

Vee y Vß ¿Parámetros primarios que dependen de las características de distribución?
● Vee se modifica únicamente si se modifican las características de distribución del fármaco
(está en función de las constantes de distribución).
𝑘12 + 𝑘21
𝑉𝑒𝑒 = 𝑉𝐶 · [ ]
𝑘21
● Vß se modificará cuando se modifiquen las constantes de distribución y cuando se
modifique alfa (es una constante híbrida de los 3 procesos: distribución, retorno y
eliminación, es decir, hay una k10 que es una constante de eliminación, que dependerá del
aclaramiento), es decir, se modifica cuando se modifiquen las características de distribución
pero también las de eliminación.

𝑉𝑒𝑒 · 𝛼
𝑉𝛽 =
𝑘12 + 𝑘21
k12 + k21 + k10 = 𝛼 + 𝛽
𝐶𝑙
k10 =
𝑉𝐶

Quien mejor representa las características del concepto volumen de distribución es Vee.

Significado de 𝛽 y k10
𝛽: es la que rige la disminución de los niveles plasmáticos en fase postdistributiva. Es la
constante de velocidad de disposición lenta (constante híbrida).
𝑑𝐶
= −𝛽 · 𝐶
𝑑𝑡

18
 𝛽 es una constante de velocidad que rige la desaparición del fármaco del plasma durante la
fase postdistributiva, por lo que también regirá la desaparición del fármaco del compartimento
central en fase postdistributiva. Si multiplicamos la expresión anterior por el volumen, la
𝑑𝑄
concentración la tendremos en forma de cantidades 𝑑𝑡
= −𝛽 · 𝑄. 𝛽: rige la eliminación de fármaco

del organismo en fase postdistributiva.

k10: es la constante de velocidad de eliminación desde el compartimento central (es una

constante verdadera o microconstante) tanto en fase distributiva como postdistributiva (es
independiente de la fase).

Semivida de eliminación
En fármacos bicompartimentales no hay una semivida de eliminación, sino dos semividas de
disposición. ¿Qué valor cogemos si no tenemos una semivida biológica de eliminación? Tenemos
que ver a cuál de las dos semividas le podemos adjudicar el papel de semivida de eliminación (se
toma a efectos prácticos como semivida de eliminación pero es de distribución). De forma general,
para fármacos bicompartimentales, se toma la semivida en fase beta porque generalmente la fase
beta o la fase postdistributiva es donde se elimina la mayor cantidad de fármaco (se toma la que
mayor fármaco se elimine). Tendremos que saber qué cantidad de fármaco se elimina en cada fase
(saber cuánto se elimina en fase alfa y en fase beta).
Para estimar la cantidad en fase alfa y en fase beta:
𝑑𝑄𝑒
𝑑𝑡 𝑑𝑄𝑒
𝐶𝑙 = 𝐶
→ 𝑑𝑡
= 𝐶𝑙 · 𝐶

Pasamos diferencial al otro miembro:

dQe = Cl · C · dt
Integramos entre 0 e infinito:
∞
𝑄𝑒∞ = 𝐶𝑙 · ∫ 𝐶 · 𝑑𝑡
0
∞ 𝐴0 𝐵0
Sabemos que 𝐴𝑈𝐶 = ∫0 𝐶 · 𝑑𝑡 = + :
𝛼 𝛽

𝐴0 𝐵0
𝑄𝑒∞ = 𝐶𝑙 · ( + )
𝛼 𝛽
𝐴 𝐵0
𝑄𝑒∞ es la dosis; 𝛼0 es AUC asociada a la fase distributiva y 𝛽
es AUC asociada a la fase

postdistributiva:
𝐴0 𝐵0
𝑄𝑒∞ = 𝐶𝑙 · + 𝐶𝑙 ·
𝛼 𝛽
𝐴0 𝐵0
Los sumandos (𝐶𝑙 · 𝛼
y 𝐶𝑙 · 𝛽
) son la cantidad de fármaco eliminada en cada fase:

𝑄𝑒∞ = 𝑄𝑒,𝛼 + 𝑄𝑒,𝛽

19
 ¿A qué fase iría asociada la semivida de eliminación? Tendremos que saber cuánto se
elimina en cada fase. Dividimos lo que se elimina en fase beta entre la eliminación total:

𝐵0
𝐶𝑙 ·
𝑄𝑒,𝛽
= 𝛽
∞
𝑄𝑒 𝐶𝑙 · 𝐴0 + 𝐶𝑙 · 𝐵0
𝛼 𝛽
El aclaramiento se va y queda el área en fase beta entre el área total::

𝐵0
𝛽
𝐴0 𝐵0
+
𝛼 𝛽
A la fase que tenga asociada MAYOR ÁREA bajo la curva se le asignará la semivida de
eliminación. Se puede preguntar el porcentaje de volumen eliminado en cada fase.
Atendiendo a estas relaciones pueden ocurrir 3 cosas:
1. Si el cociente se aproxima a 1: la semivida de eliminación del fármaco se asociará a la fase
beta (tiene más peso). Esto quiere decir que casi todo el área total es 1. Esto ocurre, a priori,
cuando la fase alfa se puede despreciar. Tratamos al fármaco como si fuera
monocompartimental (interesante a la hora de calcular Vex). Decimos que es a priori porque
en otras circunstancias no se puede aplicar: si tratamos al fármaco como
monocompartimental puede que la gráfica toque la raya de la concentración tóxica (y esto
en realidad no es así). En resumen: hay que estudiar bien si despreciamos o no, puesto que
igual se excede la concentración tóxica (realmente) pero nosotros no lo estamos
considerando porque estamos teniendo en cuenta al fármaco como monocompartimental.
2. Si el cociente es mayor que 0.5: la semivida de eliminación del fármaco se asociará a la fase
beta. En este caso, la fase alfa tiene un área más significativa y no se puede despreciar,
por tanto, lo estudiaremos como bicompartimental.
3. Si el cociente es menor que 0.5. El peso de la eliminación del fármaco recae sobre el área
distributiva o alfa. La semivida de eliminación se asociará a la fase alfa y el área será mayor
en la fase alfa.
Si un fármaco de características del segundo caso (mayor de 0.5), que a priori se asocia el área a
la fase beta pero no podemos despreciar la fase distributiva y la concentración mínima eficaz está
por encima de la fase beta (el fármaco no es eficaz en la fase postdistributiva); en este caso
tomaremos la semivida de eliminación como la alfa (pero esto es una excepción).

2. Perfusión endovenosa a velocidad constante

20
 Lo único que cambia es la entrada de fármaco al compartimento central. En este caso, es una
incorporación de orden 0. K0 representa la velocidad de perfusión (no es una constante).
Para la administración por vía intravenosa rápida, si representamos logC frente a t tendríamos
que ver una biexponencial, pero si el cociente A0/B0 es muy bajo, será muy difícil distinguir las
dos fases (se parece más a una monoexponencial).
(ver gráfica)
Sin embargo, si representamos logC frente a t tras la administración por perfusión endovenosa
a velocidad constante, nos encontramos con que tanto mayor es el cociente R/S, mejor se
apreciarán las características bicompartimentales del fármaco.
(ver gráfica)
● *Observar que logR y logS no cortan con el eje Y sino que lo hacen con un eje imaginario
(verde) que empieza a partir de T (tiempo de cese de infusión).
● R y S son dos coeficientes.
● LogS es el coeficiente asociado a la fase beta de la fase de postinfusión. LogS no es igual
a B0. Es el punto de corte de la extrapolación de la fase postdistributiva a un eje cuando lo
trasladamos a tiempo de cese de infusión.
● LogR sería el punto de corte de la extrapolada de la recta de residuales cuando corta al
eje desplazado.
● R y S son iguales cuando se alcanza la fase estacionaria.

Se estudia la fase de infusión y la fase de postinfusión. Se plantean dos ecuaciones, una

para cada fase:
Durante la fase de infusión:

k10·VC = Cl
A un tiempo t suficientemente largo (infinito) nos encontraremos en la meseta terapéutica.

𝐾0
La concentración se recalcula como: 𝐶 = 𝐶𝑙
puesto que todo el corchete se hace 1.

Durante la fase de postinfusión se distinguen dos fases dependiendo de si alcanzamos o

no la meseta. Si no se alcanza la meseta terapéutica:

21
 Los valores de R y S no son los mismos valores que A0 y B0.

2.1. Concentración en el estado de equilibrio estacionario

Si se alcanza la meseta:

T es el tiempo de infusión (estamos incorporando el fármaco).

De las curvas solo podemos saber S, R, alfa y beta. El resto de parámetros se calculan con
las siguientes expresiones:

𝐷
𝑉𝐶 =
𝐶0
𝐶𝑙 = 𝑉𝐶 · 𝑘10
𝛼·𝛽
𝑘10 =
𝑘21
𝑘12 = 𝛼 + 𝛽 − 𝑘21 − 𝑘10
𝐵0 · 𝛼 + 𝐴0 · 𝛽
𝑘21 =
𝐴0 + 𝐵0

Relaciones entre R, S, B0 y A0

A0 B0 R S

Si NO se
alcanza la

22
 meseta

Si se alcanza
la meseta

2.2. Administración de una dosis de choque simultánea al comienzo de la perfusión

Dosis de choque: la administramos en los fármacos que tienen una semivida larga y se tarda
un tiempo largo en alcanzar la meseta. La dosis de choque depende del volumen en el cual se vaya
a distribuir el fármaco y de Cee en el caso de los fármacos monocompartimentales. En los
bicompartimentales se calcula o bien teniendo en cuenta el volumen del compartimento central o
bien teniendo en cuenta el volumen total (es decir, hay 2 formas de calcularlo).
1. En función del volumen aparente de distribución en el compartimento central (VC)
D*=Cee·VC
Para el caso 1, si representamos concentraciones frente a tiempo, vemos que la dosis de
choque la calculamos en función de un volumen menor del que después se va a distribuir el fármaco
(inicialmente baja pero luego sube para mantener la meseta).

2. En función del volumen aparente de distribución en fase beta

D*=Cee·Vß

Para el caso 2, el volumen se distribuye en un volumen más pequeño (y por tanto, la

concentración será más alta) y la dosis se calcula para un volumen más grande, se observa que
Cee<Cinicial (baja y luego se mantiene - no sube).
Habitualmente se calcula de las dos maneras y se obtiene el valor medio, que será el valor
más ajustado.

2.3. Estimación del modelo a estudiar

¿En qué curva (perfusión o bolus) vemos mejor la bicompartimentalidad de un fármaco? La
fórmula para R y S cuando no se alcanza la meseta cambia significativamente: se multiplica por -1
el numerador.
Para las curvas de nivel plasmático tras la administración por vía intravenosa, si A0/B0 es
elevado, mejor se observarán las características bicompartimentales del fármaco (mejor se
observan las 2 fases de la curva). Puede ocurrir una cosa: si administramos un bolus y
representamos concentraciones frente a tiempo y el método analítico tiene un límite de
cuantificación (por encima de ese límite los valores que obtenemos son precisos. Por debajo de
este límite no son fiables los valores que obtenemos) que es superior a las concentraciones que

23
hay de fármaco. Si representamos logC frente a t vemos que el fármaco es monocompartimental.
Si conseguimos disminuir el L.C. podremos ver concentraciones que antes no veíamos y al
representar logC frente a t vemos que ahora el fármaco es bicompartimental (estamos viendo qué
curva es mejor para saber si el fármaco que estudiamos es bicompartimental o no, y aquí vemos
que si las concentraciones están por debajo del L.C. no podemos estar seguros de que el fármaco
es bicompartimental 100% - ahora vemos qué pasa si lo administramos por perfusión).

En perfusión nos referimos a los otros 2 coeficientes R y S. Cuanto mayor sea el cociente
R/S, tanto mejor se apreciarán las características bicompartimentales del fármaco. Si lo
administramos por perfusión tendremos dos situaciones dependiendo de si se alcanza la meseta o
no:
● Si se alcanza la meseta: Dividimos R entre S en la meseta (igual que en bolus pero: por alfa
y entre beta). Puesto que beta es menor que alfa en la meseta, el cociente A0/B0 será mayor
que R/S y lo podemos confundir con un fármaco monocompartimental (en la práctica, si se
alcanza la meseta es complicado ver las dos fases a pesar de que el fármaco es
bicompartimental).
𝛽 < 𝛼
𝑅𝑚𝑒𝑠𝑒𝑡𝑎 𝐴0
<
𝑆𝑚𝑒𝑠𝑒𝑡𝑎 𝐵0
● Si lo perfundimos un tiempo pero tal que no llegue a la meseta (T es inferior al necesario
para alcanzar la meseta terapéutica): atendemos al cociente R/S. Si dividimos R entre S,

1−𝑒 −𝛼·𝑇
vemos que es igual a R/S en la meseta pero multiplicado por . Por tanto, al haber
1−𝑒 −𝛽·𝑇
un término más, el cociente R/S, cuando no se alcanza la meseta, será mayor que el cociente
R/S, cuando se alcanza la meseta. El orden por tanto es:

𝑅𝑚𝑒𝑠𝑒𝑡𝑎 < 𝑅𝑛𝑜−𝑚𝑒𝑠𝑒𝑡𝑎 < 𝐴0

𝑆𝑚𝑒𝑠𝑒𝑡𝑎 𝑆𝑛𝑜−𝑚𝑒𝑠𝑒𝑡𝑎 𝐵0
Conclusión: las mejores curvas para estudiar el perfil cinético de un fármaco
bicompartimental son las del bolus intravenoso porque el cociente A0/B0 es el mayor de todos.
Después le sigue la perfusión cuando no se alcanza la meseta y por último cuando se alcanza.

3. Vía extravasal
Añadimos un nuevo “compartimento” que sería el lugar de absorción. Se añaden, por tanto, la
correspondiente constante de absorción y la cantidad de absorción en ese lugar (ka y Qa). Dividiendo
entre el volumen, llegamos a la concentración de la curva de niveles plasmáticos (el perfil de la
curva: primero sube y luego baja):

24
 𝐹 · 𝐷 · 𝑘𝑎 · (𝑘21 − 𝛼) 𝐹 · 𝐷 · 𝑘𝑎 · (𝑘21 − 𝛽)
𝐶={ } · 𝑒 −𝛼·𝑡 + { }
(𝑉𝐶 · (𝑘𝑎 − 𝛼) · (𝛽 − 𝛼) 𝑉𝐶 · (𝑘𝑎 − 𝛼) · (𝛼 − 𝛽)

−𝛽·𝑡
𝐹 · 𝐷 · 𝑘𝑎 · (𝑘𝑎 − 𝑘21 )
·𝑒 −{ } · 𝑒 −𝑘𝑎·𝑡
𝑉𝐶 · (𝛼 − 𝑘𝑎 ) · (𝛽 − 𝑘𝑎 )
A cada uno de los coeficientes asociados se les denominan L (asociado a fase distributiva),
M (asociado a la fase postdistributiva) y N (asociado a la nueva fase de absorción).

𝐶 = 𝐿 · 𝑒 −𝛼·𝑡 + 𝑀 · 𝑒 −𝛽·𝑡 − 𝑁 · 𝑒 −𝑘𝑎 ·𝑡

Es una ecuación triexponencial. Pueden darse 2 casos:

1. Si ka>alfa>beta. Esto es lo normal. Si la constante de absorción es mayor que la
constante de distribución rápida, llega un punto en el que 𝑒 −𝛼·𝑡 y 𝑒 −𝑘𝑎·𝑡 se hacen 0 antes
de que lo haga 𝑒 −𝛽·𝑡 y nos queda que 𝐶 = 𝑀 · 𝑒 −𝛽·𝑡
La porción terminal de la curva sería 𝐶 = 𝑀 · 𝑒 −𝛽·𝑡 . Si tomamos logaritmos: 𝑙𝑜𝑔𝐶 =
𝛽
𝑙𝑜𝑔𝑀 − 2.303 · 𝑡

Si extrapolamos la fase final hasta cortar el eje de ordenadas, se nos quedan niveles
por encima de la extrapolada (esto no ocurría en los fármacos monocompartimentales, en
el que el máximo quedaba siempre por debajo de la extrapolada - esto se ve, por tanto,
cuando hay más de 1 compartimento).
¿Quiénes son gráficamente L, M y N?: log M es la intersección de la fracción
extrapolada de la porción terminal de la curva (correspondiente a la fase de disposición
beta, fase lenta o fase postdistributiva) con el eje de ordenadas. log L es otro coeficiente que
se corresponde con la intersección de la recta representativa de la fase de disposición
rápida, o fase alfa, o fase distributiva con el eje de ordenadas. log N es la intersección de
la recta representativa del proceso de absorción con el eje de ordenadas (proceso regido
por la constante de absorción ka).
Podemos afirmar que 𝑙𝑜𝑔𝑁 > 𝑙𝑜𝑔𝐿 > 𝑙𝑜𝑔𝑀
𝑘𝑎 𝛼
Las pendientes de las rectas extrapoladas serían − para 𝑙𝑜𝑔𝑁, − para
2.303 2.303
𝛽
𝑙𝑜𝑔𝐿 y − 2.303 para 𝑙𝑜𝑔𝑀.

Observación: siempre se cumple que:

𝑁 =𝐿+𝑀
𝐹 · 𝐷 · 𝑘𝑎 · (𝑘𝑎 − 𝑘21 )
𝑁=
𝑉𝐶 · (𝛼 − 𝑘𝑎 ) · (𝛽 − 𝑘𝑎 )

25
 2. Si ka es similar a alfa pero mayor que beta→ka≈alfa>beta. El modelo tricompartimental
se muestra enmascarado. Si estudiaramos la curva la confundiríamos con la del
bicompartimental porque hay una fase que está enmascarada (la fase distributiva o fase
alfa).
Realmente la curva que tenemos es esta: 𝐶 = (𝐿 − 𝑁) · 𝑒 −𝑘𝑎·𝑡 + 𝑀 · 𝑒 −𝛽·𝑡 . El término

(𝐿 − 𝑁) es −𝑀 y, por tanto, la expresión quedaría, después de sacar factor común 𝑀: 𝐶=

𝑀 · (𝑒 −𝛽·𝑡 − 𝑒 −𝑘𝑎 ·𝑡 ); esta ecuación es biexponencial. Si representamos el logC frente a
t no veríamos la fase distributiva (aparentemente el fármaco es monocompartimental).

3.1. Cálculo del área bajo la curva de nivel plasmático

∞ ∞
(𝐴𝑈𝐶)∞
0 =∫ 𝐶 · 𝑑𝑡 = ∫ [𝐿 · 𝑒 −𝛼·𝑡 + 𝑀 · 𝑒 −𝛽·𝑡 − 𝑁 · 𝑒 −𝑘𝑎 ·𝑡 ] · 𝑑𝑡
0 0
𝐿 𝑀 𝑁 𝐹·𝐷 𝐹·𝐷
(𝐴𝑈𝐶)∞
0 = + − = =
𝛼 𝛽 𝑘𝑎 𝑉𝐶 · 𝑘10 𝐶𝑙
𝐹·𝐷
(𝐴𝑈𝐶)∞
0 =
𝐶𝑙
Cálculo del aclaramiento y del volumen en fase beta:

Si conocemos F Si NO conocemos F

𝐹·𝐷 𝐶𝑙 𝐷
𝐶𝑙 = =
(𝐴𝑈𝐶)∞
0 𝐹 (𝐴𝑈𝐶)∞
0

𝐹·𝐷 𝑉𝛽 𝐷
𝑉𝛽 = =
𝛽 · (𝐴𝑈𝐶)∞
0 𝐹 𝛽 · (𝐴𝑈𝐶)∞
0

3.2. Método de Loo-Riegelman

Este método se utiliza para el cálculo de la ka de los modelos bicompartimentales. Es un
método que también se denomina de los porcentajes sin absorber. Se representan los porcentajes
sin absorber frente al tiempo.
Para aplicar este método, se debe presuponer dos cosas: la administración del fármaco debe
ser por vía extravasal y por vía intravenosa (no podemos aplicar este método sobre la vía
extravasal únicamente; requiere las dos vías). También presupone que debemos hallar un
cociente: la estimación del cociente entre la cantidad de fármaco en el compartimento periférico
(Qp) y el volumen aparente de distribución en el compartimento central (VC), a distintos tiempos tras
su administración por vía extravasal.
26
 No podemos medir la cantidad de fármaco en el periférico, por eso se dice que es una
estimación del cociente.
No presupone que el fármaco tenga que absorberse con una cinética de orden 1 o de orden
1 aparente. Es independiente de la cinética del proceso de absorción, es decir, no se presupone
que el proceso de absorción se produzca de acuerdo a una cinética determinada.
La representación gráfica de los porcentajes de fármaco (absorbible) remanentes en el lugar
de absorción frente a los correspondientes tiempos, refleja el proceso de absorción del fármaco.
𝐴
Se representa 100 · [1 − 𝐴 𝑡 ] frente a t. La curva es monoexponencial y su ecuación es:
∞

𝐴𝑡
100 · [1 − ] = 100 · [𝑒 −𝑘𝑎 ·𝑡 ]
𝐴∞
Para conocer el cociente necesitamos: concentraciones plasmáticas experimentales
(obtenidas después de administrar el fármaco por vía extravasal), áreas parciales bajo la curva
entre 0 y t, el área total bajo la curva entre 0 e infinito de niveles plasmáticos extravasal, el cociente
QP/VC (cociente entre la cantidad de fármaco en el compartimento periférico y el volumen aparente
de distribución en el compartimento central) a distintos tiempos tras su administración por vía
extravasal (para su estimación son también necesarios datos intravenosos), k10 (constante de
eliminación desde el compartimento central; que se calcula a partir de datos de nivel plasmático
intravenoso para que la estimación sea rigurosa).
𝐴𝑡
Todos estos parámetros salen del cociente
𝐴∞

27