Cumarina

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Cumarina (; 2H-chromen-2-one) es un compuesto químico orgánico

fragante en la clase química de la benzopirona , aunque también se puede ver
como una subclase de lactonas . [1]Es una sustancia natural que se encuentra
en muchas plantas y una sustancia cristalina incolora en su estado estándar .
El nombre proviene de un término francés para tonka bean , coumarou, una de
las fuentes de la cual la cumarina se aisló por primera vez como un producto
natural en 1820. Tiene un olor dulce, fácilmente reconocible como el aroma
del heno recién cortado , y tiene ha utilizado en perfumes desde 1882. dulce
Woodruff , reina de los prados , hierba dulce y dulce-clover en particular, se
nombran por su olor dulce (es decir, agradable), que a su vez está relacionado
con su alto contenido de cumarina. Cuando ocurre en altas concentraciones en
plantas forrajeras, la cumarina es un supresor del apetito de sabor algo
amargo, y se presume que es producida por las plantas como un químico de
defensa para desalentar la depredación.
La cumarina se usa en ciertos perfumes y acondicionadores de telas . La
cumarina se ha utilizado como un potenciador de aroma en tabacos de tubo y
ciertas bebidas alcohólicas, aunque en general está prohibido como aditivo
alimentario aromatizante, debido a las preocupaciones con respecto a
su hepatotoxicidad en modelos animales.
La cumarina se sintetizó por primera vez en 1868. Se utiliza en la industria
farmacéutica como un reactivo precursor en la síntesis de varios productos
farmacéuticos anticoagulantes sintéticos similares al dicumarol , entre los que
destacan la warfarina ( nombre de marcaCoumadin) y algunos rodenticidas
incluso más potentes que funcionan por el mismo mecanismo
anticoagulante. 4-hidroxicumarinas son un tipo de vitamina K antagonista . Las
cumarinas farmacéuticas (modificadas) se desarrollaron todas a partir del
estudio de la enfermedad del trébol dulce; ver warfarina para esta historia. Sin
embargo, la cumarina no modificada, como ocurre en las plantas, no tiene
ningún efecto sobre la vitamina K sistema de coagulación, o en la acción de
medicamentos de tipo warfarina.
La cumarina tiene valor médico clínico por sí misma, como un modificador
de edema . Se sabe que la cumarina y otras benzopironas , como la 5,6-
benzopirona, la 1,2-benzopirona, la diosmina y otras, estimulan a los
macrófagos a degradar la albúmina extracelular, lo que permite una
reabsorción más rápida de los fluidos edematosos. [2] [3] Se han sugerido otras
actividades biológicas que pueden conducir a otros usos médicos, con
diferentes grados de evidencia.
La cumarina también se usa como medio de ganancia en algunos láseres de
tinte , [4] [5] [6] y como un sensibilizador en tecnologías fotovoltaicasmás
antiguas . [7]
Historia
La cumarina fue aislada por primera vez de los frijoles tonka y el trébol dulce en
1820 por A. Vogel de Munich, quien inicialmente la confundió con ácido
benzoico . [8] [9] También en 1820, Nicholas Jean Baptiste Gaston Guibourt
(1790-1867) de Francia aisló independientemente la cumarina, pero se dio
cuenta de que no era ácido benzoico. [10] En un ensayo posterior que presentó
a la sección de farmacia de la Académie Royale de Médecine , Guibourt llamó
a la nueva sustancia "cumarina". [11] [12] En 1835, el farmacéutico francés A.
Guillemette demostró que Vogel y Guibourt habían aislado la misma
sustancia. [13] La cumarina fue sintetizada por primera vez en 1868 por el
químico inglésWilliam Henry Perkin . [14]
Etimología
La cumarina se deriva de coumarou, la palabra francesa para tonka bean. La
palabra tonka para el haba tonka se toma de la lengua galibi (caribe) hablada
por los nativos de la Guayana francesa (una fuente para la planta); también
aparece en Old Tupi , otro idioma de la misma región, como el nombre del
árbol. El nombre del antiguo género, Coumarouna , se formó a partir de otro
nombre Tupi para árbol, kumarú.
Síntesis
La cumarina se puede preparar mediante una serie
de reacciones de nombre con la popular reacción de Perkin entre
el salicilaldehído y el anhídrido acético . La condensación de
Pechmann proporciona otra ruta a la cumarina y sus derivados; al igual que
la acilación de Kostanecki que también se puede usar para producir cromonas .
Ocurrencias naturales
La cumarina se encuentra naturalmente en muchas plantas , especialmente en
alta concentración en el haba tonka (Dipteryx odorata), hierba de
vainilla (Anthoxanthum odoratum), aspérula dulce (Galium
odoratum), gordolobo (Verbascum spp.), Hierba dulce (Hierochloe
odorata), casia canela (Cinnamomum cassia) que no debe confundirse
con canela verdadera ("canela de Ceilán", Cinnamomum zeylanicum que
contiene poca cumarina), trébol dulce (Melilotus sp.), lengua de
hierba(Dichanthelium clandestinum) y las hojas de muchas variedades
de cerezos en flor (del género Prunus) La cumarina también se encuentra en
extractos de Justicia pectoralis . [15] [16]
Compuestos relacionados se encuentran en algunos, pero no en todos los
especímenes de regaliz . [17]
Metabolismo
La biosíntesis de la cumarina en las plantas es a través de la hidroxilación,
la glucólisis y la ciclación del ácido cinámico .
Metabolismo en humanos
La enzima codificada por el gen UGT1A8 tiene actividad glucuronidasa con
muchos sustratos incluyendo cumarinas. [18]
Función biológica
La cumarina tiene propiedades supresoras del apetito, lo que puede desalentar
a los animales de comer plantas que lo contengan. Aunque el compuesto tiene
un agradable olor dulce, tiene un sabor amargo, y los animales tienden a
evitarlo. [19]
Derivados
La cumarina y sus derivados se consideran fenilpropanoides .
Algunos derivados de cumarina de origen natural incluyen umbelliferona(7-
hidroxicumarina), aesculetin (6,7-dihidroxicumarina), herniarina (7-
metoxicumarina), psoraleno e imperatorina .
La 4-fenilcumarina es la columna vertebral de las neoflavonas , un tipo de
neoflavonoides.
Uso médico
Las cumarinas han mostrado alguna evidencia de actividad biológica y tienen
una aprobación limitada para pocos usos médicos como productos
farmacéuticos, como en el tratamiento del linfedema [20] y su capacidad para
aumentar los niveles plasmáticos de antitrombina . [21]Tanto la cumarina como
los derivados de indandiona producen un efecto uricosúrico , presumiblemente
al interferir con la reabsorción tubular renal del urato . [22]
Aplicaciones láser
Los colorantes de cumarina se usan ampliamente como medios de ganancia en
los láseres de tinte orgánico azul-verde sintonizable . [4] [5] [6] Entre los
diversos colorantes láser de cumarina se encuentran las cumarinas 480, 490,
504, 521, 504T y 521T. [6] Los colorantes láser de cutametilo de cumarina
ofrecen una gran capacidad de ajuste y alta ganancia de láser, [23] [24] y
también se utilizan como medio activo en los emisores OLED coherentes . [25]
Toxicidad y uso en alimentos, bebidas, cosméticos y tabaco
La cumarina es moderadamente tóxica para el hígado y los riñones, con
una dosis letal media (LD) de 275 mg / kg, una toxicidad baja en comparación
con los compuestos relacionados. Aunque es solo algo peligroso para los
humanos, la cumarina es hepatotóxica en ratas, pero menos en los
ratones. Los roedores lo metabolizan principalmente al epóxido 3,4-cumarina ,
un compuesto tóxico e inestable que en un metabolismo diferencial posterior
puede causar cáncer de hígado en ratas y tumores pulmonares en
ratones. [26] [27] Los humanos lo metabolizan principalmente a 7-
hidroxicumarina, un compuesto de menor toxicidad El Instituto Federal Alemán
de Evaluación de Riesgos ha establecido una ingesta diaria tolerable (TDI) de
0,1 mg de cumarina por kg de peso corporal, pero también informa que una
ingesta más alta durante un corto período de tiempo no es
peligrosa. [28] La Administración de Seguridad y Salud Ocupacional (OSHA) de
los Estados Unidos no clasifica a la cumarina como un carcinógeno para los
humanos. [29]
Las agencias de salud europeas han advertido contra el consumo de altas
cantidades de corteza de casia , una de las cuatro especies principales
de canela , debido a su contenido de cumarina. [30] [31]Según el Instituto
Federal Alemán de Evaluación de Riesgos (BFR), 1 kg de polvo de canela
(casia) contiene aproximadamente 2,1 a 4,4 g de cumarina. [32] La cassia
canela en polvo pesa 0,56 g / cm 3 , [33] así que un kilogramo de polvo de
canela y casia equivale a 362,29 cucharaditas. Por lo tanto, una cucharadita de
polvo de canela y casia contiene de 5.8 a 12.1 mg de cumarina, que puede
estar por encima del valor de ingesta diaria tolerable para los individuos más
pequeños. [32]Sin embargo, el BFR solo advierte contra la alta ingesta diaria
de alimentos que contienen cumarina. Su informe [32] establece
específicamente que la canela de Ceilán (Cinnamomum verum) contiene
cumarina "casi nula".
El Reglamento Europeo (CE) no 1334/2008 describe los siguientes límites
máximos para la cumarina: 50 mg / kg en productos de panadería tradicionales
y / o estacionales que contienen una referencia a la canela en el etiquetado, 20
mg / kg en cereales para el desayuno, incluido muesli, 15 mg / kg en artículos
de panadería fina, a excepción de productos de panadería tradicionales y / o de
temporada que contienen una referencia a la canela en el etiquetado, y 5 mg /
kg en postres. Una investigación de la Administración Danesa de Veterinaria y
Alimentos en 2013 muestra que los productos de panadería caracterizados
como panadería fina superan el límite europeo (15 mg / kg) en casi el 50% de
los casos. [34] El documento también menciona el té como un importante
contribuyente adicional a la ingesta total de cumarina, especialmente para los
niños con un hábito dulce.
La cumarina se encuentra naturalmente en muchas plantas comestibles
como fresas , grosellas negras , albaricoques y cerezas . [35]
La cumarina a menudo se encuentra en sustitutos artificiales de la vainilla, a
pesar de haber sido prohibida como aditivo alimentario en numerosos países
desde mediados del siglo XX. La cumarina fue prohibida como aditivo
alimentario en los Estados Unidos en 1954, en gran parte debido a los
resultados de hepatotoxicidad en roedores. [36] Actualmente, la Coumarin está
clasificada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los
Estados Unidos entre "Sustancias generalmente prohibidas por adición
directa o uso como alimento humano", de acuerdo con
21 CFR 189.130, [37] [38] pero algunas naturales los aditivos que contienen
cumarina, como el aroma de la aspérula dulce están permitidos "solo en
bebidas alcohólicas" bajo 21 CFR172.510. [39] En Europa, los ejemplos
populares de tales bebidas son Maiwein , vino blanco con aspérula
y Żubrówka , vodka aromatizado con hierba de bisonte.
La cumarina está sujeta a restricciones sobre su uso en perfumería, [40]ya que
algunas personas pueden sensibilizarse a ella, sin embargo, la evidencia de
que la cumarina puede causar una reacción alérgica en los seres humanos es
controvertida. [41]
Se encontró disfunción neurológica leve en niños expuestos a los
anticoagulantes acenocumarol o fenprocoumon durante el embarazo. Un grupo
de 306 niños fueron evaluados entre las edades de 7 a 15 años para
determinar los efectos neurológicos sutiles de la exposición al
anticoagulante. Los resultados mostraron una relación dosis-respuesta entre la
exposición anticoagulante y la disfunción neurológica menor. En general, se
observó un aumento de 1,9 (90%) en la disfunción neurológica menor para los
niños expuestos a estos anticoagulantes, a los que se hace referencia
colectivamente como "cumarinas". En conclusión, los investigadores afirmaron
que "los resultados sugieren que las cumarinas tienen una influencia en el
desarrollo del cerebro que puede conducir a disfunciones neurológicas leves en
niños en edad escolar". [42]
La cumarina todavía se usa como saborizante legal en la industria del tabaco,
particularmente para el tabaco de pipa dulce. Su presencia en eltabaco
de cigarrillos llevó al ex ejecutivo de Brown & Williamson [43] alDr. Jeffrey
Wigand a contactarse con el programa de noticias de CBS 60 Minutes en 1995,
acusando que una "forma de veneno para ratas " estaba en el tabaco. Sostuvo
que desde el punto de vista de un químico, la cumarina es un "precursor
inmediato" del rodenticida coumadin . El Dr. Wigand luego afirmó que la
cumarina en sí misma es peligrosa, y señaló que la FDA había prohibido su
adición a la alimentación humana en 1954. [44]Según su testimonio posterior,
clasificaría repetidamente a la cumarina como un "carcinógeno específico para
el pulmón". [45] En Alemania, la cumarina está prohibida como aditivo en el
tabaco.
Las bebidas alcohólicas vendidas en la Unión Europea están limitadas a un
máximo de 10 mg / l de cumarina por ley. [46] El sabor a canela generalmente
es corteza de cassia destilada a vapor para concentrar el cinamaldehído, por
ejemplo, a aproximadamente 93%. Las bebidas alcohólicas claras con sabor a
canela generalmente arrojan resultados negativos para la cumarina, pero si la
corteza entera de cassia se usa para hacer vino caliente , la cumarina aparece
en niveles significativos.
Compuestos y derivados relacionados
Los compuestos derivados de la cumarina también se llaman cumarinas o
cumarinoides; esta familia incluye:

 brodifacoum [47] [48]

 bromadiolona [49]
 coumafurilo [50]
 difenacoum [51]
 aurapteno
 ensaculin
 fenprocumon (Marcoumar)
 PSB-SB-487
 PSB-SB-1202
 Scopoletin se puede aislar de la corteza de Shorea pinanga [52]
 warfarina (Coumadin)

La cumarina se transforma en el dicoumarol anticoagulante natural por varias

especies de hongos . [53] Esto ocurre como resultado de la producción de 4-
hidroxicumarina , y luego (en presencia de formaldehídonatural ) en
el dicumarol anticoagulante real , un producto de fermentación
y micotoxina . Dicoumarol fue responsable de la enfermedad hemorrágica
conocida históricamente como " enfermedad del trébol dulce " en el ganado
que se alimenta de ensilaje de trébol dulce mohoso . [53] [54] En investigación
básica, existe evidencia preliminar de que la cumarina tiene diversas
actividades biológicas, que incluyen propiedades
antiinflamatorias , antitumorales , antibacterianas y antifúngicas , entre
otras. [53]
Usar como pesticidas
Muchos de los compuestos mencionados anteriormente (para ser específicos,
las 4-hidroxicumarinas , a veces poco conocidas como cumarinas) se usan
como fármacos anticoagulantes y / o como rodenticidas , que funcionan
mediante el mecanismo anticoagulante. Bloquean la regeneración y el reciclaje
de la vitamina K . Estos productos químicos a veces también se denominan
incorrectamente "coumadins" en lugar de 4-hydroxycoumarins. Coumadin es
una marca registrada de la droga warfarina .
Algunas de las clases de sustancias químicas anticoagulantes 4-
hidroxicumarinas están diseñadas para tener una potencia muy alta y tiempos
de residencia largos en el cuerpo, y estos se usan específicamente
como rodenticidas venenosos . La muerte ocurre después de un período de
varios días a dos semanas, generalmente por hemorragia interna.
La vitamina K es un verdadero antídoto para el envenenamiento por estas 4-
hidroxicumarinas antirredicidas como la bromadiolona . El tratamiento
generalmente comprende una gran dosis de vitamina K administrada por vía
intravenosa inmediatamente, seguida de dosis en forma de píldora durante un
período de al menos dos semanas, aunque generalmente de tres a cuatro,
después. El tratamiento puede incluso continuar por varios meses. Si se
detecta temprano, el pronóstico es bueno, incluso cuando se ingieren grandes
cantidades. A corto plazo, la transfusión con plasma fresco congelado para
proporcionar factores de coagulación, proporciona tiempo para que la vitamina
K revierte la intoxicación enzimática en el hígado y permita que se sinteticen
nuevos factores de coagulación allí.
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ensayo sobre nomenclatura química, [que fue] leído en la sección de
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enlaces externos

 Más información sobre cumarina

 Cumarina en el tabaco
 La cumarina como ingrediente del perfume .
 [Link]