Etifoxine para pacientes con dolor y ansiedad
Los ansiolíticos de benzodiazepina han desempeñado un papel central en el tratamiento
farmacológico de los trastornos de ansiedad durante aproximadamente 50 años. Estos agentes
reducen la ansiedad rápidamente mediante la mejora alostérica de las acciones postsinápticas del
ácido gamma-aminobutírico (GABA) en los receptores de GABA tipo A inhibidores, pero los efectos
adversos limitan su uso en los trastornos de ansiedad crónicos.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina / norepinefrina han surgido como un tratamiento alternativo efectivo de
primera línea para tales trastornos de ansiedad. Sin embargo, muchas personas no responden y
los efectos adversos pueden ser limitantes.
La investigación sobre una clase relativamente nueva de agentes conocidos como neuroesteroides
ha revelado nuevos sitios moduladores y mecanismos de acción que proporcionan información
sobre la fisiopatología de ciertos trastornos de ansiedad, lo que puede salvar la brecha entre los
circuitos GABAérgicos y serotonérgicos subyacentes a la ansiedad [2].
Utilizando el motor de búsqueda de PubMed para acceder a la base de datos MEDLINE de
referencias, se encontraron un total de 36 estudios relacionados con la palabra clave "etifoxine".
Ocho estudios, que no estaban escritos en inglés o no se encontraron, fueron excluidos. En la
siguiente revisión, los temas de mecanismos de acción, farmacodinámica y farmacocinética, y la
aplicación clínica de etifoxina, un ansiolítico no benzodiazepínico, se introducirán y se centrarán en
pacientes con dolor y ansiedad.
El mecanismo de acción exacto de la etifoxina (hidrocloruro de 6-cloro-2-etilamino-4-metil-4-fenil-
4H-3, 1-benzoxazina) todavía no se conoce del todo. El mecanismo conocido de la etifoxina es una
potenciación directa de la activación del receptor GABAA a través de un sitio diferente del motivo
de unión a la benzodiazepina clásica [8]. También modula los receptores GABAA a través de la
estimulación de la producción de neuroesteroides después de la unión de etifoxina a la proteína
translocadora de 18 kDa (TSPO) de la membrana mitocondrial externa, previamente conocida
como receptor periférico de benzodiazepina (PBR) [9-11] (Fig. 1) .
1. Potenciación directa del receptor GABAA que contiene la activación de la subunidad β2 o β3
Los receptores GABAA son canales de cloruro dependientes de ligando heteropentaméricos y
proteínas de membrana integrales. Son los principales receptores de neurotransmisores
inhibidores en el cerebro de los mamíferos. Cada isoforma consta de 5 subunidades homólogas o
idénticas que rodean un canal central selectivo de iones de cloruro bloqueado por GABA.
Los 19 genes conocidos que codifican la subunidad del receptor GABAA humano son α1-6, β1-3,
γ1-3, δ, ε, θ, π, y ρ1-3. Los cromosomas relacionados con los receptores GABAA son 1, 3, 4, 5, 6,
15 y X. Los principales receptores de isoforma GABAA, dos α1- dos β2- uno γ2, se agrupan
alrededor de un poro central de iones. Los 2 sitios de unión de GABA se encuentran en las
interfaces entre α1 y β2.
Los receptores GABAA responden a una amplia variedad de fármacos, como las benzodiazepinas,
los barbitúricos, los anestésicos por vía intravenosa y por inhalación y los ansiolíticos no
benzodiazepínicos. Las benzodiazepinas se unen en las interfaces entre las subunidades α1 y γ2
[12]. Los sitios de unión para los barbitúricos, los anestésicos inhalatorios y el etanol son los
mismos que los de GABA, en las interfaces entre α1 y β2 [13,14]. El propofol y los neuroesteroides
se unen a la subunidad β2 [15]. Sin embargo, los sitios de unión de los receptores GABAA con
diversos agentes ansiolíticos, sedantes e hipnóticos son todavía inciertos. Muestran efectos
terapéuticos dependientes de la dosis, desde ansiolíticos, a sedantes y finalmente a efectos
hipnóticos.
Se sabe que la Etifoxine actúa preferentemente sobre los receptores GABAA que contienen la
subunidad β2 o β3. Por lo tanto, sus efectos potenciadores deberían maximizarse en las áreas
cerebrales donde estas subunidades predominan sobre la isoforma β1. Se necesitarán más
estudios para determinar qué residuos de aminoácidos subyacen a la preferencia de la etifoxina
por los receptores que contienen β2 / 3 [8].
2. Modulación de los receptores de GABAA a través de la estimulación de la producción de
neuroesteroides a través de la unión de etifoxina a la proteína translocadora de 18 kDa
La TSPO se localiza principalmente en la membrana mitocondrial externa de las células que
sintetizan esteroides, incluidas las del sistema nervioso central y periférico. El TSPO, anteriormente
conocido como receptor periférico de benzodiazepina (PBR), es una proteína transmembrana
ampliamente distribuida que se encuentra principalmente en la membrana mitocondrial externa. El
PBR se une a ligandos de fármacos de alta afinidad y colesterol. Las principales funciones del PBR
incluyen; 1) la regulación del transporte de colesterol y la síntesis de hormonas esteroides, 2)
transporte de porfirina y síntesis de hemo, 3) apoptosis, 4) proliferación celular, 5) transporte de
aniones, 6) regulación de funciones mitocondriales, y 7) inmunomodulación.
Con base en estas funciones, existen muchas aplicaciones clínicas potenciales de la modulación
de PBR, como en enfermedades oncológicas, endocrinas, neuropsiquiátricas y
neurodegenerativas. Aunque PBR es un nombre ampliamente utilizado y aceptado en la
comunidad científica, los datos recientes sobre la estructura y la función molecular de esta proteína
apoyan cada vez más el cambio de nombre para representar con mayor precisión sus funciones
subcelulares y funciones putativas específicas de tejido. Por lo tanto, TSPO se propone como un
nuevo nombre, independientemente de la localización subcelular de la proteína desde 2006 [10].
Una de sus funciones principales es el transporte del colesterol del sustrato a las mitocondrias, un
requisito previo para la síntesis de esteroides, incluido el pregnenolona modulador del receptor
GABAA [16]. La pregnenolona citoplásmica de la mitocondria se convierte en progesterona, 5α-
DHPROG, y finalmente 5α3α-THPROG. El 5α3α-THPROG modula el receptor GABAA y aumenta
el flujo hacia adentro del cloruro hacia el citoplasma [17]. En conclusión, la etifoxina potencia la
función del receptor GABAA no solo por un efecto alostérico directo sino también por la activación
de TSPO indirectamente [9].
MECANISMOS DE ACCIÓN PARA LA CURACIÓN Y REGENERACIÓN DEL NERVIO
PERIPÉRICO
Se ha comprobado que la etifoxina, como ligando de la TSPO, promueve la regeneración axonal,
para modular la respuesta inflamatoria y para mejorar la recuperación funcional desde 2008
[18,19]. También estimula el crecimiento de neuritas y el crecimiento de neuritas derivado de la glía
[20,21]. Por lo tanto, proporciona beneficios en la reparación del nervio con injertos de nervio
acelluar [22]. Sin embargo, se necesitan más estudios para la aplicación de la práctica clínica,
incluida la esclerosis múltiple [23].
MECANISMOS DE ACCIÓN PARA REDUCIR EL DOLOR NEUROPÁTICO
En 2009, se publicó un estudio sobre la etifoxina relacionado con la reducción y prevención de los
síntomas del dolor neuropático inducido por vincristina. El alivio del dolor relacionado con la
quimioterapia con etifoxina es el resultado de neurosteroides reducidos en 3α basados en TSPO.
Etifoxina también estimula la síntesis de alopregnanolona en la médula espinal para producir
analgesia en la mononeuropatía experimental. Puede reducir el dolor en la monoartritis
experimental mediante acciones combinadas que protegen la inhibición espinal y limitan los
procesos inflamatorios centrales.
Estos procesos incluyen la activación de microglia y la desinhibición espinal. No solo se amplifica la
inhibición GABAérgica espinal, sino que también se previene la desinhibición glicinergica inducida
por prostaglandina E2 y se restablece el procesamiento normal del dolor espinal [26]. Sin embargo,
los 3 estudios fueron realizados por los mismos investigadores y necesitaron verificación clínica.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA
1. Farmacocinética
Después de la administración oral, etifoxine es rápidamente absorbida por el tracto gastrointestinal.
El tiempo para alcanzar la concentración máxima en la sangre es de 2 a 3 horas. Se metaboliza
rápidamente en el hígado para formar varios metabolitos. Uno de los metabolitos, dietil-etifoxina,
está activo. También puede cruzar la barrera placentaria. Su vida media es de aproximadamente 6
horas y la vida media de su metabolito activo es de casi 20 horas. Se excreta principalmente en la
orina como metabolitos y también se excreta en la bilis. Pequeñas cantidades se excretan en forma
inalterada.
2. Farmacodinámica
La dosis habitual de etifoxina es de 50-200 mg / día por más de 12 semanas. Los síntomas de una
sobredosis son letargo y somnolencia excesiva. Puede potenciar las otras drogas que pueden
deprimir el sistema nervioso central. También amplifica los efectos de las bebidas alcohólicas. El
efecto adverso más común es la somnolencia en los primeros días del tratamiento. Está
contraindicado en estado de shock, miastenia grave, trastornos hepatorrenales graves,
adolescentes menores de 18 años, hipersensibilidad (erupción cutánea, urticaria o angioedema) y
galactosemia.
Aplicación clínica
Antes de prescribir ansiolíticos a pacientes con ansiedad, es esencial evaluar las escalas de
calificación de ansiedad.
1. Escala de calificación de ansiedad
La escala de calificación de ansiedad de Hamilton (HAM-A) fue una de las primeras escalas de
calificación desarrolladas para medir la gravedad de los síntomas de ansiedad por parte de los
médicos y todavía se usa hoy en día tanto en entornos clínicos como de investigación. Esta escala
se compone de 14 elementos (estado de ánimo ansioso, tensión, miedos, insomnio, síntomas
intelectuales, estado de ánimo deprimido, síntomas somáticos [musculares], síntomas somáticos
[sensoriales], síntomas cardiovasculares, síntomas respiratorios, síntomas gastrointestinales,
síntomas genitourinarios, síntomas autonómicos, y comportamiento en la entrevista) con 5 grados
de respuestas (0 = no presente, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = grave y 4 = muy grave). La
interpretación sobre la suma de cada puntaje se puede dividir en leve (0-17), leve a moderada (18-
24) y severa (25-30) ansiedad [27].
Otras escalas de calificación relacionadas con la ansiedad, accesibles de forma gratuita en línea,
son trastorno generalizado de ansiedad 7 ítems (GAD-7), escala de ansiedad social Liebowitz
(LSAS), escala de dolor y agorafobia (PAS), escala de ansiedad infantil Spence (SCAS), social el
inventario de fobia (SPIN), la escala de ansiedad manifiesta de Taylor (TMAS) y la escala de
ansiedad de autoevaluación de Zung (SAS). La otra escala bien conocida relacionada con la
ansiedad en el dolor crónico es la Escala de síntomas de ansiedad del dolor (PASS) y su versión
corta del PASS (PASS-20) [28,29].
2. Aplicaciones clínicas para pacientes con dolor y ansiedad
Las benzodiazepinas son ampliamente utilizadas en el tratamiento de la ansiedad, el insomnio, la
inducción y el mantenimiento de la anestesia, así como para los trastornos epilépticos. Sin
embargo, tienen un efecto adverso común, como la amnesia anterógrada relacionada con la dosis,
la sedación y el deterioro del rendimiento psicomotor. Un estudio comparativo reveló que, si bien la
vigilancia, el rendimiento psicomotor y el recuerdo libre se veían afectados de manera significativa
por lorazepam (2 mg), ninguna dosis de etifoxina (50 y 100 mg) producía dichos efectos. En otro
estudio, la etifoxina (150 mg / día) mostró un mejor efecto ansiolítico y recuerdo de la memoria con
menos síntomas de abstinencia que el lorazepam (0,5-1 mg / día) [30,31].
Etifoxine atenúa la activación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) inducida por el
estrés. Por lo tanto, puede ser útil en el tratamiento de pacientes ansiosos seleccionados con
sintomatología autonómica alterada [32]. Etifoxine debe evitarse al consumir bebidas alcohólicas.
Existen informes de hepatitis aguda relacionada con etifoxina [33].
En conclusión, la etifoxina se usa para diversas reacciones emocionales y corporales seguidas por
la ansiedad. Está contraindicado en situaciones como shock, insuficiencia hepática o función renal
grave e insuficiencia respiratoria grave. La dosis promedio es de 150 mg por día durante no más
de 12 semanas. El efecto adverso más común es la somnolencia en la etapa inicial. Por lo general,
no causa ningún síndrome de abstinencia
Etifoxine (clorhidrato de 2-etilamino-6-cloro-4-metil-4-fenil-4H-3,1-benzoxazina; Stresam) es un
fármaco ansiolítico y anticonvulsionante de la familia de la benzoxazina [1]. Las propiedades
ansiolíticas de este compuesto no benzodiazepínico se han documentado tanto en roedores [2,3]
como en humanos [4-6]. En particular, la etifoxina atenúa las conductas similares a la ansiedad
inducidas por el estrés [7,8]. La etifoxina carece de efectos secundarios relacionados con las
benzodiazepinas, como la sedación, la amnesia, la miorelajación, la tolerancia y la dependencia [9-
12] y, por lo tanto, la etifoxina preserva las funciones psicomotoras, de atención y de memoria [4,6].
Se ha demostrado recientemente que la etifoxina muestra potentes propiedades regenerativas y
antiinflamatorias, y promueve la recuperación funcional en modelos experimentales de lesión
traumática del nervio periférico [13,14]. Etifoxine también ejerce efectos anti-hiperalgésicos en un
modelo preclínico de neuropatía tóxica [15]. Dos mecanismos principales pueden explicar la acción
ansiolítica de la etifoxina.
Por un lado, la etifoxina potencia la neurotransmisión GABAérgica a través de la interacción
alostérica con el receptor GABAA [3,16]. De hecho, la etifoxina preferentemente activa los
receptores GABAA que abarcan las subunidades β2 y / o β3 [17] que no son el objetivo de las
benzodiazepinas y los esteroides neuroactivos. Por otro lado, la etifoxina activa la proteína
translocadora de 18 kDa (TSPO) [3,18], anteriormente denominada receptor de benzodiazepina de
tipo periférico (PBR) [19,20]. En apoyo de esta noción, etifoxine muestra una eficacia comparable a
la benzodiazepina lorazepam en pacientes que sufren trastornos de adaptación con la ansiedad
[6,21] y el antagonista TSPO PK11195 en parte suprime el efecto de etifoxine en la transmisión
GABAérgica [3,18]. Se ha propuesto que los efectos neurotróficos y neuroprotectores de la
etifoxina podrían estar mediados por TSPO, en la medida en que son imitados por los ligandos
selectivos de TSPO, pero no por los agonistas de los receptores GABAA [13,14]. Sin embargo, el
mecanismo molecular subyacente a los efectos ansiolíticos y neurotróficos de la etifoxina sigue
siendo poco conocido.
Ahora está firmemente establecido que el sistema nervioso central es capaz de sintetizar
esteroides biológicamente activos, llamados neuroesteroides, que ejercen diversas actividades
conductuales [22-26]. En particular, los neurosteroides tétrahidroprogesterona (THP, también
denominada alopregnanolona), un metabolito reducido de 3α, 5α de progesterona (P) y
dehidroepiandrosterona (DHEA) ejercen propiedades similares a los ansiolíticos y así imitan
algunos de los efectos de la etifoxina [21,27]. -35]. Recíprocamente, la baja regulación del
contenido de esteroides neuroactivos en el plasma y el líquido cefalorraquídeo se asocia con
trastornos emocionales, como la depresión y la ansiedad [36]. Estas observaciones sugieren que
los neuroesteroides podrían transmitir el efecto ansiolítico de la etifoxina. En apoyo de esta
hipótesis, se ha demostrado que la administración intraperitoneal de etifoxina en ratas
adrenalectomizadas y castradas da como resultado un aumento significativo en las
concentraciones cerebrales de pregnenolona (Δ5P), P, dihidroprogesterona (DHP) y THP [18].
También se ha informado que la acción ansiolítica de la etifoxina es potenciada por la THP, lo que
sugiere que las dos moléculas pueden unirse a sitios distintos en el receptor GABAA o actuar
sobre receptores diferentes [37,38].
Estudios previos han demostrado que Δ5P y P [39-43], en gran medida lo mismo que etifoxine [13,
14], promueven la reparación de la mielina después de la lesión del nervio ciático. Se observó un
aumento concomitante en la expresión de TSPO durante la regeneración de los nervios periféricos
lesionados [44-46] y las neuronas [19,47]. De hecho, ahora está bien establecido que TSPO juega
un papel clave en la regulación de la biosíntesis de esteroides neuroactivos en el sistema nervioso
central y periférico [48-52]. Colectivamente, estas observaciones indican que los neuroesteroides
podrían estar implicados en algunos de los efectos conductuales y neuroquímicos de la etifoxina.
Sin embargo, se sabe poco sobre los mecanismos a través de los cuales la etifoxina puede regular
la producción de esteroides neuroactivos en el sistema nervioso central. El cerebro de la rana, que
expresa todas las principales enzimas esteroidogénicas, incluida la escisión de la cadena lateral
del citocromo P450 (P450scc) [53], 3β hidroxiesteroide deshidrogenasa / Δ5- Δ4 isomerasa (3β-
HSD) [54], citocromo P450 17α-hidroxilasa / C17, 20 -lyase (P450C17) [55], 17β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa (17β-HSD) [56,57] e hidroxiesteroide sulfotransferasa (HST) [58] [25,26, para
revisiones] (Fig. 1), ha demostrado ser un modelo muy adecuado para estudiar la regulación de la
producción de esteroides neuroactivos [49,59-64]. En el presente trabajo, hemos utilizado
explantes hipotálamo de rana y homogenados para investigar el efecto y mecanismo de acción de
etifoxine en la biosíntesis de neuroesteroides.
El clorhidrato de etifoxina (Stresam; Biocodex Laboratories, Gentilly, Francia) es un derivado de
benzoxazina indicado en manifestaciones psicosomáticas de ansiedad, como la distonía
neurovegetativa con manifestaciones cardiovasculares. La dosis diaria oral recomendada es de
150-200 mg. Aunque los efectos terapéuticos anticipados de la etifoxina son similares a los de las
benzodiazepinas, su estructura química es diferente y no se une al receptor de las
benzodiazepinas. En consecuencia, flumazenil no revierte el efecto ansiolítico de la etifoxina in vivo
[1].
La etifoxina parece producir efectos ansiolíticos al unirse a las subunidades b2 y b3 del complejo
del receptor GABA-A y / o al estimular la producción de neuroesteroides que potencian la actividad
del receptor GABA-A [2]. Etifoxine se usa principalmente en Francia y también se comercializa en
varios países de África, Europa del Este y América del Sur.
Aunque fue aprobado en 1979, se dispone de muy pocos datos sobre su seguridad y solo se
registraron somnolencia y reacciones de hipersensibilidad aguda (urticarial, angioedema) hasta
diciembre de 2014. Como surgió una gama más amplia de RAM en respuesta espontánea, en
particular aguda hepatitis [3,4], llevamos a cabo un análisis de las notificaciones espontáneas
notificadas en Francia para delinear con mayor precisión el perfil de seguridad de la etifoxina.
Conclusión
El presente estudio destaca varias nuevas reacciones adversas probablemente debido a la
exposición a etifoxina y que no figuran previamente en el resumen de etifoxine de las
características del producto (SPC), a saber, reacciones cutáneas graves, lesión hepática, colitis y
metrorragias.
La mayoría de las reacciones adversas dermatológicas consistieron en erupción benigna con
etifoxina como el único fármaco sospechoso en más de la mitad de los pacientes. La relación
causal con la exposición a etifoxina se fortaleció aún más convincentemente por la recurrencia de
la toxidermia después de la reexposición con etifoxina en seis de nueve pacientes. Más importante
aún, se sospechó fuertemente que la etifoxina era la droga causal más probable en 10 de 24 (42%)
casos de toxidermia grave o específica (dos casos de VESTIR, tres casos de síndrome de
Stevens-Johnson, tres casos de eritema multiforme, un caso de eritema pigmentado fijo, y un caso
de eritrodermia grave) con un marco de tiempo de inicio de reacción altamente sugestivo de
implicación de etifoxina (mediana: 10 días). Aunque estas reacciones adversas fueron poco
frecuentes, se debe tener en cuenta su gravedad y la etifoxina se suspende inmediatamente
cuando aparecen los primeros síntomas.
Estos casos de toxidermia severa se parecen a los observados con tetrazepam, una
benzodiazepina utilizada como miorrelajante. Esta molécula se ha retirado recientemente debido a
reacciones adversas cutáneas graves que incluyen toxicidad severa como el síndrome DRESS, el
síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Las estructuras químicas de
tetrazepam y etifoxine son definitivamente diferentes, incluso si sus fórmulas químicas básicas
están muy cerradas entre sí. La hipótesis de una relación estructural como la causa de este
tropismo cutáneo parece ser rechazada.
De hecho, la única parte común entre estas dos moléculas es un anillo de benceno sustituido en la
posición siete por cloruro. Este sistema de anillo de benceno es común a las benzodiazepinas, que
no se ven afectadas por este predominio de los efectos secundarios cutáneos. La vasculitis
inducida por Etifoxine también se debe considerar en cualquier paciente que desarrolle lesiones
purpúricas dentro de los 15 días de tratamiento con etifoxine. Nuestra encuesta también confirma
que la etifoxina puede asociarse con reacciones de hipersensibilidad aguda, incluida la anafilaxia
grave en algunos pacientes.
Anteriormente informamos un análisis detallado de 18 casos de hepatitis aguda con un patrón
biolítico o biológico mixto de daño hepático [4]. La presente encuesta incluye 11 casos adicionales
de hepatitis aguda y confirma nuestros hallazgos previos. La evidencia que apoya etifoxine causa
incluye la uniformidad del daño hepático (64% de hepatitis citolítica en caso de daño hepático
agudo), un tiempo sugerente para el inicio después de comenzar con etifoxine (≤2 meses en 92%
de los casos), la falta de cualquier asociación con hepatotóxicos conocidos en el 68% de los casos,
la exclusión de otras causas comunes de hepatitis no relacionadas con el fármaco (hepatitis viral o
anomalías del tracto biliar) en la mayoría de los pacientes y un resultado favorable después de la
interrupción de etifoxina en todos los pacientes con seguimiento disponible.
En general, la relación causal se consideró plausible en el 64% de los pacientes que desarrollaron
daño hepático agudo [6]. El mecanismo de etifoxine hepatotoxicity sigue siendo desconocido. La
falta de signos clínicos o biológicos claros de hipersensibilidad respalda un mecanismo
idiosincrásico más que un mecanismo inmune-alérgico. Este estudio también destaca casos
inesperados de metrorragias reversibles dentro del primer mes de tratamiento. Como las
metrorragias desaparecieron después de la suspensión de etifoxine en todos los pacientes con
seguimiento y se repitieron en cinco después de la reexposición con etifoxina, la relación parece
ser bastante definitiva.
En la actualidad, no se puede proporcionar una explicación clara para explicar esta ADR, y, según
nuestro leal saber y entender, la etifoxina no ejerce ningún efecto sobre la coagulación sanguínea.
Debido a que la mayoría de los pacientes afectados también recibieron anticoncepción oral, no se
puede descartar una interacción fármaco-fármaco con anticonceptivos orales. Esta hipótesis se ve
reforzada por 11 casos de sospecha de interacciones medicamentosas con posible pérdida de
eficacia de los antagonistas de la vitamina K, los anticonceptivos orales, la levotiroxina y la
metadona.
Sin embargo, no se encontraron datos que indiquen una posible implicación de etifoxina en la
interacción de fármacos en la literatura. Por lo tanto, este mecanismo debe ser confirmado
mediante nuevas investigaciones. Finalmente, los síntomas neuropsiquiátricos asociados con
etifoxina fueron los esperados a partir de los efectos farmacológicos de la etifoxina, sin identificar
ninguna señal específica. Curiosamente, no hubo casos de abuso, mal uso o farmacodependencia
en nuestra encuesta.
AGONISTA*
ig. 1. Mecanismo de acción esquemática de etifoxina (EFX).
El modelo esquemático hipotético del receptor GABAA es una estructura pentamérica, con las
cinco subunidades (dos α, dos β y una sola subunidad γ) dispuestas alrededor de un poro central
de cloruro selectivo. Una variedad de compuestos químicos son capaces de actuar sobre los
receptores GABAA para modular su función de canal. El receptor tiene sitios específicos para cada
compuesto químico (benzodiazepinas, barbitúricos y neuroesteroides), que son sitios alostéricos
para la modulación de las corrientes de GABA o la conductancia del cloruro. Etifoxine es una
potenciación directa de la activación del receptor GABAA a través de un sitio diferente del motivo
de unión a la benzodiazepina clásico. (A) Supuestamente, la etifoxina parece producir sus efectos
ansiolíticos uniéndose a las subunidades β2 y β3 del complejo receptor GABAA.
Los efectos de la etifoxina no son revertidos por el antagonista de las benzodiazepinas flumazenil.
(B) Además, la etifoxina modula los receptores de GABAA a través de la estimulación de la
producción de neuroesteroides. Esto ocurre a través de la unión de etifoxina a la proteína
translocadora (TSPO) de 18 kDa de la membrana mitocondrial externa, conocida como receptor
periférico de benzodiazepina (PBR). TSPO o PBR interactúa con un canal de aniones dependiente
de voltaje (VDAC, una proteína que está presente en la membrana mitocondrial externa - sitios de
contacto de la membrana mitocondrial interna) y el transportador de nucleótidos de adenina (ANT,
en la membrana mitocondrial interna) para formar un complejo.
El transporte de colesterol a través de la membrana mitocondrial externa a través de TSPO se
activa mediante la unión de etifoxina a la proteína. La enzima del citocromo P450 (P450scc), que
se encuentra en la membrana mitocondrial interna, convierte el colesterol en pregnenolona, que se
metaboliza a través de varios pasos por las enzimas presentes en el retículo endoplasmático y
finalmente se convierte en allopregnanolona neuroesteroide (ALLO). ) ALLO actúa de manera
autocrina y paracrina y son potentes moduladores alostéricos positivos del receptor GABAA
sináptico y extrasináptico.
También modulan la función del receptor GABAA a través de un sitio de unión diferente del de las
benzodiazepinas
