Citogenética básica

Estas páginas son traducción de Cytogenetics

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El autor del contenido original es Dave McDonald y las
imágenes de ejemplo fueron cedidas por Dynagene
Cytogenetics Laboratory (Seattle, WA, U.S.A.)
Traducción al español de Angel Herráez (Univ. de Alcalá)

página actualizada en junio de 2002 y revisada en febrero de 2008

Lo básico ¿Qué son los cromosomas?

La citogenética es el estudio de los

cromosomas y de las enfermedades
relacionadas, causadas por un número o una
estructura anómalos de los cromosomas. Los
cromosomas son estructuras complejas
ubicadas en el núcleo de las células,
compuestos por DNA, histonas y otras
proteínas, RNA y polisacáridos. Son
básicamente los "paquetes" que contienen el
DNA. Normalmente los cromosomas no se
pueden ver con un microscopio óptico, pero
durante la división celular se condensan lo
suficiente como para poder ser fácilmente
analizados a 1.000 aumentos. Para obtener
células con sus cromosomas en este estado
condensado, se las expone a un inhibidor de
 la mitosis, que bloquea la formación del huso
mitótico y detiene la división celular en la
etapa de metafase.

Se pueden usar distintos tejidos para

obtener preparaciones de cromosomas; por
ejemplo, sangre periférica, medula ósea,
fluido amniótico y productos de la concepción.
Aunque las técnicas específicas difieren según
el tejido usado, el método básico para obtener
preparaciones de cromosomas es así:

Metacéntrico
 Recolección de la muestra y preparación
(cromosoma 1)
inicial.

 Cultivo celular.

 Adición de un inhibidor de la mitosis

para detener las células en metafase.

 Recogida de las células. Este paso es

muy importante para obtener
preparaciones de alta calidad. Implica
exponer las células a una disolución
hipotónica, seguida de una serie de
disoluciones fijadoras. Esto hace que las
células se expandan, de modo que los
cromosomas se extiendan y puedan
Submetacéntrico
examinarse individualmente.
(cromosoma 9)
 Tinción de las preparaciones
cromosómicas para detectar los posibles
 cambios numéricos y estructurales.

Morfología del cromosoma

Bajo el microscopio, los cromosomas se ven

como estructuras delgadas y alargadas.
Tienen un brazo corto y otro largo separados
por un estrechamiento o constricción
primaria, llamada centrómero. El brazo corto

Acrocéntrico se designa como p y el brazo largo como q. El

(cromosoma 14) centrómero es el punto donde se une el huso

mitótico y es parte integral del cromosoma.
Es esencial para el movimiento y segregación
normales del cromosoma durante la división
celular. Los cromosomas metafásicos
humanos presentan tres formas básicas y se
pueden clasificar de acuerdo con la longitud
de los brazos corto y largo, así como por la
posición del centrómero. Los cromosomas
metacéntricos tienen los brazos corto y
largo de aproximadamente la misma longitud,
con el centrómero en el punto medio. Los
cromosomas submetacéntricos tienen los
brazos corto y largo de longitudes desiguales,
con el centrómero más próximo a uno de los
extremos. Los cromosomas acrocéntricos
tienen el centrómero muy cerca de un
extremo, con un brazo corto muy pequeño.
Con frecuencia tienen constricciones
secundarias en los brazos cortos, que
conectan trozos muy pequeños del DNA,
llamados tallos y satélites, con el centrómero.
Los tallos contienen genes que codifican el
RNA ribosómico.

Los diagramas de la izquierda, llamados

idiogramas*, de los cromosomas 1, 9 y 14
con bandas G son ejemplos típicos,
respectivamente, de cromosomas
metacéntricos, submetacéntricos y
acrocéntricos. El idiograma es básicamente un
"mapa cromosómico" que muestra la relación
entre los brazos corto y largo, el centrómero
(cen) y, en el caso de cromosomas
acrocéntricos, los tallos (st, de stalk) y
satélites (sa). También se ilustran los
patrones de bandas específicos. Cada banda
se numera para ayudar a indicar la ubicación
de los genes y la descripción de
reorganizaciones cromosómicas.

Análisis cromosómico

Prácticamente todos los análisis

citogenéticos de rutina se realizan sobre
preparaciones cromosómicas que se han
tratado y teñido para producir un patrón de
bandas específico de cada cromosoma. Esto
permite la detección de cambios sutiles en la
estructura de los cromosomas. El tratamiento
de tinción más común se llama bandeo G. Se
dispone de otras técnicas de tinción que
ayudan a identificar anomalías específicas.
Una vez que se han obtenido las
preparaciones de cromosomas metafásicos
teñidos, pueden examinarse al microscopio.
Típicamente, se observan y se cuentan entre
15 y 20 células, con un análisis completo de al
menos 5 de ellas. Durante un análisis
completo, cada cromosoma se compara
críticamente banda por banda con su
homólogo. Es necesario examinar tantas
células para poder detectar un mosaicismo,
con significado clínico (véase más abajo).

Tras el análisis al microscopio, se toman

imágenes de aquellas células en metafase que
tengan mejor calidad, bien mediante
fotografía o por digitalización de imagen
computerizada. Los cromosomas pueden
entonces disponerse en pares de acuerdo con
su tamaño y su patrón de bandas, formando
un cariotipo. El cariotipo permite al analista
citogenético examinar aún más en detalle
cada cromosoma en busca de cambios
 estructurales. Se hace entonces una
descripción por escrito del cariotipo,
definiendo así el análisis cromosómico.

*Los idiogramas son gentileza de Tim

Knight (Fred Hutchinson Cancer Research
Center, Seattle, WA., U.S.A.)

Anomalías Cromosomas normales

cromosómicas
Las células somáticas humanas normales
tienen 46 cromosomas: 22 pares de
cromosomas homólogos o autosomas (los
cromosomas 1 a 22) y dos cromosomas
sexuales. A esto se le llama el número
diploide (2n). Las mujeres tienen dos
cromosomas X (46,XX) mientras que los
varones tienen un X y un Y (46,XY). Las
células germinales (óvulo y espermatozoide)
tienen 23 cromosomas: una copia de cada
autosoma más un solo cromosoma sexual. A
esto se le llama el número haploide (n). Se
hereda de cada progenitor un cromosoma de
cada par autosómico y un cromosoma sexual.
Las madres sólo pueden aportar un
cromosoma X a sus hijos e hijas, mientras
que los padres pueden aportar bien un X (a
sus hijos) o bien un Y (a sus hijas).

 Cariotipos normales de 550 y 650

bandas

Anomalías cromosómicas

Aunque las anomalías cromosómicas

pueden ser muy complejas, hay dos tipos
básicos: numéricas y estructurales. Ambos
tipos pueden darse simultáneamente.

Las anomalías numéricas implican la

pérdida o la ganancia de uno o varios
cromosomas completos, y pueden afectar
tanto a autosomas como a cromosomas
sexuales. Generalmente, la pérdida de
cromosomas tiene mayor repercusión en un
individuo que la ganancia, aunque ésta
también puede tener consecuencias graves.
Las células que han perdido un cromosoma
presentan monosomía para ese cromosoma,
mientras que aquéllas con un cromosoma
extra muestran trisomía para el cromosoma
implicado. Casi todas las monosomías
autosómicas llevan a la muerte poco después
de la concepción y sólo unas pocas trisomías
permiten llegar al nacimiento. La anomalía
autosómica numérica más común es el
Síndrome de Down o trisomía 21. Los
individuos con trisomía en los cromosomas 13
o 18 pueden también sobrevivir hasta el
nacimiento, pero están más severamente
afectados que aquéllos con síndrome de
Down. Curiosamente, los individuos con una
condición llamada triploidía, en la cual hay
una copia extra de todos los cromosomas (69
en total), pueden ocasionalmente sobrevivir
hasta el nacimiento, aunque normalmente
mueren durante el periodo neonatal.

Otra regla general es que la pérdida o

ganancia de un autosoma tiene consecuencias
más graves que la de un cromosoma sexual.
La anomalía de cromosomas sexuales más
común es la monosomía del cromosoma X
(45,X), o Síndrome de Turner. Otro ejemplo
bastante común es el Síndrome de Klinefelter
(47,XXY). Aunque hay variaciones
considerables dentro de cada síndrome, los
individuos afectados a menudo llevan vidas
bastante normales.

En ocasiones, un individuo porta un

cromosoma extra que no se puede identificar
por su patrón de bandas; a éstos se les llama
cromosomas marcadores. La introducción de
las técnicas FISH ha sido de gran ayuda en la
identificación de estos cromosomas
marcadores.

Las anomalías estructurales implican

cambios en la estructura de uno o varios
cromosomas. Pueden ser increíblemente
complejas, pero para el propósito de esta
discusión nos centraremos en tres de los tipos
más comunes:

 Las deleciones implican la pérdida de

material de un solo cromosoma.
Habitualmente los efectos son graves,
puesto que hay pérdida de material
genético.

 Las inversiones tienen lugar cuando se

dan dos cortes dentro de un mismo
cromosoma y el segmento intermedio
gira 180° (se invierte) y se vuelve a
unir, formando un cromosoma que
estructuralmente tiene la secuencia
cambiada. Normalmente no hay riesgo
de problemas para el individuo si la
inversión es de origen familiar (es
decir, se ha heredado de uno de los
progenitores). Hay un riesgo algo mayor
si es una mutación de novo (nueva),
debido posiblemente a la interrupción
de una secuencia clave de un gen.
Aunque el portador de una inversión
 puede ser completamente normal, tiene
un riesgo ligeramente mayor de
producir un embrión con un
desequilibrio cromosómico. Esto se debe
a que un cromosoma invertido tiene
dificultad en emparejarse con su
homólogo normal durante la meiosis, lo
que puede producir gametos que
contengan derivados cromosómicos
desequilibrados si ocurre un
entrecruzamiento desigual.

 Las translocaciones implican el

intercambio de material entre dos o más
cromosomas. Si una translocación es
recíproca (equilibrada) el riesgo de
problemas para el individuo es similar al
de las inversiones: normalmente nulo si
es familiar y ligeramente mayor si es de
novo. Sí surgen problemas con las
translocaciones cuando a partir de un
progenitor equilibrado se forman
gametos que no contienen ambos
productos de la translocación. Cuando
tal gameto se combina con un gameto
normal del otro progenitor, el resultado
es un embrión desequilibrado que es
parcialmente monosómico para un
cromosoma y parcialmente trisómico
 para el otro.

Las anomalías numéricas y estructurales se

pueden dividir a su vez en dos categorías
principales: constitutivas, aquéllas con las
que se nace, y adquiridas, las que surgen
como cambios secundarios a otras
enfermedades, tales como el cáncer.

A veces se encuentran personas que tienen

tanto líneas celulares normales como
anormales. A estos individuos se los
denomina mosaicos y en la inmensa mayoría
de los casos la línea celular anormal tiene una
anomalía cromosómica numérica. Los
mosaicos estructurales son muy poco
frecuentes. El grado en el cual un individuo
resulta afectado clínicamente depende
habitualmente del porcentaje de células
anormales. Un análisis citogenético de rutina
incluye típicamente el examen de al menos 15
o 20 células, con el fin de descartar cualquier
mosaicismo clínicamente significativo.

Éstas son sólo algunas de las anomalías

más comunes que se encuentran en un
laboratorio de citogenética. Puesto que el
número de posibilidades anormales es casi
infinito, se debe preparar al analista
citogenético para detectar e interpretar
cualquier anomalía cromosómica que pueda
tener lugar.

Ejemplos de anomalías cromosómicas

Pulse en cualquiera de los enlaces

siguientes para ver ejemplos de anomalías
cromosómicas numéricas y estructurales
detectadas en el laboratorio de Dynacare:

 Ejemplo 1: Síndrome de Down, una

anomalía numérica frecuente.

 Ejemplo 2: Inversión en el cromosoma

10.

 Ejemplo 3: Deleción del cromosoma

16.

 Ejemplo 4: Translocación entre los

cromosomas 2 y 15.

 Ejemplo 5: Translocación entre los

cromosomas 5 y 8.

 Ejemplo 6: Inversión sutil en el

cromosoma 3.

 Ejemplo 7: Deleción intersticial en el

cromosoma 7.

 Ejemplo 8: Translocación
desequilibrada entre los cromosomas 13
y 14.
Página inicial de
Información del
información de
ensayo FISH
citogenética
CLASIFICACIÓN DE LAS
ALTERACIONES GENÉTICAS
Un 2-3% de los recién nacidos tienen una alteración genética que puede ocasionar
discapacidad, retraso mental y, en ocasiones, una muerte precoz; aunque, en los
últimos años, este porcentaje ha disminuido en relación con el diagnóstico prenatal
y las leyes de interrupción de la gestación. Las anomalías genéticas representan
entre un 10-30% de los ingresos hospitalarios pediátricos con una estancia
superior a la media, son responsables de un 40-50% de la mortalidad infantil, del
50% de la ceguera y sordera infantiles y de más del 50% del retraso mental.
A los 25 años de edad, un 5-10% de la población presenta patologías donde 543
Clasificación de las alteraciones genéticas
La identificación del genoma humano conllevó enormes avances, tanto
tecnológicos como en conocimientos, que han permitido profundizar en la
investigación de las bases genéticas de la enfermedad, tanto desde el punto de
vista etiopatogénico y de comprensión de sus mecanismos de transmisión, como
por el desarrollo de métodos diagnósticos y nuevas opciones terapéuticas. Este
origen genético, no sólo se ha reconocido de forma progresiva en un mayor
número de enfermedades infantiles, sino en múltiples enfermedades comunes del
adulto.
Actualmente, la enfermedad genética es una parte fundamental de la Medicina con
implicaciones, no sólo diagnósticas y de tratamiento específico para el individuo
afecto, sino para la familia, a la que debemos ofrecer estudio, asesoramiento y
posibilidades de diagnóstico prenatal.
Esta revisión con un enfoque práctico intenta actualizar los conceptos genéticos,
incluyendo las enfermedades de base cromosómica, monogénica y multifactorial.
Se incide en la comprensión de los mecanismos de herencia, mendelianos y no
mendelianos, y el riesgo de transmisión.
El pediatra, tanto de Atención Primaria como Especializada, debe incluir esta
visión genética en su práctica clínica cotidiana.
Enfermedades genéticas; Anomalías cromosómicas; Anomalías monogénicas;
Herencia multifactorial; Patrones hereditarios.
CLASSIFICATION OF GENETIC ALTERATIONS
Identification of the human genome entailed enormous technological and
knowledge advances that have made it possible to go deeper into the investigation
f the genetic bases of the disease both from the etiopathogenic point of view and
the understanding of its transmission mechanisms as well as by the development
of diagnostic methods and new therapeutic options.
This genetic origin has not only been recognized progressively in a greater number
of child diseases but also in multiple common diseases of the adult. Currently,
genetic disease is a fundamental part of Medicine with implications that are not
only diagnostic and of specific treatment for the individual involved but are also for
the family who should be offered a study,
counseling and possibilities of prenatal diagnosis. This review, with a practical
approach, attempts to update the genetic concepts, including diseases having
chromosomic, monogenic and multifactorial bases. Understanding the Mendelian
and non-Mendelian inheritance mechanisms and the risk of transmission is
stressed.
Both primary as well as specialized care in Pediatrics should include this genetic
view in its daily clinical practice.
Genetic diseases; Chromosomic abnormalities; Monogenic abnormalities;
Multifactorial inheritance; Hereditary patterns.
I. Arroyo Carrera
Unidad de Neonatología. Hospital San Pedro de Alcántara. Servicio Extremeño de
Salud.
Cáceres
Resumen
Palabras clave
Abstract
Key words
Pediatr Integral 2006;X(8):543-554.
El origen genético de las enfermedades es más frecuente de lo que podíamos
conocer hace no muchos años, con contribución, no sólo a las enfermedades
infantiles, sino a enfermedades frecuentes del adulto. el factor genético tiene un
importante papel.
Estas cifras incluso están subestimadas si tenemos en cuenta que no se realiza el
despistaje en toda la población de estos defectos, que hay alteraciones genéticas
oligosintomáticas o asintomáticas no diagnosticadas y que en esta cifra no
incluimos la etiología genética de las pérdidas fetales ni la contribución a las
enfermedades frecuentes del adulto, como el cáncer, la insuficiencia cardiaca
congestiva y la diabetes mellitus. Por lo tanto, una proporción muy importante de
la población puede verse afectada por una enfermedad con componente genético.
Los avances técnicos y conceptuales en Genética han permitido la
identificación de un número muy extenso de genes implicados en
enfermedades humanas, así como un mejor conocimiento de su base
molecular, que está cambiando nuestra percepción de los mecanismos de
transmisión.
Esto ha permitido un gran progreso en la práctica médica, especialmente en el
diagnóstico, tratamiento, asesoramiento genético y cribaje de individuos con riesgo
de padecer enfermedades genéticas.
Actualmente, los pediatras, al igual que otros especialistas médicos,
debemos estar familiarizados con las enfermedades de base genética para,
nosólo orientar el diagnóstico, si no se ha realizado todavía, y el cuidado del
niño, sino también para asesorar a la familia sobre la historia natural del
defecto, las posibilidades de recurrencia en futuras gestaciones y en otros
familiares y los métodos que existen para su diagnóstico prenatal.
Aunque las leyes básicas de la herencia descritas por Gregor Mendel en 1865
mantienen su vigencia para muchas alteraciones hereditarias, es ahora evidente
la existencia de otras enfermedades hereditarias con diferentes modos de
transmisión denominados globalmente como mecanismos de herencia no
mendeliana, cuyo conocimiento y descripción de nuevos patrones corresponden a
las últimas dos décadas. Además, en muchas enfermedades monogénicas se está
viendo que el fenotipo no puede explicarse únicamente por las mutaciones en un
único locus, siguiendo la herencia mendeliana, sino que se ha demostrado la
existencia de una complejidad hereditaria con otros factores ambientales y
genéticos modificadores de la expresión situados en alelos de otros loci; ejemplos
son: la fenilcetonuria y la fibrosis quística. Es probable que debamos abordar
la enfermedad humana de base genética como un continuo entre los
patrones mendelianos y los patrones poligénicos o multifactoriales y no
como patrones estanco independientes, aunque desde un punto de vista
didáctico mantengamos la clasificación de estas enfermedades en tres
grandes grupos: cromosómicas, monogénicas y multifactoriales; las
monogénicas, a su vez, se subdividen, según el modo de herencia, en
mendelianas y no mendelianas.
Todos estos grupos pueden manifestarse clínicamente en diferentes momentos,
tanto prenatales como postnatales.
Las anomalías cromosómicas están en un extremo del espectro, con
manifestación prenatal que continúa postnatalmente. El otro extremo del espectro
corresponde a las enfermedades de origen multifactorial donde muy pocas de
ellas tienen manifestación prenatal, como ejemplo, la fisura labiopalatina, y la
mayoría debutan clínicamente a lo largo de la vida, muy frecuentemente en la
edad adulta, por ejemplo la hipertensión arterial y la diabetes mellitus tipo 2. Las
monogénicas tienen una edad de manifestación intermedia, con un pico poco
después del nacimiento y primeros años de la vida; pensemos, como ejemplo, en
las enfermedades metabólicas congénitas y muchos patrones malformativos.
Hay un cuarto grupo de anomalías genéticas que no están presentes desde la
concepción y son las adquiridas por las células somáticas en el curso de los
millones de mitosis que tienen lugar durante nuestras vidas. Estas anomalías
tienen un papel muy importante en el desarrollo del cáncer, así como en la mayor
incidencia de ciertas enfermedades con la edad y en el propio envejecimiento.
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
Los cromosomas son las estructuras del núcleo celular donde se encuentra la gran
mayoría de nuestro ácido desoxirribonucleico (ADN). En ellos reside la información
genética que se transmite de generación en generación. Este ADN está formado
por 6.000.000.000 de pares de bases nucleotídicas que se empaquetan y
condensan para formar los cromosomas, visibles al microscopio en la fase de
división celular. La especie humana tiene 23 pares de cromosomas, haciendo un
número total de 46 cromosomas en cada célula diploide; los miembros del mismo
par de cromosomas se llaman homólogos y cada miembro del par es heredado
habitualmente de uno de los progenitores. Los primeros 22 pares de cromosomas
se denominan autosomas y se numeran del 1 al 22 en orden decreciente de
longitud, los del par 23 se denominan sexuales y se representan X e Y. Las
mujeres poseen habitualmente dos cromosomas X en este par, y los varones un
cromosoma X y otro Y. La división celular que se produce para originar células
sexuales se denomina meiosis; en ella, una célula diploide (46 cromosomas) se
divide para formar células haploides (23 cromosomas) que, al unirse con la célula
sexual del otro progenitor, darán lugar a un nuevo ser diploide. Durante la meiosis,
se producen fenómenos de recombinación genética, algunos beneficiosos para
la supervivencia de la especie y otros con efecto negativo para el nuevo ser.
Los estudios cromosómicos, cuya representación visual en metafase se denomina
cariotipo, son importantes para el pediatra, porque anomalías en el número y
estructura de los cromosomas conducen a la presencia de determinados patrones
de defectos congénitos. Hoy en día disponemos para visualizar los cromosomas
no sólo de técnicas de citogenética que, si se realizan con alta resolución,
detectan hasta más de 850 bandas (segmentos claros y oscuros en que se dividen
los cromosomas al teñirlos con diferentes sustancias) que corresponden a una
resolución de 3-4 megabases, sino la posibilidad de combinar con técnicas
moleculares que mejoran sustancialmente la resolución, como la hibridación
fluorescente in situ (FISH en sus siglas inglesas), 544 la hibridación genómica
comparada (CGH) Son la primera causa de retraso mental y abortos; clínicamente,
presentan patrones malformativos congénitos. Afectan a 1/150 recién nacidos
vivos.y la multiplex ligation-probe amplification (MLPA).
Para representar todas las anomalías cromosómicas, existe una nomenclatura de
consenso (International System for Human Cytogenetic Nomenclature: ISCN) para
escribir el cariotipo sin necesidad de visualizar las imágenes; su revisión más
reciente corresponde al año 1995. El código ISCN escribe primero el número de
cromosomas del individuo, seguido por sus cromosomas sexuales y,
posteriormente, por la descripción de cualquier anomalía si la hubiera; el punto de
rotura se describe por una numeración estándar basada en el patrón de bandas
Giemsa de los cromosomas, subdividido en subbandas, este número es más alto
según se aleja del centrómero.Las anomalías cromosómicas son congénitas o
adquiridas; estas últimas, que no son objeto de esta revisión, están asociadas en
su gran mayoría con procesos neoplásicos. Las constitucionales originan defectos
congénitos, infertilidad y otras patologías médicas. Como grupo, las anomalías
cromosómicas son frecuentes; con técnicas de cariotipo convencional afectan a 1
de cada 150 recién nacidos vivos y son la primera causa de retraso mental y
abortos; en estudios de abortos espontáneos del primer trimestre, están presentes
en casi la mitad de los mismos y en el 20% de los del segundo trimestre. En
estudios cromosómicos de gametos, existen anomalías cromosómicas en el 10%
de los espermatozoides y en el 25% de los ovocitos. Debido a que la mayoría de
las concepciones con anomalías cromosómicas se abortan, la frecuencia
observada en los nacidos vivos es mucho más baja, como se ha reflejado
previamente.
Las anomalías cromosómicas se clasifican en numéricas, que afectan al
número de cromosomas, y estructurales, que afectan a la estructura,
manteniendo el número global de 46. Ambas pueden afectar a todas las células
corporales debido a anomalía en las células sexuales previa a la fertilización, o en
mosaico, originada posteriormente, con líneas celulares afectas y otras no; la
proporción del mosaicismo y los tejidos afectados determinarán la expresión
clínica del defecto. Las anomalías numéricas se subdividen en poliploidías y
aneuploidías; en las poliploidías, las células contienen un juego/s extra de
cromosomas, múltiplo de 23. La más común es la triploidía = 69 cromosomas,
presente en aproximadamente 1 de cada 10.000 recién nacidos vivos y mucho
más frecuente en las pérdidas gestacionales, pues está presente en el 1-3% de
todas las concepciones y representa aproximadamente el 15% del total de las
anomalías cromosómicas observadas en abortos y también en molas. Aunque el
objeto de esta revisión de clasificación no es describir los patrones fenotípicos
correspondientes a las diferentes anomalías genéticas, sí comentar que las
tripoidías son incompatibles con supervivencias largas, ocurren de forma
esporádica y en la mayoría de los casos es debido a la fertilización de un óvulo
haploide por dos espermatozoides haploides. Las tetraploidías = 92 cromosomas
son menos frecuentes.
En las aneuploidías, existe un número de cromosomas que no es múltiplo
del número haploide de cromosomas 23, esta ganancia o pérdida de
cromosomas puede suceder tanto en los autosomas como en los
cromosomas sexuales. La adición de un único cromosoma se llama trisomía
y la pérdida de un único cromosoma, monosomía.
Por lo tanto, una célula con trisomía 18 se caracteriza por tener 47 cromosomas,
incluyendo tres copias del cromosoma 18; una célula con monosomía 6 tendría 45
cromosomas con sólo una copia del cromosoma 6. La causa más frecuente de
aneuploidía es la no disyunción meiótica; son muy frecuentes en los abortos
espontáneos. Sólo la ganancia de unos pocos cromosomas específicos, la más
frecuente la trisomía 21, o de los cromosomas sexuales es compatible con la vida.
La única monosomía viable sin ser en mosaico es la pérdida de un cromosoma
sexual, dando lugar a un individuo con 44 autosomas y un cromosoma X. Este
hecho confirma una regla genética válida, no sólo para este tipo de anomalías, y
es que se tolera mejor el exceso que el defecto de material genético.
Las aneuploidías de los cromosomas sexuales tienen consecuencias menos
graves que las de los autosomas, siendo su frecuencia mayor en los recién
nacidos vivos, aproximadamente 1 de cada 400 varones y 1 de cada 650 mujeres
y, a excepción de la monosomía completa del X que en ocasiones es letal,
originando abortos frecuentes, el resto es compatible con la vida. De ellas, las más
frecuentes son la referida monosomía X con una frecuencia de 1/2.500-5.000
nacidos vivos, aunque sólo aproximadamente el 50% de los casos son
monosomías completas; la trisomía X (47,XXX), con una frecuencia de 1/1.000
mujeres, que produce poca repercusión clínica con frecuente infertilidad, y los
cariotipos 47,XXY, y 47,XYY con una frecuencia cada uno de ellos de
aproximadamente 1/1.000 varones.
Las alteraciones numéricas generalmente tienen un origen espontáneo y su
riesgo de recurrencia es mínimo.
El riesgo de tener un recién nacido con trisomía aumenta con la edad materna
aunque no todas las aneuploidías se asocian con la edad materna; la causa más
frecuente de monosomía X es la pérdida del cromosoma X paterno y ocurre en el
1% de las concepciones, aunque el 97- 98% acaban en pérdidas fetales.
Durante la formación de los gametos pueden ocurrir, no sólo ganancias o
pérdidas de cromosomas completos, sino que pueden producirse roturas
con un subsiguiente reordenamiento en una configuración diferente con
pérdida(s) o duplicación de partes del cromosoma o alteración de su
disposición. Estas alteraciones estructurales pueden presentarse de forma
balanceada, el reordenamiento se produce sin pérdida o ganancia de
material genético, o no balanceada, donde el reordenamiento origina una
ganancia o pérdida de material cromosómico.
Los reordenamientos balanceados generalmente no producen repercusión clínica,
excepto los pocos casos donde los puntos de rotura afectan a un gen funcional
importante; sin embargo, los portadores sanos de estos reordenamientos
balanceados tienen frecuentemente un riesgo elevado de producir gametos no
balanceados con consecuencias clínicas en su descendencia. Las anomalías
estructurales pueden aparecer espontáneamente, de novo, o ser heredadas.
Las anomalías cromosómicas estructurales más frecuentes son:
translocaciones, inversiones, deleciones, in- 545 inserciones, duplicaciones,
cromosomas en anillo, cromosomas marcadores e isocromosomas.
Translocaciones
Se producen por intercambio de material entre dos cromosomas no homólogos.
En las recíprocas se producen roturas en dos cromosomas con intercambio mutuo
de los fragmentos, dando lugar a dos cromosomas resultantes llamados
derivados.
La frecuencia en la población general es de 1 cada 500. Los portadores de las
mismas son, en la mayoría de los casos, sujetos sanos, sobre todo si son
heredadas y los progenitores son sanos.
Es importante este dato para el asesoramiento genético, cuando son de novo el
riesgo debemos estimarlo en 2-3 veces el poblacional, esto es debido a la
posibilidad de la existencia de pérdidas o ganancias submicroscópicas no
detectables en el cariotipo, a un posible mosaicismo o a un punto de rotura
intragénico.
El riesgo de las translocaciones recíprocas balanceadas es para la descendencia
por su comportamiento en la segregación meiótica, pudiendo originar gametos no
balanceados con consecuencias de pérdidas fetales o niños con anomalías
múltiples (Fig. 1).
La translocación robertsoniana es un tipo especial de translocación recíproca
donde los puntos de rotura cromosómicos están situados en o cerca de los
centrómeros de dos cromosomas acrocéntricos con la fusión subsiguiente de sus
brazos largos; la pérdida de los brazos cortos acrocéntricos no tiene significado
clínico por no localizarse ahí material génico esencial. Se trata, pues, de un
reordenamiento balanceado, aunque el número de cromosomas de estos
individuos es 45; su incidencia en la población general es 1/1.000. Como en las
translocaciones recíprocas, el riesgo está en la segregación meiótica, con
formación de gametos no balanceados, con un porcentaje muy alto de
monosomías y trisomías cromosómicas que, en el caso de afectar a cromosomas
con trisomías viables como, por ejemplo, el 21, suponen un riesgo muy elevado de
hijos afectos porque los no viables acabarán en abortos.
Inversiones
Se producen dos roturas en un mismo cromosoma con reinserción en su lugar
original pero en sentido inverso. Si el segmento afecta al centrómero se denomina
pericéntrica, si sólo afecta a un brazo cromosómico, paracéntrica. Son
reordenamientos balanceados que raramente originan problemas a los portadores
a no ser que uno de los puntos de rotura haya originado la disrupción de un gen
importante funcionalmente. Existe una inversión pericéntrica del cromosoma 9,
frecuente en la población, que es una variante estructural común o polimorfismo
sin importancia funcional. Sin embargo, otras inversiones pueden dar lugar a
disbalances en la descendencia, con consecuencias clínicas importantes debido a
los sobrecruzamientos meióticos dentro de los segmentos invertidos con posible
duplicación o pérdida de material en los cromosomas recombinantes. El riesgo se
puede estimar en un 5-10% de tener un niño con una anomalía cromosómica
viable si ya se ha tenido un hijo previo patológico, el riesgo es menor si la
inversión se ha detectado por una historia de abortos de repetición y es también
muy bajo en la descendencia de portadores de inversiones paracéntricas.
Deleciones
Suceden cuando existe pérdida de parte de un cromosoma. La consecuencia es la
monosomía génica para ese segmento cromosómico que, en la mayoría de los
casos, origina repercusiones clínicas, desde ser incompatible con el nacimiento a
término en casos de deleciones muy 546 grandes hasta nacidos con malformacio-
nes y retraso mental. Pueden estar localizadas en los extremos cromosómicos =
terminales o en segmentos intersticiales. En ocasiones, no se presentan como
simples deleciones sino asociadas a duplicaciones de otro segmento cromosómico
originadas en el reordenamiento meiótico en un portador de una translocación; en
este caso, el fenotipo responderá tanto a la monosomía como a la trisomía parcial.
Según el tamaño de las deleciones,éstas pueden verse al microscopio en un
cariotipo convencional, pueden ser sólo visibles en cariotipos de alta resolución
realizados en pro-metafase (unas 3-4 megabases de resolución) o pueden ser
submicroscópicas y sólo detectarse por técnicas de citogenética molecular.
Las deleciones más frecuentes en humanos son las que afectan a la pérdida de
material terminal del brazo corto de un cromosoma: 4 (4p-), 5p-, 9p-, 11p-, 13q-
,18p- y 18 q-, que se asocian con patrones fenotípicos bien conocidos.
Las microdeleciones también se denominan síndromes de genes contiguos
y se definen por el conjunto de manifestaciones clínicas originadas por una
pequeña deleción cromosómica que afecta a dos o más genes adyacentes. La
más frecuente es el síndrome de DiGeorge/velocardiofacial originado por la
deleción 22q11, con una incidencia de 1/3.000- 4.000 recién nacidos. Otras
microdeleciones son el origen del síndrome de Williams (deleción 7q11.23), los
síndromes de Prader-Willi y Angelman (deleción 15q11-q13), el síndrome de
Smith-Magenis (deleción 17p11.2), el síndrome de Rubinstein- Taybi (deleción
16p13.3), el síndrome de Miller-Dieker (deleción 17p13.3), el síndrome WAGR
(tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias y retraso de crecimiento y
desarrollo con deleción 11p13) y la ictiosis ligada a X asociada a condrodisplasia
punctata e hipogonadismo (deleción Xp22.3). Es importante la sospecha clínica
para poder orientar el estudio diagnóstico hacia la zona posiblemente afectada
mediante técnicas de citogenética molecular.
Las microdeleciones subteloméricas, áreas cromosómicas muy ricas en genes
con elevado reordenamiento, se asocian a casos de retraso mental inespecífico
con malformaciones menores; en diversas series se han encontrado en alrededor
de un 3-5% de estos pacientes.
Las microdeleciones del brazo largo del cromosoma Y son una causa
frecuente de esterilidad masculina.
Globalmente, las deleciones son el grupo más frecuente de anomalías
cromosómicas con significado clínico después de las aneuploidías.
Inserciones
Cuando un segmento cromosómico se inserta en otra parte de un cromosoma.
La mayoría origina cariotipos balanceados; el riesgo es elevado para la
descendencia por la producción de gametos no balanceados en la segregación
meiótica (50% con deleción o duplicación, no ambas).
Duplicaciones
Presencia de material cromosómico extra de un cromosoma, origina una trisomía
parcial del segmento duplicado; generalmente, son consecuencia de la
segregación anómala en portadores de una translocación o inversión y suelen
producir efectos menos graves que las deleciones.
Cromosomas en anillo
Se originan cuando existen roturas en los dos extremos de un cromosoma con
deleción de los segmentos terminales y unión de la porción central en forma de
anillo. Son poco frecuentes, aunque están descritos en todos los cromosomas.
Las consecuencias fenotípicas son muy variables y dependen del material perdido;
clínicamente, su expresión va desde la normalidad hasta rotura central con
malformaciones congénitas. Existe un riesgo muy elevado para la descendencia
debido a la inestabilidad de estos cromosomas en anillo, que originan gametos
con trisomía o monosomía parcial.
Cromosomas marcadores
Es la existencia en un cariotipo de material cromosómico extra en principio no
identificable. Son producto de reordenamientos de las regiones satélite y/o
centrómeros y hay que recurrir a técnicas de citogenética molecular para su
identificación.
El riesgo de efecto deletéreo viene marcado por la presencia de eucromatina
(material cromosómico que contiene genes con efecto conocido), aunque también
hay que tener en cuenta si en la región afecta existe impronta genética conocida
o la presencia de disomía uniparental
(véase posteriormente en el texto).
Cuando se encuentra en un estudio prenatal, debemos realizar cariotipo a los
padres, pues el riesgo es mínimo si uno de los progenitores es portador sano. En
los cromosomas marcadores de novo (aproximadamente 13%), es muy
importante la identificación por citogenética molecular del material extra para
conocer la presencia o no ausencia de eucromatina que nos dará el pronóstico. El
cromosoma marcador más frecuente es debido a la duplicación invertida de la
región centromérica del 15, ocasionando una tetrasomía parcial del segmento
duplicado; en muchas ocasiones, ésta es pequeña y sólo afecta a heterocromatina
pericentromérica sin repercusión clínica; cuando es más grande y afecta a
regiones adyacentes, por ejemplo, la del Prader-Willi/Angelman, produce
patología.
Isocromosomas
Es un cromosoma que tiene dos copias de un brazo y ninguna del otro, son
consecuencia de una división anómala del mismo, transversal en lugar de
longitudinal.
Existe una alteración sustancial del material genético, trisomía de un brazo y
monosomía del otro, que suele ser letal en los autosomas. El más frecuente con
mucho en los recién nacidos es el isocromosoma que contiene dos brazos largos
del cromosoma X: 46,X,i(Xq) responsable de un 15-20% de los casos de síndrome
de Turner.
ANOMALIAS MONOGÉNICAS
El número de anomalías monogénicas conocidas ha ido aumentando
progresivamente hasta ser en la actualidad, a fecha 18 de mayo de 2006, según el
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) de 16.790. De ellas, en 10.573 se
conoce Están originadas por alteración en uno o los dos alelos de un gen debido a
cambios = mutaciones a nivel de los nucleótidos que afectan a la función normal
del producto génico.
548
la secuencia del gen. La herencia es autosómica en 15.734 (93,70%), ligada a X
en 937 (5,58%), ligada a Y en 56 (0,34%) y mitocondrial en 63 (0,38%).
Las mutaciones monogénicas son debidas fundamentalmente a tres tipos de
alteraciones: sustitución de un único nucleótido, deleciones e inserciones. El
efecto del cambio de un único nucleótido depende de cómo afecte esta
sustitución a la estructura de la proteína resultante.
Cuando ocurre en una región codificante = exón, el resultado puede ser una
mutación sinónima o silenciosa (silent), si el cambio de base especifica el mismo
aminoácido, puesto que en el código genético cada aminoácido tiene más de un
codón (tres bases consecutivas que constituyen la unidad de lectura) que lo
especifica; una mutación con error de sentido (misense), que implica un cambio de
aminoácido en la proteína, las más frecuentes; o una mutación sin sentido o
absurda (nonsense), las menos frecuentes, donde la sustitución introduce un
codón de terminación y se detiene de forma prematura el ensamblaje de la
proteína. Las consecuencias funcionales y repercusiones clínicas de estos tipos
de mutación son muy variables. En las mutaciones silenciosas, donde no hay
cambios en la estructura de aminoácidos de la proteína, habitualmente no hay
repercusión funcional, aunque existen casos descritos con patología,
probablemente en relación con alteración del proceso de maduración del ácido
ribonucleico (splicing) o de la expresión génica. En las mutaciones con error de
sentido, las consecuencias funcionales dependen de las diferencias en las
propiedades entre los aminoácidos cambiados y el lugar de la proteína donde
ocurre la sustitución. En las sin sentido, depende fundamentalmente del lugar de
la proteína donde se detiene su formación, pudiendo desde no tener
consecuencias funcionales a producir una proteína no funcional.
También, algunas mutaciones que ocurren en regiones no codificantes = intrones
pueden originar un producto génico anómalo, sobre todo cuando afectan a las
regiones de unión intrón/exón = sitio aceptor y exón/intrón = sitio donante. Si se
alteran estas regiones altamente conservadas, puede afectarse la correcta
maduración del ARN (splicing), produciéndose diferencias a nivel proteico y
repercusión clínica.
Las deleciones o inserciones son pérdidas o adiciones de nucleótidos a la
secuencia normal del ADN y su tamaño es muy variable, desde sólo una base a
un número muy elevado. La consecuencia es la alteración del marco o molde de
lectura (frameshift mutation); puesto que, a partir de la alteración, se cambian los
tripletes, originándose una nueva secuencia de aminoácidos en el producto final.
También, este cambio puede ocasionar un codón de terminación prematuro y dar
lugar a una proteína más corta o más larga según su localización.
Si la deleción o inserción afecta a múltiplos de tres nucleótidos no se afecta el
marco de lectura, sino que el producto final tendrá pérdidas o ganancias de
aminoácido/s, en ocasiones con importantes consecuencias clínicas, como la
deleción de tres bases que ocasionan la pérdida de un aminoácido, fenilalanina,
en la posición 508 del gen CFTR, que es la causa de la mayoría de las mutaciones
encontradas en los pacientes con fibrosis quística.
Existe una nomenclatura internacional para la descripción de los cambios en la
secuencia (mutaciones y polimorfismos) del ADN y las proteínas. Los
polimorfismos son variaciones de la secuencia del genoma que, en principio, no
tienen un efecto adverso conocido; algunos de ellos son frecuentes y se
denominan polimorfismos comunes si están presentes en > 1% de la población.
Sin embargo, algunos polimorfismos pueden explicar la variedad humana en
relación con ciertos hechos, como la respuesta, tanto terapéutica como de efectos
adversos, a fármacos (farmacogenómica), y la variable expresión intrafamiliar de
ciertas enfermedades genéticas. Hemos de tener en cuenta que, desde el punto
de vista evolutivo, las mutaciones son esenciales para que se genere la
diversidad genética suficiente para que las especies puedan adaptarse a su medio
mediante la selección natural.
Uno de los campos donde se trabaja en la actualidad para intentar entender la
expresión de nuestro genoma y donde pueden residir nuestras diferencias con los
animales, ya que poseemos prácticamente el mismo número de genes que ellos,
es el estudio de las duplicaciones segmentarias. Algo más del 5% de nuestro
genoma está compuesto por duplicaciones de tramos de ADN que han ocurrido
recientemente, muchas más que en otros animales y, además, la mayoría han
ocurrido en los últimos seis millones de años. Se ha demostrado que estas
duplicaciones predisponen a las regiones donde se encuentran a reordenamientos
por recombinación no alélica y han sido implicadas como probables mediadores
en más de 25 alteraciones genéticas.
HERENCIA MENDELIANA
Representan un 5-10% de los ingresos pediátricos y suelen manifestarse
clínicamente al nacimiento o en los primeros años de la vida, aunque existen
otras enfermedades monogénicas con alta prevalencia que pueden manifestarse
en la adolescencia y la edad adulta, como: la hemocromatosis y la
hipercolesterolemia familiar. Entre las enfermedades monogénicas con patrón de
herencia mendeliano están fundamentalmente las metabolopatías congénitas o
errores congénitos del metabolismo, individualmente poco frecuentes pero que,
como grupo, afectan a 1 de cada 500-700 recién nacido vivos, con frecuencias
más altas en algunos grupos étnicos o poblaciones genéticamente aisladas, y
muchos de los patrones reconocidos de malformaciones congénitas.
Los cuatro patrones más comunes de herencia mendeliana: autosómica
dominante,autosómica recesiva, recesiva ligada a X y dominante ligada a X, se
basan en dos factores, el tipo de cromosoma, autosoma o sexual, en que se
encuentra el locus del gen, y si el fenotipo se expresa sólo cuando los dos
cromosomas del par llevan el alelo mutado (recesiva) o si se expresan cuando
sólo un cromosoma lleva el alelo mutado (dominante).
Es el modo como se heredan la mayoría de las alteraciones monogénicas.
Los patrones varían en función de si se requieren los dos alelos del gen mutados
(recesiva) para expresarse la alteración o sólo uno (dominante).
549
Herencia autosómica dominante
Sólo una copia del gen necesita estar alterado para manifestar la clínica (individuo
heterocigoto para el defecto). Los patrones malformativos congénitos más
frecuentes con este patrón de herencia según los datos del Estudio Colaborativo
Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC) son: la acondroplasia, el
síndrome de Crouzon, el enanismo tanatóforo, el síndrome de Apert y el síndrome
de Treacher-Collins. Hemos de tener en cuenta que este estudio sólo recoge los
datos de niños con manifestación clínica en las primeras 72 horas de vida. Otras
enfermedades que pueden no diagnosticarse al nacimiento con este patrón
hereditario son: la neurofibromatosis tipo 1, el síndrome QT largo, la enfermedad
poliquística renal del adulto, la enfermedad de Gilbert y el cáncer de mama
familiar. Sólo una minoría de estas anomalías son debidas a defectos enzimáticos.
Los hijos de un progenitor afecto con un defecto con herencia autosómica
dominante tienen una probabilidad del 50% de heredar la mutación
independientemente del sexo. La afectación y su grado dependen de la
penetrancia y la expresividad de la mutación. Existen pacientes afectos en todas
las generaciones excepto en los casos de penetrancia incompleta y los hijos de
descendientes no afectos serán todos sanos excepto también en los raros casos
de penetrancia incompleta.
En un porcentaje de los individuos afectos con patrones clínicos debidos a
mutaciones con herencia autosómica dominante, éstas aparecen por primera vez
en ellos, de novo. En algunas de estas anomalías representan la gran mayoría de
los casos que vemos en la clínica, por ejemplo: la acondroplasia o el síndrome de
Apert. Uno de los factores implicados en la aparición de estas mutaciones de novo
es la edad paterna avanzada.
Herencia autosómica recesiv a
Los genes heredados de ambo s progenitores deben estar mutados para que se
manifieste el fenotipo (individuo homocigoto para el defecto). Ejemplos son la
hemocromatosis, la fibrosis quística, la anemia de células falciformes, la gran
mayoría de los errores congénitos del metabolismo, como el síndrome
adrenogenital congénito por déficit de 21-hidroxilasa, la fenilcetonuria y la
enfermedad de Gaucher y, dentro de los patrones malformativos congénitos: la
poliquistosis renal infantil, el síndrome de Meckel-Gruber, el síndrome de Smith-
Lemli-Opitz, que tiene su origen en un defecto enzimático del metabolismo del
colesterol, aunque produce un patrón malformativo específico descrito
previamente al descubrimiento de su base genética, el síndrome de Jeune y el
síndrome de Ellis Van Creveld.
Cada progenitor es habitualmente portador heterocigoto de un alelo mutado; por
lo tanto, un hijo de dos portadores del defecto tiene un riesgo del 25% de heredar
ambos alelos mutados independientemente del sexo y manifestar la enfermedad;
un 50% de la descendencia de estos progenitores heredarán un alelo mutado y el
otro normal = portador heterocigoto y un 25% recibirán las dos copias normales
del gen.
Pueden existir varios individuos afectos en la misma generación con ausencia de
la enfermedad en múltiples generaciones donde existen portadores heterocigotos.
La probabilidad de aparición de un defecto con este patrón de herencia
autosómica recesiva depende de la consanguinidad y de la frecuencia de
portadores heterocigotos en la población general.
Herencia recesiva ligada a X
Todos los varones con una mutación recesiva ligada al cromosoma X presentan
afectación clínica; puesto que, al tener sólo un cromosoma X que presenta el
defecto, no poseen el alelo normal del cromosoma homólogo. Las mujeres con
sintomatología son una minoría y se limitan a aquellas situaciones donde existe
inactivación del alelo normal y a aquellas enfermedades monogénicas ligadas a X
con mecanismos de herencia no mendeliana (véase después en el texto) como el
síndrome del X frágil.
El 100% de las hijas de un varón afecto serán portadoras de la mutación y
ninguno de sus hijos varones. Las hermanas de un varón afecto tienen una
probabilidad del 50% de ser portadoras y, por lo tanto, el 50% de sus hijos varones
heredarán la enfermedad y el 50% de sus hijas serán portadoras, como la madre.
Los hermanos varones normales de un varón afecto no tienen ni transmiten el
defecto.
Aunque no son frecuentes, hay casos que corresponden a mutaciones de novo.
Ejemplos de enfermedades recesivas ligadas a X son: las distrofias musculares
de Duchenne y Becker y la hemofilia A y B. Entre los patrones malformativos
congénitos: el síndrome oro-facio-digital tipo I, un tipo de displasia ectodérmica
hipohidrótica, el síndrome de Aarskog, el síndrome de Coffin-Lowry y otras
etiologías de retraso mental familiar ligado a X tanto sindrómico como no
sindrómico en que se han identificado hasta la fecha al menos 24 genes
implicados.
Herencia dominante ligada a X
En general, se afectan ambos sexos, aunque en algunos defectos con este tipo de
herencia los varones afectos se ven muy infrecuentemente o no se ven nunca
debido al efecto letal del alelo mutado en el varón homocigoto. Los hijos de una
madre afecta, tanto varones como mujeres, tienen un riesgo del 50% de heredar el
alelo mutado y padecer la enfermedad, como la madre. Los hijos de un varón
efecto no heredarán el alelo mutado y sí lo heredarán todas sus hijas. Ejemplos de
enfermedades con herencia dominante ligada a X son: el raquitismo
hipofosfatémico ligado a X y la Incontinentia pigmenti. La herencia ligada al
cromosoma Y tiene poco interés clínico.
HERENCIA NO MENDELIANA
Conforme ha ido aumentando el conocimiento de las bases moleculares de las
enfermedades, se ha comprobado que ciertas anomalías, generalmente poco
recuentes, no seguían los patrones clínicos de herencia mendeliana. En las
últimas dos décadas, se han podido establecer mecanismos moleculares de
transmisión genética distintos, que se denominan genéricamente patrones de
herencia no mendeliana.
Entre ellos están: la herencia mitocondrial, el mosaicismo, la impronta
(imprinting) genética, la disomía uniparental, la expansión de tripletes y la
herencia trialélica.
Hay alteraciones genéticas que siguen patrones de herencia distintos a los
mendelianos.
Herencia mitocondrial
La mitocondria es el lugar donde se produce la mayor cantidad del ATP celular por
medio de la fosforilación oxidativa y para ello tiene su ADN propio (ADNmt)
independientemente del nuclear; está constituido por una molécula de ADNmt
circular de 16.569 pares de bases y todas las mitocondrias poseen un número
variable (2-10) de esta molécula de ADNmt. Las células deben generar nuevas
mitocondrias cuando crecen y se dividen.
La replicación del ADNmt ocurre de una manera aleatoria con algunas moléculas
de ADNmt que se replican varias veces y otras que no se replican, aunque la
cantidad total de ADNmt en la mitocondria hija es constante. El ADNmt tiene
claras características diferenciales: tiene pocos intrones comparado al genoma
nuclear y la mayoría de sus nucleótidos codifican proteínas, ARNr o ARNt; hay
cuatro codones que codifican de forma distinta al nuclear y la presencia de
secuencias repetitivas en él predispone a la recombinación homóloga, las
deleciones y las duplicaciones. El ADNmt se transmite por vía materna en todos
los vertebrados debido a que está únicamente en el óvulo; el espermatozoide tiene
muy pocas mitocondrias y sólo localizadas en la cola, aunque recientemente se ha
publicado un caso con herencia paterna de una deleción del ADNmt. La tasa de
acumulación de mutaciones puntuales en el ADNmt es 6-17 veces más rápida que
en el ADN nuclear. Existe una gran variabilidad en la expresión fenotípica de las
mutaciones del ADNmt, que es característica de la herencia mitocondrial y vendrá
dada por la proporción de ADNmt mutado y normal en el tejido afecto al istribuirse
el número de mitocondrias al azar entre las células hijas. El número de
mitocondrias varía, pues, entre los diferentes tejidos e incluso entre las diferentes
células de un mismo tejido. Se necesita un número mínimo de mitocondrias con
ADNmt mutado para que se produzca el fenotipo clínico. También, existe una
variabilidad en la expresión con la edad debido a que la función mitocondrial
disminuye con la edad. El riesgo de recurrencia es variable y difícil de predecir
aunque, cuando un porcentaje 40% de las mitocondrias de los linfocitos de una
mujer tienen una mutación en el ADNmt, suelen transmitirla a todos sus hijos.
Las enfermedades mitocondriales se clasifican por el tipo y localización de
la mutación causal en mutaciones tipo I, que son mutaciones en los genes
nucleares del complejo de fosforilación oxidativa que codifican proteínas
mitocondriales y que siguen un patrón de herencia mendeliano clásico, no
mitocondrial, al no ser dependientes del ADNmt. Mutaciones tipo II debidas a
mutaciones puntuales en el ADNmt con expresividad fenotípica muy variable con
efectos de factores ambientales, ejemplos son: la neuropatía óptica hereditaria de
Leber, la epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas, la miopatía mitocondrial,
encefalopatía, acidosis láctica y episodios semejantes a accidentes vasculares
cerebrales (MELAS) y la deficiencia de citocromo C oxidasa.
Mutaciones tipo III debido a deleciones y duplicaciones del ADNmt, ejemplo es el
síndrome de Kearns-Sayre. Mutaciones tipo IV debidas a defectos genéticos no
definidos; ejemplo, la enfermedad de Alper.
Mosaicismo
El mosaicismo germinal o gonadal se define como la presencia de dos o más
poblaciones genéticamente diferentes en las células germinales. Debe
sospecharse cuando, de padres claramente no afectos, nacen dos o más niños
con el mismo y bien definido síndrome de herencia autosómica dominante
conocida; esta situación no puede explicarse por mutaciones de novo que hayan
ocurrido de forma espontánea e independiente en cada individuo afecto. En estos
casos, una mutación ha aparecido durante el desarrollo precoz de la línea
germinal en uno de los padres y esto da lugar al establecimiento de una línea de
células germinales con la mutación. El mosaicismo germinal se ha demostrado
molecularmente en algunos casos de enfermedades humanas, como: la
osteogénesis imperfecta tipo II, la esclerosis tuberosa y la distrofia muscular de
Duchenne. Se desconoce la base molecular por la cual el mosaicismo germinal
ocurre con relativa frecuencia en algunas enfermedades y no en otras.
Dependiendo del estadio de desarrollo embrionario, el mosaicismo puede
presentarse en las líneas celulares germinales, somáticas o ambas, y su
variabilidad clínica es grande. Un ejemplo de mosaicismo cromosómico es la
hipomelanosis de Ito. Las consecuencias clínicas de un mosaicismo monogénico
dependen del tipo de la mutación y la extensión del tejido afecto. Por ejemplo, el
mosaicismo somático puede explicar algunos casos de síndrome de Rett en
varones y el mosaicismo para la disomía uniparental paterna del cromosoma 11p
es responsable de aproximadamente el 20% de los pacientes con síndrome de
Beckwith- Wiedemann.
Impronta (imprinting) genética o genómica
Es la diferente expresión de los genes dependiendo si el alelo mutado es de
origen paterno o materno, una clara contradicción a la ley de Mendel que afirmaba
que el origen parental del material genético no influía en su expresión. El
ecanismo que produce este efecto se denomina impronta genética o genómica y
afecta a la expresión del gen pero sin cambiar su secuencia de nucleótidos; por lo
tanto, el gen no está necesariamente mutado en sentido estricto sino inactivado,
habitualmente por un proceso de metilación a nivel de los centros reguladores de
la impronta que suelen afectar a varios genes organizados en dominios. Durante la
gametogénesis, antes de la fertilización, determinados genes se marcan
(improntan) de manera diferente según sean heredados del padre o de la madre;
la impronta ocasiona la inactivación de la transcripción del alelo improntado, que
permanece estable durante múltiples divisiones celulares, siendo un proceso
reversible. Este mecanismo sólo afecta a algunos genes de nuestro genoma
aunque en los últimos años se ha descrito progresivamente un mayor número de
genes sometido a impronta. La existencia de este mecanismo se sospechó ante
diferentes hechos, entre otros el trasplante de pronúcleos en el estadio de cigoto
en animales de experimentación, donde se observó que, según el pronúcleo, fuera
de origen paterno o materno, las consecuencias eran muy distintas; si ambos eran
maternos, el desarrollo del embrión es normal con pobre desaorollo de la placenta
y membranas fetales; si ambos eran paternos, la placenta y las membranas fetales
se desarrollan normalmente con pobre desarrollo embrionario. La homología en
humanos es la mola sin desarrollo de estructuras embrionarias, que tiene dos
juegos haploides de cromosomas de origen paterno y el teratoma, tumor
embrionario sin tejido placentario, que presenta dos juegos haploides de
cromosomas de origen materno.
Las triploidías humanas también son fenotípicamente diferentes según el juego
extra haploide de cromosomas sea de origen paterno, que presenta una mola
parcial, o materno, con malformaciones características y retraso de crecimiento
secundario a una placenta pequeña anómala. Se han encontrado enfermedades
humanas debido a alteraciones en los mecanismos de impronta genómica, como
el síndrome de Prader-Willi/Angelman, dos síndromes malformativos congénitos
con patrones fenotípicos muy diferentes pero originados por la pérdida de genes
vecinos, improntados de forma opuesta, unos paternos y otros maternos,
localizados en la misma región citogenética, 15q11-13. Así, en aproximadamente
el 70% de los casos de síndrome de Prader- Willi existe una deleción en el alelo
heredado del padre y en más o menos el mismo porcentaje de síndrome de
ngelman existe deleción de la misma región de origen materno. Otras
enfermedades en que la impronta genética está implicada son: el síndrome de
Beckwith- Wiedemann, la diabetes transitoria del recién nacido, el
pseudohipoparatiroidismo tipo IB y el síndrome de Silver-Russell. En casos
aislados, se ha demostrado este mecanismo en otras patologías, como: la
enfermedad de Huntington, la distrofia miotónica o la atrofia muscular espinal tipo
II.
También, existe una mayor incidencia; de estas anomalías en niños nacidos por
técnicas de reproducción asistida que, en el caso del síndrome de Beckwith-
Wiedemann, puede cuantificarse en un aumento de 6 veces el riesgo; el origen
parece estar en la alteración de los mecanismos de impronta genética que tienen
lugar en momentos muy cercanos a cuando se produce la manipulación de los
gametos y embriones en las técnicas de reproducción asistida.
Disomía uniparental
Ocurre cuando se heredan las dos copias de un cromosoma, o un segmento, del
mismo progenitor. Cuando un cromosoma o gen tiene las dos copias idénticas del
mismo progenitor se denomina isodisomía; si las copias son no idénticas aunque
proceden del mismo progenitor se llama heterodisomía. La disomía uniparental
puede afectar tanto a los autosomas como a los cromosomas sexuales. El
mecanismo más frecuente que origina una disomía uniparental es el rescate de
una trisomía que ocurre cuando el cigoto es inicialmente trisómico para un
determinado cromosoma y, posteriormente, pierde un cromosoma extra. En un
tercio de los casos, el cromosoma perdido será del origen parental que no
contribuyó al cromosoma extra de la trisomía inicial y dará lugar a una disomía
uniparental. La isodisomía sucede cuando la no disyunción ocurre en la meiosis I y
la heterodisomía cuando ocurre en la meiosis II. Las consecuencias de la disomía
uniparental dependen de la existencia de impronta genómica para un gen(es) del
segmento afecto; así, está descrito este mecanismo genético como una de las
causas etiológicas del síndrome de Prader- Willi/Angelman y del síndrome de
Beckwith-Wiedemann. La no disyunción es más frecuente en los gametos
femeninos que en los masculinos, esto explica la mayor frecuencia del síndrome
de Prader-Willi comparado con el Angelman. Otro efecto patológico de este
mecanismo depende de la presencia de mutaciones recesivas en la isodisomía,
por ejemplo, se ha descrito fibrosis quística en un paciente que heredó las dos
copias con la misma mutación en el gen CFTR pero sólo uno de los padres era
portador de la mutación; este paciente heredó las dos copias del cromosoma 7 del
progenitor portador. También, el efecto está en relación con la extensión del
mosaicismo, caso de estar presente en estos individuos.
Expansión de tripletes
Las anomalías debido a la repetición de tripletes es el grupo más frecuente de
enfermedades que son originadas por mutaciones inestables dinámicas en un gen.
En estos defectos, un segmento de ADN que contiene una repetición de tres
nucleótidos (triplete) incrementa su número de repeticiones según pasa de
generación en generación; a este mecanismo se le ha denominado expansión
alélica.
Cuando la expansión alcanza un número crítico, ocurren cambios en la expresión
y la función del gen, originando un fenotipo clínico. En algunas de las
enfermedades originadas por este mecanismo, como la enfermedad de Huntington
y la ataxia espinocerebelosa tipo 1, el número de repeticiones está asociado a la
edad de comienzo de la enfermedad y ésta es debida a una ganancia de la
función del gen. En otras, como el síndrome del X frágil, etiología de más del 50%
de los pacientes con retraso mental ligado a X, no se produce la manifestación
clínica hasta que el número de repeticiones es muy elevado, más de 200; cuando
esto ocurre, el gen se inactiva por metilación y se produce una pérdida de función
del gen con la consecuencia fenotípica. Los individuos normales tienen menos de
50 copias del triplete CGG y son estables. Existen individuos con un número de
repeticiones entre 50 y 200, es lo que se denomina premutación; son sujetos
sanos pero portadores de una premutación que es inestable y puede expandirse
en futuras generaciones dando lugar a la enfermedad.
Otras enfermedades que tienen su origen en la expansión de tripletes son: la
distrofia miotónica, la ataxia de Friedreich, la atrofia muscular espinobulbar y otras
enfermedades neurológicas poco frecuentes.
Herencia trialélica
Es el mecanismo de herencia no mendeliana aquí descrito de conocimiento más
reciente. En una familia con síndrome de Bardet-Biedl, síndrome donde se han
identificado al menos seis genes responsables, los pacientes afectos tenían dos
mutaciones alélicas en el gen SBB2 y una tercera mutación en el gen SBB6. En
esta familia había individuos no afectos que tenían las dos mutaciones del gen
SBB2; se requiere, por tanto, una mutación en un tercer alelo para que se
manifieste la enfermedad.
Posteriormente, se han descrito otras familias con el síndrome que confirman este
modo de herencia. 551
552
ANOMALÍAS MULTIFACTORIALES (POLIGÉNICAS)
Hay anomalías genéticas que presentan una predisposición familiar pero no son
debidas a alteraciones cromosómicas ni siguen un patrón de herencia
monogénico. Estas anomalías, denominadas poligénicas, complejas o
multifactoriales, son el resultado de una combinación de alteraciones en múltiples
genes con varios grados de efectos que actúan de manera conjunta con factores
ambientales, dando lugar a una determinada manifestación clínica cuando la suma
aditiva de los diferentes factores alcanza un umbral. La heterogeneidad genética
en estas enfermedades multifactoriales puede ser debida al resultado de
mutaciones distintas en el mismo locus, de mutaciones en diferentes loci o ambas.
Se calcula que aproximadamente el 50% de todas las alteraciones congénitas son
de origen multifactorial y, en general, el riesgo empírico de recurrencia de estos
defectos no es mayor del 5-10%; aunque, el riesgo exacto para una anomalía
específica es variable incluso entre familias y poblaciones y depende de múltiples
factores, entre los que se encuentran: el porcentaje de contribución de los factores
genéticos, la incidencia en la población, el número de afectados en la familia, el
grado de parentesco, la existencia o no de consanguinidad y la diferencia de
prevalencia en ambos sexos. Ejemplos de enfermedades genéticas de base
multifactorial son enfermedades frecuentes, como: la hipertensión arterial, la
diabetes mellitus y la esquizofrenia, y también malformaciones congénitas, como:
las cardiopatías, la fisura labiopalatina y los defectos del tubo neural, donde se
han identificado factores ambientales, como el contenido de folatos de la dieta, y
factores genéticos, como varios genes responsables del metabolismo de la
homocisteína.
Debido a que estas anomalías tienen numerosos factores etiológicos son más
difíciles de estudiar, se han identificado relativamente pocos genes con un papel
sustancial en las enfermedades multifactoriales.
Además, pueden ocurrir modificaciones del fenotipo cuando actúan otros genes
modificadores de la expresión.
Su identificación, así como el análisis de los polimorfismos de un único nucleótido
serán de gran utilidad en el estudio de estas enfermedades multifactoriales, así
como el análisis de las complejas interacciones entre los genes y el ambiente.
El genoma humano
The human genome
S. Grisolia

E1 Genoma debe ser entendido como la totalidad de la información genética almacenada

en el ADN de las células. Cada persona tiene su propio genoma, el cual guarda una gran
similitud (99,8%) con todos los de su propia especie y tan solo se diferencia de la del
chimpancé en algo más del 1%. Esa información, que se encuentra almacenada en todas
y cada una de sus células y que le define e identifica como ser único e independiente, es
lo que conocemos como su patrimonio genético o genoma.

El genoma humano, ese gran libro de la vida que contiene las instrucciones que
determinan las características físicas y en parte psicológicas e intelectuales del
individuo, ha sido recientemente descifrado en más del 99% de su totalidad, gracias al
esfuerzo de un consorcio público internacional (Proyecto Genoma Humano) y una
empresa privada (Celera). Pero, habrá que esperar algunos años más, hasta disponer de
la información completa del genoma.

Una vez conocida la secuencia de letras contenidas en el ADN que simbólicamente

podemos considerar que forman las palabras y frases de este gran libro de la vida, queda
todavía un importante camino que recorrer, y es conseguir interpretar y comprender
dicha información, saber la localización y relevancia de cada uno de los genes así como
sus implicaciones en el diagnóstico de las enfermedades y en la terapéutica
personalizada de cada individuo. En este sentido, la secuenciación del genoma abre una
nueva avenida en el conocimiento y fundadas expectativas de interés en el área socio-
sanitaria. Pero quedan todavía importantes cuestiones por resolver antes de que estas
expectativas sean una realidad.
ORGANIZACIÓN DEL GENOMA

Las personas estamos formadas por un ingente número de células y, aunque las que
constituyen la piel, el hígado, el músculo, la sangre, el sistema nervioso, etc., muestran
características morfológicas y funcionales diferentes, todas ellas encierran, en
compartimentos específicos, una información genética idéntica, la cual no se expresa de
forma simultánea en una misma célula sino que a lo largo del desarrollo se seleccionan
grupos de genes que determinan su futuro estructural y funcional. En este sentido, todas
las células de nuestro organismo proceden, por divisiones sucesivas, de una célula
precursora común que comparte una información materna y paterna para constituir su
propio genoma, y las características morfo-funcionales propias de cada tipo celular
dependen básicamente del particular grupo de genes que han sido seleccionados para
manifestarse.

El ADN es la molécula responsable del soporte de la información genética, la cual está

basada en una secuencia específica de otras moléculas muchísimo menores denominadas
nucleótidos. El orden de estos nucleótidos en el ADN es de cruciaI importancia porque
define la secuencia específica de aminoácidos que tendrá la futura proteína. Sólo
participan 4 nucleótidos diferentes que, combinados en grupos de tres, establecen un
código específico que define el significado de esta información. Cada nucleótido
dispone de tres elementos: una base nitrogenada, un azúcar (la desoxirribosa) y un grupo
fosfato. La base es la verdaderamente responsable de la especificidad de la información
y existen cuatro diferentes, que se identifican con las letras A (Adenina), G (Guanina), C
(Citosina) y T (Timina) y representan las cuatro letras con las que se escribirá el libro de
la vida; los otros componentes del nucleótido (el azúcar y el grupo fosfato) desempeñan
una función estructural y facilitadora de la polimerización mediante el engarce
consecutivo de los diferentes nucleótidos.

Estructuralmente, el ADN es una molécula de doble cadena, cada una de las cuales está
dirigida en sentido antiparalelo (considerando la dirección de su polimerización o
crecimiento) y ambas cadenas forman una estructura en espiral (a modo de escalera de
caracol) en donde los grupos azúcar-fosfato constituyen el esqueleto o armazón que
representan los laterales paralelos de la escalera de caracol, mientras que las bases
nitrogenadas están orientadas hacia el eje central de la espiral y representan los peldaños
de la escalera. El apareamiento de las bases entre ambas cadenas se realiza con una
extraordinaria selectividad, de acuerdo con la siguiente regla: Adenina con Timina (A-T)
y Citosina con Guanina (C-G) y cada 10 pares de bases (peldaños) da lugar a una vuelta
completa de la hélice.

La información contenida en el ADN es decodificada en dos etapas consecutivas

denominadas transcripción y traducción. La transcripción supone la síntesis de ARN
(ácido ribonucleico) constituido por una secuencia de cuatro nucleótidos
(ribonucleótidos) conteniendo las mismas bases que los nucleótidos que forman parte
del ADN (desoxirribonucleótidos) con la salvedad que la Timina es sustituida por
Uracilo. El orden de los nucleótidos en el ARN viene definido por la secuencia de los
mismos en una de las cadenas del ADN que sirve de molde. Por último, la traducción
supone el cambio del código basado en una secuencia de nucleótidos en otro basado en
una secuencia de aminoácidos (proteína), merced a unas moléculas de ARN especiales
denominadas ARNt (ARN de transferencia).
ESTABILIDAD DEL GENOMA

Dada la importante función que tiene asignada la molécula de ADN, tanto en el propio
individuo como en la preservación de la información genética a través de la evolución, el
ADN debe garantizar la estabilidad de esta información, que será transmitida a sus
propias células y a la descendencia. Para garantizar la estabilidad del genoma, éste no
sólo se encuentra protegido y localizado en compartimentos específicos dentro de la
célula, sino que además se establecen mecanismos de control que garantizan la ausencia
de errores al realizar las copias del mismo. En la actualidad se asume que durante la
duplicación del material genético se comete sólo un error cada mil millones de pares de
bases, lo cual permite apreciar la gran fidelidad de las copias y el elevado grado de
estabilidad de la información en el proceso de la herencia. Pero, el genoma humano no
es una entidad absolutamente estable, sino que puede ser objeto de diferentes tipos de
cambios denominados mutaciones, las cuales pueden llegar a ser transmisibles a la
descendencia si estos cambios afectan a las células germinales. Las mutaciones surgen
como resultado de la actividad normal de la célula (mutaciones espontáneas) o de su
interacción con agentes químicos o físicos del entorno (mutaciones inducidas) y pueden
ser de diferentes tipos, oscilando entre la alteración de un simple par de bases
(mutaciones puntuales) hasta las anomalías cromosómicas a gran escala. Las mutaciones
de genes y cromosomas han contribuido tanto a la biodiversidad genética de los
individuos como a la aparición de patologías de origen genético.

El ADN no se encuentra en la célula como molécula desplegada y desnuda sino que

habitualmente se repliega sobre sí mismo y se asocia con otras moléculas,
fundamentalmente proteínas, para generar una estructura más estable y compleja
denominada cromosoma. Cualquier cromosoma esta constituido básicamente por un
centrómero (región central), dos telómeros (uno en cada extremo) y un número variable
de orígenes de replicación, distribuidos a lo largo del mismo, que son los puntos en
donde se inicia, de forma asincrónica, la duplicación del material genético. Para que el
cromosoma sea realmente operativo, éste ha de ser capaz de replicarse (realizar una
copia exacta de sí mismo), segregarse en dos copias durante el proceso de la mitosis y
autoconservarse en la célula durante generaciones, ya que el número de copias
necesarias desde la primera célula hasta el individuo adulto, rebasa la cifra de la unidad
seguida de catorce ceros (1014). Durante la división celular, las células hijas reciben una
dotación genética idéntica a la célula progenitora mediante un proceso de replicación o
duplicación del ADN durante el cual, las dos hebras de la doble hélice de ADN se
separan y cada una de ellas sirve de molde para generar una nueva hebra
complementaria, de acuerdo con la regla de apareamiento de bases anteriormente
mencionada (A-T y C-G). La transmisión o herencia de esta información en el ADN es
de tipo semiconservativa de forma que cada una de las células hija recibe una hebra de
nueva síntesis y su complementaria antigua, que ha servido de molde para generar la
nueva.
LOCALIZACIÓN DEL GENOMA

El genoma humano está constituido por un genoma nuclear y otro mitocondrial. La parte
más importante del genoma se localiza en el núcleo de la célula (genoma nuclear) el cual
está separado del resto por una envoltura nuclear que limita y regula el intercambio que
se establece entre el interior del núcleo (en donde se encuentra el ADN) y el exterior del
mismo (citoplasma celular) donde se encuentra la maquinaria relacionada con la
decodificación de la información genética, responsable en última instancia de la síntesis
de proteínas. El genoma nuclear, que está dispuesto en forma lineal y representa el
genoma al que habitualmente nos referimos al hablar del genoma humano, está
constituido por algo más de tres mil millones de pares de bases (o nucleótidos)
conteniendo aproximadamente unos mil genes. Cada cromosoma nuclear está
constituido por una sola hebra de doble cadena de ADN (lógicamente asociada a
proteínas) con una longitud de 1,7 a 8,5 cm, conteniendo entre 50 y 250 millones de
pares de bases de nucleótidos. Sin embargo, esta molécula habitualmente se encuentra
en grados de mayor o menor empaquetamiento y esta especial forma de replegamiento
de los cromosomas permite que todo el genoma pueda ser almacenado en el espacio
nuclear de la célula, que viene a representar una esfera con un diámetro de unas cinco
milésimas de milímetro, en donde se almacena una información equivalente al contenido
de 800 Biblias. El otro genoma es el genoma mitocondrial, ubicado en la matriz de un
orgánulo celular (mitocondria). La organización del genoma mitocondrial humano es
radicalmente diferente del genoma nuclear, pero tiene grandes similitudes con la
mayoría de los genomas de las bacterias (células procariotas): es más simple, está
constituido por unos dieciséis mil seiscientos pares de bases, conteniendo 37 genes y con
una disposición circular. Se cree que la célula eucariótica actual, conteniendo ambos
genomas nuclear y mitocondrial, procede de la simbiosis entre dos células diferentes,
una nucleada (eucariota) y otra sin núcleo diferenciado (procariota). Esta simbiosis debe
ser entendida en los orígenes de la vida. Ésta surgió en un ambiente con una atmósfera
reductora y las células liberaban oxígeno al medio como residuo de su metabolismo. En
esta época, el oxígeno resultaba ser altamente tóxico para la inmensa mayoría de células
eucariotas, aunque surgieron algunas células procariotas con capacidad para utilizar el
oxígeno con fines metabólicos. La masiva liberación de oxígeno al medio (hace unos
1500 millones de años), provocó un enriquecimiento de oxígeno en la atmósfera de la
tierra, incompatible con la vida. Sin embargo, gracias a la simbiosis de algunas células
eucariotas primitivas con las células procariotas (con capacidad para consumir el
oxígeno), las primeras pudieron adaptarse y sobrevivir en las nuevas condiciones
oxidantes de la atmósfera.

HERENCIA DEL GENOMA

En nuestro organismo podemos diferenciar dos grandes grupos celulares, en función de

la carga genómica disponible. Unas son las células somáticas las cuales participan
estructural y funcionalmente en la actividad de nuestro organismo y son la mayoría de
las que forman parte de nuestro ser. Se caracterizan por disponer de una información
genética nuclear duplicada (numero diploide de cromosomas) dispuesta en 22 pares de
cromosomas homólogos (autosomas) y dos tipos de cromosomas sexuales X e Y, de
cuya combinación depende el sexo femenino (XX) o masculino (XY) de la persona. Las
otras células, presentes en menor proporción, son aquellas cuya función está relacionada
con la fecundación y son las células germinales o gametos, denominadas óvulo (en el
caso de la mujer) o espermatozoide (en el hombre). Todas ellas disponen de una
dotación simple de cromosomas (número haploide) constituido por 22 autosomas más
un cromosoma sexual. Durante la fecundación, cada una de las células germinales,
aportará una dotación haploide de cromosomas, de cuya combinación dependerá el sexo
masculino o femenino del nuevo ser, con una dotación final diploide de cromosomas. De
ahí que el genoma nuclear del nuevo ser esté constituido al 50% por la información
genética derivada del padre y el otro 50% derivado de la madre. Esta información
paterna y materna permanecerá almacenada en las células somáticas siempre de forma
físicamente independiente (son cromosomas homólogos pero diferentes) mientras que en
las células germinales se produce una recombinación entre cromosomas homólogos,
generando cromosomas singulares basados en la recombinación del ADN materno y
paterno. Además, cada célula germinal esta constituida por una de las 223 posibles
combinaciones haploides de cromosomas matemos y paternos. En este sentido, el
mecanismo de reproducción sexual garantiza la diversidad evolutiva de la especie, ya
que asegura que el genoma nuclear del nuevo individuo es el resultado de una
recombinación particular (en las células germinales) de los respectivos genomas de sus
progenitores. Sin embargo, debemos destacar que la herencia mitocondrial es
exclusivamente materna puesto que durante la fecundación el espermatozoide sólo
aporta su núcleo al óvulo, mientras que en el óvulo se encuentran ambos genomas, el
nuclear y el mitocondrial, ubicado este último en los orgánulos mitocondriales
citoplasmáticos. En este sentido, el genoma mitocondrial es un instrumento de gran
utilidad para seguir el linaje materno en el proceso de la herencia.

TECNOLOGÍA Y AVANCES SOBRE EL GENOMA

Los conocimientos requeridos para el avance del conocimiento sobre el genoma humano
requieren al menos tres etapas consecutivas: i) completar la secuenciación de bases del
ADN para obtener la información genética común a partir de un número suficiente de
personas; ii) conocer qué genes o grupos de genes participan en cada tipo celular y en
qué enfermedades podrían estar implicados; iii) adquirir datos referentes a todas las que
se producen en la célula y su presencia relativa en los distintos tipos celulares y en las
distintas enfermedades. Hasta la actualidad el conocimiento sobre la expresión de los
genes se lleva a cabo de una forma muy reducida y selectiva, analizando o estudiando
gen a gen su comportamiento e implicaciones en la salud y la enfermedad y a lo sumo
estudiando simultáneamente un número reducido de genes. Los nuevos procedimientos
basados en análisis sobre micromatrices (microarrays) de ADN permitirán analizar de
forma simultánea la práctica totalidad de los genes, utilizando un soporte (chip) con una
superficie aproximada de un centímetro cuadrado. Esta nueva capacidad de
identificación simultánea y rápida de los genes, permitirá conocer el grado de
interrelación entre genes o grupos de genes y su influencia en relación con la actividad
funcional normal de la célula y por tanto, también de sus alteraciones e implicaciones en
la patología. De igual modo, facilitará conocer la influencia de sustancias químicas
exógenas sobre la expresión o alteración de los genes en los individuos. En un sentido
amplio, nos permitirá comprender mejor que el genoma es el soporte de un potencial
desarrollo físico del individuo y que su manifestación definitiva viene también definida
por los factores ambientales que modulan la expresión del genoma de cada persona. En
la actualidad los expertos están de acuerdo en que más de 6.000 enfermedades tiene un
origen claramente hereditario y de ellas, tan solo en un 3% de los casos se ha podido
llegar a identificar el gen responsable de la misma. Enfermedades como el Parkinson,
Alzheimer, hemofilia, Síndrome de Down, multitud de patologías cardiacas, etc. podrían
beneficiarse directamente de los avances en el conocimiento del genoma pero, las
aplicaciones diagnósticas y terapéuticas podrían incrementarse por un factor importante,
considerando que la manipulación genética de células puede ser utilizada también de
forma indirecta con fines terapéuticos, modificando o modulando la expresión génica de
células normales, por ejemplo con el fin de potenciar la respuestas del sistema
inmunitario, como es el caso de las vacunas. Esto abre también nuevas expectativas en el
diagnóstico y tratamiento de enfermedades adquiridas, como son el cáncer, las
enfermedades infecciosas, etc. En este contexto, surge la terapia génica como una parte
especializada de este conocimiento que pretende estudiar y evaluar la posibilidad de
reparar, sustituir o silenciar parte del repertorio genético de las células, con fines
terapéuticos. Pero destacar que detrás de estos descubrimientos hay importantes
intereses económicos, con un gran potencial de suculentos beneficios, lo cual abre un
amplio debate sobre la posibilidad de patentar los genes o las aplicaciones médicas de
estos nuevos hallazgos. El desarrollo de nuevos fármacos basados en la información
derivada de nuestro conocimiento sobre el genoma abre, pues, un nuevo espacio en
donde los conceptos bioéticos deberán aportar luz o límites a la hora de regular el
posible conflicto de intereses que pudiera presentarse entre los beneficios a la
humanidad y los intereses privados de empresas o grupos comerciales. En este sentido,
no debe resultar baldío insistir en que el genoma humano es uno de los más valiosos
patrimonios del ser humano y, por tanto, su información genética debe ser considerada
como un patrimonio indiscutible de la humanidad.

PERSPECTIVAS DEL GENOMA

Con el fin de apreciar el insospechado potencial que tiene el conocimiento del genoma
desde el punto de vista socio-sanitario, diremos que todo lo mencionado en relación con
las enfermedades deriva del conocimiento que en la actualidad disponemos respecto de
los genes, los cuales son aquellas regiones del ADN que se manifiestan en forma de
proteína después de ser decodificada su información genética. Los genes son la parte
más importante del genoma porque es la región que define las características
estructurales y funcionales de nuestro organismo. Sin embargo, debemos señalar que las
regiones génicas representan solo el 3% del genoma, mientras que el resto de este gran
libro de la vida, es decir, el 97% restante de las secuencias de nucleótidos presentes en el
ADN, no tiene una función claramente codificante y desempeña funciones reguladoras,
estructurales y, en gran medida, su función es desconocida. Algunos autores se refieren a
estas regiones como ADN basura, lo cual no deja de ser una interpretación
reduccionista. En cualquier caso, el mayor conocimiento sobre el significado y función
de cada una de las partes del genoma y la posibilidad de modular o regular las funciones
de los genes, actuando no sólo directamente sobre los mismos, sino también sobre las
regiones no codificantes, abrirá, sin lugar a dudas, un potencial de aplicación socio-
sanitario con insospechadas ventajas. En este sentido, es razonable pensar que un
conocimiento completo desde el punto de vista estructural y funcional del genoma
humano no se alcanzará antes de varias décadas. Sin embargo, los conocimientos
actualmente disponibles son muy alentadores y ponen de manifiesto que constituyen los
cimientos de la medicina molecular del siglo XXI. Mientras tanto, debemos señalar que
el conocimiento adquirido en los últimos años sobre el genoma nos ha de permitir
comprender mejor la normalidad y la enfermedad, las limitaciones y expectativa de vida
de un individuo, las bases moleculares de la enfermedad, los mecanismos de la
diferenciación celular, la regulación de la expresión de los genes, la biodiversidad de los
individuos y las especies en la naturaleza y de cómo en la actualidad los avances en la
tecnología del ADN recombinante o ingeniería genética, sumados a los conocimientos
derivados del Proyecto Genoma Humano, tendrán una repercusión directa en las nuevas
terapias basadas en la utilización elementos genéticos (terapia génica), así como
ofrecernos un marco de comprensión del significado potencial de la clonación humana y
su potencial aplicación en el transplante, como fuente inagotable de tejidos y órganos.

Nota:
Dados los rápidos avances en el conocimiento del Genoma, este comunicado es un
borrador básico que habrá de modificarse y/o extenderse a su debido tiempo. Se basa en
un artículo de Salvador Aliño y Santiago Grisolia.
 LOS EXPERIMENTOS DE MENDEL

G. Mendel Guisantes Flor Púrpura Mazorca de maíz

 Experimentos de Mendel:
o Propiedades del material
o Esquema de cruzamientos
o Aciertos de Mendel
 Caracteres del guisante analizados por Mendel.
 Cruzamientos de un solo carácter:
o 1ª Ley o Principio de Uniformidad
o 2ª Ley o Principio de la Segregación
o Cruzamiento Prueba
 Cruzamiento de dos caracteres:
o 3ª Ley o Principio de la Combinación Independiente
o Cruzamiento prueba
 Cruzamientos de tres caracteres
 Consecuencias de la autofecundación
 Interacciones entre alelos del mismo locus
o Dominancia completa
o Dominancia intermedia
o Carácter nuevo
o Codominancia

EXPERIMENTOS DE MENDEL

Mendel publicó sus experimentos con guisantes en 1865 y 1866. Los principales
motivos por los que Mendel eligió el guisante como material de trabajo fueron los
siguientes:

 Material: Pisum sativum (guisante).

 Los guisantes eran baratos y fáciles de obtener en el mercado.
 Ocupaban poco espacio y tenían un tiempo de generación relativamente
corto.
  Producían muchos descendientes.
 Existían variedades diferentes que mostraban distinto, color, forma, tamaño,
etc. Por tanto, presentaba Variabilidad Genética.
 Es una especie Autógama, se autopoliniza, de manera que el polen de las
anteras de una flor cae sobre el estigma de la misma flor.
 Era fácil realizar cruzamientos entre distintas variedades a voluntad. Es
posible evitar o prevenir la autopolinización castrando las flores de una
planta (eliminando las anteras).

Esquema de flor de guisante Eliminación de anteras (castrar)

Según Mendel las características que deben reunir las plantas experimentales
son:

 Poseer caracteres diferenciales constantes.

 Los híbridos entre variedades deben protegerse de la influencia de polen
extraño durante la floración (embolsando las flores).
 Experimento control: las 34 variedades que empleó las sometió a prueba
durante dos años (dos generaciones sucesivas por autofecundación) para
comprobar que todas producían descendencia constante. Es decir, si las
características de una variedad eran que todas las plantas producían
semillas redondas y amarillas, comprobaba durante dos generaciones
sucesivas de autofecundación que todas las semillas de la variedad eran
redondas y lisas. Solamente una variedad de las 34 no produjo
descendencia constante, por lo que no la empleó en sus estudios. Las
variedades utilizadas por Mendel eran Líneas Puras constituidas por
individuos idénticos para los caracteres analizados.

Mendel realizaba siempre el mismo esquema de cruzamientos: cruzaba dos

variedades o líneas puras que diferían en uno o varios caracteres, obtenía la 1ª
generación filial (F1), seguidamente autofecundaba () los híbridos de la 1ª
generación filial (F1) y obtenía la 2ª generación filial (F2) y, por último,
autofecundaba () las plantas de la 2ª generación filial (F2) y conseguía la 3ª
generación filial (F3). El cruzamiento inicial lo llevaba a cabo en las dos direcciones
posibles, es decir, en un caso utilizaba como donador de polen al ♂P 2 y en otro al
♂P1, realizó cruzamientos recíprocos: ♀P1 x ♂P2 y ♀P2 x ♂P1.

♀P1 x ♂P2 → F1 → F2→ F3

♀P2 x ♂P1 → F1 → F2→ F3

P1 = Parental 1; P2 = Parental 2

F1 ª generación filial; F2 ª generación filial y F3 ª generación filial.

Además, llevó a cabo Retrocruzamientos, es decir, cruzamientos de los híbridos

de la 1ª generación filial (F1) por los dos parentales utilizados, en las dos
direcciones posibles:

 ♀F1 x ♂P2 y ♀P2 x ♂F1 (cruzamientos recíprocos)

 ♀F1 x ♂P1 y ♀P1 x ♂F1 (cruzamientos recíprocos)

G. Mendel Monasterio de Brno

Los principales aciertos de Mendel fueron los siguientes:

 Utilizar en sus experimentos una especia autógama, ya que de esta manera

se aseguraba de que las variedades que manejaba eran Líneas puras,
constituidas por individuos idénticos y homocigóticos.
 Elegir caracteres cualitativos fácilmente discernibles en sus alternativas.
Por ejemplo, flores color blanco o púrpura.
 Iniciar los experimentos fijándose cada vez en un sólo carácter. De está
manera obtenía proporciones numéricas fáciles de identificar.
  Utilizar relaciones estadísticas en varias generaciones sucesivas. Contar el
número de individuos de cada tipo en las sucesivas generaciones y
proponer proporciones sencillas.
 Llevar a cabo experimentos control y cruzamientos adicionales
(retrocruzamientos) para comprobar sus hipótesis.
 Analizar caracteres independientes para demostrar su principio de la
combinación independiente.

CARACTERES DEL GUISANTE ANALIZADOS POR MENDEL

Mendel estudió los siguientes siete caracteres en guisante:

 Forma de la semilla: lisa o rugosa

 Color de la semilla: amarillo o verde.
 Color de la Flor: púrpura o blanco.
 Forma de las legumbres: lisa o estrangulada.
 Color de las legumbres maduras: verde o amarillo.
 Posición de las flores: axial o terminal.
 Talla de las plantas: normal o enana.

Antes de continuar con los experimentos de Mendel es preferible introducir la

nomenclatura actual y definir los siguientes términos:
Genotipo: constitución genética para el conjunto de los genes de un individuo.
Normalmente se refiere a uno o muy pocos genes. En las especies diploides (dos
juegos de cromosomas, uno de origen materno y otro de origen paterno) como el
guisante, en un locus (posición del genoma) en el que solamente se han
encontrado dos alelos distintos (A y a), hay tres genotipos posibles:

 Homocigoto dominante: AA
 Heterocigoto: Aa
 Homocigoto recesivo: aa

Fenotipo: apariencia externa para el carácter analizado, es la expresión del

genotipo en un determinado ambiente. En las especies diploides (dos juegos de
cromosomas, uno de origen materno y otro de origen paterno) como el guisante,
en un locus (posición del genoma) en el que solamente se han encontrado dos
alelos distintos (A y a) y con dominancia de A sobre a (A>a), existen dos fenotipos
posibles:

 Fenotipo Dominante: A
 Fenotipo Recesivo: a

La relación entre Genotipos y Fenotipos cuando existe dominancia es la siguiente:

 Los Genotipos AA y Aa presentan Fenotipo Dominante A

 Los Genotipos aa muestran Fenotipo Recesivo a.

Se dice que existe una relación de dominancia completa entre los alelos de un
locus cuando un el heterocigoto presentan el mismo fenotipo que uno de los
homocigotos.

CRUZAMIENTOS DE UN SOLO CARÁCTER

Mendel analizó en primer lugar cada carácter por separado. Cruzando variedades
que diferían en un sólo carácter. Por ejemplo, analizó el carácter color de las flores
y para ello cruzó una variedad de flores de color púrpura por otra variedad de color
de flores blanca.

Cruzamiento inicial: Parentales ♀Púrpura x ♂Blanca → F1 Púpura

Cruzamiento recíproco: Parentales ♀Blanca x ♂Púrpura → F1 Púpura

♀Púrpura X ♂Blanca ♀Blanco X ♂Púrpura

↓ ↓
 F1 Púrpura F1 Púrpura

 
↓ ↓
F2 F2
Genotipos Genotipos
1/4 AA 1/2 Aa 1/4 aa 1/4 AA 1/2 Aa 1/4 aa
Fenotipos Fenotipos
3/4 A 1/4 a 3/4 A 1/4 a

El cruzamiento de plantas con flores púrpura por plantas con flores blancas dió
lugar en cualquiera de las dos direcciones realizadas a una 1ª generación filial (F 1)
uniforme, todas las plantas de la F1 eran de color púrpura. La autofecundación de
los híbridos de la F1 originó una 2ª generación filial (F2) con 3/4 parte de plantas de
color púrpura y 1/4 de plantas con flores blancas. Mendel además autofecundó
todas las plantas de la (F2) y obtuvo la 3ª generación filial (F3). Todas las plantas
de flores blancas de la F2 daban lugar solamente a plantas con flores blancas en
la F3 (se comportaban como la variedad parental de flores blancas). Sin embargo,
las plantas con flores de color púrpura en la F2 daban en la F3 resultados distintos,
1/3 de la plantas con flores púrpuras de la daban en la F3 solamente plantas de
color púrpura (se comportaban como la variedad parental púrpura), mientras que
2/3 de las plantas de flores púrpuras de la F2 daban lugar en la F3 a 3/4 de
plantas con flores púrpura y 1/4 de plantas con flores blancas (se comportaban
como los híbridos de la F1).

♀Púrpura X ♂Blanca

↓
F1 Púrpura


↓
F2
Genotipos
1/4 AA 1/2 Aa 1/4 aa
Fenotipos
3/4 Púrpuras 1/4 Blancas
1/3 2/3

  
↓ ↓ ↓
F3
Todas Púrpuras 3/4 Púrpuras 1/4 Todas
 Blancas Blancas
Fenotipos

Utilizando la nomenclatura actual podemos escribir de la siguiente forma los

resultados obtenidos por Mendel:

Parentales ♀Púrpura X ♂Blanca

Genotipo AA aa
Fenotipo A a
Gametos Todos A ↓ Todos a

1ª Generación filial F1 Púrpura

Genotipo Aa
Fenotipo A


Gametos F1 1/2 A ↓ 1/2 a
2ª Generación filial F2
Genotipos 1/4 AA 1/2 Aa 1/ aa
Fenotipos 3/4 A 1/4 a
Fenotipos 3/4 Púrpuras 1/4 Blancos

Basándose en estos resultados Mendel propusó las dos siguientes Leyes de la

Transmisión de los caracteres de una generación a la siguientes:

 1ª Ley de Mendel o Principio de la Uniformidad: Las plantas híbridas

(Aa) de la 1ª generación filial (F1) obtenidas por el cruzamiento de dos
líneas puras que difieren en un solo carácter tienen todas la misma
apariencia externa (fenotipo) siendo idénticas entre si (uniformes) y se
parecen a uno de los dos parentales. Al carácter que se manifiesta en las
plantas de la F1 (híbridos Aa) se le denomina Dominante y al carácter que
no se manifiesta se le denomina Recesivo. Este resultado es independiente
de la dirección en la que se ha llevado a cabo el cruzamiento.
 Principio uniformidad: ♀Púrpura x Principio uniformidad: ♀Blanca x
♂Blanca ♂Púrpura

 2ª Ley de Mendel o Principio de la Segregación: La autofecundación de

las plantas híbridas (Aa) procedentes del cruzamiento entre dos líneas
puras que difieren en un carácter origina una 2ª generación filial (F2) en la
que aparecen 3/4 partes de plantas de apariencia externa (fenotipo)
Dominante y 1/4 de plantas con apariencia externa (fenotipo) Recesiva. De
manera, que el carácter Recesivo reaparece en la F2 y de cada cuatro
plantas una tiene fenotipo Recesivo. Este resultado se debe a que cuando
los híbridos de la F1 forman sus gametos, los alelos del mismo locus
segregan (se separan) dando lugar dos clases de gametos en igual
proporción, mitad del gametos con el alelo dominante (A) y mitad con alelo
recesivo (a). Esto sucede tanto por el lado femenino como por el lado
masculino.

El principio de la segregación se puede resumir de la siguiente manera: Los

heterocigotos Aa de la F1 producen dos clases de gametos en igual proporción:
1/2 A y 1/2 a por el lado masculino y por el femenino. Como consecuencia la
segregación genotípica en la F2 es 1/4 AA 1/2 Aa y 1/4 aa y la segregación
fenotípica es 3/4 A y 1/4 a.

Gametos Femeninos F1
Principio de la Segregación
1/2 A 1/2 a
1/4 AA (Fenotipo 1/4 Aa (Fenotipo
Gametos Masculinos 1/2 A
A) (A)
F1
1/2 a 1/4 Aa (Fenotipo A) 14 aa (Fenotipo a)
En el siguiente esquema se resumen el Principio de la Uniformidad y el Principio
de la Segregación propuestos por Mendel para el carácter color de las flores:

Generación
parental X
Púrpura Blanco

↓
1ª Generación
filial
F1 Púrpura (Aa)


↓
2ª Generación
filial

Fenotipos F2 Púrpura Púrpura Púrpura Blanco

Genotipos F2 AA Aa Aa aa

   
↓ ↓ ↓ ↓
3ª Generación
filial
Fenotipos F3 Púrpura Púrpura Púrpura Blanco
3ª Generación
filial
Fenotipos F3 Púrpura Púrpura Púrpura Blanco
3ª Generación
filial
Fenotipos F3 Púrpura Púrpura Púrpura Blanco
3ª Generación
filial
Fenotipos F3 Púrpura Blanco Blanco Blanco
Los siete caracteres analizados por Mendel se comportaron de igual forma en los
cruzamientos realizados cuando los analizaba por separado. Los resultados que
obtuvo fueron los siguientes:

Fenotipo parental F1 F2 Relación

1 Semilla lisa x rugosa Todas lisas 5474 lisas y 1850 rugosas 2.96 : 1
Todas 6022 amarillas y 2001
2 Semilla amarilla x verde 3.01 : 1
amarillas verdes
Todas 705 púrpuras y 224
3 Flores púrpuras x blancas 3.15 : 1
púrpuras blancas
4 Legumbre lisa x 882 lisas y 299
Todas lisas 2.92 : 1
estrangulada estranguladas
5 Legumbre verde x
Todas verdes 428 verdes y 152 amarillas 2.82 : 1
amarilla
6 Flores axiales x 651 axiales y 207
Todas axiales 3.14 : 1
terminales terminales
7 Talla normal x enana Todas normal 787 largos y 277 cortos 2.84 : 1

El carácter que se manifiesta en la F1 es el dominante y el que no se manifiesta el

recesivo.

CRUZAMIENTO PRUEBA PARA COMPROBAR EL PRINCIPIO DE LA

SEGREGACIÓN

Con objeto de comprobar que su Principio de la Segregación era correcto decidió

realizar cruzamiento adicionales para corroborarlo. Pare ello realizó
retrocruzamientos de los híbridos de la F1 por el parental recesivo (aa), en las dos
direcciones posibles. Este tipo de retrocruzamientos se denominan Cruzamientos
Prueba, ya que permiten probar o averiguar el tipo y proporción de gametos que
producen los heterocigotos, debido a que la apariencia externa (fenotipo) de los
descendientes del Cruzamiento Prueba coincide con los gametos producidos por
el híbrido. Dado que el parental recesivo solamente produce gametos de tipo a
(recesivo), cuando estos se unan con los gametos producidos por el híbrido no
enmascararán el fenotipo de los descendientes.

♂ Parental recesivo
C. Prueba ♀ F1 (Aa) X (aa)
Gametos 1/2 A y 1/2 a ↓ Todos a
Descendencia
Genotipo 1/2 Aa 1/2 Fenotipo A
Fenotipo 1/2 aa 1/2 Fenotipo a
Los resultados que se obtienen en el cruzamiento recíproco son los mismos:

♀ Parental recesivo
C. Prueba ♂ F1 (Aa) X (aa)
Gametos 1/2 A y 1/2 a ↓ Todos a
Descendencia
Genotipo 1/2 Aa 1/2 Fenotipo A
Fenotipo 1/2 aa 1/2 Fenotipo a

Como se puede observar, en un Cruzamiento Prueba las apariencia externa

(fenotipo) de los descendientes coincide con los tipos de gametos que ha
producido el híbrido.

CRUZAMIENTOS DE DOS CARACTERES

Una vez que había averiguado las leyes que rigen la transmisión de cada carácter
por separado, comenzó a estudiar dos caracteres al mismo tiempo, para ello
realizó cruzamiento entre variedades de guisante (líneas puras) que diferían
simultáneamente en dos caracteres. Dado que para observar el color de flor es
necesario sembrar las semillas y esperar que produzcan plantas adultas, para
ahorrar tiempo y esfuerzos, decidió estudiar caracteres que se manifestaban en
las semillas, como la forma y el color de las semillas. Por tal motivo, cruzó plantas
de semilla lisa y verde (AAbb) por plantas de semilla rugosa y amarilla (aaBB). La
F1 que obtuvo fue uniforme (genotipo AaBb) y todas las semillas eran lisas y
amarillas (Fenotipo AB), indicando este resultado que el carácter dominante para
la forma de la semilla es el liso (A) y para el color de la semilla era el amarillo (B).
Posteriormente, autofecundó las plantas de la F1 y la descendencia obtenida (F2)
estaba formada por 9/16 de semillas lisas y amarillas, 3/16 de lisas verdes, 3/16
de rugosas amarillas y 1/16 de rugosas verdes. En el siguiente esquema se
resumen los resultados del cruzamiento realizado por Mendel:
 Cruzamiento de dos caracteres: forma y color de las semillas

Mendel explicó los datos de esta descendencia como la Combinación

independiente de lo que le sucede a cada carácter por separado. El carácter forma
de la semilla está controlado por el locus (A,a) y el carácter color de la semillas por
el locus (B,b). Las plantas diheterocigóticas (AaBb) de la F1 segregan
simultáneamente para el locus (A,a) y para el Locus (B,b), de manera que las
segregación fenotípica en la F2 para el carácter forma de la semilla es 3/4 A y 1/4
a y la segregación fenotípica para el carácter color de la semilla es 3/4 B y 1/4 b.
La segregación conjunta para ambos caracteres se obtiene combinando de forma
independiente la segregación de cada locus:

Forma Color
Segregación combinada en la F2
semilla semilla
(3/4 A + 1/4 (3/4 B + 1/4
X = 9/16 AB 3/16 Ab 3/16 aB 1/16 ab
a) b)
Locus A,a Locus B,b

La segregación fenotípoca 9:3:3:1 observada en la F2 para dos caracteres se

obtenía debido a que cuando el diheterocigoto de la F1 formaba sus gametos, los
alelos de diferentes loci se combinan de forma independiente para producir cuatro
clases de gametos en igual proporción.

Mazorca de maíz con segregación 9:3:3:1 (forma y color de las semillas)

Es decir, en los diheterocigotos AaBb, el locus A,a produce dos clases de gametos
en igual proporción (1/2 A y 1/2 a) y el locus B,b, produce también dos clases de
gametos en igual proporción (1/2 B y 1/2 b). Los alelos el locus A,a se combinan
de forma independiente con los del locus B,b de manera que se producen cutaro
clases de gametos en igual proporción: (1/2 A + 1/2 a) x (1/2 B + 1/2 b) = 1/4 AB +
1/4 Ab + 1/4 aB + 1/4 ab. Esto sucede tanto por el lado masculino como por el lado
femenino.

Gametos Gametos Gametos Diheterocigoto AaBb

(1/2 A + 1/2 (1/2 B + 1/2
X = 1/4 AB 1/4 Ab 1/4 aB 1/4 ab
a) b)
Locus A,a Locus B,b

En el siguiente esquema se indican los genotipos y fenotipos obtenidos en la F2

de un cruzamiento entre plantas con semillas lisas y verdes por rugosas y
amarillas, suponiendo que tanto por el lado masculino como por el femenino se
producen las cuatro clases de gametos en igual proporción. Esta forma de
representar los datos de cruzamiento en forma de tabla se debe a Punnet.
 Punnet Cuadro o tabla de Punnet

Basándose en estos resultados Mendel propuso su 3ª ley o Principio de la

Combinación Independiente.

 3ª Ley o Principio de la Combinación independiente: los miembros de

parejas alélicas diferentes se distribuyen o combinan de forma
independiente cuando se forman los gametos de un heterocigoto para los
caracteres correspondientes. Es decir, en el caso de un diheterocigoto
(AaBb), los alelos del locus A,a y los del locus B,b se combinan de forma
independiente para formar cuatro clases de gametos en igual proporción.

Gametos Gametos Gametos Diheterocigoto AaBb

(1/2 A + 1/2 (1/2 B + 1/2
X = 1/4 AB 1/4 Ab 1/4 aB 1/4 ab
a) b)
Locus A,a Locus B,b
CRUZAMIENTO PRUEBA PARA COMPROBAR EL PRINCIPIO DE LA
COMBINACIÓN INDEPENDIENTE

Con objeto de corroborar su principio de la combinación independiente Mendel

volvió a realizar cruzamientos prueba de los híbridos de la F1 (AaBb) por el
parental recesivo (aabb) en las dos direcciones posibles. Los resultados obtenidos
para los caracteres de forma y colos de las semillas se resumen en las siguientes
tablas:

♂ Parental recesivo
C. Prueba ♀ F1 (AaBb) X (aabb)
semilla lisa, amarilla semilla rugosa, verde
Gametos 1/4 AB, 1/4 Ab, 1/4 aB, 1/4 ab ↓ Todos ab
Descendencia
1/4
Genotipo 1/4 AaBb 1/4 Aabb 1/4 aaBb
aabb
Fenotipo 1/4 AB 1/4 Ab 1/4 aB 1/4 ab
Nº semillas 29 25 22 26
lisa, rugosa, rugosa,
Fenotipo lisa, verde
amarilla amarilla verde

Los resultados obtenidos en la otra dirección del cruzamiento (cruzamiento

recíproco) fueron los siguientes:

♀ Parental recesivo
C. Prueba ♀ F1 (AaBb) X (aabb)
semilla lisa, amarilla semilla rugosa, verde
Gametos 1/4 AB, 1/4 Ab, 1/4 aB, 1/4 ab ↓ Todos ab
Descendencia
1/4
Genotipo 1/4 AaBb 1/4 Aabb 1/4 aaBb
aabb
Fenotipo 1/4 AB 1/4 Ab 1/4 aB 1/4 ab
Nº semillas 31 26 27 26
lisa, rugosa, rugosa,
Fenotipo lisa, verde
amarilla amarilla verde

Como se puede observar, en ambos cruzamientos, la apariencia externa de los

descendientes coincide con los gametos producidos por la planta diheterocigótica
(AaBb) de la F1. Por consiguiente, las plantas AaBb forman tanto por el lado
masculino, como por el lado femenino, cuatro clases de gametos en igual
proporción (1/4 AB + 1/4 Ab + 1/4 a B + 1/4 ab).
 CRUZAMIENTOS DE TRES CARACTERES

Mendel también realizó cruzamientos entre variedades o líneas puras que diferían
en tres caracteres (AABBCC x aabbcc). La segregación fenotípica obtenida en la
F2 estos casos se calcula combinando de forma independiente lo que le sucede a
cada locus por separado:

(3/4 A + 1/4 a) x (3/4 B + 1/4 b) x (3/4 C + 1/4 c) = 27/64 ABC + 9/27 ABc + 9/64
AbC + 9/64 aBC + 3/64 Abc + 3/64 aBc + 3/64 abC + 1/64 abc.

Otra manera de indicar la segregación fenotípica obtenida en la F2 es:

(3A:1a)x(3B:1b)x(3C:1c) = 27 ABC : 9 ABc : 9 AbC : 9 aBC : 3 Abc : 3 aBc : 3 abC

: 1abc

También es posible realizar un cruzamiento prueba de un triheterocigoto (AaBbCc)

por un homocigoto recesivo (aabbcc). En este caso la segregación fenotípica
obtenida en la descendencia de este cruzamiento prueba sería la siguiente:

AaBbCc x aabbcc = 1/8 ABC + 1/8 ABc + 1/8 AbC + 1/8 aBC + 1/8 Abc + 1/8 aBc
+ 1/8 abC + 1/8 abc.

Comno se puede observar aparecen ocho fenotipos distintos en igual proporción

(1/8). El resultado obtenido se explica combinando de forma independiente lo que
le suceda a cada locus por separado. De manera que cada locus, en un
cruzamiento prueba, segrega 1/2 Dominante + 1/2 recesivo.

(1/2 A + 1/2 a) x (1/2 B + 1/2 b) x (1/2 C + 1/2 c) = 1/8 ABC + 1/8 ABc + 1/8 AbC +
1/8 aBC + 1/8 Abc + 1/8 aBc + 1/8 abC + 1/8 abc.

CONSECUENCIAS DE LA AUTOFECUNDACIÓN

Dado que Mendel trabajaba con una especie autógama (Pisum sativum, guisante),
trató de explicar lo que sucedía durante sucesivas generaciones de
autofecundación. Para ello supuso que partía de una planta heterocigótica Aa que
se autofecundaba y dejaba 4 descendientes. Las cuatro plantas de la 1ª
generación de autofendación volvían a autofecundarse dejendo cada una de ellas
otros 4 descendientes, y así sucesivamente durante las siguientes generaciones
de autofecundación. Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente tabla:

GENERACIÓN Nº DE DESCENDIENTES PROPORCIONES

a partir del
AA Aa aa AA Aa aa
híbrido
 1 1 2 1 1: 2: 1
2 6 4 6 3: 2: 3
3 28 8 28 7: 2: 7
4 120 16 120 15: 2: 15
5 496 32 496 31: 2: 31
n 2n-1: 2 2n-1:

Como se puede observar, a medida que aumenta el número de generaciones de

autofecundación disminuye la proporción de individuos heterocigóticos. Por cada
generación de autofecundación la proporción de heterocigotos se reduce a la
mitad, de manera que la proporción de heterocigotos en la generación n de
autofecundación es 1/2n.

Por tanto, la autogamia (sistema de reproducción por autofecundación) conduce a

la homocigosis, de manera que en pocas generaciones de autofecndación la
inmensa mayoría de los individuos de la población son homocigotos. Las
variedades de guisante utilizadas por Mendel, dado que el guisante es una
especia que es autógama, son líneas puras constituidas por individuos
homocigóticos.

INTERACCIONES ENTRE ALELOS DEL MISMO LOCUS

Las primeras excepciones a las Leyes de Mendel se describieron a principios del

siglo XX. De Vries (1900), Correns (1900) y Tschermak (1900) redescubrieron las
Leyes de Mendel y encontraron las primeras excepciones a la Dominancia
completa descrita por Mendel.

De Vries Correns Tschermak

Todos los caracteres analizados por Mendel presentaban Dominancia Completa,
de manera que el fenotipo (apariencia externa) de los heterocigotos de la F 1 era
igual a la de uno de los parentales. De forma que el carácter que se manifiesta en
la F1 es el Dominante y que no se manifiesta es el recesivo, como consecuencia,
se dice que un alelo domina sobre otro, de forma resumida puede decirse que
A>a. Sin embargo, además de este tipo de interacción entre los alelos de un
mismo locus, existen otros. Los principales tipos de interacciones entre alelos del
mismo locus se basan únicamente en la apariencia externa (fenotipo) de los
individuos heterocigotos (Aa) y son los siguientes:

 Dominancia completa
 Dominancia intermedia
 Carácter nuevo
 Codominancia

Dominancia completa: el aspecto externo del heterocigoto (Aa) se parece al de

un homocigoto (AA), de manera que los individuos AA y Aa poseen la misma
apariencia externa (Fenotipo A). El alelo A domina sobre el alelo a (A>a). Como
ejemplo se pueden citar los siete caracteres estudiados en el guisante por Mendel.

Dominancia intermedia: el aspecto externo del heterocigoto (Aa) es intermedio

entre el de los parentales homocigóticos (AA y aa). Por ejemplo, el color de las
flores en Antirrhinum majus (Boca de dragón) presenta dominancia intermedia, de
forma que cuando se cruzan plantas homocigóticas de flores rojas (AA) por
plantas de flores blancas (aa) se obtienen híbridos heterocigóticos (Aa) de flores
color rosa.

Antirrhinum majus (Boca de gragón)

 Plantas con diferentes colores de las flores

El aspecto de estos heterocigotos (Aa) es intermedio entre el rojo y el blanco de

los parentales. Cuando se autofecundan las plantas de color rosa de la F 1, se
obtiene una F2 con la siguiente segregación genotípica y fenotípica 1/4 AA Rojas +
1/2 Aa Rosas + 1/4 aa Blancas. Como se puede ver, cuando hay Dominancia
intermedia la segregación genotípica y la fenotípica de la F2 coinciden, de manera
que a cada fenotipo le corresponde un genotipo distinto.

Boca de dragón Antirrhinum majus Boca de dragón

 Rojo (AA) Rosa (Aa) Blanco (aa)

El carácter "pluma rizada" de las gallinas muestra también dominancia intermedia

con respecto al normal. De manera que el cruzamiento de un gallo Aa por una
gallina Aa, ambos con plumaje "rizado suave" da lugar a una descendencia con
1/4 parte de individuos con plumaje normal (AA), 1/2 de descendientes con
plumaje "rizado suave" (Aa) y 1/4 de individuos con plumaje "rizado fuerte" (aa).
Los resultados obtenidos por Landauer y Dunn en un cruzamiento semejante, de
un gallo con "rizado suave" (Aa) por una gallina con "rizado suave " (Aa) fueron 20
nornales (AA), 50 de "rizado suave" (Aa) y 23 de "rizado fuerte" (aa).Como se
puede ver, cuando hay Dominancia intermedia la segregación genotípica y la
fenotípica de la F2 coinciden, de manera que a cada fenotipo le corresponde un
genotipo distinto.

Gallinas

Diferencias en el color del plumaje

Carácter nuevo: A veces los heterocigotos o individuos de la F1 presentan un

fenotipo que no coincide con ninguno de los parentales y que tampoco es
intermedio entre el de los parentales. En estos casos suele hablarse de una
apariencia externa nueva o fenotipo nuevo.

Coleus

Diferentes
Hoja de dos colores Hoja de dos colores
variedades

Correns estudiando plantas del género Coleus observó que al cruzar plantas de
color Púrpura (AA) por plantas de color verde (aa) los híbridos eran de color pardo
(Aa). El cruzamiento de plantas de color pardo (Aa x Aa) originada una
descendencia con 1/4 de plantas púrpura (AA), 1/2 de plantas de color pardo (Aa)
y 1/4 parte de plantas de color verde (aa). Como es lógico el color pardo aparece
como consecuencia de la interacción de los pigmentos de color púrpura
(Producido por el alelo A) y verde (producido por el alelo a).Como se puede ver,
cuando se detecta un carácter nuevo la segregación genotípica y la fenotípica de
la F2 coinciden, de manera que a cada fenotipo le corresponde un genotipo
distinto.

Coleus

Verde (aa) Pardo (Aa) Púrpura (AA)

Codominancia: Cuando la acción de los dos alelos presentes en el heterocigoto

se manifiesta simultáneamente se dice que existe codominancia. Los alelos que
se manifiestan simultáneamente en el heterocigoto reciben el nombre de
codominantes. Un ejemplo típico de codominancia en la especie humana son los
genes responsables de las especificidades antigénicas A y B del sistema ABO de
los grupos sanguíneos. Las personas heterocigóticas con sangre del tipo AB
presentan simultáneamente los antígenos A y B, de manera que ambos alelos se
están expresando en el heterocigoto. La unión entre individuos heterocigotos de
tipo AB (AB x AB) da lugar a 1/4 de descendientes de tipo AA 1/2 de individuos de
tipo AB y 1/4 de personas BB. Por consiguiente, la segregación es 1/4 AA 1/2 AB y
1/4 BB.

Algunos casos de Dominancia intermedia, pueden ser interpretados como

Codominancia, ya que algunos fenotipos de aspecto intermedio entre el de los
parentales se pueden producir por la expresión simultánea de ambos alelos en el
heterocigoto.

El mejor ejemplo de codominancia lo constituyen las isoenzimas. Las isoenzimas

son diferentes formas moleculares de una misma enzima que se diferencian entre
sí por su tamaño molecular o por su carga o por ambas causas y que presentan
especificidad por el mismo sustrato. Por ejemplo, cuando se analizan las
isoenzimas de alcohol deshidrogenasa (ADH) de un individuo, se pueden observar
en algunos de ellos tres formas moleculares diferentes, con distinta carga
eléctrica, pero las tres son capaces de deshidrogenar el alcohol y convertirlo en
aldehido. Por tanto, las tres formas moleculares o isoenzimas, tienen especificidad
por el mismo sustrato, en este caso el alcohol. En los individuos heterocigotos (Aa)
se expresan al mismo tiempo el alelo A y el alelo a. Por ejemplo, el alelo A codifica
para un polipéptido, el polipéptido α, y el alelo a para el polipéptido , de forma
que los heterocigotos tienen simultáneamente los polipéptidos α y . Por
consiguiente, el cruzamiento de dos heterocigotos (Aa x Aa) da lugar a 1/4 de
individuos homocigotos AA (solo con polipéptido α), 1/2 de individuos
heterocigotos Aa (con ambos tipos de polipéptidos, α y ) y 1/4 de homocigotos aa
(que tienen solamente polipéptidos ).Como se puede ver, cuando hay
Codominancia la segregación genotípica y la fenotípica de la F2 coinciden, de
manera que a cada fenotipo le corresponde un genotipo distinto.

Isoenzimas de aconitasa en centeno

 Se trata de dos loci distintos e
independientes. Uno de mayor migración
denominado locus A,a y otro de menor
migración denominado locus B,b. En
cada locus existen dos alelos
codominantes y se pueden observar
individuos heterocigotos (Aa) con dos
isoenzimas en el locus A,a, e individuos
homocigotos (AA) con una sola
isoenzima de mayor migración e
individuos homocigotos (aa) con una sola
isoenzima de menor. En los
heterocigotos (Aa) se expresan al mismo
tiempo el alelo A que codifica para el
poilipétido y el a que codifica para el
polipéptido . Lo mismo sucede en el
locus B,b, existe dos alelos
codominantes y hay heterocigotos Bb
con dos isoenzimas y homocigotos BB y
bb con una sola isoenzima..

Por tanto, hay individuos que pueden

presentar cuatro isoenzimas distintas al
mismo tiempo, como los diheterocigotos
AaBb.
De izquierda a derecha hay 11 plantas

La mayoría de los marcadores moleculares de ADN, como los RFLPs

(Polimorfismos para longitudes de fragmentos de restricción), los minisatélites y
microsatélites (secuencias repetidas en tandem un número variable de veces,
VNTRs) suelen presentar una herencia de tipo codominante.

Para terminar con las interacciones entre alelos del mismo locus, cabe señalar que
excepto en el caso de la Dominancia completa en el que la segregación en F2 es
3/4 A y 1/4 a, en todas las demás situaciones (Dominancia intermedia, Carácter
nuevo y codominancia) la segregación es 1/4 AA, 1/2 Aa y 1/4 aa.