TALLER DE CARBOHIDRATOS

1) ¿Qué son los carbohidratos y como se clasifican?

Los carbohidratos son compuestos de naturaleza orgánica y que pueden definirse

como polihidroxialdehidos o polihidroxicetonas o bien aquellas sustancias que
rinden estos compuestos al ser hidrolizados química o enzimáticamente. En los
carbohidratos se denominaban “osas” y tal como veremos a continuación aún
quedan vestigios de su uso.

Una forma común de clasificar a los carbohidratos es según el grupo químico

principal que presentan: si es un aldehído pertenecerá al grupo de las aldosas y si
es una cetona pertenecerá al grupo de las cetosas.

También se clasifican en:

 Monosacáridos: son los carbohidratos más sencillos, son aquellos que no

pueden hidrolizarse y que no rinden otros carbohidratos. Ejemplo: glucosa,
galactosa, fructosa, ribosa y arabinosa. Son solubles en agua e insolubles
en disolventes no polares. Se clasifican a su vez según el número de los
carbonos en:
- Triosas: poseen 3 átomos de Carbono
- Tetrosas: poseen 4 átomos de carbono
- Pentosas: poseen 5 átomos de carbono, como la ribosa
- Hexosas: poseen 6 átomos de carbono, son las más abundantes, como
la glucosa y fructosa
- Heptosas y Octosas: poseen de 7 a 8 átomos de carbono
 Disacáridos: son aquellos carbohidratos formados por la unión de dos
monosacáridos mediante un enlace covalente llamado glucosidico. Ejemplo:
sacarosa= glucosa + fructosa.
 Oligosacáridos: son aquellos carbohidratos formados por la unión de tres a
diez moléculas de monosacáridos tales como la maltotriosa y la isomaltosa.
 Polisacáridos: son aquellos formados por más de diez moléculas de
monosacáridos como el almidón y el glucógeno.

2) ¿Explique la digestión y absorción de los carbohidratos?

DIGESTION
La digestión de los carbohidratos se inicia en la boca gracias a la acción mecánica
de la masticación y los movimientos de la lengua que permiten la disgregación de
los movimientos y su mezcla con la saliva, un fluido acuoso producido por las
glándulas parótidas, sub-maxilares y sub-linguales, y que respecto a la digestión
de los carbohidratos contiene una enzima de particular interés: la α-amilasa
salival, la cual es capaz de hidrolizar enlaces α [1→4] internos en el almidón
generando como productos a la maltosa, maltotriosa, oligosacáridos lineales
formados por la glucosa α [1→4], polisacáridos grandes (20-30 unidades de
glucosa) unidos por enlaces α [1→4] y las dextrinas oligosacáridos que contienen
un punto de ramificación α [1→6] y de cinco a nueve unidades de glucosa. La
acción de la amilasa salival continua hasta que el alimento pasa al estómago y se
pone en contacto con la secreción acida de este órgano la cual desnaturaliza la
enzima poniendo final a su actividad catalítica.

Durante la fase gástrica de la digestión, esto es, dentro del estómago, no

intervienen enzimas capaces de digerir los carbohidratos, sin embargo, los
movimientos peristálticos, el ácido clorhídrico y enzimas proteolíticas son capaces
de lisar las células animales y vegetales que pueden contener en su interior
carbohidratos complejos, de manera que facilitan la exposición de estos a las
enzimas digestivas del intestino delgado.

Luego de ocurrido el vaciamiento gástrico el contenido del estómago pasa a

duodeno donde se pone en contacto con las secreciones provenientes del
páncreas (rica en enzimas y carbohidratos) y que contiene la α-amilasa
pancreática, una enzima que no se diferencias en especificidad, sustratos y
productos a la α-amilasa salival, aunque su pH optimo, cercano a 8 es diferente a
su pariente salival y por supuesto, el ideal para el ambiente alcalino del intestino
delgado. El proceso de hidrolisis de las moléculas de almidón y de glucógeno
remanentes se inician rápidamente y como el tiempo no es una variante limitante
en la digestion intestinal (como si lo es en la boca) después de unos 15 a 20
minutos la mayor parte de estos polisacáridos han sido descompuestos a
disacáridos, trisacáridos y dextrina limite, los cuales son el sustrato de la siguiente
fase proceso digestivo intestinal llevado a cabo por una serie de enzimas que de
forma genérica se denominan oligosacaridasas y disacaridasas del borde en
cepillo: la sacarasa que degrada la sacarosa en glucosa y fructosa, la lactasa que
degrada la lactosa en glucosa y galactosa, la glucoamilasa que hidroliza las
uniones terminales α [1→4] y la isomaltasa (o α dextrinasa) que desramifica las α-
dextrinas limite al hidrolizar las uniones α [1→6]. Es importante señalar que la
sacarasa y la isomaltasa se sintetizan como una proteína dimerica que después
de su inserción en el cepillo es escondida para convertirse en dos polipeptidos
separados, uno con actividad de isomaltasa y otro con actividad de sacarasa

Una vez concluido este proceso solo se encontraran dentro del intestino delgado
monosacáridos como la glucosa, fructosa y galactosa, para los cuales existen
sistemas específicos de transporte para llevarnos a través de la membrana de las
celula epitelial intestinal hacia el interior del enterocito.

ABSORCION
Una vez culminado el proceso digestivo, la luz intestinal contiene una cantidad
apreciable de monosacáridos que deben ser transladados hacia el interior de la
célula epitelial intestinal, este proceso de transferencia a través de la membrana
del enterocito se denomina absorción y ocurre gracias a la intervención de una
serie de proteínas de membrana que en conjunto se denominan “transportadores
para la glucosa” cada uno de los cuales presenta características específicas tanto
en su estructura primaria, secundaria, terciaria así como en su afinidad y
especificidad para la glucosa y para otras hexosas. En el epitelio intestinal la
distribución de las proteínas transportadoras de hexosas es asimetría, y ya que en
el polo luminal abundan dos transportadores: El SGL-1 (Sodium Glucose
Transporter-1) y el Glut-5, mientras en el polo basal abunda el transportador Glut-
2.

El transporte de la glucosa, manosa y galactosa hacia el interior del enterocito es

mediado fundamentalmente por el SGLT-1, un Co-transportador constituido por 14
alfa-helices que cruzan completamente la membrana plasmática y que se
organizan para formar un poro por el cual penetran las hexosas junto con dos
átomos de Na⁺.

En la actualidad se conoce que el proceso de absorción de la glucosa ocurre en 4

fases:
1. Unión de dos iones Na⁺ a la cara externa del transportador que produce
un cambio conformacional que permite el acoplamiento de 1 molécula
de glucosa o galactosa.
2. Transferencia de Na⁺ y el monosacárido hacia la cara citoplasmática del
transportador gracias a un segundo cambio conformacional ocasionado
por la glucosa y que involucra la rotación y el re-arreglo de la estructura
α-helicoidal del SGLT-1.
3. Una vez en la cara interna del ransportador, la glucosa se disocia del
mismo y pasa al citosol para luego expulsar los 2 iones Na⁺,
restituyendo el transportador a su forma libre de ligando. La baja
afinidad del sitio de unión intracelular a la glucosa y al sodio, junto con la
baja concentración de intracelular de Na⁺ en comparación con la
extracelular y luminal (5-10 meq vs. 140-145 meq) promueve esta
disociación, permitiendo que este proceso de transporte ocurra unas
1000 veces por segundo a 37 °C.
4. Finalmente ocurre un cambio de conformación que permite la fijación de
otra molecula de glucosa y 2 iones de Na⁺ en el lado extracelular.

El gradiente electroquímico de Na⁺ entre la luz intestinal y el citosol se mantiene

gracias a la bomba de Na⁺/K⁺ en la membrana basolateral, con lo que, 3 iones Na⁺
se intercambian con 2 K⁺, manteniendo un circuito de circulación de sodio que
impulsa la absorción eficiente de la glucosa.

Otro aspecto importante de la absorción de Na⁺ y glucosa es el co-transporte de

agua desde la luz intestinal al interior de la celula epitelial y de allí hacia el
compartimiento intravascular. De hecho, el incrementoen la concentracion de
estos dos solutos en el citosol genera suficiente fuerza osmótica para impulsar el
movimiento de agua hacia la celula epitelial en una magnitud de unos 9-10 litros
de H₂O en 24 horas.
La absorción de la fructosa hacia el interior del enterocito esta mediado por el
transportador Glut-5 donde puede isomerizarse a glucosa o entrar directamente a
la glucolisis por acción de la hexocinana, enzima que cataliza su conversión a
fructosa-6-fosfato.

3) Explique molecularmente los mecanismos involucrados en la

secreción de insulina.
En condiciones de hiperglicemia, el glut 2 situado en las células β del páncreas
permite la entrada de glucosa hacia dicha celula y estimula la secreción de
insulina.
El primer acontecimiento es la entrada de glucosa a través del glut 2 en las células
β del páncreas, que se fosforilaa glucosa 6 fosfato y se oxida por via glucolitica
hasta la formación de ATP. Este ATP bloquea los canales de goteo de K⁺, lo que
permite que se acumule K⁺ dentro de la célula haciéndola más electropositiva en
el interior ocasionando un cambio de voltaje 70 mv a 50 mv que es captado por los
canales de calcio voltaje dependientes, permitiendo la apertura y entrada de calcio
al interior celular, este calcio se une al sistema microtubular y permite que las
vesículas llenas de insulina migren hacia la membrana y se liberen a la circulación.

4) ¿Cuáles son los principales secretagogos de insulina?

Un secretagogo es una sustancia que hace que otra sustancia sea liberada o
secretada. Existen muchas sustancias capaces de estimular la secreción de
insulina tales como aminoácidos (lisina, arginina, tirosina), ácidos grasos
(poliinsaturados), hormonas de origen gastrointestinal y medicamentos como las
sulfonilureas y las meglitinidas. Sin embargo, el principal secretagogo de la
insulina es la glucosa.

5) Mencione las características y función del transportador SGLT-1

El gen del SGLT-1 se denomina SLC5-1 y fue aislado a partir de librerías de cDNA
del intestino delgado de conejo. Con una extensión de 80Kb y 15 exones se ubica
en el cromosoma 22 en la región q13.1, cuyo transcripto es una proteína de 664
aminoácidos y 73KDa con una estructura secundaria formada por 14 α-helice
cuyos extremos amino y carboxilo terminales se encuentran en el espacio
extracelular, el SGLT-1.

En el ser humano este transportador se expresa primeramente a nivel del ileon, el

sitio fundamental de absorción de monosacáridos como la glucosa, galactosa,
manosa y fructosa. Este transportador es específico para la absorción de glucosa
y galactosa en las células epiteliales del ribete en cepillo.

Las células absortivas tienen una naturaleza polar, esto es, que la expresión de
las proteínas transportadoras de membrana es diferente en el polo apical (luminal)
que en el polo basolateral. Este hecho permite la transferencia eficiente de los
azucares simples (monosacáridos) desde la luz intestinal hacia los capilares,
igualmente, existen diferencias importantes entre las células que se ubican hacia
la criptas, en la parte baja de la microvellosidad (células muy jóvenes) y aquellas
que se ubican hacia el 1/3 superior de las misma (células maduras). Las células
epiteliales intestinales tienen una vida corta, originándose de células madre en las
criptas, madurando en la medida que migran hacia el tope de la microvellosidad,
de donde se exfolian de 2 – 5 dias después de su nacimiento. Asi, los niveles más
altos de proteínas transportadoras de membrana se encuentran en las células
epiteliales maduras del 1/3 superior de la microvellosidad. Existen aún
controversia de cuál es la vía más importante que toma el agua para ingresar al
epitelio intestinal, sin embargo, hay 4 vías posibles.

6) Explique las caracteristicas, función y ubicación de los Glut-1, Glut-2,

Glut-3 y Glut-4.

GLUT 1 Y 3:

- Se encuentran en tejido nervioso (glut 1 y 3) y enterocito (glut 1).

- Tienen una gran afinidad por la glucosa, (Km bajo), Aún en condiciones
de hipoglicemia el enterocito y la celula nerviosa se surten de glucosa
(glut 3 tiene mayor afinidad por la glucosa que el glut 1 ), de modo que
cualquier molécula del medio es incorporada al tejido para ser
metabolizada.
- Se encuentran saturados en nomoglicemia.
- Capacidad de transporte pequeña.
- Glut 1, 2, 3 y 5 siempre se encuentran en membrana, están fijos en ella,
solo dependiendo de su afinidad favorecen la entrada de glucosa según
la cantidad circulante de la misma.
- No son sensible a la acción de la insulina.

GLUT 2:
- Se encuentra en hígado, riñón, células β del páncreas y membrana
basolateral del eritrocito.
- Tiene poca afinidad por la glucosa, (Km alto)
- Solo transporta la glucosa en condiciones de hiperglicemia, a nivel del
intestino permite la salida de glucosa del enterocito al capilar sanguíneo.
En el páncreas permite incorporar glucosa de la sangre a la celula
pancreática y en el hepatocito permite tanto la entrada como a salida de
glucosa a las células y a la sangre.
- Siempre se encuentra en la membrana plasmática.

GLUT 4:
- Se encuentran en el musculo esquelético, cardiaco y tejido adiposo.
- Posee alta afinidad por la glucosa, (Km bajo)
- Este transportador depende de insulina, y se empaca en vesículas que
se liberan cuando se produce el estímulo hormonal, lo que favorece que
dichas vesículas liberen el receptor y de esta forma se estimule la
translocación a la membrana, para que aumentado el número de ellas
 en la membrana pueda la glucosa ser incorporada en cantidades
importantes a las células de estos tejidos.
- Puede estar presente en la membrana o citosol dependiendo de si
existe el estímulo hormonal (insulina).

7) Explique molecularmente cuál es el mecanismo de translocación del

Glut 4 y cuál es su importancia en la regulación del nivel de glucosa
post-prandial.

La autorfosforilacion del receptor de insulina y la posterior heterofosforilacion del

IRS-1 genera sitios de interaccion para las proteínas efectoras con dominios SH₂
como la enzima fosfatidil-inositol-3-cinasa (PI-3K).
Esta enzima intervine en muchas respuestas celulares entre las cuales se
encuentran la regulación de la transcripción de muchos genes, la mitogenesis,
fenómenos anti-apoptoticos, síntesis de proteínas, síntesis del glucógeno y muy
particularmente el transporte de glucosa al interior de la celula muscular y del
adipocito. Investigaciones recientes recalcan igualmente la importancia de esta
enzima en la regulación de la contractilidad de la actina del citoesqueleto a través
de GTPasas de la familia Rho y Rac. De esta forma, desde un punto de vista
didáctico la translocación de las vesículas que contienen Glut.4 puede
considerarse que ocurre en 2 fases:
1. La migración de las vesículas que contienen GLut-4 a lo largo del
citoesqueleto de actina.
2. El proceso de unión y fusión de las vesículas con la membrana
plasmática que dependen en gran parte de proteínas denominadas
Snare,

1. Migración de los Glut’s-4 a la membrana vía citoesqueletica de

actina.

Migración dependiente de la PI-3K

La PI-3K posee más de 15 isoformas, sin embargo, solo la isoforma 1a (IP-3K) es
la encargada de la regulación de la translocación de los Glut’s 4 de la membrana.
Esta enzima es un heterodimero constituido por una subunidad reguladora
(llamada p85) y una subunidad catalítica (denominada p110). La subunidad
reguladora es capaz de formar un complejo binario con el IRS-1 gracias a su
dominio SH₂, lo que incrementa más de 20 veces la capacidad de catálisis de la
subunidad p110. La IP-3k cataliza la fosforilacion de un fosfolípido de la
membrana plasmática, el fosfaidilinositol 4,5 bifosfato [PI (4,5) P₂] en posición 3
para generar fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato [PI (3,4,5) P3] y en la actualidad
sabemos que la unión de la enzima al IRS-1 tiene al menos dos funciones: a)
Activar a la enzima y b) Movilizar hacia el sitio donde se encuentra su sustrato, es
decir, a la membrana a manera de un mecanismo de bisagra.
La acumulación del producto de esta reacción, el [PI (3,4,5) P3], a nivel de la
membrana plasmática provee de una “plataforma lipídica” que sirve e anclaje a las
moléculas señalizadoras que se encuentran corriente abajo y que pertenecen a un
grupo de moléculas denominadas proteínas con dominios PH (del inglés Plecktrin
Homology) de las cuales una de las mejores estudiadas es la Proteincinasa B
(también conocida como AKT). En efecto, la cinasa AKT se une al [PI (3,4,5) P3]
por su dominio PH lo que hace que la enzima se fije y finalmente se acumule en la
membrana plasmática, sitio donde es blanco de su activador natural, una cinasa
con dominios PH y activada por el PI (3,4,5) P3 llamada PDK-1 que fosforila a ATK
en los aminoácidos tronina³⁰⁸ y serina⁴⁷³. Una vez activada, la ATK (Proteincinasa
B) fosforila a la proteína AS-160 (del Inglés AKT Sustrate 160kD) conduciendo a
su inactivación. AS-160 pertenece a un grupo de proteínas reguladoras llamadas
GAP’s (del inglés GTPase Activators Proteins) y que tal como su nombre indica
son moduladores aostericos positivos de GTPasas que estimulan la hidrolisis de
GTP unido a proteínas G pequeñas de la familia Rho y Rab inactivándolas. De
esta forma, la inhibición de AS-160por fosforilacion vía AKT incrementa la duración
del complejo activo Rab/Rho-GTP y por lo tanto, sus efectos biológicos.
No resulta casual el hecho de que dento de las vesículas que contienen a los Glut-
4 existan GTPasas pequeñas de la famila Rab y que en su forma activa o Rab-
GTP es capaz de promover a remodelación y polimerización de la actina que
conducen a la migración de las vesículas que contienen Glut-4. De esta manera, la
inactivación por fosforilacion de protinas GAP’s como la AS-160 permite que la
vida media de la forma Rab-GTP dentro de las vesículas de secreción de Glut-4
sea mayor y permitan la activación de remodelado de la actina y la migración de
las vesículas a la membrana.

Mecanismo de fusión de la vesicula de secreción de Glut-4 con la membrana

plasmática.
Una vez lograda la migración de las vesículas con Glut-4 hacia la proximidad de la
membrana plasmática debe ocurrir la fusión de ambas para lograr la incorporación
de los Glut’s-4 a la membrana. Estos se logra gracias a la interacción proteína-
proteína entre las Snare’s de las vesículas y las Snare’s de la membrana previa
activación por segundos mensajeros derivados de la activación de receptor de
insulina.
En este sentido debe enfatizarse que la principal proteína Snare de la membrana,
la Syntaxina-4, en ausencia de la señal insulínica se encuentra en forma inactiva,
ya que forma un complejo con 2 proteínas inhibidoras: La Synip y Munc-18, que
impiden la unión entre la Syntaxina-4 y la Snap-23 la cual es necesaria para la
unión con Vamp-2.
La unión de la insulina con su receptor produce una cascada de fosforilaciones
que activan una serie de proteínas citoplasmáticas consideradas como segundos
mensajeros de la insulina capaces por mecanismos diferentes de “liberar” la
inhibición producida por Synip y munc-18.

Importancia
La presencia o no del Glut-4 en la membrana plasmática de la célula depende
fundamentalmente del estado alimentario, en otras palabras, si los niveles de
glucosa en plasma son lo suficientemente elevados como para estimular la
secreción de insulina, lo cual ocurre fundamentalmente después de comer, una
gran cantidad de Glut’s-4 serán reclutados y llevados desde el citosol a la
membrana plasmática, de allí que el primer evento metabolico mediado por la
insulinasea la estimulación de la incorporación de glucosa a estos tejidos y que
puee detectarse como un caída progresiva de los niveles de glucosa plasmática
hasta la normalidad (lo que sucede en individuos normales unas 2 horas después
de comer). De forma inversa, durante el periodo de ayuno casi todos los Glut’s-4
estan en el citosol, lo que representa un mecanismo que impide que el tejido
muscular “robe” la poca glucosa que durante en ayuno debería conducirse
preferencialmente a los tejidos que la utilizan de forma casi exclusiva como
eritrocitos y cerebro.

8) ¿Explique qué sucedería si en las neuronas se encontrara el Glut-4?

Si en las neuronas se encontrara Glut-4 entonces sería un tejido dependiente de

insulina para captar glucosa debido a que estos glut en estado hipoglicémico están
en el citoplasma (Inactivos) y no en membrana, entonces, este tejido necesita
normalmente de un constante ingreso de glucosa que es su combustible exclusivo.
En pocas palabras si este tejido tiene Glut-4 y el organismo llega a estados
hipoglicémicos va a morir por no tener un transportado de glucosa activo siempre.

9) Clasifique los periodos alimentarios y especifique cuales son los

mecanismos hormonales imperantes en cada uno de ellos.

El metabolismo de los carbohidratos esta en relación a la velocidad de la glucolisis

que depende del estímulo hormonal que predomine, ya sea si el organismo se
encuentra en estado de ayuno o en estado postprandial. A continuación veremos
varias diferencias entre estos dos estados:

AYUNO:
- Corresponde al periodo luego de 8 horas de la última comida del día
anterior, se llama ayuno prolongado cuando sobrepasa más de 12
horas.
- Predominan hormonas contrainsulínicas (glucagón, adrenalina, cortisol,
ACTH, GH, Tiroideas).

POSTPRANDIAL:
- Corresponde al periodo luego que transcurre luego de cada comida, es
inmediato entre 2-4 horas y mediato entre 6-8 horas.
- Predomina la insulina.

10) Mencione las vías del metabolismo de carbohidratos activas en el

periodo de ayuno y post-prandial. Explique el porqué de su activación.

AYUNO:
Están activas las vías catabólicas (glucogenólisis, gluconeogénesis, proteólisis).

Glucogenólisis: es un proceso catabólico que hace referencia a la degradación

de glucógeno a glucosa o glucosa 6-fosfato. Se da cuando el organismo requiere
un aumento de glucosa y, a través de este proceso, puede liberarse a la sangre y
mantener su nivel (glucemia). Es antagónica de la glucogenogénesis. Estimulada
por el glucagón en el hígado, epinefrina (adrenalina) en el músculo e inhibida por
la insulina.
Gluconeogénesis: Es una ruta metabólica anabólica que permite
la biosíntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos. Incluye la utilización
de varios aminoácidos, lactato, piruvato, glicerol y cualquiera de los intermediarios
del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (o ciclo de Krebs) como fuentes
de carbono para la vía metabólica. Es activado por el glucagón luego de 12 horas
de ayuno abastecido por glucagón de la vía glucogénica.
Proteólisis: En el ayuno la proteólisis da lugar a salida a sangre de alanina y otros
aminoácidos, sustratos para la gluconeogénesis. Durante la primera semana se
pierden en la orina de 10-14 g. de nitrógeno en forma de urea, equivalente a una
pérdida de 75 g. de proteínas al día, que corresponden a 300 g. de músculo.

POST-PRANDIAL:
Están activas las vías anabólicas (Glucólisis, glucogénesis, vías de las pentosas).
Glucolisis: es la vía metabólica encargada de oxidar la glucosa con la finalidad
de obtener energía para la célula.
Glucogénesis: es la ruta anabólica por la que tiene lugar
la síntesis de glucógeno (también llamado glicógeno) a partir de un precursor más
simple, la glucosa-6-fosfato. Se lleva a cabo principalmente en el hígado, y en
menor medida en el músculo, es activado por insulina en respuesta a los altos
niveles de glucosa, que pueden ser (por ejemplo) posteriores a la ingesta de
alimentos con carbohidratos.
Vías de las pentosas: Este proceso metabólico, el cual es regulado por insulina,
tiene una doble función, ya que la glucosa se usa para formar NADPH, mientras
que también se puede transformar en otros componentes del metabolismo,
especialmente pentosas, utilizadas para la síntesis de nucleótidos y de ácidos
nucleicos. Así, se forma un puente entre rutas anabólicas y catabólicas de la
glucosa.

11. ¿Cuáles son las enzimas reguladoras de la vía glucolítica? Explique

como el glucagón y la insulina son capaces de regular esta importante
vía.
 La hexoquinasa
 La fosfofructoquinasa-1
 Glucocinasa

Al aumentar la glucosa en la sangre, después de una comida, las células beta

del páncreas estimulan la producción de insulina, y esta a su vez aumenta la
actividad de la glucocinasa en los hepatocitos. Las concentraciones altas de
glucagón y las bajas de insulina disminuyen la concentración intracelular de
fructosa-1,6-bisfosfato. Esto trae por consecuencia la disminución de la
glucólisis y el aumento de la gluconeogenésis.
 12. Diferencias entre la glucocinasa y la hexocinasa

Hexocinasa Glucocinasa

 Enzima constitutiva, siempre  Enzima inducible: responde a

está en la misma cantidad un estímulo hormonal (insulina),
dentro de la célula para ser inducida su síntesis.
independientemente de la Reprimida por el glucagón
concentración de glucosa
 Gran especificidad por la
sanguínea.
glucosa.
 Poca especificidad, ya que es
 Solo fosforila a la glucosa
capaz de fosforilar otras
cuando está en altas
hexosas además de la glucosa
concentraciones (baja afinidad)
 Gran afinidad por la glucosa
 Relacionada con los gluts 1, 3 y
4
 Ampliamente distribuida

13. Explique como el citrato es capaz de regular la actividad de la vía

glucolitica
Citrato: Si la concentración de citrato es alta el Ciclo de Krebs va más despacio
de lo que el sustrato (acetil-CoA) llega para degradarse, y la concentración de
glucosa será más alta. En el Ciclo de Krebs se produce mucho NADH y
FADH2, para que funcionen se han de reoxidar en la cadena de transporte
electrónico creando gradiente de protones, si el gradiente no se gasta los
coenzimas no se reoxidan y el Ciclo de Krebs se para.

14. Explique las diferencias entre la glucolisis en condiciones aeróbicas y

anaeróbicas
En la glucolisis aeróbica, el piruvato pasa al proceso de descarboxilacion oxidativa
cuyo producto pasa al ciclo de Krebs, mientras que en la anaeróbica, el piruvato
es reducido a lactato en el citosol utilizando los electrones transferidos por el
NADH.

15. La Sitagliptina y la Vitagliptina son medicamentos utilizados en el

manejo de la diabetes tipo 2 que pertenecen al grupo de los
inhibidores de la Dipeptidil peptidasa 4. Explique cómo estos
 medicamentos pueden incrementar la capacidad secretora de insulina
de la célula beta.

La sitapglitina y la vitagliptina son inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4),

que actúa evitando la degradación de las incretinas, hormonas intestinales
implicadas en la regulación de la glucosa. Las hormonas incretinas, GLP-1 y GIP,
son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan en
respuesta a las comidas. Si las concentraciones de glucosa son normales o
elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina de las
células betas pancreáticas; además, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón de
las células alfa pancreáticas. La actividad del GLP-1 y del GIP está limitada por la
enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las hormonas incretinas para formar
productos inactivos.
La sitagliptina evita la hidrólisis de las hormonas incretinas por la DPP-4, con lo
que aumentan las concentraciones plasmáticas de las formas activas de GLP-1 y
GIP.
16. El complejo de PDH está formado por distintas proteínas ¿Cuáles son
estas enzimas y sus coenzimas asociadas? ¿Cómo se regula la
actividad de este complejo multienzimatico?
 la piruvato deshidrogenasa (PDH, E1: 20-30 ejemplares)
 dihidrolipoamida S-acetil-transferasa (DLAT, E2: 60 copias)
 la deshidrogenasa dihidrolipoamida, (DLD, E3: 6 ejemplares).
El complejo también requiere cinco coenzimas diferentes:

 CoA,
 NAD+,
 FAD+,
 Lipoico
 pirofosfato de tiamina (TPP).

17. La Glimepirida es medicamento utilizado en el tratamiento de la

diabetes tipo 2 que pertenece a la familia de las Sulfonilureas.
Investigue y explique su mecanismo de acción a nivel molecular.
La glimepirida bloquea los canales de potasio dependientes de ATP que hay en
las membranas de las células pancreaticas beta, mecanismo a través del cual
provocan despolarización, entrada de calcio y liberación de insulina

18. ¿Por qué el paciente diabético tipo 1 descompensado puede presentar

un estado a acidosis metabolica? Explique el papel de los cuerpos
cetónicos en alteración.
 El descenso de los valores de insulina, combinado con elevaciones de
catecolaminas y hormona del crecimiento, bloquea la lipogénesis y aumenta la
lipólisis y la liberación de ácidos grasos libres por acción de las hormonas
contrareguladoras. Normalmente, estos ácidos grasos libres son convertidos en
triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en el hígado, pero en la
CAD la hiperglucagonemia altera el metabolismo hepático favoreciendo la
formación de cuerpos cetónicos, a través de la activación de la enzima
palmitoiltransferasa de carnitina I. Esta enzima es crucial para la regulación del
transporte de ácidos grasos al interior de las mitocondrias, donde ocurre la
oxidación beta y la conversión en cuerpos cetónicos.

19. ¿Qué consecuencias metabólicas traería la presencia de Glut-1 en la

célula beta pancreática en vez del Glut-2?
El transportador de glucosa de tipo 1 (Glut-1) es una proteína que facilita el paso
de la glucosa al interior celular mediante un sistema de transporte pasivo a través
de gradientes de concentración. No se expresa en células normales ni lesiones
benignas a excepción de eritrocitos, perineuro, endotelio, células de la barrera
hematoencefálica y en la placenta, pero se ha observado su expresión en tumores
de múltiples localizaciones. Los resultados de varios estudios han mostrado la
posible relación entre la expresión de Glut-1 y la agresividad y mal pronóstico de
diversos tumores malignos. La expresión de Glut-1 en las células tumorales de
pacientes con cáncer de páncreas se asocia a un peor pronóstico pudiendo ser
considerado como un factor pronóstico a tener en cuenta en la progresión de la
enfermedad.

20. ¿Qué importancia fisiológica tienen el glucógeno hepático y

muscular?
 El glucógeno muscular tiene una peculiaridad, sólo es almacenado para la
utilización de la glucosa en períodos de contracción muscular. En períodos
de ayuno la condición hormonal es a favor de las hormonas
contrainsulinicas (cortisol, adrenalina, glucagon) las cuales se encargan de
la degradación del glucógeno solo con fines energéticos musculares, la
glucosa proveniente del glucógeno muscular no toma la vía sanguínea.
Hormonas como cortisol se encargan de degradar el glucógeno
(glucogenólisis) y las proteínas (proteólisis) y de esta manera el musculo
obtenga energía en estados de contracción. Si no son utilizados los
aminoácidos como fuente de energía, ellos viajan al hígado y se
transforman en glucosa mediante la gluconeogénesis que en este período
de ayuno está activo gracias al glucagon y al cortisol.
  En el hígado, en períodos absortivos, la glucosa y amninoácidos
provenientes del tubo digestivo, estimulan la secreción de insulina en el
páncreas. Esta hormona se encarga de estimular el transporte de glucosa
en hígado mediante la translocación de los GLUT-4 y activación de las
enzimas claves encargadas del metabolismo de la glucosa (ej
glucoquinasa) para la activación de vías metabólicas como glucólisis
(degradación de la glucosa) y glucogénesis (biosíntesis de glucógeno); por
otra parte estimula la síntesis de proteínas, lipogénesis (biosíntesis de
grasas) y ADN.
En ayuno donde las concentraciones de glucosa son bajas, se activa la vía de la
glucogenólisis (degradación del glucógeno) y gluconeogénesis (producción de
glucosa a partir de otros compuestos que no son glucosa), todo esto con el fin de
mantener la glicemia controlada y proteger al tejido nervioso y glóbulos rojos que
son glucosa dependiente para la obtención de energía. Al terminar las 8 horas de
ayuno sólo queda 10 a 15 por ciento de las reservas iniciales de glucógeno.

21. Describa la estructura del glucógeno y sus semejanzas y diferencias

con la molécula de almidón
El glucógeno es el polisacárido que se almacena en el organismo animal.

GLUCOGENO ALMIDON

SEMEJANZAS

 Ambos son polisacáridos de

reserva
 Formados por residuos de
glucosa
 Unidos por enlaces glucosidicos

DIFERENCIAS
 Se encuentra en cereales,
 Se almacena en el organismo patatas y legumbres
animal  Está constituido por amilosa
 Estructura más ramificada: (15-20%) y amilopectina (80-
cadenas de 11 a 18 residuos de 85%)
alfa-glucopiranosa unidos por  La amilopectina consiste en
enlaces glucosidicos alfa1-4 y cadenas ramificadas de 24 o 30
ramificaciones unidas a las residuos de glucosa
cadenas lineales alfa 1-6
 22. Explique el papel de la kinasa dependiente de AMP en el control de la
regulación del metabolismo de carbohidratos
La activación de la AMPK juega un papel importante en la inducción del
reclutamiento de GLUT4 a la membrana celular, aunque esto no es exclusivo de la
activación de la AMPK. Además, hay alguna demostración de que la AMPK puede
regular el transporte de glucosa por medio del transportador GLUT1. Un
incremento en la toma de glucosa resultara en un incremento en la glucólisis y en
la producción de ATP. La activación de AMPK inhibe el almacenamiento de
glucógeno y aumenta la absorción de glucosa, que parece estar muy involucrado
en la mejora de sensibilidad a la insulina por esta razón.

23. Explique molecularmente el papel del hígado en el control de los

niveles de glucosa plasmática en ayuno y el papel del musculo en los
niveles de glucosa plasmática en el periodo post-prandial

En el estado de ayuno:

La glucogenolisis hepática es la principal vía metabólica que mantiene la glucemia.

La glucógenolisis es un proceso catabólico que hace referencia a la degradación
de glucógeno a glucosa o glucosa 6-fosfato. Se da cuando el organismo requiere
un aumento de glucosa y, a través de este proceso, puede liberarse a la sangre y
mantener su nivel (glucemia). Tiene lugar en casi todos los tejidos, aunque de
manera especial en el músculo y en el hígado debido a la mayor importancia del
glucógeno como combustible de reserva en estos tejidos.

Es llevado a cabo en el citosol y consiste en la remoción de una molecula

de glucógeno mediante desfosforilación por una fosforilasa para producir glucosa
1 fosfato, que después se convertirá en glucosa 6-fosfato, intermediario de
la glucólisis. Es antagónica de la glucogenogénesis. Estimulada por el glucagón en
el hígado. Mantiene la glucosa en sangre de 6-8 hasta 12 horas, luego de este
tiempo entra en juego la gluconeogénesis

En periodo post prandial

La insulina estimula el transporte de glucosa a las células del músculo en reposo y

adipocitos promoviendo el reclutamiento de los transportadores de glucosa de tipo
GLUT 4 en la membrana celular. Luego de una ingesta, se sintetiza glucógeno en
el músculo por un proceso similar al del hígado. Existen diferencias metabólicas
entre estos tejidos pero en esencia, la insulina estimula la síntesis de glucógeno
en el músculo en reposo como lo hace en el hígado. Una diferencia clave entre el
metabolismo del glucógeno muscular y hepático, es que la insulina estimula
fuertemente el transporte de glucosa en el músculo mientras que el transporte de
glucosa en las células hepáticas es independiente de insulina.

24. ¿De qué manera la glucógeno sintetasa es capaz de enlazar el UDPglc

con el glucógeno primordial? ¿Qué es glucogenina y donde se ubica
molecularmente?
Cataliza la reacción de transferencia del grupo glucosil de la UDP-glucosa al
polímero glucógeno en formación mediante un enlace glucosídico α (1→4).

La glucógeno sintasa activa de los tejidos animales es un complejo de la

subunidad catalítica y la proteína glucogenina.

La glucogenina es una enzima que cataliza la reacción de transferencia

de glucosa desde la UDP-glucosa a la propia glucogenina o la glucogenina
glucosilada. Es importante para la síntesis del glucógeno ya que la glucogenina
glucosilada es el iniciador de la polimerización del glucógeno realizada por
la glucógeno sintasa. La primera reacción de la glucogenina es catalizar su propia
glucosilación, normalmente en un residuo tirosina específico de la proteína, si éste
está libre. Si la tirosina es sustituida por treonina o fenilalanina la auto-
glucosilación de la enzima se pierde pero su habilidad en realizar la reacción de
transglucosilación intermolecular permanece. La glucogenina continúa
glucosilando la glucosa-glucogenina hasta que se ha formado una cadena de
glucosas (glucógeno) de entre 5 y 13 residuos.

25. ¿Por qué la glucogenólisis muscular no modifica la concentración de

la glucosa plasmática en ayuno?
El músculo tiene la particularidad de no tener la enzima glucosa 6 fosfatasa
(que cataliza la hidrólisis de la glucosa-6-fosfato dando como resultado glucosa y
un grupo fosfato) por lo que no libera glucosa al torrente sanguíneo sino que la
utiliza para sus propios procesos metabólicos, por otro lado, el hígado si presenta
la enzima necesaria para la liberación de glucosa

26. ¿Mediante qué mecanismos la glucógeno sintetasa y la fosforilasa de

glucógeno regulan sus actividades?

Regulación de la glucogénesis
La enzima clave en la regulación de la glucogénesis es la glucógeno sintetasa. Se
regula por alosterismo en donde altas concentraciones de glucógeno inhiben a la
enzima. Tambien se regulan por modificación covalente: se inactiva por
fosforilación de residuos de serina y treonina dependientes de proteincinasa
dependientes de AMPc cuando en la condición hormonal predomina el glucagón
(tejido hepático) o adrenalina (tejido muscular), se activa por desfosforilación por la
proteinfosfatasa I que se activa por la unión de la insulina a su receptor.
Regulación de la glucógeno fosforilasa
La glucógeno fosforilasa se regula por modificación covalente, siendo activa
fosforilada e inactiva desfosforilada. La enzima que se encarga de fosforilarla es a
Fosforilasa cinasa, que se encuentran bajo dos formas; Fosforilasa cinasa a, es
activa fosforilada y Fosforilasa Cinasa b, inactiva desfosforilada. Esta enzima esta
constituidas por varias subunidades, α,β,γ,δ, las subunidades α,β contienen
residuos de serina que son fosforilados por la Proteincinasa A dependientes de
AMPc, la β fija 4 moléculas de calcio por tener la misma característica
estructurales de la calmodulina, esta fijación activa el sitio catalítico de la
subunidad γ. Entonces se necesitan fosfatos dados por proteincinasa A
dependiente de AMPc y calcio para llevar a la fosforilasa cinasa b a fosforilasa
cinasa a que es activa fosforilada, para que esta a su vez fosforile y active a la
glucógeno fosforilasa para que se produzca la degradación del glucógeno.

Tanto la glucógeno fosforilasa como la fosforilasa cinasa a son desfosforiladas e

inactivas por la proteína fosfatasa-1. Esta es inhibida por una proteína
denominada inhibidor-1, el cual es activo solo después que ha sido fosforilado por
una proteincinasa A dependiente de AMPc. Por lo tanto, el AMPc controla tanto la
activación como la inactivación de la fosforilasa.

La actividad de la glucógeno sintetasa y la fosforilasa se regula en forma

recíproca. Al igual que la fosforilasa, la glucógeno sintetasa existe en estado
fosforilado y no fosforilado. Sin embargo al contrario de la fosforilasa, la forma
activa está desfosforilada por una fosfatasa. Cuando se fosforila el inhibidor -1 a
través de la Proteincinasa A, vamos a inhibir a la fosfatasa y mantendremos
inactiva a la glucógeno sintetasa.

27. ¿Explique porque se requiere una lipólisis activa para que la

gluconeogénesis sea efectivamente estimulada?

El glicerol que se genera de la lipolisis del tejido adiposo llega al hígado y se

fosforila a través de una glicerocinasa para formar glicerol 3-fosfato puede ser
oxidado a fosfato de dihidroxiacetona por el NAD en presencia de la glicerol 3-
fosfato deshidrogenasa. Este fosfato de dihidroxiacetona se condensa con el
gliceraldehido 3-fosfato y origina la fructosa 1,6-difosfato.
La fructosa 1,6-difosfato se transforma en fructosa 6-fosfato por medio de una
fosfatasa llamada fructosa 1,6-difosfatasa (Activa), luego actúa una isomerasa que
la transforma en glucosa 6-fosfato y luego una glucosa 6-fosfatasa, hidroliza el
fosfato en posición para originar glucosa libre.

28. ¿Cuáles son y de donde proceden los principales sustratos de la

gluconeogénesis?

Los sustratos para la gluconeogénesis son los aminoácidos gluconeogenicos

provenientes de la degradación de proteínas, de tal manera que los esqueletos
carbonados de los aminoácidos van a formar intermediarios de ciclo de Krebs
tales como el piruvato, succinil-CoA, fumarato, cetoglutarato y oxalacetato. Otro
sustrato es el lactato proveniente de los eritrocitos y el tejido muscular y otros
pueden venir del producto de la degradación de los triacilgliceridos del tejido
adiposo como el glicerol.

29. ¿Por qué se requiere de HCO3, biotina, ATP en la reacción donde

participa la piruvato carboxilasa?

La PC es una enzima hepática mitocondrial dependiente de biotina, que cataliza la

formación de oxalacetato a partir de piruvato. Para ello requiere energía en forma
de ATP y la activación por elevada concentración de acetil-CoA, que proviene de
la oxidación de las grasas.

30. ¿Cuáles son los aminoácidos glucogénicos y mediante que reacción

pueden generar glucosa?

Los aminoácidos glucogénicos “estándar” cuyos esqueletos carbonados se

degradan a: piruvato (alanina, cisteína, glicina, serina y treonina), α-cetoglutarato
(arginina, glutamato, glutamina, histidina y prolina), succinil-CoA (isoleucina,
metionina y valina), fumarato (fenilalanina y tirosina) y oxalacetato (asparagina y
aspartato).

Por ejemplo, a alanina es glucogénica porque su producto de transaminación, el

piruvato, puede convertirse a glucosa por medio de la gluconeogénesis.

31. ¿Cuáles son las enzimas reguladoras de la gluconeogénesis?

Explique los mecanismos de regulación de cada una de ellas.

 Piruvato carboxilasa
Inductor: Cortisol y Glucagón; Represor: Insulina
Activador: Acetil CoA (Alosterico)
 Fosfoenolpiruvato-Carboxicinasa
Inductor: Cortisol y Glucagón; Represor: Insulina
Activador: Glucagón y Adrenalina
 Fructosa 1,6 Difosfato
Inductor: Cortisol y Glucagón; Represor: Insulina
Activador: Glucagón
 Glucosa-6-Fosfatasa
Inductor: Cortisol y Glucagón; Represor: Insulina

32. ¿Qué es el ciclo de Cori, donde se desarrolla y cuál es la importancia

metabólica?
El ciclo de Cori, también llamado ciclo del ácido láctico, es la circulación cíclica o
ruta metabólica en la que el ácido láctico producido en las células musculares
por glicólisis anaerobia llega al hígado y es transformado de nuevo en glucosa.
La importancia del ciclo de Cori se basa en que es la fuente de obtención de
lactato (mediante la glucólisis y la fermentación láctica) y la transformación de éste
nuevamente a glucosa (reacción de gluconeogénesis). Tiene gran importancia
fisiológica, ya que juega un papel importante en la homeostasis de la glucosa,
tiene implicaciones vitales en el equilibrio ácido-base y representa una manera
de redistribución de glucógeno muscular. En los primeros minutos de ejercicio
intenso, la glucólisis y fermentación láctica constituyen una manera de adaptación
celular, permite que los músculos trabajen anaeróbicamente y representa una
fuente de energía esencial hasta que los niveles de oxígeno se repongan y pueda
ocurrir la respiración aerobia. Según el tipo de ejercicio, el reciclaje de lactato y la
glucosa procedente del hígado es energéticamente esencial, como por ejemplo
para los nadadores en una competencia de 400 m.
Sin embargo, como consecuencia, el hígado debe trabajar para reconvertir el
lactato de regreso en glucosa. Se estima que en los seres humanos desde 1500
hasta 1900 mm de lactato se sintetizan todos los días. Sin embargo, gracias a la
coordinación entre el hígado y músculo del Ciclo de Cori, la producción de lactato
neta es mínima, manteniendo el balance ácido-base fisiológico y se previene la
acidosis láctica. La obtención de glucosa es primordial para el buen
funcionamiento del organismo, puesto que el cerebro depende de ésta
como combustible primario y es la fuente de energía de los eritrocitos. Además,
esta glucosa debe obtenerse tanto en condiciones aeróbicas como anaeróbicas
para conseguir una aportación energética en situaciones de ejercicio muscular
intensas.

33. El diazóxido es un medicamento que se usa muy ocasionalmente para

el manejo de las hipoglicemias. Investigue su mecanismo de acción y
la racionalidad de su uso para manejo de esta condición?

El mecanismo de acción es la activación de los canales de K sensibles al ATP,

produciendo la hiperpolarización de las células del músculo liso arterial,
induciendo de esta forma su relajación. El efecto hiperglucemiante ocurre por
inhibición de la secreción de insulina de las células beta del páncreas previniendo
el cierre de los canales del K sensibles al ATP o prolongando el tiempo que
permanecen abiertos. También posee una modesta capacidad para inhibir la
utilización periférica de glucosa por el músculo y para estimular la
gluconeogénesis hepática.

Este fármaco es utilizado como un vasodilatador en el tratamiento de

la hipertensión aguda o la hipertensión maligna.2 Además, inhibe la secreción
de insulina desde el páncreas, por lo que se utiliza para contrarrestar la
hipoglicemia en varios estados de la enfermedad, tales como la insulinoma (un
tumor productor de insulina)3 o el hiperinsulinismo congénito.

34. La Acarbosa y el Voglibose son medicamentos utilizados en el manejo

farmacológico de diabetes tipo 2. Investigue su estructura química y
mecanismo de acción. Explique razonadamente si su efecto es mayor
sobre la glicemia en ayuno o sobre la glicemia post-prandial.
Acarbosa:

El mecanismo de acción de la acarbosa se basa en

la inhibición de las enzimas presentes en la
membrana mucosa del intestino delgado (alfa-
glucosidasas) implicadas en la degradación de los
disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos de los
alimentos. Esto lleva al retraso de la digestión de
los carbohidratos siempre en función de la dosis.
En consecuencia, la glucosa procedente de estos carbohidratos se libera con
mayor lentitud y pasa a la sangre más lentamente. De esta forma la acarbosa
disminuye o inhibe el aumento de la glucemia y de la insulina endógena después
de las comidas. Gracias a la absorción retardada del azúcar disminuyen las
fluctuaciones de la glucemia y las glucemias medias disminuyen a lo largo del día.

Voglibose

Es un inhibidor de la alfa-glucosidasa se utiliza

para bajar los niveles de glucosa en sangre post-
prandial en personas con diabetes
mellitus . Voglibosa retrasa la absorción de la
glucosa lo que se reduce el riesgo de
complicaciones macrovasculares.

Su efecto es mayor sobre los niveles de glicemia

post-prandiales debido a que retrasa la absorción de los carbohidratos en el
intestino delgado disminuyendo el aporte de glucosa a un nivel bajo y disminuye la
insulina después de las comidas.

35. Es frecuente observarse que un individuo con diabetes tipo 2

presente hiperglicemia en ayuno y post-prandial. ¿Podría decirse que
la elevación de la glicemia en ayuno y la glicemia post-prandial
obedecen a la alteración de las misma vías metabólicas? Razone su
respuesta.

En estados de ayuno se elevan los niveles de glucosa a partir de vías metabólicas

como glucogenólisis, gluconeogénesis y proteólisis en cambio es estado post-
prandial aumenta luego de cada ingesta de carbohidratos, ahora bien, en la
diabetes tipo 2 los receptores de glucosa se vuelven resistentes a insulina
evitando la entrada de glucosa a la célula por lo que ocurre la hiperglicemia.

36. Investigue el papel que cumple la xilulosa-5 fosfato en la regulación

de la vía glucolítica.
La xilulosa 5-fosfato: es un producto de la ruta de las hexosas monofosfato, es
un regulador que actúa controlando la concentración de fructosa 2,6-bisfosfato. En
el hígado de los mamíferos favorece el aumento de la glicólisis.
La concentración de xilulosa 5-fosfato aumenta a medida que la glucosa que
entra en el hígado se convierte en glucosa 6-fosfato y se dirige tanto a la ruta
glucolitica como a las de las hexosas monofosfato. La xilulosa 5-fosfato activa una
fosfoproteína fosfatasa la PP2Q, que desfosforila al enzima bifuncional PFK-
2/FBPasa2. La desfosforilación activa la PFK-2 e inhibe la FBPasa-2 con lo que
consigue aumento de la fructosa 2,6-bisfosfato estimula la glucólisis e inhibe la
glucogénesis.

37. ¿Cuáles son los productos de las vías pentosas y cuál es su

importancia médica?
Las funciones más importantes de esta vía metabólica son:
a. Generar equivalentes reducidos, en la forma de NADPH, para
reacciones de biosíntesis de reducción en las células.
b. Proveer a la célula con ribosa-5-fosfato (R5F) para la síntesis de
Nucleósidos y ácidos nucleicos.
c. Aunque no es una función significativa de la PPP, esta puede
operar para metabolizar azucares de pentosa de la dieta que se
derivan de la digestión de los ácidos nucleicos así como también
para arreglar los esqueletos de carbonos de carbohidratos de la
dieta en intermediarios glucolíticos/gluconeogénicos.

38. La Pioglitazona es un medicamento utilizado en el manejo de los

pacientes con diabetes tipo 2. Investigue su mecanismo de acción y
que vías metabólicas pueden modificar para así alterar los niveles de
glucosa plasmática.
El mecanismo de acción de pioglitazona depende de la presencia de insulina;
disminuye la resistencia a la insulina en la periferia (tejido muscular y adiposo) y
en el hígado, lo que se traduce en un aumento de la utilización de glucosa
dependiente de insulina y en una disminución de la producción hepática de
glucosa, respectivamente.

La pioglitazona es un agonista potente y selectivo del receptor de la proliferación

de los peroxisomas gamma activados (PPARg), receptores que regulan la
transcripción de una serie de genes que responden a la insulina. Los receptores
PPARg se encuentran en los tejidos más importantes en los que la insulina ejerce
su acción como el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación
de estos receptores regula la transcripción de los genes implicados en el control
de la producción de glucosa, su transporte y su utilización. Adicionalmente, las
genes que responden los activadores de estos receptores PPAR-g regulan el
metabolismo de los ácidos grasos. A diferencia de las sulfonilureas que estimulan
la secreción de insulina, la pioglitazona hace que los tejidos sean más sensibles a
la acción de esta. En ambos casos, para que se ejerza su acción terapéutica es
necesaria la presencia de insulina, de manera que tanto la pioglitazona como las
sulfonilureas son ineficaces en la diabetes tipo I.

Debido a que la resistencia a la insulina influye en muchos aspectos del

metabolismo de la glucosa (transporte de la glucosa, glucólisis y glucogénesis), los
defectos proximales como los que tienen lugar en las señales insulínicas pueden
ser una causa subyacente. Cusi et al han observado que la resistencia a la
insulina influye de manera diferente en las vías de señal de la fosfatidilinositol 3-
cinasa (PI 3-cinasa) y de la MAP cinasa32. En las personas con resistencia a la
insulina (personas con obesidad y sin diabetes, y personas con diabetes tipo 2) se
redujo la estimulación insulínica de la vía PI 3-cinasa en el músculo esquelético.
La disminución en la asociación de la PI 3-cinasa con el sustrato receptor
insulínico 1 (IRS-1) fue un defecto clave en estos pacientes, al tiempo que la
estimulación insulínica de la vía MAP fue normal.

No se han determinado los efectos de pioglitazona sobre la vía PI 3-cinasa en el

ser humano. Sin embargo, sí se han evaluado estos efectos en modelos
experimentales de resistencia a la insulina en roedores. Las ratas Wistar con
obesidad muestran una disminución en el nivel del receptor insulínico (IR)
fosforilado por la tirosina y estimulado por la insulina, y en el nivel del sustrato del
receptor insulínico (IRS)-1, así como en la actividad de la PI 3-cinasa33. La
administración de pioglitazona durante 10-18 días a estas ratas ha dado lugar a la
reversión de la disminución en los niveles de IR fosforilado por la tirosina y
estimulado por la insulina y en el nivel de IRS-1, así como en la actividad de la PI
3-cinasa. En el ratón KKAy se observaron niveles de IR y de proteínas p85 de la
vía PI 3-cinasa significativamente menores en el tejido adiposo y en el hígado34.
Estas alteraciones en la expresión de las proteínas.
 CASOS CLÍNICOS

1) ¿Qué es la Hemoglobina A1c (HbA1c)?. ¿Por qué se encuentra elevada

en las dos pacientes?

La Hemoglobina A1c (HbA1c) denominada también Hemoglobina glucosilada, es

una heteroproteina de la sangre que resulta de la unión de la Hemoglobina (Hb)
con glucósidos unidos a cadenas carbonadas con funciones acidas en el carbono
3 y el 4.

La medición de la Hb glucosilada es una prueba de laboratorio muy utilizada en la

diabetes para saber si el control que realiza el paciente sobre la enfermedad ha
sido bueno durante los últimos tres o cuatro meses.

En ambas pacientes los niveles de glucosa están elevados, entonces debido a que
la glucosa es “pegajosa” y se adhiere a algunos tipos de proteínas, una de las
cuales es la hemoglobina, van a encontrarse HbA1c en cantidades elevadas, esto
permite control del nivel de glucosa en pacientes diabéticos.

2) ¿Por qué un nivel bajo de péptido C también refleja un nivel bajo de

insulina circulante en Inn?

Cuando el páncreas secreta insulina, también secreta péptido C. El péptido C es

una cadena de aminoácidos (péptido) que forma parte de la proinsulina.
La proinsulina es una proteína que al ser procesada forma la insulina. Es útil como
indicador de la producción de insulina, debido a que el páncreas libera la misma
cantidad de péptido C que de insulina. Por lo tanto el nivel de péptido C indica la
misma proporción de insulina en sangre.

3) ¿Por qué la Sra. Obee a pesar de tener un nivel elevado de insulina

presenta hiperglicemia? ¿No le parece esto una contradicción?

La diabetes tipo II se caracteriza por presentar resistencia a la insulina sobre los

receptores de la misma. Por lo tanto la Sra. Obee presenta abundante secreción
de insulina debido a altos niveles de glucosa en sangre que estimulan su
secreción al páncreas, pero no funcionan los receptores de las células debido a
que pierden la sensibilidad por lo tanto no puede entrar la glucosa a la célula y
disminuirla en circulación.

4) ¿Por qué los niveles de glucosa plasmática en Inn disminuyeron

dramáticamente cuando el médico le inyecto Insulina Glulisine?
La insulina glulisina tiene un comienzo de acción más rápido y una duración de
acción más corta que la insulina humana regular. Ahora bien, Inn sufre de diabetes
tipo I lo que se caracteriza por la poca o escasa síntesis de insulina en el
páncreas, por este motivo se le indica insulina exógena para que active la
captación de glucosa en la células y pueda disminuir a nivel plasmático.

5) ¿Por qué la Sra. Obee no recibe tratamiento con insulina?

Porque el caso de la sr Obee es diabetes tipo II por lo que su problema radica en

la insulinoresistencia y no por escasa secreción de insulina. A este se le debe
indicar medicamentos que aumenten la sensibilidad de los receptores por la
insulina.

6) ¿Por qué disminuyo la glicemia en la Sra. Obee después de los cambio

de dieta?

La glicemia disminuye porque la Sra Obee, estaba comiendo solo alimentos que
poseen grandes cantidades de carbohidratos como la yuca, papa o arroz. Al
realizar un cambio un cambio en la dieta sustituyendo esos alimentos por
alimentos proteicos como los granos, el maíz, el pan integral y las bebidas con
endulzantes sucralosa se disminuye la ingestión de grandes cantidades de
glucosa y se aumenta la ingestión de proteínas.

7) ¿Cuál es el efecto de la actividad física sobre los niveles de glucosa

en ayuno y post-prandial? Explique a nivel molecular.

El músculo esquelético cumple el rol más importante en el metabolismo de la

glucosa, captando alrededor del 75% de toda la glucosa luego de la estimulación
insulínica. La limitación en la disponibilidad de carbohidratos ha demostrado ser
beneficioso en aumentar el transporte de ácidos grasos tanto durante el ejercicio
como posterior a éste.

Un estudio realizado por Van Proeyen K. et al el año 2010, en jóvenes sanos,

sometidos a entrenamiento físico en estado de ayuno o bien con aporte de dieta
hipercalórica: obtuvieron que el entrenamiento físico en ayuno aumentó
significativamente el contenido de Glut-4 en 28% y la fosforilación de la AMP
Kinasa en 25%, traslocasa/CD36 en 30% y la carnitin palmitoiltransferasa 1 mRNA
(CPT1mRNA) en 30% comparado con el grupo control. Lo anterior indica que la
tasa de oxidación de grasas, tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina
aumenta significativamente comparado con el grupo control.
Respecto a la ingesta de carbohidratos durante el ejercicio, es sabido que tiene un
efecto ergogénico, retrasando el comienzo de la fatiga y mejorando el rendimiento
deportivo de resistencia siempre y cuando tenga una duración mayor a una hora.
Sin embargo, existe evidencia que realizar ejercicio en estado de depleción de
carbohidratos puede ayudar a obtener adaptaciones metabólicas aumentando la
capacidad oxidativa muscular y la degradación de lípidos intramiocelulares.

Un estudio realizado el año 2008 por De Bock K. y cols., comparó a un grupo de

hombres sometidos a entrenamiento físico en estado de ayuno y otro grupo con
aporte de carbohidratos, obteniendo como resultado un aumento significativo de
FATBPm (fatty acid binding protein in muscle) en el grupo entrenado en ayunas, lo
que significa mayor cantidad de transportadores que son determinantes en la tasa
de captación de ácidos grasos.

8) ¿Cuál es la condición clínica que llevo a Inn a consultar la emergencia

de Hospital? ¿Fue correcto el tratamiento? ¿Qué le aconsejarías para
que no se repita este cuadro?

Inn Sulin llego a emergencia con un estado de hipoglicemia debido a cumplió con
la administración de insulina en la mañana pero no ingirió el suficiente alimento
para aumentar la glucosa proveniente de las comidas lo que ocasiono que aun la
poca glucosa en sangre y los estados de reserva se metabolizaron dejando al
organismo con muy poca glucosa para metabolizar, recordando que el sistema
nervioso utiliza este compuesto (Glucosa) como un combustible exclusivo y en
estados de su ausencia total conlleva desorden funcional del SNC.

El tratamiento fue correcto, debido a que el problema de Inn Sulin es que no

produce insulina en páncreas por lo que debe hacerlo por vía exógena.

Mi consejo es que tenga un cumplimento estricto tanto en la administración de la

insulina como en llevar una dieta con cantidades requeridas de carbohidratos para
evitar este cuadro. Además llevar un control mensual con su médico.