Interferón tipo 1

Hoy en día el término interferón se refiere a varias proteínas que manifiestan esta actividad antiviral aunque no
todas estas proteínas son producidas por células infectas por virus. Existen dos tipos principales de interferón.
los tipo 1 están representados por el interferón alfa (IFN alfa) y el interferón beta (IFN beta); ambos tienen una
actividad biológica muy similar siendo ejemplos de la llamada respuesta inmune inespecífica y sus estructuras
moleculares son muy parecidas. El IFN alfa es producido principalmente por los leucocitos infectados por virus,
mientras que el IFN beta es producido por fibroblastos infectados por virus. El IFN alfa también estimula la
sintésis de proteínas clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC- clase 1), estas moléculas están
presentes en las membranas de todas las células con núcleo y participan en la presentación de antígenos (en
particular de antígenos virales) para que sean reconocidos por el sistema inmune.

Figura VI.1. Mecanismo de acción del interferón: el virus infecta a la célula 1 después de unirse
con el receptor (a). La infección viral enciende la maquinaria celular para permitir la replicación
del genoma viral (b). La presencia de ácido nucleico viral induce la expresión de genes de
interferón (c). El interferón es secretado por la célula infectada y se pega a su receptor específico
presente en la membrana de una célula no infectada (d). La unión del interferón con su receptor
induce la producción de enzimas que interfieren con la síntesis de proteínas. Una de estas
enzimas inhibe la traducción de ARN mensajero viral, mientras que otra enzima estimula la acción
de enzimas endonucleasas que degradan el ARN mensajero viral. De esta manera, la célula
receptora del interferón queda protegida de la infección viral. Al inducir estas dos acciones
enzimáticas que interfieren con la síntesis de proteínas, el interferón inhibe también el
crecimiento de las propias células, por ello ha sido utilizado experimentalmente como inhibidor de
la proliferación de células cancerosas.

La figura VI.1 describe el mecanismo de acción antiviral del interferón. Una gran variedad de virus es capaz de
inducir la producción de interferón tipo 1; el cual es activo contra un amplio espectro de virus diferentes y no
sólo contra el virus inductor. Sin embargo, el interferón parece ser más específico en relación con la especie a
partir de la cual se obtienen las células productoras del mismo. Por ejemplo, interferón obtenido a partir de
células de ratón es poco eficiente para proteger células de rata, pollo o simio contra la infección viral. La
inducción del interferón provoca la liberación de esta molécula y la producción de un estado antiviral en las
células que entran en contacto con el interferón. Los genes que codifican a los interferones humanos tipo 1
están ubicados en el cromosoma 9.

Todos los virus que se multiplican activamente son capaces de inducir la producción de interferón y se cree que
moléculas de ARN de cadena doble actúan como inductores específicos. El interferón liberado [Link]
estado antiviral en otras células por medio de la unión con un receptor presente en la superficie celular. El gene
que codifica al receptor para IFN alfa y beta está en el cromosoma 21, mientras que el gene que codifica el
receptor para IFN tipo 2 o gamma, está en el cromosoma 6. Se sabe que la presencia de ARN de cadena doble
estimula la fosforilación (adición de grupos fosfato) de ciertas proteínas reguladoras; esto impide que estas
proteínas participen en el proceso de iniciación de la síntesis de proteínas. Este ARN de cadena doble también
activa una ribonucleasa que degrada al ARNmensajero y, por lo tanto, detiene la síntesis de proteínas. Sin
embargo, todavía no se conoce con claridad el mecanismo por el cual las actividades inducidas por el interferón
son capaces de distinguir ente la síntesis de proteínas celulares y la síntesis de proteínas virales De hecho, la
actividad inhibitoria de la síntesis de proteínas parece ser la responsable del efecto antitumoral del interferón,
efecto que ha sido claramente demostrado in vitro y en animales experimentales. Sin embargo, el uso de los
diferentes interferones en el tratamiento del cáncer no ha dado los resultados esperados, ya que por lo general
los interferones producen efectos secundarios negativos en los pacientes tratados con dosis altas de estos
agentes. Hasta la fecha, sólo algunos tipos de cáncer muy raros, como por ejemplo, la leucemia de células
pilosas, han sido tratados con éxito mediante el uso de interferón alfa.
 Figura VI.1. Mecanismo de acción del interferón: el virus infecta a la célula 1 después de unirse con el
receptor (a). La infección viral enciende la maquinaria celular para permitir la replicación del genoma viral
(b). La presencia de ácido nucleico viral induce la expresión de genes de interferón (c). El interferón es
secretado por la célula infectada y se pega a su receptor específico presente en la membrana de una célula
no infectada (d). La unión del interferón con su receptor induce la producción de enzimas que interfieren con
la síntesis de proteínas. Una de estas enzimas inhibe la traducción de ARN mensajero viral, mientras que otra
enzima estimula la acción de enzimas endonucleasas que degradan el ARN mensajero viral. De esta manera,
la célula receptora del interferón queda protegida de la infección viral. Al inducir estas dos acciones
enzimáticas que interfieren con la síntesis de proteínas, el interferón inhibe también el crecimiento de las
propias células, por ello ha sido utilizado experimentalmente como inhibidor de la proliferación de células
cancerosas.

Los IFN-I conducen al establecimiento del estado antiviral que restringe la diseminación del virus en las células
del hospedero. Mediante su unión al receptor de interferón α/β (IFN-α/β) en la superficie celular, estas
citocinas inducen una respuesta de resistencia a la replicación viral. Este evento se lleva a cabo mediante la
activación de la cascada de señalización mediada por Janus activated kinase-nuclear signal transducer and
activator of transcription (JAK-STAT), que induce la expresión de los genes interferon-stimulated genes (ISG). La
unión del IFN-I a su receptor produce la activación de los factores STAT-1 y STAT-2, que forman heterodímeros
en su asociación con interferon regulatory factor 9 (IRF-9), para formar IFN-stimulated gene factor 3 (ISGF-3).
Este factor se une específicamente a los elementos de respuesta estimulados por interferón (ISRE) localizados
en los promotores de los genes antivirales. A pesar de los niveles significativos de IFN-I inducidos, en las células
dendrí- ticas infectadas se producen partículas de DENV masivamente, debido a la actividad antagónica que
tiene el DENV sobre el IFN-I, lo cual resulta de la interferencia con la señalización mediada por STAT.

Al analizar la capacidad de las 10 proteínas virales del DENV para antagonizar la respuesta de IFN-I, se encontró
que la expresión en células humanas A549 de las proteínas NS2A, NS4A o NS4B induce un aumento en la
replicación de variantes virales sensibles a los IFN. Además, especialmente NS4B produce una intensa
disminución de la expresión del gen para IFN-β. En células infectadas con DENV o en las que expresan NS4B no
se pudo identificar la forma activada de STAT1, aun en presencia de IFN-β o interferón γ (IFN-γ), lo que indica
que NS4B participa en el bloqueo de la señalización durante la infección por DENV. En células VERO, la
expresión de la proteína NS4B del DENV fue suficiente para inhibir la activación de STAT-1 inducida por IFN-β,
aunque las proteínas NS2A y NS4A también contribuyen a producir este efecto. También se ha demostrado que
la NS5 se une a STAT-2 e induce su degradación en los proteasomas. STAT-2 es también un componente clave
en la protección contra la infección por DENV, ya que no es suficiente inactivar la función de STAT-1 para
neutralizar las respuesta antiviral durante la infección.

Finalmente, la evidencia indica que la inhibición de la respuesta de IFN-I mediada por la infección con el DENV
en células dendríticas humanas requiere del complejo catalítico NS2B3 activo para antagonizar completamente
la producción de IFN-I. En la figura 1 se ilustran los aspectos generales y los efectores que participan en la
respuesta inmune en contra del DENV.