ORTOMIXOVIRUS
EL VIRUS DE LA GRIPE
BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA
Facultad de medicina
Departamento de Inmunología
ORTOMIXOVIRUS, EL VIRUS DE LA GRIPE
SOBRE LA GRIPE A Y B
UNA DE LAS INFECCIONES VÍRICAS MÁS PREVALENTES
OCASIONÓ LA PANDEMIA DE GRIPE ESPAÑOLA EN 1918-1919. MUERIERON ENTRE 20 A 40
MILLONES DE PERSONAS A NIVEL MUNDIAL. (H1N1)
CULPABLE DE BROTE DE GRIPE AVIAR EN HONG KONG EN 1997 (H3N2) Y LA PANDEMIA DE 2009
(H1N1).
GRUPO DE MALESTARES QUE AFECTAN LA VÍA RESPIRATORIA Y OTROS SÍNTOMAS COMO FIEBRE,
MALESTAR, CEFALEA Y MIALGIAS.
VIRUS DE LA INFLUENZA A ES MÁS PERJUDICIAL, ES EL CAUSANTE DE LOS BROTES MÁS
CONOCIDOS DE MUERTES HUMANAS.
H1N1: gripe
española 1918 y
gripe porcina
2009
H2N2: gripe
asiática 1957
H3N2: gripe
Hong Kong 1968
H5N1: gripe
aviar 2004
EPIDEMIOLOGÍA
CLASIFICACIÓN DE CEPAS DEL VIRUS DE LA GRIPE A DE ACUERDO CON DIFERENTES
CARACTERÍSTICAS:
O TIPO (A)
O LUGAR DEL PRIMER AISLAMIENTO
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O FECHA DEL PRIMER AISLAMIENTO
O ANTÍGENO (HA Y NA)
UN EJEMPLO DE ESTA CLASIFICACIÓN ES A/BANGKOK/1/79(H3N2)
O VIRUS DE GRIPE A, AISLADO EN BANGKOK, EN ENERO DE 1979 CON ANTÍGENOS HA (H3) Y
NA (N2)
CAMBIOS ANTIGÉNICOS CAUSAN LA MUTACIÓN DE LOS GENES HA Y NA. ESTOS CAMBIOS SUCEDEN
CADA 2 A 3 AÑOS
O LOS CAMBIOS SE DEBEN A LA REORGANIZACIÓN DEL GENOMA DEL VIRUS (VIRUS A)
O ESTOS CAMBIOS EVITAN LA FORMACIÓN DE PROTECCIÓN INMUNE
MAYOR CANTIDAD DE BROTES DURANTE INVIERNO, PERMANECE EN UNA COMUNIDAD DE 4 A 6
SEMANAS
CONTAGIO POR MEDIO DE GOTITAS EXPULSADAS AL HABLAR, RESPIRAR O TOSER O CON MANOS
INFECTADAS
LA POBLACIÓN MÁS VULNERABLE SON LOS NIÑOS, PERSONAS INMUNODEPRIMIDAS, MUJERES
EMBARAZADAS, ANCIANOS Y GENTE CON PROBLEMAS CARDIACOS Y PULMONARES.
MÁS DEL 90% DE LAS MUERTES SE DAN EN PACIENTES MAYORES DE 65 AÑOS (EN PAÍSES
INDUSTRIALIZADOS)
CAUSANTE DEL 99% DE MUERTES EN MENORES DE 5 AÑOS EN PAÍSES EN DESARROLLO
EPIDEMIAS ANUALES CAUSAN EN TODO EL MUNDO UNOS 3 A 5 MILLONES DE CASOS DE
ENFERMEDAD GRAVE Y UNAS 250 000 A 500 000 MUERTES.
SE DEBE MANTENER VIGILANCIA EN LA POBLACIÓN ANIMAL POR LA EXISTENCIA DE CEPAS
ANIMALES RECOMBINANTES DE VIRUS DE GRIPE A
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SOBRE EL VIRUS:
PLEOMORFOS, ESFÉRICOS O TUBULARES
ENVOLTURA CON HEMAGLUTININA Y
NEURAMINIDASA Y PROTEINA DE MEMBRANA
GENOMA DE ARN SEGMENTADO (O SEGMENTOS
EN VIRUS DE GRIPE A Y B) DE SENTIDO NEGATIVO
GENOMA INFLUENZA A
Proteína polimerasa B1 (PB1), proteína Desarrollo de
polimerasa B2 (PB2), proteína nuevas cepas
polimerasa A (PA), hemaglutinina (HA), por
proteína de nucleocápside (NP), reordenamien
neuraminidasa (NA), proteína matriz to o mutación
(M1,M2), proteínas no estructurales
(NS1, NS2)
Papel de hemaglutinina
Papel de neuraminidasa
Unión vírica a ácido siálico de
receptores de superficie celular epitelial
Fusión de envoltura a la membrana Separa ácido siálico de
celular en pH ácido glucoproteínas
Desencadena respuesta protectora de o Impide agrupamiento,
anticuerpos neutralizantes facilita liberación del virus
de las células infectadas
Papel de NS1
Papel de NS2
Favorece replicación viral antes de ser
detectado por sistema inmune
Acelera producción viral
Evita liberación citoquinas
Transporte de moléculas
proinflamatorias
virales recién sintetizadas
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Entrada de virus por contacto o por vía aérea. Virus se fija a superficie celular por medio de
hemaglutinina (antígeno viral). Fusión de envoltura y membrana celular. Las células blanco
son las del epitelio columnar del tracto respiratorio. Penetra células epiteliales de
nasofaringe. Se une y destruye células secretoras de mucosidad, células ciliadas y células
epiteliales
Liberación de genoma viral en citoplasma celular. Síntesis de ARN viral, producción de
partículas virales nuevas. Afecta vías de aparato respiratorio superior. Si se extiende a
vías respiratorias inferiores puede provocar descamación grave de epitelio bronquial o
alveolar.
PATOGENIA
INMUNIDAD INNATA
Barreras físicas
o Mucosas, pH estomacal, enzimas colagenasa, hialuronidasa y tripsina
Colagenasa: rompe enlaces
peptídicos de colágenos,
activa TNF-alpha
Hialuronidasa: degrada
ácido hialurónico,
destrucción matriz
extracelular
Tripsina: degrada
proteínas, forma péptidos
de menor tamaño
Activación de inmunidad en pulmón por virus reconocido por TLR8
Destrucción de virus por macrófagos y CD
Liberación de IL-1, TNF-alpha, IL-6, IFN, IL-8, proteína inflamatoria de macrófagos (MIP-1)
o Responsables de síntomas seudogripales
Células infectadas llaman a linfocitos CD4+ por medio de citocinas quimiotácticas.
Hemaglutinina y neuraminidasa funcionan como pirógenos
Citocinas proinflamatorias
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Pirógenos: cualquier agente
productor de fiebre: Citocinas proinflamatorias: IL-1, IL-
HEMAGLUTININA,
2, IL-6, IL-8
NEURAMINIDASA, IL-1 (principal
pirógeno endógeno)
Respuesta innata busca frenar replicación viral
o Importancia de células epiteliales pulmonares: sitio donde se movilizan células del
sistema inmune: citocinas proinflamatorias y quimiocinas.
Monocitos, macrófagos, CD y células NK detectan al patógeno mediante receptores tipo
TLR, NLR y RLR
o Reconocimiento de moléculas de ARN monocatenario de ortomixovirus por parte
de TLR7, TLR8, RIG-1 y NALP-3
TLR’s estimulan producción de IFN tipo I (Alpha y beta)
IFN estimula actividad células NK
Macrófagos: efectores y
reguladores de inflamación,
Citocinas proinflamatorias y
reconocimiento y
quimiocinas: activación de
destrucción de patógenos
endotelio, extravasación de
neutrófilos y monocitos
Activación del complemento por la vía clásica y la alternativa (C3b y C3a)
o Lisis, facilitar fagocitosis, quimiotaxis e inflamación
INMUNIDAD ADAPTATIVA
Detección de antígenos virales exógenos por células presentadoras de antígeno, por MHC
I o II
o Antígenos: péptidos HA, proteínas de nucleocápside (NP, PB2) y proteína M1
Mediada por anticuerpos anti-HA
o Neutralización de virus, evitan unión de hemaglutinina a ácido siálico
o Marcan al virus (opsonización)
Anticuerpos anti-NA
o Reducen liberación de virus de células infectadas
Mediada por linfocitos T:
o CD8+ (citotóxicos)
o CD4+ (cooperadores, Th 1 o Th2)
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Linfocitos T favorecen inflamación y daño tisular
Linfocitos T CD4+ en específico Th1, producción de IL-10 y citocinas proinflamatorias
Citocinas proinflamatorias:
IL-2, IL-12, TNF
Se necesita de células presentadoras de antígeno (macrófagos y CD)
o Después de fagocitarlo migran a ganglios linfáticos, activan linfocitos T vírgenes
o Degradación de virus, formación de péptidos para presentarse al MHC II
MHC II los lleva a superficie celular, reconocidos por linfocitos T específicos
Linfocitos T se activan, proliferan y se van de ganglios linfáticos a pulmones
para la destrucción de células infectadas
Respuesta citotóxica es más efectiva contra infecciones virales
o Th1 secretan IL-2 e IFN-gamma
Proliferación linfocitos T CD8+
Se van a sitio de infección, reconocen células infectadas en péptidos
reconocidos por MHC I, las eliminan por liberación de perforina y
granzima B
o Th2 secretan IL-4 e IL-5
Activación linfocitos B
Se vuelve célula plasmática, fabricación de anticuerpos
o Respuesta primaria: IgM de baja afinidad
o Células B de memoria, formación de anticuerpos de mayor
afinidad IgM, IgA, IgE
Unión de anticuerpos a epítopos favorece neutralización de virus
o Anti-HA neutralizan virus, previenen que inicie infección
Bloqueo de fijación a célula huésped
o Anti-NA retardan diseminación de virus
o IgG persiste por más tiempo que IgA, se ve más involucrada en inmunidad a largo
plazo
Importantes contra reinfección
La sobreactivación de células T reguladoras puede inducir una respuesta de tolerancia a
la infección
Reparación de tejido dañado inicia en un plazo de 3-5 días desde la aparición de síntomas
(hasta un mes en ancianos)
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CUADRO CLÍNICO
Periodo de incubación de 1 a 4 días
(síndrome gripal por acción de
interferón)
Dolores
musculares, Abundante Pérdida de
Fiebre alta Tos seca secreción Cefalea
articulares y apetito
de garganta nasal
Persiste por 3 a 8 días,
En menores de 3 años provoca
recuperación en 7 a 10 días
bronquiolitis,
laringotraqueobronquitis, otitis
media, vómitos y dolor abdominal
COMPLICACIONES
Infecciones sinusales y del oído
Infecciones secundarias bilaterales por: streptococcus pneumoniae,
haemophilus influenzae o staphylococcus aureus
Miocarditis
Encefalitis (Síndrome de Reye)
Miositis
Insuficiencia multiorgánica
Sepsis
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ASPECTOS DEL SISTEMA INMUNE QUE FAVORECEN
GRAVEDAD DE INFECCIÓN
Hiperrespuesta inflamatoria
o Liberación de citocinas proinflamatorias
Hiperreactividad bronquial, obstrucción de vías aéreas
Menor difusión de gases
Proceso inflamatorio, pérdida de células ciliadas
Llegada de neutrófilos
o Degranulación, incremento de citocinas y quimiocinas
Inflamación crónica, daño tisular
Inducción ineficiente de IFN
o Proteína NS1 es antagonista de la respuesta del IFN Alpha, secuestra ARN viral
para evitar ser detectado por célula huésped y así evitar que se secrete IFN
Alpha y se active el sistema inmune
DIAGNÓSTICO
Se basa en los síntomas, la estación y la presencia del virus en la comunidad.
Diagnóstico por laboratorio:
o Cultivo celular (detecta presencia o ausencia de virus)
o Hemadsorción sobre células infectadas (detecta hemaglutinina sobre superficie
celular)
o Hemaglutinación (virus en secreciones)
o Inhibición de hemaglutinación (tipo y cepa del virus de la gripe o especificidad
de anticuerpos)
ASPECTOS DE RESPUESTA INMUNE QUE FAVORECEN
o Inhibición de hemadsorción con anticuerpos (identifica tipo y cepa del virus)
o Inmunofluorescencia, ELISA (antígenos del virus en secreciones respiratorias)
GRAVEDAD DE INFECCIÓN VIRAL
o RT-PCR
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TRATAMIENTO
Amantadina, rimantadina
o Inhiben fase del proceso de pérdida de envoltura del virus
o Atacan proteína M2
Zanamivir y oseltamivir
o Inhiben virus gripe A y B e inhibidores enzimáticos de neuraminidasa
Sin esa enzima, la hemaglutinina se une a ácido siálico de otras
glucoproteínas, se impide liberación del virus
PRONÓSTICO
Depende de la gravedad de la infección y de si se trata de un paciente de riesgo
(embarazadas, inmunosuprimido, ancianos, niños)
La mayoría de las personas infectadas se recuperan en una o dos semanas
Pronóstico desfavorable si se llega a presentar alguna de las complicaciones
(neumonía, bronquitis, etc.)
Mortalidad de 1-4%
PROFILAXIS
Vacunación
o Importante para personas en mayor riesgo, de acuerdo con la OMS:
Mujeres embarazadas
Niños de 6 meses a 5 años
Ancianos mayores de 65 años
Personas con enfermedades crónicas
Trabajadores de la salud
o Sistema Mundial OMS de Vigilancia y Respuesta a la Gripe (GISRS) recomienda
la actualización de la composición de la vacuna cada 2 años, esto por las
mutaciones del virus
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