M. en C.

Enrique Amador González

 (Del lat. capsŭla, dim.
de capsa, caja).
 f. Envoltura insípida y
soluble de ciertos
medicamentos
desagradables al
paladar.
 f. Conjunto de la
cápsula y el
medicamento en ella
incluido.
 Formas
Farmacéuticas
Sólidas
 Constituidas por una
envoltura (película)
dura o blanda
 Forma y Capacidad
variable
 En la mayoría de los
casos para
administración oral
 La envoltura está fabricada a base de gelatina
o de otras sustancias
 La consistencia puede regularse por la adición
de plastificantes
◦ Glicerina
◦ Sorbitol
◦ Polietilenglicoles PEGs
 Consistencia de la Película
(barrera o envoltura)
◦ Duras o blandas
 Resistencia al contenido
Estomacal
◦ Gastro-resistentes
◦ No resistentes
 Tipo de Liberación
◦ Liberación inmediata
◦ Liberación modificada
 Origen
◦ Cápsulas de origen animal (gelatina)
◦ Cápsulas de origen vegetal (HPMC)
 Material derivado del colágeno
◦ Proteína natural
◦ Existe en la piel, huesos y tejido
conectivo de animales
 Insoluble en agua
◦ Solubilizado por hidrólisis
 Materias primas para la
manufactura de gelatina
farmacéutica
◦ Huesos de bovinos y piel de porcinos
 Hidrólisis ácida resulta en gelatina
tipo A
◦ Principalmente producida a partir de
pieles
 Hidrólisis básica resulta en gelatina
tipo B
◦ Principalmente a partir de huesos de
ganado bovino
 Durante los 90’s
 Uso de material de origen
bovino
 Encefalopatía espongiforme
bovina (BSE)
 Comisión Europea
◦ Proceso de hidrólisis alcalina como
método de elección para huesos
◦ Niveles de pH y temperatura
usados en el proceso
 Agencia Europea de Evaluación
de Medicamentos (emea)
◦ Establece guías para el control de
estos materiales
 Farmacopea Europea
◦ Requerimientos para todos los
productos en “riesgo” y reglas
para minimizarlos
 Departamento Europeo de
Calidad de Medicamentos
(EDQM)
◦ Certificados de autorización de
productos
 Estados Unidos
◦ Sistema para manejo de riesgos
◦ Clasificación del riesgo
geográfico (GBR) I a IV
◦ La categoría dicta las
precauciones a tomar en el
manejo de productos bovinos.
 Las paredes de las cápsulas de
gelatina son homogéneas y
“robustas”
 Resisten el estrés mecánico del
llenado y operaciones de
empaque
 La gelatina contiene agua que
actúa como “plastificante”
◦ Las propiedades cambian si no se
almacena apropiadamente
◦ Si pierden agua se tornan frágiles
◦ No adecuadas para formulaciones
higroscópicas
◦ Sustancias hidrolábiles No deben
dosificarse
 Ciertos mercados requieren
cápsulas “vegetales”
◦ Hipromelosa
(hidroxipropilmetilcelulosa)
◦ Carrageninas
◦ Goma “gellan”
◦ Cloruro de potasio o ácido cítrico
(promotor del gel)
◦ No sufre reacciones de
“entrecruzamiento” como la
gelatina
◦ No cambia la disolución
◦ Diferentes proveedores ofrecen
productos con diferentes
características (solubilidad,
composición)
 Debido a patentes.
 Cápsulas de gelatina contienen
◦ 5% Polietilen glicol (PEG) 4000
◦ Plastificante adicional
◦ Mejora en características físicas
◦ Mayor resistencia a la pérdida de humedad
 Proceso de “inmersión”
 Preparación de una solución concentrada
de gelatina en agua desmineralizada
caliente
 Sometida a baja presión (vacío) para
eliminar burbujas de aire atrapado
 “pequeñas” alícuotas (20-30 litros)
 Se adicionan:
◦ “Colorantes” en solución o suspensión
◦ Conservadores
◦ Lauril sulfato de sodio
◦ Agua para ajustar viscosidad
 La solución final tiene 25-30% de gelatina
 Las máquinas de producción se encuentran en
cuartos con aire filtrado, 40-45% HR y 22-25° C.
 12 metros de longitud x 3 metros de alto
 Divididas en dos secciones
 Las tapas se fabrican en un lado y los cuerpos en
el otro
 La solución de gelatina se mantiene en tolvas
enchaquetadas con temperatura controlada
 Se alimenta al “contenedor formador de cápsulas”
◦ “dip pan” o “dip pot”
◦ Contendor oblongo enchaquetado
 La gelatina se bombea hasta el contenedor
 Mantiene altura constante
 Las barras de acero inoxidable (“pins”) están montadas en
unas placas
 Sistema para elevarlas o bajarlas (sumergirlas)
 “pins” a 22° C se sumergen en la solución de gelatina que
se encuentra a 50-55° C
 La gelatina “gelifica” sobre el molde
 Los moldes son elevados (retirados)
 Cantidad de gelatina en el
molde es proporcional a
la viscosidad
◦ A mayor viscosidad mayor
cantidad de gelatina en el
molde
◦ La viscosidad se usa para
controlar el “espesor”
(grosor) de la película de
gelatina
◦ Conforme el molde se retira
se forma una “gota” de
gelatina en la punta
◦ Las placas son transferidas
a la parte superior y las
barras rotan repartiendo la
gelatina uniformemente
 Las placas con los
moldes (“pins”) se
agrupan y transfieren a
un “horno” de secado.
 Aire con humedad y
temperatura controlada
 La humedad se reduce de
70% hasta
aproximadamente 16%
 Las películas de gelatina
se remueven del molde y
se cortan a la longitud
correcta
 Cuerpos y tapas se unen
en posición de “prelock”.
 Constituidas por 2 partes
cilíndricas abiertas en un
extremo y cuyo fondo es
hemisférico.
 El granel (polvos, gránulos,
líquidos, etc), se introduce en
el “cuerpo” y la “tapa” se
acopla al cuerpo.
 El “cierre” es reforzado con
dispositivos apropiados
 Las cápsulas son
“prefabricadas”
 Las cápsulas vacías tienen un
contenido de humedad del 13 al
16%
 El agua actúa como plastificante y
es esencial para mantener la
flexibilidad y resistencia de la
cápsula
 Las cápsulas de HPMC tienen un
contenido de humedad del 3% al
6%.
◦ Pueden “secarse” hasta el 1% sin
perder su resistencia mecánica.
 Las cápsulas de gelatina dura pueden llenarse
con materiales que poseen un amplio rango
de propiedades físicas.
Sólidos secos Semisólidos Líquidos
Polvos Mezclas tixotrópicas Líquidos oleosos
Gránulos Mezclas que se Soluciones y
reblandecen con suspensiones no
temperatura acuosas
“Pellets” Pastas
Tabletas
Cápsulas
 Orientación de las cápsulas (rectificación)
◦ Tapas hacia arriba, cuerpos hacia abajo
 Separación
 Llenado (Dosificado)
 Unión (Sellado)
 Expulsión
 La mayoría de las formulaciones consisten de
mezclas de polvos “secos”.
 Métodos para medir la dosis
◦ Dependientes
◦ Independientes
 Las máquinas “dependientes” usan directamente el
cuerpo de la cápsula para medir la dosis del polvo
 Las máquinas “independientes” usan otro dispositivo.
 Polvo transferido desde una tolva
directamente al cuerpo de la cápsula
 El flujo del polvo es auxiliado por un tornillo
de alimentación forzada (“auger”) o por una
placa vibratoria
 La masa de polvos en la cápsula se encuentra
“suelta” (loose fill).
 Se usa todo el volumen interno de la cápsula
(total).
Schematic diagram of auger filling system (Model No. 8): (A) powder hopper; (B) stirrer arm; (C)
auger; (D) body ring holder; (E) turntable; and (F) capsule carrying rings.
 Las cápsulas se colocan con ayuda de “succión” en un par de
placas con forma de “dona”.
 Se separan tapas de los cuerpos
 La placa superior contiene las tapas y la inferior los cuerpos.
 La placa inferior se transfiere manualmente a una “tornamesa”
y la tolva conteniendo el polvo se coloca justo encima.
 El polvo es forzado por el tornillo a entrar en los cuerpos
conforme la placa gira debajo de la tolva.
 El peso de llenado se controla por la velocidad de rotación y
el tornillo de alimentación
 “La única forma de conseguir uniformidad de peso es llenar
por completo los cuerpos”
 La mayoría de las máquinas industriales son
independientes
 Comprimen la cantidad medida del polvo
para formar un “plug” (tapón)
 El tapón es formado dentro de un tubo con
un pistón móvil que controla el volumen de
dosificación y aplica la fuerza para formar el
tapón.
Diagram of a dosator or dosing tube system (Zanasi RM63): (A) compression
force platen; (B) piston; (C) dosing tube; (D) powder hopper; (E) plug ejection
platen; (F) capsule body in bush; and (G) powder plug.
 El disco de dosificación forma la base de la tolva
de alimentación
 Posee varios juegos de orificios
 Por arriba de la zona de alimentación existen
juegos de “finger-tamping” que corresponden
con los orificios
 Movimiento intermitente
 Los “fingers” bajan y penetran en el plato
consolidando el polvo en las cavidades formando
tapones
 El tapón se forma en una serie de compresiones
 Los discos de dosificación son producidos en un
ranfo de espesores para cada tamaño de cápsula.
Schematic diagram of a dosing disc and tamping finger system (Bosch GKF machine): (A)
over-load relief spring; (B) tamp-depth adjuster; (C) tamping finger; (D) powder hopper;
(E) powder bed; (F) dosing disc; (G) suction; (H) support plate; (I) ejection adjuster; (J)
guide block; (K) transfer block; (L) capsule body in bushing; and (M) powder plug.
 Llenado de un número pequeño de cápsulas
 Serie de placas de plástico con series de
orificios perforados (con taladro)
 Corresponden al tamaño de cápsulas por
llenar
 Las cápsulas se colocan en las placas
◦ Manualmente o en grupos usando un dispositivo de
alimentación (orientador de cápsulas)
 Los cuerpos se sujetan a la placa inferior
 La placa superior con las tapas se remueve
separando ambas partes
 Los cuerpos son “liberados” de tal forma que
asienten
 Polvos, gránulos o “pellets” se alimentan a las
cápsulas distribuyéndolos sobre los cuerpos
con ayuda de una espátula
 Se coloca la placa superior con las tapas
 Se coloca una placa por arriba (tope)
 Se acciona una palanca para subir los cuerpos
y cerrar las cápsulas o bien se hace
manualmente
 Se retiran las cápsulas
Rectificación de Cápsulas
Separación de Tapas y Cuerpos
“Llenado”, Cerrado y Expulsión de las
Cápsulas
Rectificación de Cápsulas

Separación de Tapas y Cuerpos

Separación de Tapas y Cuerpos

Llenado (Dosificación)
Llenado (Dosificación)
 Colocación de tapas

Cerrado de Cápsulas
Expulsión
 rectificación

llenado

cerrado
 Cerrado

Expulsión
 Rectificación

Separación

Expulsión

Llenado

Cerrado
 Gránulos, “pellets” y tabletas
 Liberación inmediata o
modificada
 Separar sustancias
incompatibles
 Modificar densidad para
lograr un tamaño de cápsula
específico
 Máquinas directas
◦ Llenan todo el cuerpo con los
“pellets”
 Máquinas Indirectas
◦ Utilizan “dosificadores” para
transferir los “pellets”
 Los “pellets” o gránulos son
medidos y después transferidos a
los cuerpos de las cápsulas usando
gravedad o aire a presión
 Las tabletas se dosifican con
adiciones sencillas (únicas) o
múltiples
 Se verifica que el número correcto
de tabletas se ha dosificado
◦ Tabletas no friables
◦ Tabletas recubiertas
◦ Convexas
◦ Diámetro adecuado al cuerpo de la
cápsula
 Cuando se dosifican
tabletas la cápsula deberá
ser “bandeada” para
prevenir su remoción
 Las cápsulas pueden
dosificarse con
“minitabletas”
◦ Tabletas pequeñas con
diferentes patrones de
liberación
 Gránulos y “Pellets”
◦ Regulares en forma ( empaque)
◦ Tamaño relacionado al tamaño
de cápsula
 Tipo de líquidos
◦ Soluciones no acuosas
◦ Suspensiones no acuosas
◦ Formulaciones que funden o reblandecen con calor
o estrés mecánico
 Formulaciones móviles (fluidas) a
temperatura ambiente
◦ La capsula debe sellarse después del llenado
 La dosis del material se mide
usando bombas volumétricas
◦ CV < 1.0%
◦ Viscosidades de 0.1 a 20 Pa
 Velocidades más bajas que
con sólidos
◦ 50-66% de la velocidad con
sólidos
 Mejora en la biodisponibilidad
 Mejora uniformidad de contenido de sustancias
activas de dosis baja
 Se reduce la generación de polvos en el manejo de
compuestos potentes
 Simplificación del proceso para activos con punto
de fusión bajo
 Mejora la estabilidad
 Liberación modificada
 Vehículos Líquidos Lipofílicos
 Vehículos lipofílicos semisólidos / modificadores
de viscosidad para vehículos líquidos lipofílicos
 Agentes solubilizantes, surfactantes, agentes
emulsificantes y promotores de absorción
 Etanol
 Aceite de castor hidrogenado
(Cremophor EL)
 Glicerina (> 5%)
 Glycofurol 75
 Mono- y di- glicéridos de cadena
media (Akoline MCM y Capmul MCM)
 Gliceril monocaprilato (Imwintor 308)
 PEG’s con PM< 4000
 N-metil-2-pirrolidona (Pharmasolve)
 Propilen glicol
 Sorbitan monooleato (Span 80)
 Dietilen glicol monoetileter
(Transcutol P)
 Bandeo con Gelatina
◦ Bandas de gelatina son aplicadas alrededor del
centro de la cápsula llena con líquido
◦ La banda se seca usando aire a condiciones
ambientales para prevenir la pérdida de humedad
de la película de gelatina
◦ La banda puede tener color para mejorar o
diferenciar el producto
◦ Cumple con los requerimientos de la FDA.
Contenedor
Disco de Disco de
de cápsulas Sellado Secado

Unidad
de
sellado
(bandeo)
Orientación

Tanque con
solución de
sellado
 Sellado (Bandeo)
de Cápsulas

Transferencia de Cápsulas a
Disco de Secado
Transferencia de Cápsulas del
Disco de Sellado (Bandeo) al
Disco de Secado
 Aplicación de < 50 µl de solución de sellado
 En la interface tapa-cuerpo
 La solución penetra por acción capilar
 Vacío elimina el exceso de fluido
 Aplicación de aire tibio (40° a 60° C) “funde” la
gelatina de la tapa y el cuerpo
 Evapora la solución de sellado
 Todo el proceso lleva < 1 minuto