Prostaglandinas

Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)

 INFLAMACIÓN
LOCALIZADA

ACTIVACIÓN DE LA REMOCIÓN DE LA INFECCIÓN Y

NOXA RESPUESTA ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA
INMUNE INNATA ADAPTATIVA

• Infecciones microbianas.
• Agentes físicos
x ej. trauma, luz UV, radiaciones ionizantes, INFLAMACIÓN
quemaduras, congelamiento. SISTÉMICA
• Agentes químicos
x ej. sust. químicas corrosivas.
• Necrosis tisular
x ej. ocasionada por hipoxia

RESPUESTA AMPLIFICADA Y
DESREGULADA
 SIRS
INFLAMACIÓN 1991
SISTÉMICA Síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica

SEPSIS
 Síndrome clínico complejo que resulta de una respuesta
Estadio temprano
reversible SEPSIS dañina / no controlada del huésped hacia un patógeno

→ fiebre o hipotermia
→ leucocitosis o leucopenia
30 – 40 %
→ taquicardia

↑↑↑ riesgo de muerte

→ taquipnea
→ confusión mental
→ hipotensión transitoria
→ disminución del volumen urinario
60 – 70 % → trombocitopenia

→ disfunción de órganos
Estadio avanzado SHOCK
irreversible → anormalidades en la coagulación → focos
SÉPTICO
→ hipotensión → severa, sin rta. a tratamiento
 La inflamación generalizada puede matar

100
90
80
70
% mortalidad

60
50
40
30
20
10
0
No SIRS SIRS 2 SIRS 3 SIRS 4 Sepsis Severa Shock

graduacion de la inflam acion

Incluso, la inflamación confinada puede causar daño severo

 RESPUESTA AMPLIFICADA Y DESREGULADA

SEPSIS ALERGIAS
SHOCK SEPTICO ASMA
ARTRITIS
REUMATOIDEA
AUTOINMUNES

FARMACOS ANTI-INFLAMATORIOS / INMUNOSUPRESORES

 Fármacos anti-inflamatorios

CONVENCIONALES ANTIRREUMATICOS PRODUCTOS BIOLOGICOS

(modificadores del curso de la
enfermedad)

• AINEs • Metotrexato (dosis menores que • Inhibidores del TNF-α:

la citotóxica). Etanercept, Infliximab.
• COXIBs
• Hidroxicloroquina • Anatgonista del R de IL-1:
• Glucocorticoides Anakinra (IL-1ra recombinante
• Leflunomida. humano).

• Antagonistas R-H1
• Sales de oro, Penicilamina. • Proteina C activa
recombinante: Drotrecogin (útil
• Antigotosos (Colchicina) en casos de sepsis).

• Talidomida
Cascada de señalización del NF-kB
Mediadores de la inflamación

Moléculas
mediadoras
Pro - inflamatorias
TNF-α
IL-1β
IFN-γ
IL-6
IL-8
HMGB1
PAF
NO
Sp reactivas de O2
Prostaglandinas E2 y F2α

Anti - inflamatorias
IL-10
IL-4
TGF-β
IL-13
GC
Receptores sb
Prostaglandina J2
 ¿Qué son las prostaglandinas (PGs)?

- Son moléculas de 20 C.

- Se sintetizan a partir del ácido araquidónico (20:4)

→ hormonas de orígen lipídico

- Deriva de la dieta o se sintetiza a partir del ácido

linoleico (18:2, está presente en los aceites
vegetales).
- Se absorbe en el intestino.
- Circula unido a la albúmina.
- En la membrana se esterifica en fosfolípidos: PC,
PE, PI.
Liberación del AA desde la membrana
Fosfolipasa C
Fosfolipasa CH2OOC--R1 específica
A2
R2 -COO--C-H
Diacilglicerol (DG)
O
DG lipasa
CH2O---P-O--R3
DG Quinasa
O
Fosfolipasa C Pi
Ácido Fosfatídico
+
(PA)
liso PL DG lipasa
Mono-acil-glicerol
PLA2+Ca

1 COOH

20

ÁCIDO ARAQUIDÓNICO
(AA)
 prostaglandinas
tromboxanos
Rutas de metabolización del AA

vía metabólica
cíclica
endoperóxidos

ciclooxigenasa-peroxidasa

AA

vía metabólica
lipoxigenasas epoxigenasas

lineal
leucotrienos hidroxiácidos
lipoxinas hidroperóx. conj.
HPETES hidroxiác. conj.
 PGE2 PGF2α
Metabolismo de PGs

15-OH-PGDH

15-ceto-PGs

13,14-PG reductasa

13,14-dihidro-15-ceto-PGs
 Mecanismo de acción de las PGs

Receptores de membrana

Receptores
intracelulares

- PPARγ
- Mecanismos
genómicos
 Mecanismo de acción de las PGs

IP, DP, EP2, EP4 AMPc RELAJANTE

TP, FP, EP1 Ca++ CONTRÁCTIL

EP3 (existen AMPc (las ????

varias isoformas) isoformas tienen
efectos ≠)
 Características de las PGs

- Tienen acción evanescente: son metabolizadas rápidamente a

productos inactivos en el tejido que se producen (no circulan en sangre
en altas concentraciones).

- No se encuentran almacenadas ni preformadas: se producen dentro

del minuto posterior a la llegada del estímulo.

- Son autacoides: actúan localmente sobre el tejido que las produce o

en las inmediaciones del mismo.

- Actúan como mediadores fisiológicos o producen respuestas

farmacológicas.

- Generalmente actúan de a pares.

 Acciones de las PGs

- TXA2: activador plaquetario (plaquetas), vasoconstricción.

- PGI2: inhibidor plaquetario (cel. endotelial), vasodilatación.

- PGE2: modula la reactivación de las plaquetas y los leucocitos, tiene

efecto vasodilatador > que vasoconstrictor, hiperalgia, fiebre,
natriuresis/diuresis, potencia edema.

- PGD2: inhibe la activación de las plaquetas, contracción/relajación del

músculo liso vascular y digestivo, broncoconstricción, inhibe la activación
de los PMN.

- PGF2α: constricción de las vías aéreas y del músculo liso vascular y no

vascular (ej: miometrio).
Síntesis y metabolismo de PGs

AA libre en citosol

COX-I

COX-II

Prostaglandinas

Enzimas
Receptores metabolizantes

Acción sobre
Metabolitos
tejidos blanco
 COX-1 COX-2
• Su expresión es constitutiva. • En la mayoría de los casos es inducible

• Está presente en todas las células salvo por citoquinas, hormonas, factores de
eritrocitos. crecimiento y moléculas séricas.
• Su expresión es constitutiva ppalmente
en cerebro, riñón, vesículas seminales,
útero. En menor cantidad en pulmón y
membranas fetales.
•Participa en los procesos relacionados • Participa en procesos de tipo
con el funcionamiento y la homeostasis inflamatorio.
del organismo y con la protección de las
mucosas.

•Ante estímulos específicos, su actividad • Su actividad y expresión aumenta entre

y expresión puede aumentar de 2 a 3 20 y 80 veces.
veces.
COX-1

COX-2
 Y hace poco se descubrió COX-3!!!

Proc Natl Acad Sci USA 99: 13926 (2002)

• COX-3 y PCOX-1 → retienen el intrón 1 de COX-1 en sus

ARNm.
• PCOX-1cctiene además una deleción en los exones 5 al 8.
• Se encontraron por primera vez en la corteza cerebral de los
perros.
• En humanos → COX-3 ARNm → ppalmente en corteza
cerebral y aorta.

Además, se encontró en…

• SNC de ratón → el ARNm COX-3 → retiene el intrón 1 de COX-1 y no se induce por estímulos
proinflamatorios.
Brain Res Mol Brain Res 119: 213 (2003)
• Ppalmente tejidos neuronales, riñon, corazón de ratóncc→ la proteína COX-3.
Inflamm Res 55: 274 (2006)
• Células epiteliales de intestino humano.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73: 343 (2005)
 Evidencias experimentales

1.- Síntesis de PGs está aumentada en los sitios inflamatorios.

2.- Inyección intradérmica de PGs produce cambios patológicos muy

similares a los de un proceso inflamatorio natural.

3.- PGE2 y PGI2 promueven edema e infiltración leucocitaria.

4.-LTs y PGs son los mayores contribuyentes a los sintomas de

inflamación.

5.- Bloqueo de la ciclooxigenasa con aspirina u otros anti-

inflamatorios alivia o mejora la inflamación.
Evolución temporal de la
respuesta inflamatoria
¿Cómo participan los eicosanoides de la inflamación?

Agresión por agentes infecciosos respuesta inmune

específica Th1/Th2
proteínas de fase
Producción de mediadores aguda
bazo
inflamatorios

linfocitos Th
-fiebre
-dolor
LTs PGs citoquinas

PGs
vasos
PMN macrófagos TXs
-vasodilatación -IFN-γ, TNF-α, TGF-
-quimiotaxis -permeabilidad β1, MHC-II
-fagocitosis vascular -adhesión
-O2

-eliminación del agente ↑ respuesta inmune

-eliminación del detritus inespecífica
¿Cómo modulan las PGs la fiebre?

1
Los tejidos se
infectan con
microorganismos

Los leucocitos
5 2 responden liberando
Aumenta la temp citoquinas, xej: il-1
corporal

Las PGs atraviesan

4 la BHE y actúan
sobre el HT
3
La il-1 estimula la
producción de PGs
Blancos farmacológicos en la vía de las PGs

Membrana
AA

Liberación PLA2

AA

Biosíntesis COX

PGs Catabolismo
Acción Biológica
PGDH

Receptores Metabolitos
Isoformas de la COX COX-1 COX-2

GC No tienen efecto Inhiben proceso

transcripcional y post-
transcripcional
AINEs clásicos: Inhibición Inhibición
aspirina, indometacina,
ibuprofeno, piroxicam
NS-398 (30 ng/ml) No tienen efecto Inhibición selectiva
Meloxicam (10-7_10-9) Meloxicam: IC50 = 3 – 77
Nimesulide: IC50 = 5 – 16
Nimesulide
COXIBs: No tienen efecto Inhibición selectiva
Celecoxib, rofecoxib Celecoxib: IC50 < 300
Rofecoxib: IC50 < 800
 COX-1 COX-2

Sitio activo (pos 225) tirosina leucina

Posición 120 arginina arginina
Posición 523 isoleucina valina
 Glucocorticoides

Presentan gran cantidad

de efectos adversos
- Ejemplos: - COX-1
1. Dexametasona No tienen efecto.
2. Salbutamol
3. Formoterol
4. Cortisona - COX-2
Inhiben tanto la síntesis del
mRNA como de la proteína.
 AINEs: Anti-inflamatorios no esteroideos

- Son un grupo de fármacos con una alta variabilidad en su estructura

química.
- Actúan principalmente inhibiendo las COXs.
- Presentan los siguientes efectos: antiplaquetarios, anticoagulantes, anti-
inflamatorios, analgésicos, antipiréticos. Sin embargo, debido a la
diferencia en su estructura química, los AINEs ejercen estos efectos con
diferente potencia.

Aspirina: es el prototipo de este grupo

Es la más usada y es el fármaco de referencia

cuando se estudian otros fármacos anti-inflamatorios
 FC de la aspirina

- Administración y distribución → los salicilatos pueden absorberse a

través de la piel. Luego de la administración oral, se absorben en forma
pasiva en el estómago e intestino delgado. Pueden atravesar BHE y
placenta.

- Dosis → ↓ dosis: efectos antipiréticos, analgésicos.

→ ↑ dosis: efectos anti-inflamatorios.

- Eliminación (a dosis normales 600 mg/día) → se metaboliza a ácido

salicílico → es convertido en el hígado a compuestos más solubles por
reacciones de conjugación. Luego se elimina con la orina a través del
riñón.
 FD de la aspirina

- ACCIÓN ANTI-INFLAMATORIA → inhibe COX-2 en periferia → ↓ síntesis de PGs en

los sitios donde se produce el foco inflamatorio.

- ACCIÓN ANALGÉSICA → inhibe COX-1 en SNC y COX-2 en periferia → ↓ síntesis

PGE2 → se postula que esta PG aumenta la sensibilidad de las terminales nerviosas a
la acción de la bradiquinina, la histamina y otros mediadores liberados localmente en el
foco de la inflamación ↔ ↓ sensación de dolor.

- ACCIÓN ANTIPIRÉTICA → inhibe COX-2 en HT → ↓ PGE2 en HT.

- Pulmón → aumenta la ventilación alveolar.

- Sistema digestivo → úlceras GI.
- Plaquetas → efecto antiplaquetario → efecto anticoagulante
- Riñón → retención de sodio y agua.
Mecanismo de acción de la aspirina

• Aspirina → ácido acetilsalicílico → inactiva

irreversiblemente las COXs (los otros AINEs inhiben las
COXs de manera reversible) → importante en su efecto
anti-plaquetario.

• Es rápidamente deacetilada → esterasas que se

encuentran en los tejidos y en la sangre → ácido
salicílico → inhibe reversiblemente las COXs →
relevante en acciones anti-inflamatorias, antipiréticas y
analgésicas.
 ¿Por qué se buscaron los COXIBs?
- Entre el 15 – 20 % de los pacientes que consumen aspirina presentan intolerancia
luego de un período prolongado de ingesta.

- La FDA estimó que 2 – 4 % de los pacientes tratados por un año van a desarrollar una
úlcera.

- Estos efectos son más pronunciados en pacientes mayores de 60 años.

- La muerte por úlceras GI desarrolladas luego de

consumir aspirina u otros AINEs es una de las
causas ppales de muerte.

- 1990 → se descubre que la COX son dos

isoformas distintas → una constitutiva y otra
inducible → se pueden inhibir diferencialmente!!!
New England Journal of Medicine 340:1888 (1999)
 Toxicidad GI → inhibición COX-1 en estómago

Inhibidores selectivos
AINEs de COX-2: COXIBs
Rofecoxib
Celecoxib
(-) (-) (-)
síntesis del moco protector de la
- PGE2 / PGF2α: estimulan la

pared del estómago e intestino

-PGI2: inhibe la secresión de
ácidos gástricos.

delgado.

Tejidos
normales Sitio de
inflamación
 Otros efectos adversos de la aspirina

• Daño renal → inhibición de COX-1 y COX-2 → fallas agudas y crónicas → edema,

hipertensión, hipercalemia, hiponatremia, resistencia a diuréticos.

• Sindrome de Reye → falla hepática, hipertensión endocraneana, degeneración

grasa en diversos órganos.

• Broncoespasmo y episodios de pseudohipersensibilidad hasta verdadera

hipersensibilidad → Se desencadena por la inhibición de COX-1 de eosinofilos y
mastocitos→ ↑↑↑ leucotrienos.
→ Síntomas: rinitis, conjuntivitis, espasmo laríngeo e incluso asma.
→ Ocurre 3% de la población gral y 10% de los asmáticos.
→ Gralmente aparece 30 min luego de la dosis; a veces 3 h después.

• Embarazo → a altas dosis puede producir el cierre del ductus arteriosus,

hipertensión portal en el recién nacido, hemorragias endocraneanas por efecto
anticoagulante.
• ácido acetilsalicílico → ácido salicílico: en hígado sufre reacciones de conjugación
y es eliminado por el riñón.

Se satura el mtb hepático, la Ve pasa a ser de orden

cero y la t½ ≈ 15 h.

La Ve es de primer orden y hay una rápida eliminación

por el riñón (t½ ≈ 3 h).
 COXIBs
CELECOXIB (CELEBREX) ROFECOXIB (VIOXX)

VALDECOXIB PARECOXIB
 ROFECOXIB (VIOXX)

1999: se lanza el Vioxx en EEUU.

1.7%
2000: se publica un estudio (VIGOR) que demuestra que si
bien el rofecoxib presentaba menores efectos adversos GI,
0.7%
había mayores riesgos cardiovasculares respecto del
naproxeno.
 VIOXX

• 2003: las ventas del Vioxx ascendieron a U$S 2500 millones.

• 2004: se publica otro estudio (APPROVe), 2600 pacientes, comienza en el 2000,

tratamiento prolongado (3 años) con rofecoxib. Observan un aumento del riesgo
cardiovascular luego de los 18 meses.

• 2004: Vioxx es retirado del mercado.

• 2005: un jurado en Texas condenó a Merck & Co a pagar U$S 253.4 millones por la
muerte de un hombre que consumía Vioxx.
 Las PGs como anti-inflamatorios

PGD2

Prostaglandina
15-deoxi-delta 12, 14 PGJ2 anti-inflamatoria

+
• infiltración leucocitaria
- • secresión de citoquinas pro-inflamatorias
PPAR-γ • inducción de iNOS
• inducción de COX-2
• activación de NF-kB