ERITROPOYESIS

La eritropoyesis es la formacin de eritrocitos. Las primeras clulas sanguneas se forman por

proliferacin de las mesenquimatosas en los islotes del saco vitelino, las clulas perifricas de estos
islotes, forman la pared de los endotelios vasculares y las clulas centrales se convierten en clulas
primitivas, las que disponen de hemoglobina y tienen ncleo. Esta fase se conoce como la
mesoblstica.
A media que se desarrolla el embrin,la eritropoyesis produce eritrocitos libres de ncleo, en el hgado,
bazo, timo, ndulos linfticos y posteriormente en el ltimo periodo de la vida fetal y despus del
nacimiento la mdula sea se constituye en el principal rgano de produccin de hemates. En la edad
temprana del animal toda la mdula sea es activa pero en el adulto solamente los extremos de los
huesos largos, el esternn, pelvis, costillas y cresta del ilion conservan tejido proliferativo, mientras que el
resto de ella se llena de tejido adiposo y de clulas reticulares. MEDWAY, SCHALM, GARCIA, SMITH.

Todas las clulas sanguneas circulantes se derivan de las clulas hematopoyticas primordiales
indiferenciadas las cuales se desarrollan hacia la serie que el organismo estimule de acuerdo a su
necesidad; la maduracin de estas permite la diferenciacin en dos series principales: la linfoide y la
mieloide esta ltima incluye: eritrocitos, monocitos, granulocitos trombocitos y mielocitos. As por ejemplo
la eritropoyesis es desarrollada como respuesta a la hipoxia tisular que genera la produccin de
eritropoyetina (glicoproteina de 34 kilodaltones de peso molecular ) por parte del rin y otros
mecanismos hormonales como los andrgenos que ejercen una accin doble: ciertos derivados
estimulan la sntesis de eritropoyetina por el rin y otros estimulan directamente las clulas
precursoras.
La hormona del crecimiento tambin estimula indirectamente la eritropoyesis por medio de la
eritropoyetina. La accin de otras hormonas no est completamente establecida como la depresin que
causan los estrgenos y la accin estimulante de hormonas tiroideas y glucocorticoides. El
eritropoyetingeno producido en el hgado y las interleuquinas 3 y 1 producidas por linfocitos son
consideradas como hemopoyetinas que estimulan la diferenciacin de la clula pluripotencial hacia el
desarrollo de la serie eritroctica.
Durante la vida fetal la eritropoyetina es producida por el hgado desde la mitad de la gestacin y al final
de ella el rin es el encargado de sintetizarla al igual que en la vida adulta. A partir de las clulas
primitivas multipotenciales, surgen los precursores eritroides ms tempranos clulas formadoras de
colonias de eritrocitos(CFCE) cuya divisin celular es rpida por la accin de eritropoyetina y otras
citocinas (interleuqina 1 e interleuqina 3). Del mismo modo existen clulas formadoras de colonias que
van a originar granulocitos y monocitos (CFCGM ) y unas clulas formadoras de colonias de
granulocitos (CFCM). A partir de la clula generadora de eritrocitos CFC-E se forma el proeritroblasto,
que es una clula grande, el cual a travs de distintas fases de maduracin origina los glbulos rojos
(eritroblasto policromatfilo, eritroblasto ortocromtico, reticulocito y eritrocito).
En el eritroblasto basfilo, se inicia la sntesis de la hemoglobina la cual aumenta en concentracin a
medida que el eritrocito madura y pierde su capacidad de mitosis; el reticulocito aun contiene una
pequea cantidad de cromatina que se observa como un material basfilo, formado por los restos del
aparato de Golgi y otros organelos citoplasmticos dispuestos en forma reticular. El proceso de
maduracin a nivel de la medula sea hasta llegar a eritrocito tarda 4 das y uno en sangre
perifrica. SACRISTN, MST, MEDWAY. DENNY J., ECKERT.

Regulacin de la Eritropoyesis

La vida media de los eritrocitos en las especies animales es bastante limitada, en el canino es de
110 a 122 das, para el bovino adulto 160dias, bovino hasta los 3 meses 55 das, el equino 140 a 150
das, para el ovino 70-153 das, caprino 125dis, felino 68 das, porcino 63 das, conejo 68 das, pollo
20 das, por consiguiente su produccin es constante manteniendo una poblacin circulante suficiente
que en condiciones normales transporte el oxigeno necesario a los tejidos.
Intestino Plasma Tejidos
Delgado
fe++ absorbido fe+++ + B1- globulina fe++
de la dieta de reserva
ferritina
 hemosiderina
Transferrina Hem

Mdula sea
Hb ( apoptosis )

Verdohemoglobina Porfirina Hem Globina

Bilirrubina fe++
Reutilizacin

Albmina
Sangre Eritrocitos Eritropoyesis Hem + Porfirinas
BI Nuevos Nuevas
Bilirrubina libre
Bilirrubina no
conjugada Hemoglobina para formar
nuevos eritrocitos

Hgado
Bilirrubina conjugada BD
Bilis

Intestino ( Bacterias ) Circulacin

enteroheptica
de pigmentos
biliares

Estercobilingeno Urobilingeno

Pigmento de Heces

Rin
Urobilingeno en orina +
Bilirrubina negativa

Figura 3.1 Hematopoyesis: utilizacin del hierro en la eritropoyesis, tanto el que se absorbe en el intestino como el
resultante de la apoptosis. Circulacin normal de los pigmentos biliares.
BI : Bilirrubina indirecta no conjugada
BD : Bilirrubina conjugada, hidrosoluble directa.

Estados fisiolgicos y patolgicos pueden generar disminucin en el transporte de oxigeno lo cual

modifica la produccin de eritrocitos por parte de la mdula sea, la que responde a los niveles de
eritropoyetina, la cual produce una elevacin en el nmero de clulas precursoras de proeritroblastos y
provoca tambin una aceleracin en la sntesis de hemoglobina y en la salida de los reticulocitos,
generndose un paso de la poblacin de clulas que estn en almacenamiento hacia la circulacin,
inicialmente pasan del tejido mieloide a los senos venosos y a la vena central los glbulos rojos maduros
que estn en deposito y los reticulocitos, si estos no son suficientes se complementan con metarrubricitos
y eritroblastos policromatfilos lo cual indica, un estado regenerativo de la poblacin de hemates. Esta
respuesta es considerada como favorable al organismo ya que en pocos das en sangre perifrica
termina su maduracin y el animal recupera su volumen celular y el transporte de oxigeno y de nutrientes
se normaliza.
El desarrollo de la eritropoyesis requiere adems del estimulo dado por la eritropoyetina y por las dems
sustancias mencionadas anteriormente, de nutrientes como la vitamina B12(Cianocobalamina), el cido
flico(cido pteroilglutmico) indispensables estos para la sntesis del cido desoxirribonucleico (ADN) el
cual realiza la produccin de hemoglobina en el ncleo del proeritroblasto cuya funcin se va
concluyendo a medida que la clula pierde su ncleo por extrusin o cariorrexis; si quedan restos del
ncleo en el citoplasma, aparecen como cuerpos de Howell Jolly. El reticulocito conserva restos de
ARN en forma de red o de grnulos que solamente son visibles con el uso de colorantes vitales como el
nuevo azul de metileno,el violeta cristalino y el azul brillante de cresilo. Estas clulas muestran su
inmadurez por su mayor tamao y su basofilia citoplasmtica si se compara con los glbulos rojos
normales en un frotis sanguneo.
Tambin son necesarios en la maduracin de eritrocitos el hierro que forma parte de la molcula de
hemoglobina; el 65% hace parte del pigmento respiratorio, el 4% forma parte de la mioglobina aunque en
algunas especies es algo superior como en el caso del caballo y el perro 1% de las enzimas
oxidativas(citocromos,citocrooxidasa, catalasa, peroxidasa). El 15% se halla en forma de ferritina y
hemosiderina, sustancias estas que son reserva de hierro, el 0.1% es concentrado en la transferrina que
es un compuesto de transporte que conduce el hierro a la mdula sea y el 15% restante esta en forma
de hierro libre.
Adems en la eritropoyesis se requiere cobre el cual hace parte de la coenzima que interviene en la
fijacin del hierro a la molcula de hemoglobina. El cobalto que forma parte de la molcula de vitamina
B12 la cual es sintetizada en los rumiantes por las bacterias del rumen para lo cual se requiere un
suministro adecuado de cobalto,esta vitamina es almacenada en el hgado, en humanos es necesaria
una mucoproteina,el factor intrnseco para ser absorbida a nivel intestinal.
En animales como el perro y el cerdo la extirpacin del estmago, duodeno y parte del yeyuno no impide
la absorcin de la vitamina B12. MEDWAY, SACRISTN, GANON, DOXEY, BIRCHARD, SMITH,
SCARAMAL

Metabolismo de la Hemoglobina

La hemoglobina es una hemoproteina que consta de cuatros grupos hemes en un tetraedro. El hem es
una porfirina en cuyo centro est un tomo de hierro en forma ferrosa. La porfirina tiene cuatro anillos
pirrlicos unidos por cuatro puentes de meteno. El ncleo porfirina tiene substituciones de cuatro
metilos: dos vinilos y dos grupos de cido propionico. La parte proteica de la hemoglobina en bovinos
est compuesta de dos cadenas idnticas alfa y dos beta. Las cadenas alfa tiene 141 aminocidos,
mientras que la beta tienen 145. En la misma especie existen diferentes tipos de hemoglobina (HbA y
HbB); las cadenas alfa de ambas molculas son idnticas, pero las beta de la HbB difieren de las de la
HbA en los aminocidos de las posiciones 15, 18 y 119. En la HbA estos tres aminocidos son: serina,
histidina y asparagina. Tambin existen diferencias en la cadena beta en otras especies, como oveja y
cabra.
Los mamferos tienen durante la vida fetal una hemoglobina diferente a la de los adultos,la cual tiene
mayor afinidad por el oxigeno es llamada HbF, esta disminuye a partir del nacimiento hasta que
desaparece totalmente; en el caso de los bovinos esto ocurre a los ochenta das. La hemoglina fetal
difiere de la hemoglobina adulta en la base de la fraccin globnica. La sntesis de la hemoglobina
termina cuando ya el ncleo se pierde del eritrocito. Una basofilia difusa en la clula indica que la sntesis
de la hemoglobina es completa.
La mdula sea contiene una gran reserva de reticulocitos, aproximadamente igual a los eritrocitos
nucleados presentes. Cuando existe una demanda de eritrocitos, los reticulocitos son los primeros entrar
a la sangre. Despus de la hemorragia la produccin de eritrocitos puede aumentar de 4 a 10 veces.

Formas de Hemoglobina

La oxidacin del hierro de la hemoglobina de la forma Fe++ a Fe+++ produce la formacin de

metahemoglobina; una metahemoglobina que sobrepase de 1.5g/dl causa cianosis clnica y puede
presentarse por exposicin a una severa tensin oxidantes(nitritos, nitratos, de libados de la anilina y
drogas)o una alteracin gentica; en estos casos se debe a una deficiencia de metahemoglobina
reductasa NADH dependiente de una sustitucin hereditaria de aminocidos en la cadena alfa o beta
cerca al sitio de adherencia del hem.
La caboxihemoglobina se produce como resultado de la exposicin al CO. La partcula hem tiene gran
afinidad por el CO la cual puede ser superior 200 veces que la afinidad que presenta por el oxigeno; los
pacientes registran un rojo cereza en lugar del color ciantico. Las principales causas puede ser la
contaminacin industrial, el tabaco o el alquitrn. La concentracin de un 30% de metahemoglobina o de
carboxihemoglobina es mucho ms grave que un descenso de hematocrito del 30% porque cada
tetrmero de hemoglobina con nico hem oxidado o unido a ligando ser fisiolgicamente intil. SMITH.

Destruccin del eritrocito y destino de la hemoglobina

En los animales sanos los eritrocitos son fagocitados por las clulas retculoendoteliales del bazo,
hgado, mdula sea, ganglios linfticos y otros tejidos, la hemoglobina resultante es degradada en
partculas hem y globina, posteriormente el hem deja libre el hierro, la globina y la protoporfirina. El hem
es convertido en biliverdina por la enzima hemoxigenasa. Luego sobre esta acta la biliverdinareductasa
transformando la biliverdina en bilirrubina. La cual queda libre en el sistema retculoendotelial y luego
pasa a la sangre fijndose a la albmina en ese caso no es excretada por el rin, es captada por el
hgado y conjugada por varios sistemas enzimticos, microsmicos como la glucuronil- transferasa lo
cual le da caractersticas de hidrosoluble y recibe el nombre de bilirrubina conjugada que pasa hacer
parte de la bilis y es excretada al intestino, donde las bacterias la degrada transformndola en
estercobilingeno o urobilingeno el cual por circulacin entero- heptica va a circulacin general y se
elimina por el rin como urobilina constituyndose en un pigmento castao oscuro.

En condiciones de hemlisis se libera de hemoglobina en el plasma, donde se fija a la haptoglobina(alfa2

globulina) el complejo hemoglobina haptoglobina es rpidamente detectado por macrfagos que lo
depuran en el sistema retculoendotelial. En ausencia de haptoglobina, la hemoglobina libre del plasma
es disociada en hem y globina, y el hierro del hem es oxidado a ferrihemo o hematina, estas se adhiere
a la albmina para formar metahemoalbumina la cual es un indicador de hemlisis intravascular. El
plasma normal contiene tambin una beta1-globulina denominada hemopexina, que tambin se fija a las
partculas hem y se a observado que su aumento acompae a estados patolgicos de la destruccin de
eritrocitos. SMITH, MEDWAY, SCHALM, GANON .

GLBULOS ROJOS

Los glbulos rojos de los mamferos son discos circulares planos no nucleados. Los glbulos
rojos del hombre y caninos son discos circulares y bicncavos. Con los colorantes de Giemsa o
Wright toman un color rojizo o ladrillo.

En los animales mamferos (aves, reptiles) son elpticos y nucleados.

Los miembros de la familia de los camellos (dromedarios, llamas, alpacas) tienen eritrocitos
ovalados, no nucleados.

La estructura del eritrocito es la de una malla esponjosa o estroma, entre cuyas redecillas se
encuentra depositada la hemoglobina y est rodeada por una condensacin lipoprotica que le
sirve como membrana de envoltura.

El dimetro de los eritrocitos expresado en micras vara entre 5 a 7.5 u y el grosor de

1-2 u.

TABLA 1. Dimetro de los eritrocitos en diferentes especies de mamferos.

ESPECIES Dimetro promedio en micras

Oveja 5.0
Cabra 5.0
Caballo 5.6
Bovino 5.6
Cerdo 6.2
 Gato 6.5
Perro 7.3
Hombre 7.5

Los glbulos rojos estn compuestos de agua de 59-64 % y slidos totales el resto, o sea 36-
41% . De los slidos totales el 90 % est formado por la hemoglobina y el 10 % est formado
por el estroma globular.

El estroma globular est compuesto principalmente de protenas, lpidos como lecitina,

colesterol y sales inorgnicas.

La funcin primaria de los eritrocitos es transportar la hemoglobina y sta a su vez sirve para
transportar el O2 y el dixido de carbono, por eso se le denomina pigmento respiratorio.
Adems los eritrocitos por medio de su masa contribuyen el volmen sanguneo e influyen en la
dinmica del flujo sanguneo.

El periodo de vida de un eritrocito oscila en las diferentes especies entre 60 y 160 das.

TABLA 2. Perodo de vida de los eritrocitos en diferentes especies animales.

_________________________________________________________________

Especies Perodo de vida en das

_________________________________________________________________

Bovino adulto 160

Bovino 3 meses 55
Caballo 140-150
Ovejas 70-153
Cabra 125
Perro 110-122
Gato 68
Cerdo 63
Conejo 68
Pollo 20
_________________________________________________________________
Los eritrocitos son formados en la medula sea cada da por millones y destrudos en igual
nmero por las clulas del sistema retculo endotelial que se encuentra en el bazo, hgado,
medula sea y ganglios linfticos.

La masa de clulas rojas circulantes y el tejido eritropoytico en la medula sea constituyen

la unidad funcional, el eritrn.

Para que los eritrocitos sean producidos, se deben cumplir ciertos requerimientos: debe haber
un adecuado suministro de protenas para la produccin de globina, hierro y otros elementos
tales como cobre, cobalto y vitaminas. Debe haber un adecuado suministro del factor
hematopoytico el cual es el responsable de una maduracin ordenada normal, adems debe
haber una adecuada cantidad de protoporfirina y ciertas vitaminas. Si todos esos factores estn
presentes en cantidades normales, la maduracin de los precursores de los eritrocitos ocurrir
en un proceso ordenado en el cual las clulas en el estado apropiado de maduracin
comenzaran a sintetizar las molculas de hemoglobina normal.
En ausencia de esos factores, puede ocurrir una eritropoyesis anormal. Esto puede aparecer
como produccin de eritrocitos incompletamente hemoglobinados o como clulas anormales
caracterizadas por ser deficientes en nmero y por tener anormalidades morfolgicas. La
eritropoyesis anormal puede no siempre resultar en una deficiente produccin de eritrocitos o
de hemoglobina, si no bajo algunas circunstancias, se pueden producir nmeros excesivos de
eritrocitos.
Los estados fisiolgicos o patolgicos pueden afectar el eritrn resultando en un cambio
absoluto o relativo por encima o por debajo del nivel normal: a) atrofia o anemia b) hipertrofia
o policitemia c) hidremia o hemodilucin d) deshidratacin o hemoconcentracin.
El eritrn en estado de salud permanece en balance delicado, con la produccin diaria de
eritrocitos igual al de la destruccin de eritrocitos viejos.. La rata de reemplazo de eritrocitos en
un individuo normal es increiblemente rpida, casi un milln de eritrocitos son reemplazados
cada segundo por ejemplo en un perro sano de 15 kg. En respuesta a la anemia, los tejidos
hematopoyticos normales pueden sufrir un aumento hasta de 6 a 8 veces en la produccin de
eritrocitos.
Para el tratamiento efectivo del paciente anmico es bsico una comprensin del proceso de
eritropoyesis y los factores endgenos y exgenos que intervienen en su regulacin.
La funcin principal del eritrocito es la de servir como transportador de la hemoglobina por
medio de la cual son los principales transportadores de oxgeno a las clulas y tejidos del
cuerpo. La incorporacin de la hemoglobina en una clula especial para la circulacin en la
corriente sangunea hace posible la compleja estructura y actividades especializadas de los
vertebrados. La hemoglobina en solucin, a la concentracin encontrada en los eritrocitos de
los mamferos, no aumenta la viscocidad de la sangre. A tal concentracin, sin embargo ejerce
una presin osmtica cerca de tres veces mayor que la causada por las protenas plasmticas
solas. Esta presin podra tener profundos efectos en el movimiento de fludos a traves de las
paredes de los capilares y particularmente sobre la filtracin en los glomrulos renales. Esos
efectos son evitados colocando la hemoglobina dentro de una clula que es capaz de pasar a
travs de la luz de los capilares ms pequeos.
Otra ventaja es obtenida al estar la hemoglobina en el interior del eritrocito, es que est en un
ambiente ligeramente ms cido que el plasma, al cual la hemoglobina es ms eficiente como
pigmento respiratorio. Otra ventaja del empaquetamiento de la hemoglobina en unidades
celulares son: la hemoglobina es removida del pool metablico general , impidiendo su rpido
recambio ( la vida media de la hemoglobina libre en el plasma es cerca de 3 horas, lo opuesto
a semanas y meses dentro de los eritrocitos ) y la hemoglobina es mantenida en estrecha
proximidad al sistema enzimtico para mantener su estado qumico requerido para el transporte
del oxgeno.

SINTESIS DE LA HEMOGLOBINA
La hemoglobina es una protena conjugada que consta de heme y de globina. Cada molcula
consta de 4 unidades de heme y cada unidad est asociada con una cadena polipptida
individual.

Sntesis del heme

El heme consta de un anillo de protoporfirina ( tipo III ) en el centro del cual hay un tomo de
hierro en el estado ferroso. La estructura bsica consta de 4 anillos pirrlicos unidos por 4
puentes metenos para formar el ncleo de porfina comn a todas las porfirinas.
La succinil-coenzima A ( Co A ) y la glicina formada en el ciclo del cido tricarboxlico,
reaccionan para formar cido delta- aminolevulnico ( ALA ). Este cido es sintetizado
nicamente en la mitocondria, y la enzima ALA-sintetasa es un factor limitante en toda la
secuencia de sntesis del heme. El fosfato de piridoxal ( vitamina B6 ) es necesaria para la
actividad de glicina requerida para su condensacin inicial con succinil-Co A. La deficiencia de
vitamina B6 produce una anemia hipocrmica. El cido pantotnico es un componente de la
coenzima A, su deficiencia produce una anemia hipocrmica.
Dos molculas de delta- ALA reaccionan para formar porfobilingeno ( PBG ). Cuatro
molculas de PBG reaccionan, formando el anillo tetrapirrlico componente del
uroporfiringeno III. Para la formacin de ste se requieren tanto de la uroporfiringeno I
sintetasa y la uroporfiringeno III cosintetasa.
El uroporfiringeno III es convertido a coproporfiringeno III y luego a protoporfiringeno, el cual
al ser oxidado produce protoporfirina III. Esta posteriormente se combina con 4 moles de
hierro en estado ferroso para formar heme, ( Diagrama 1 ), 4 molculas de ste se conjugan
con 4 molculas de globina para formar una molcula de hemoglobina. El heme es sintetizado
en la mitocondria y los eritrocitos maduros no lo pueden sintetizar debido a la falta de las
mitocondrias y del ncleo.
Tanto la ALA-sintetasa involucrada en el primer paso de la sntesis del heme y la heme
sintetasa involucrada en el ltimo paso de la sntesis son enzimas intramitocondriales y por lo
tanto estn limitadas a los precursores eritroides incluyendo los reticulocitos.
La protoporfirina III se acumula en alguna medida en los eritrocitos maduros y por lo tanto est
aumentada cuando hay reticulocitosis como en hemorragia o hemlisis agudas. Las
condiciones asociadas con reduccin en la formacin del heme (ejemplo anemia por deficiencia
de hierro, anemia de infeccin crnica e intoxicacin por plomo) resultan en un aumento de la
protoporfirina libre en el eritrocito. El plomo produce profundas alteraciones en la sntesis de la
hemoglobina, reduce la sntesis de heme inhibiendo la ALA-sintetasa, ALA-dehidrasa y heme
sintetasa y tambien retarda la biosntesis de globina inhibiendo la formacin de cadenas de
polipptidos.
Puesto que la anemia por intoxicacin por plomo se debe en parte a la inadecuada formacin
de hemoglobina , la anemia es progresiva y se caracteriza por la presencia de muchos
eritrocitos nucleados en la sangre, basofilia punteada prominente en eritrocitos maduros y
tambin en los policromticos. La reticulocitosis est ausente o es escasa. La deficiencia de
hierro aumenta el riesgo de la intoxicacin por plomo.
Adems de la protoporfirina de la molcula de hemoglobina, las otras dos porfirinas naturales,
la coproporfirina y la uroporfirina se encuentran en cantidades trazas en las heces y la orina; la
primera tambien se encuentra en eritrocitos jvenes y su excresin se aumenta cuando se
intensifica la eritropoyesis. La porfirinuria es un trmino que se aplica para indicar la excresin
aumentada de porfirinas en la orina, sta es parda o color vino tinto debido a la gran cantidad
de porfirinas presenters. Un ejemplo, adems de su aumento despus de hemorragias o
enfermedades hemolticas agudas, es la presentacin aumentada de coproporfirina III en la
orina en intoxicacin por plomo.
La porfiria es una enfermedad del metabolismo de las porfirinas y generalmente es congnita;
tanto la coproporfirina y la uroporfirina son producidas en cantidades excesivas y puesto que la
ltima tiene predileccin por los dientes y huesos esas estructuras tienen un color pardo rojizo.
 ACIDO SUCCINICO - COENZIMA A (del ciclo de

GLICINA + SUCCINIL COA

ALA sintetasa (intramitocondrial)

ACIDO DELTA AMINOLEVULINICO

ALA dehidrasa (contiene cobre)

PORFOBILINOGENO (PBG)

PBG de aminasa

POLI - PIRRIL -

UPG I sintetasa

UPG III cosintetasa

UPG I sintetasa

UROPORFIRINOGENO III (UPG) Uroporfirina Uroporfirina UROPORFIRINOGE

UPG decarboxilasa

COPROPORFIRINOGENO III (CPG) Coproporfirina III Coproporfirin COPROPORFIRINOGENO

CPG oxidasa

PROTOPORFIRINOGENO III (PPG) Se excretan en orina y heces

PPG oxidasa

PROTOPORFIRINA III

Fe ++

Heme - sintetasa (intramitocondrial) Pb

HEME
 Diagrama 1. Representacin esquemtica de los pasos de la produccin del heme.

La globina requerida para la formacin de hemoglobina es sintetizada en el citoplasma. La

informacin gentica contenida en la secuencia del DNA del ncleo es transportada al
citoplasma para que los poliribosomas ensamblen las protenas que van a formar las cadenas
especficas de globina. La rata de sntesis de heme y globina puede ser alterada por varios
factores como inanicin, radiaciones ionizantes e intoxicacin por plomo.

Destruccin de los eritrocitos

El promedio de vida de los eritrocitos vara con las especies, en el perro es de 120 das y en el
gato de 70 das.
El envejecimiento de los eritrocitos est acompaado por los cambios en el contenido
enzimtico y la estructura de la membrana celular haciendo que la clula sea menos
deformable la cual es objeto de remocin por el bazo.

En estado de salud los eritrocitos seniles abandonan la circulacin por dos rutas: la fagocitosis
por las clulas del sistema fagoctico mononuclear ( sistema retculoendotelial ) es la ruta
principal ( hemlisis extravascular ) y por medio de la lisis intravascular y liberacin de
hemoglobina libre , la cual es una ruta menor. En la anemia hemoltica se producen rutas
similares de destruccin.

MATERIALES ESENCIALES PARA LA PRODUCCION DE ERITROCITOS

La composicin qumica de los eritrocitos incluyen: lpidos, protenas, carbohidratos, minerales,
vitaminas etc.. Cuando hay insuficiencia de esos factores que son los ms crticos para la
produccin de eritrocitos se produce eritropoyesis anormal. Un perro mantenido en un estado
anmico por repetidas remociones de sangre y alimentado con una dieta baja en protenas no
puede producir la cantidad usual de globina para la sntesis de hemoglobina an en presencia
de un exceso de hierro; en estas condiciones utiliza protenas de sus propios tejidos y
protenas plasmticas para producir hemoglobina.

El hierro, cobre y cobalto son los principales minerales requeridos para la produccin de
eritrocitos. El hierro es una parte integral de la molcula de hemoglobina y por lo tanto es
absolutamente esencial para la sntesis de hemoglobina.
El cobre es un cofactor para la enzima ALA dehidrasa requerida para la sntesis del heme. El
cobalto es requerido en la molcula de la vitamina B 12 (cianocobalamina) la cual es esencial
para la eritropoyesis normal interviniendo en la sntesis del DNA. En casos de deficiencia de
vitamina B 12 los perodos intermitticos son prolongados y la maduracin se detiene en el
estado de pro-rubricito y rubricito, haciendo que esas clulas sean ms grandes y ms
numerosas en la medula sea; aunque la mitosis es lenta por falta de sntesis de
nucleoprotenas la sntesis de hemoglobina contina llegando a una eventual extrusin del
ncleo y produccin de algunos eritrocitos ms grandes de lo normal; esos rubricitos grandes
se les denominan megaloblastos, la anemia es macroctica normocrmica.

Las vitaminas esenciales para la eritropoyesis son las del complejo B : riboflavina
( B 2 ), piridoxina ( B 6 ), niacina, folato, tiamina y vitamina B 12.

ERITROCINETICA

Caractersticas de la clula primordial hematopoytica.: la clula primordial es multipotencial;

su morfologa es desconocida, pero parace ser similar a un linfocito pequeo. Esta clula
primordial se autoreplica o se diferencia en una clula primordial unipotencial, sta incluye
clulas primordiales unipotenciales que van a producir la serie de clulas eritrocticas, o la serie
granuloctica-monoctica ( neutrfilos, eosinfilos, basfilos, monocitos ), o la serie
megacarioctica (plaquetas).

La clula primordial unipotencial eritroctica se autoreplica y por accin de la eritropoyetina se

produce diferenciacin a un rubriblasto. ( Diagrama 2 )

Produccin de eritrocitos

Se ha postulado que las clulas primordiales primitivas pluripotenciales indiferenciadas en la

medula sea dan lugar a clulas unipotenciales cada una comprometida en la produccin de las
series eritroctica, granuloctica-monoctica o megacarioctica.

La eritropoyesis en mamferos comienza con la diferenciacin de clulas primordiales

pluripotenciales en dos clulas eritroides progenitoras: las desencadenadoras de unidades-
eritroides (BFU-E ) y su progenie las unidades-eritroides formadoras de colonias ( CFU-E ),
stas ltimas, bajo la influencia de la eritropoyetina, posteriormente dan lugar a los precursores
eritroides morfolgicamente reconocibles, los rubriblastos, los cuales sufren por lo menos 4
mitosis hasta producir eritrocitos maduros.

Una variedad de factores endgenos o exgenos influyen en la hematopoyesis; esos factores

incluyen microambiente hematopoytico inductivo ( HIM ), ciertos factores hormonales tales
como actividad promotora desencadenante ( BPA ) y algunas otras sustancias que influyen en
la diferenciacin inicial. La eritropoyetina y el Ca++ juegan un papel importante en la
diferenciacin a rubriblastos y los estados posteriores.
 Diagrama 2. Secuencia de diferenciacin de clula primordialy eritropoyesis.

La eritropoyetina es el regulador fisiolgico principal de la eritropoyesis en humanos y animales

en condiciones de salud y anemia. Normalmente se encuentra en pequeas cantidades en el
plasma y en la orina. El estmulo fundamental para la eritropoyesis es la hipoxia tisular, ya sea
como consecuencia en el tamao del eritrn ( anemia ) o como resultado de la alteracin de la
saturacin de oxgeno de la hemoglobina.
En condiciones de hipoxia se aumenta la elaboracin de la eritropoyetina la cual
estimula la eritropoyesis. La hipoxia atmosfrica, anmica o cardiopulmonar aumentan
la eritropoyesis por aumento en la produccin de eritropoyetina, y la hiperoxia y
policitemia causada por transfusin de eritrocitos, disminuyen la eritropoyesis por
disminucin en la produccin de eritropoyetina.

Los riones son el sitio principal de produccin de eritropoyetina en el adulto de

muchas especies.

Hay un nmero de hormonas que juegan un papel fisiolgico en controlar el tamao

del eritrn : la pituitaria , adrenales, tiroides y gnadas participan en la regulacin de la
eritropoyesis en gran medida a travs de los efectos sobre el metabolismo y
requerimientos de oxgeno, aumentando por lo tanto la produccin de eritropoyetina.
Los andrgenos, hormona tiroidea estimulante ( TSH ), hormona adrenocorticotrpica
( ACTH ), hormona del crecimiento, prolactina, cortisona ,tiroxina, epinefrina,
norepinefrina y angiotensina producen aumento en la produccin de eritropoyetina,
mientras que el estrgeno ejerce una accin inhibitoria sobre la eritropoyesis

Eritrocitosis:
Al incremento en el nmero de eritrocitos por arriba de los valores
normales en la sangre, se le conoce como eritrocitosis. Esta condicin puede
ser relativa o absoluta, sta ltima puede ser primaria o secundaria. Un
hematocrito de 0.60 L/L es sospechoso de eritrocitosis, que puede ser relativa
o absoluta y un hematocrito tan grande como de 0.70 L/L por lo general sugiere
eritrocitosis primaria. Las manifestaciones clnicas de la eritrocitosis absoluta
resultan del incremento persistente de la masa de eritrocitos, asociado con la
expansin del volumen sanguneo.

La congestin y la cianosis de las mucosas es una manifestacin de la

disminucin del transito de la sangre oxigenada. El aumento excesivo de
eritrocitos incrementa la viscosidad de la sangre y la resistencia vascular
pulmonar, as como la disminucin en la toma cardiaca. Las alteraciones
tienden a disminuir el flujo, reducen la oxigenacin de los tejidos, producen
disturbios neurolgicos, e incrementa el riesgo de trombosis. El transporte de
oxigeno se altera con incremento del hematocrito por arriba del 0.50 L/L.

Eritrocitosis relativa:
Resulta de la prdida del volumen plasmtico, como sucede en
deshidratacin. Otra forma resulta del incremento de eritrocitos en la
circulacin, como sucede en la contraccin del bazo, la contraccin puede
incrementar hasta en 0.25 L/L el valor del hematocrito en slo 3 minutos.

Eritrocitosis absoluta primaria:

La eritrocitosis verdadera, tambin conocida como Rubra vera es una
enfermedad mieloproliferativa, en ella se producen ms eritrocitos, leucocitos y
plaquetas.

Eritrocitosis absoluta secundaria:

Se asocia con aumento en la produccin de eritropoyetina como una
respuesta fisiolgica compensatoria por parte de los riones a consecuencia de
hipoxia tisular, algunos ejemplos son: adaptacin a grandes alturas, tetraloga
de Fallot en perros, gatos y caballos, o como resultado de la produccin
autnoma independiente del aporte de oxgeno a los tejidos como sucede en:
carcinoma renal o en carcinoma hepatocelular.

La diferenciacin entre eritrocitosis primaria y secundaria requiere de un

anlisis detallado mediante estudios fsicos, radiografas de trax y pruebas de
laboratorio, necesarias para establecer el diagnstico. Ocasionalmente se hace
necesario cuantificar PO2 y eritropoyetina. PO2 arterial es baja y eritropoyetina
alta en eritrocitosis absoluta secundaria, PO2 es normal y la concentracin de
eritropoyetina baja en eritrocitosis primaria.

I CURSO DE PATOLOGA CLNICA VETERINARIA Y CORRELACIN CLNICO

PATOLGICA LABORATORIO ZOOLAB. MAYO 3 AGOSTO 17 DE 2.006. CALI -
COLOMBIA

ALTERACIONES DE LA CELULARIDAD DE LA MDULA SEA

La valoracin microscpica de la mdula sea (MO) debe ser metdica y

completa. En el momento de recoger la muestra de mdula debe tomarse una
muestra de sangre perifrica para su estudio. La historia del caso, los sntomas
clnicos y otros resultados laboratoriales son tambin importantes para
establecer un resultado concluyente.

La citologa aspirativa nos permite valorar la morfologa individual de cada

clula y realizar el conteo diferencial, aunque es limitada para valorar la
estructura y la celularidad de la mdula sea por lo que en estos casos
preferimos usar la tcnica de biopsia. Para una ptima interpretacin de un
examen citolgico de mdula y su arquitectura son necesarias una extensin y
una biopsia.

Valoracin de una muestra

Un frotis teido por el mtodo de Romanowsky debe ser observado en su

totalidad con un objetivo de pocos aumentos (4x - 10x) para detectar si la
muestra es vlida. Debemos apreciar si est bien teido, si existe ms de un
fragmento de mdula y si sus clulas estn bien distribuidas (formando una
monocapa) y no existe una gran rotura celular.

Valoracin de la celularidad
Esta valoracin debe ser realizada con un objetivo de pocos aumentos. Es
importante verificar que existen partculas de mdula (estroma y clulas
asociadas) si estn presentes los osteoblastos, los osteoclastos y los
megacariocitos. Una celularidad inadecuada y la ausencia de partculas,
normalmente nos indica una tcnica de aspiracin con contaminacin
sangunea. La tasa de clulas adiposas por clulas hematopoyticas se puede
determinar examinando la proporcin de espacios adiposos por clulas por
partculas aspiradas.

MDULA SEA NORMAL

Para una buena valoracin se debe observar el mayor nmero posible de

partculas, pues la celularidad puede variar en cada rea. La celularidad normal
presenta variaciones con la edad del animal. La mdula de animales muy
jvenes contiene muy pocas clulas adiposas, en ellos aparece un 25% de
adipocitos y un 75% de clulas hematopoyticas. En los adultos, la proporcin
es del 50% y en animales viejos la proporcin es de 75% de adipocitos y 25 %
de clulas hematopoyticas.

Cuadro 1 Mielograma del perro (Adaptado de Keller, P. & Freudiger, U.

1983).
Alteraciones de la celularidad de la mdula sea

En relacin a las alteraciones de la celularidad y teniendo en cuenta que la

citologa aspirativa no es el mejor mtodo para valorar la celularidad global de
la mdula sea, esta puede ser clasificada en hipocelular, normo celular
(teniendo en cuenta la edad del animal) o hipercelular sin confundir los casos
de hemodilucin.

MDULA HIPOCELULAR

Una MO hipocelular se caracteriza por tener pocos fragmentos medulares.

Estos tienen una baja tasa clulas/adipocitos. Son normalmente una
incertidumbre entre que sea una aplasia medular o una mielofibrosis o
simplemente una muestra insuficiente. La presencia de un nmero
considerable de adipocitos juega a favor de una autntica mdula pobre en
clulas pero necesita una confirmacin histolgica.
Figura 1: Mdula sea hipocelular (May-Grnwald/Giemsa, 10x)

Si una mdula es hipocelular, ha de verificarse si estn presentes partculas de

MO y si estas contienen clulas hematopoyticas y adems confirmar los
resultados con una toma de nuevas muestras. Una reduccin de la celularidad
puede estar asociada a una nica lnea celular o abarcar a todos los tipos
celulares.

MDULA NORMOCELULAR

Estos tipos medulares presentan varios fragmentos medulares, con una tasa
normal clulas/adipocitos (Cuadro 1). Una mdula normocelular puede ser
normal o contener alteraciones displsicas, discrsicas u organismos que
indiquen alteraciones patolgicas. Las alteraciones displsicas son aquellas
relativas a la morfologa celular causadas por un proceso patolgico.

Las alteraciones discrsicas son proporciones anormales de diferentes

estadios de desarrollo de una serie celular o proporciones anormales de
diferentes series celulares.
Figura 2: Mdula sea normocelular (May-Grnwald/Giemsa, 10x)

MDULA HIPERCELULAR

Figura 3: Mdula sea hipercelular (May-Grnwald/Giemsa, 10x)

En este caso la mdula presenta una gran abundancia de fragmentos, con

elevada tasa de clulas/adipocitos. Debemos tener en cuenta que algunos
procesos neoplsicos que cursan con mdula hipercelular pueden presentar
extensiones con pocos o ningn fragmento celular.
Figura 4: Mdula sea hipercelular, macrfago central (May-Grnwald/Giemsa,
100x)

HEMODILUCIN

La regla general de hemodilucin es el caso ms frecuente que afecta a la

valoracin cuantitativa de una extensin de MO. El conteo ser as realizado
sobre sangre de MO, dificultando la valoracin del porcentaje de clulas
medulares en comparacin con las clulas sanguneas.

Presencia y proporciones relativas de todas las series celulares y fases de

maduracin

El paso siguiente para la valoracin de la MO es saber si estn representadas

todas las series celulares o si cada una de ellas presenta todos los estadios de
maduracin y si el ncleo y el citoplasma maduran de un modo sincrnico. En
una MO normal todas las series celulares estn bien representadas, mostrando
todas los estadios de maduracin y siendo el nmero de las clulas maduras
siempre superior a la de inmaduras.

VALORACIN DE LA SERIE MEGACARIOCTICA

Los megacariocitos son fciles de identificar con objetivos de pocos aumentos

(4-10x) (Cuadro 1). Ellos tienden a estar concentrados junto a las partculas de
la mdula, pues generalmente se encuentran adyacentes a las paredes de los
senos vasculares.
Por norma cada fragmento de mdula contiene varios megacariocitos. Menos
de tres por fragmento sugiere hipoplasia megacarioctica. El nmero mximo
no est bien establecido, no obstante ms de 50 sugiere hiperplasia
megacarioctica. En condiciones normales el equivalente al 50 % de los
megacariocitos se deben encontrar en estado maduro.

VALORACIN DE LAS SERIES GRANULOCTICA Y ERITROCTICA

Para valorar correctamente esta serie debemos investigar si la maduracin es

correcta o si existe una relacin normal de clulas maduras e inmaduras, si
estn ordenadas o si estn presentes todas las fases de maduracin y en las
proporciones correctas, si existen alteraciones morfolgicas (Cuadro 1). Las
cantidades, proporciones y morfologa de la serie granuloctica y de la
eritroctica son valoradas usando objetivos (10-100x). No es necesario realizar
un conteo diferencial detallado de cada fase de maduracin y es suficiente una
valoracin global sobre si la proporcin de las clulas en fase de proliferacin
es o no normal.

Figura 5: Mdula sea, precursores eritroides y un precursor mileoide (May-

Grnwald/Giemsa, 100x)

ndice mieloide-eritroide (IM-E)

El ndice mieloide/eritroide se obtiene dividiendo el nmero de clulas de la

serie granuloctica por el nmero de las clulas nucleadas de la serie eritroide.
Este estudio debe hacerse con un objetivo 100x, usando aceite de inmersin.
Usualmente son diferenciadas 500 clulas y preferiblemente 1000. Todas las
clulas, incluso las degeneradas, son incluidas en el conteo
independientemente de su estado de maduracin. Las clulas restantes son
excluidas del clculo de este ndice.

Para minimizar eventuales diferencias en la distribucin celular,

aproximadamente la mitad de las clulas deben ser diferenciadas en
fragmentos de MO distintos y las restantes en espacios entre estos. El
conocimiento de la celularidad medular y de la calidad del aspirado es esencial
para interpretar los resultados obtenidos. El ndice m/e puede verse afectado
por la contaminacin con sangre perifrica una vez que este contiene
granulocitos pero no clulas eritroides nucleadas. En realidad, para efectos
clnicos, cuando se tiene experiencia en examinar muestras de MO, no es
necesario determinar exactamente estos valores, sino valorar si esta relacin
es normal, alta o baja.

El IM-E es bastante variable segn los diferentes autores, pudindose

considerar una media normal del IM-E de 1:1 a 2:1 (variando de 0.5:1 a 4:1)
(Cuadro 1). Este ndice nos da una relacin de la hematopoyesis mieloide y
eritroide y debe ser interpretado con relacin al nmero absoluto de eritrocitos y
granulocitos sanguneos.

El ndice est aumentado cuando existe hiperplasia mieloide o hipoplasia

eritroide y est disminuido cuando existe hipoplasia mieloide o hiperplasia
eritroide. Los resultados del hemograma son usados para determinar qu
lneas celulares estn aumentadas o disminuidas y que desvos del IM-E van a
causar.

NDICES DE MADURACIN ERITROIDE Y MIELOIDE

Estos ndices se realizan para detectar asincronas en la maduracin celular y

deben compararse siempre con los conteos celulares en sangre perifrica. El
ndice de maduracin eritroide es una suma de clulas eritroides en
maduracin (eritroblastos ortocromticos), dividida por la suma de las clulas
eritroides en fase proliferativa (proeritroblasto, eritroblasto basfilo y eritroblasto
policromtico). El valor normal del ndice de maduracin eritroide es de 3,6
(Cuadro 1).

El ndice de maduracin mieloide (IMM) es la suma de clulas mieloides en

maduracin (metamielocitos, clulas en banda y neutrfilos segmentados),
dividida por la suma de las clulas mieloides en fase proliferativa (mieloblastos,
promielocitos y mielocitos). El valor normal de IMM es de 8.8 (Cuadro 1).

Los valores normales de los ndices IME y IMM reflejan la predominancia de las
fases de maduracin sobre las fases de proliferacin en un MO normal. Si el
IM-E es un indicador fiable de la respuesta medular, los ndices IME e IMM
resultan tiles en la identificacin de las alteraciones de los patrones de
maduracin para detectar asincronas de maduracin.

Valoracin de los depsitos de hierro

La MO es el principal rgano almacenador de hierro del organismo;

aproximadamente el 60% de las reservas corporales de hierro se encuentran
en forma de hemoglobina, 4% son mioglobina, 1% est en las enzimas que
contienen el grupo hemo y 0.1 % estn en forma de transferrina.

La valoracin del contenido de hierro de la MO es un test bastante especfico

para excluir el diagnstico de anemia ferropnica si no hay presencia de hierro
corvel en la mdula.

El hierro es almacenado en agregados pequeos slo en forma de ferritina y

como masas mayores e insolubles de hemosiderina. Para la identificacin
definitiva del hierro es necesaria una coloracin especfica como el Azul de
Prusia. La hemosiderina se tie de azul oscuro con este tipo de coloracin. La
ferritina no puede ser vista microscpicamente con las coloraciones de rutina
para aspirados citolgicos de mdula sea. Es importante que sean
examinadas partculas seas, porque los macrfagos tienden a concentrarse
en esas reas. En un aspirado de mala calidad se puede encontrar poco o
ningn hierro aunque en la mdula existan unas cantidades adecuadas de
hierro.
COMENTARIOS GENERALES SOBRE CITOLOGA DE LA MO

A LOS ESTUDIOS DE MO SE APLICAN LOS SIGUIENTES PRINCIPIOS

GENERALES:

a) Los megacariocitos son las mayores clulas de la mdula, con todos los
estadios de maduracin razonablemente bien representados. En las
extensiones de MO los megacariocitos estn concentrados en la base o bordes
de la preparacin.

b) Las clulas de las lneas eritroctica y granuloctica sufren mitosis y

disminucin de tamao en cada estadio sucesivo de maduracin. Adems, las
clulas en la misma fase de maduracin pueden tener tamaos diferentes. La
clasificacin no se basa en el tamao sino en las caractersticas
citoplasmticas y nucleares.

c) Las primeras clulas blsticas contienen nucleolos que se colorean de azul

claro debido a su contenido en RNA. Despus de la primera divisin mittica, el
nucleolo pierde su color pero puede persistir una estructura en forma de anillo.

d) El citoplasma de las clulas blsticas es basfilo y se colorea de un azul

sucesivamente ms claro a medida que la maduracin prosigue. El citoplasma
de las clulas inmaduras de la serie eritroide es mas basfilo comparado con la
serie granuloctica.

e) Los mieloblastos, en general, no contienen grnulos citoplasmticos. En los

promielocitos aparecen grnulos azurfilos. Los mielocitos son los que
presentan grnulos especficos. El estadio de metamielocito es bastante
variable en tamao y ocasionalmente pueden ser vistas clulas bastantes
grandes. Los grnulos de la serie eosinoflica muestran una gran variacin de
tamao durante todo el proceso de maduracin.

f) En las clulas blsticas la cromatina nuclear es difusa y finamente punteada.

El inicio de la condensacin se da en los promielocitos y proeritroblastos
tornndose ms pronunciada en cada estadio sucesivo de maduracin de la
serie. La cromatina nuclear se colorea ms oscuro en la serie eritroctica que
en la granuloctica, porque la primera tiene un contenido en DNA mayor. El
patrn de cromatina nuclear en el eritroblasto policromtico se asemeja a una
rueda de carro, en cuanto que en la serie granuloctica la cromatina maciza se
torna finalmente concentrada junto a la membrana nuclear quedando irregular
en el neutrfilo maduro.

g) El ncleo y el citoplasma normalmente maduran en conjunto. Las

enfermedades que deprimen la hematopoyesis pueden hacer que falten
divisiones mitticas lo que produce formas gigantes con patrones nucleares
bizarros. Tales formas son vistas con frecuencia en patologas de los gatos. La
aparicin en clulas de la serie granuloctica de ncleos dobles, citoplasmas
espumosos, objetos aislados granulares y azules oscuros (cuerpos de Dhle) y
grnulos azurfilos dispersos o uniformemente distribuidos son todos indicacin
de granulopoyesis aberrante o anormal.

h) Las clulas de la serie granuloctica son ms susceptibles a la rotura durante

la preparacin de la extensin que las de la serie eritroctica.

i) Los linfocitos maduros estn presentes en pequeas cantidades en los

aspirados de MO de los animales domsticos. Son normalmente ms
numerosos en los gatos (10 a 15%) que en el resto de las especies. En el perro
son menos del 1% de los constituyentes celulares de la mdula. La dilucin de
las preparaciones de MO con sangre da aumento del nmero de linfocitos en la
muestra especialmente en aquellas especies en las que el nmero de linfocitos
en sangre es superior al de neutrfilos (por ejemplo la vaca).

j) Los plasmocitos no son frecuentes en un MO normal. Aparecen en nmeros

elevados en enfermedades con exposicin antignicas persistente como el
mieloma. Representan del 1 al 3% de todas las clulas de la MO. (Fig. 6)
Figura 6: Mdula sea, plasmocito y eritroblastos en diferentes estadios (May-
Grnwald/Giemsa, 100x)

k) Los estadios de neutrfilo en banda y reticulocitos preceden inmediatamente

a la clula madura de su respectiva serie. Ambos son clasificados como clulas
inmaduras y su presencia en nmero elevado en la corriente sangunea indica
una intensificacin de su produccin por la MO.

Figura 7: Mdula sea, macrfago que fagocita hematogonias (May-

Grnwald/Giemsa, 40x)
Figura 8: Mdula sea, macrfago con amastigotes de leishmania (May-
Grnwald/Giemsa, 100x)