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Vicente E.I.R.L

1. EL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS
INTRODUCCIN

El desarrollo de un nuevo medicamento es un proceso largo y

costoso cuyo objeto es demostrar en distintas fases, descubrimiento,
preclnica y clnica, que el nuevo frmaco rene los requisitos de
eficacia, seguridad y calidad exigidos para su comercializacin y
administracin al ser humano.

Las fases de este proceso son:

A. Fase de descubrimiento
B. Fase preclnica
C. Fase clnica (humanos)
D. Fase de aprobacin y registro
E. Fase de desarrollo qumico farmacutico

Confluyen en este proceso numerosas actividades y disciplinas,

todas ellas dirigidas a demostrar seguridad, eficacia, y una relacin
coste-eficacia ptima lo que se traduce en un considerable esfuerzo
intelectual y en un enorme costo econmico.

A. FASE DE DESCUBRIMIENTO

A lo largo de la historia muchos medicamentos fueron descubiertos por

mediacin del azar. As, sin conocer el origen de las dolencias o el
efecto sobre el organismo de los remedios tradicionales ya se dispona
de tratamientos eficaces para diversas patologas. Muchos de estos
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remedios tradicionales se basaban en productos naturales que, por el
mtodo del ensayo y error, haban logrado remediar un mal o
enfermedad.

Hoy en da sin embargo poco se deja al azar, y el descubrimiento de

frmacos, as como su posterior desarrollo, se ha convertido en un
proceso largo y complejo, muy estructurado y que adems requiere un
concienzudo diseo previo.

El primer paso siempre es definir el objetivo; as basndose en intereses

cientficos y estratgicos se decide en qu patologa trabajar. Una vez
definido esto se buscarn molculas que presenten actividad biolgica
relacionada con esta patologa.

Aunque habitualmente, y para simplificar, nos referiremos a estas

sustancias como frmacos conviene, al menos inicialmente, definir unas
diferencias que ilustren adems la sucesin de etapas que implica el
desarrollo de frmacos.

Esta bsqueda de posibles frmacos para una determinada

enfermedad puede hacerse a travs de un abordaje biolgico o a
travs de un abordaje qumico:

Abordaje biolgico: consiste en definir el objetivo

teraputico, es decir, el componente del organismo implicado
en el desarrollo de la patologa sobre el cual se desea actuar, y
buscar posibles frmacos que alteren su funcin.

Abordaje qumico: consiste en probar una batera de

compuestos previamente disponibles en un sistema modelo de la
enfermedad hasta observar cules de ellos tienen un efecto sobre
el desarrollo de la misma.

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Estos ensayos de cribado de compuestos o posibles frmacos resultan

complejos debido al elevado nmero de molculas disponibles y/o
generadas que se prueban as como a la reducida calidad y
disponibilidad (cantidad) de las mismas.

Por eso se utilizan tcnicas asociadas al High Throughput Screening

(HTS), o cribado de alta capacidad, que permiten seleccionar
rpidamente las nuevas molculas capaces de reconocer una
determinada diana. Estas molculas son conocidas en el sector como
Hits.

Estos hits son de gran inters porque informan sobre los

requerimientos estructurales necesarios para interacciones con el
receptor, sin embargo a menudo su actividad es dbil, su estructura
qumicamente inestable, y resultan txicos o poco selectivos.

Para mejorar sus propiedades se emprende un proceso de optimizacin

de los hits que incluye ensayos para confirmar su afinidad por la diana,
modificaciones para aumentar su afinidad y finalmente la seleccin de

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aquellos que, por tener mejores propiedades que los dems, sern los
potenciales candidatos al desarrollo. Estos candidatos a frmacos
se conocen como Leads.

Tal y como se ilustra en la siguiente imagen el proceso comnmente

conocido como From hit to lead no es lineal. En cada ensayo
realizado, as como en la documentacin consultada, se va obteniendo
nueva informacin que ayuda a definir las relaciones estructura-
actividad que permite identificar los grupos funcionales, los
fragmentos, o las propiedades moleculares que favorecen el que
algunos compuestos resulten ms o menos activos en los tests. La
continua incorporacin de este conocimiento hace que este proceso
de optimizacin sea cclico.

B. FASE PRECLNICA

Una vez seleccionados los leads se disear el programa de la fase

preclnica para caracterizar principalmente el perfil de seguridad del
candidato a fin de reducir y anticipar en lo posible el riesgo existente
para humanos antes de comenzar el ensayo clnico.

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Tal y como se indica en la figura el paso de la fase de Drug Discovery
a la preclnica lo determina la identificacin de leads definidos, segn
criterios seleccionados individualmente, por el promotor del desarrollo
(empresa, grupo de investigacin, etc.). Sin embargo, el paso de la fase
preclnica a la clnica est sujeto a la obtencin de la aprobacin por
parte de las Autoridades Regulatorias pertinentes (FDA - Food and Drug
Administration, EMA - European Medicines Agency, etc.).

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Para enmarcar mejor el desarrollo de frmacos en la siguiente figura se
pueden apreciar los tres pasos bsicos: descubrimiento, preclnica y
clnica.

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En trminos generales se puede decir que la preclnica regulatoria,
realizada exclusivamente en laboratorio (ya sea en animales o en
cultivos de clulas), sirve sobre todo para demostrar la falta de efectos
adversos, mientras que es en la fase clnica (que ya se realiza en
humanos) cuando se enfatiza en probar la eficacia teraputica. Esto se
debe a que una de las causas ms importantes de la interrupcin del
desarrollo de un lead es la aparicin de efectos txicos, mientras que la
falta de eficacia teraputica contribuye en una proporcin ms
reducida.

A lo largo de la historia ha habido casos catastrficos de toxicidad para

humanos (ejemplo, caso de la talidomida) y por eso las autoridades
sanitarias incrementaron sus medidas de seguridad, exigiendo un gran
nmero de pruebas toxicolgicas antes de dar su aprobacin a la
administracin a humanos de los posibles frmacos. Todas estas
exigencias estn recogidas en numerosas guas publicadas por las
agencias responsables de la aprobacin de frmacos.

Aunque es acertado afirmar que dicha regulacin exige que un

nmero importante de pruebas de toxicologa se realicen antes del
primer ensayo en humanos, algunas pruebas no se exigen hasta
avanzada la fase clnica o incluso el registro. Por eso, tal y como se
indica en la figura 4, se engloba bajo el concepto de regulatorio
preclnico todas las pruebas de toxicologa realizadas en laboratorio
(in vitro y/o en animales in vivo, pero no en humanos) exigidas por
las autoridades regulatorias, ya deban realizarse antes del primer ensayo

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en humanos o antes de las restantes fases clnicas del desarrollo del
frmaco.
El tipo de pruebas requeridas para aprobar el desarrollo de un
frmaco depender de diferentes factores:

Tipo de medicamento: hay regulaciones diferentes para

medicamentos de origen qumico, biolgico, biotecnolgico o
terapia avanzada.

Tipo de pacientes: hay grupos poblacionales para los cuales se

exigen requisitos especiales, por ejemplo mujeres embarazadas,
nios, ancianos

Tipo de patologas: existen patologas, como por ejemplo las

oncolgicas para las cuales se exigen requisitos especiales.

Distribucin geogrfica: existen diferentes agencias regulatorias

para diferentes territorios.

Hasta el momento de iniciar el primer ensayo en humanos, se habran

evaluado parmetros de toxicidad y eficacia tan slo en cultivos in
vitro y en animales in vivo. Estas opciones, aunque apropiadas,
representan una variabilidad biolgica limitada en comparacin con la
inmensa variabilidad que supone la poblacin humana mundial. Por
otro lado, no sera adecuado pensar que las reacciones al tratamiento
en los animales se pueden extrapolar directamente a los humanos en
todos los casos, ya que existen diferencias de respuesta entre especies.
Adems existen ciertas reacciones de difcil determinacin en animales
como, por ejemplo, las cefaleas o las depresiones. De ah que el salto a
humanos siempre constituye un riesgo y para poder optar a la solicitud
de un ensayo clnico tiene que existir un balance beneficio-riesgo
adecuado.

Una vez realizadas las pruebas exigidas en la preclnica, se integran los

resultados en un nico informe que se presenta a la autoridad
regulatoria para que se autorice el comienzo de la fase clnica, es decir,
la realizacin de pruebas en humanos.

A medida que avanza el desarrollo clnico, debe exponerse a un mayor

nmero de pacientes al medicamento, con una duracin de
tratamiento ms prolongada y grupos de poblacin ms extensos,
pudindose incluir mujeres en edad frtil con posibilidad de quedar
embarazadas durante el tratamiento, ancianos, nios, etc. Cada una
de estas circunstancias debe haberse evaluado previamente en

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estudios de seguridad en modelos animales adecuados para que
puedan ser, a su vez, autorizadas.

C. FASE CLNICA

Es necesario que antes de comercializar un frmaco ste sea probado

en humanos. Esto se hace, con la finalidad de asegurar la bondad del
nuevo frmaco, en tres fases consecutivas en diferentes grupos
poblacionales.

Para comenzar cada una de estas fases se debe solicitar la autorizacin

a las Autoridades Regulatorias correspondientes presentando los
resultados de la fase anterior.

Fase I: es aquella en la que se administra por primera vez el

frmaco a humanos y se hace a un grupo reducido (menos de
100) de voluntarios sanos, generalmente adultos jvenes de
gnero masculino. El principal objetivo es detectar signos de
toxicidad. Esta fase puede durar aproximadamente entre 6 meses
y un ao.

Fase II: es aquella en la que, por primera vez, se administra el

frmaco a pacientes. Se administra a un grupo relativamente
homogneo de entre 100 y 200 individuos que se dividen en dos

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grupos cuyos resultados posteriormente sern comparados. A un
grupo se le suministra el frmaco y al otro (grupo control) se le
administra o bien el mejor medicamento del mercado contra la
patologa o un placebo.

El principal objetivo es verificar la eficacia del frmaco. Esta fase es ms

larga que la anterior, suele durar aproximadamente entre 2 y 3 aos.

Fase III: los ensayos de esta fase se caracterizan por ser

multicntricos y en numerosos pacientes (cientos o miles) con
caractersticas heterogneas, as se consigue una gran
diversidad biolgica que ayuda a concretar los perfiles de
seguridad y eficacia del frmaco. En esta fase adems se pueden
detectar manifestaciones de toxicidad que no se haban
sospechado previamente. La duracin de estos ensayos suele ser
de entre 3 y 5 aos, lo cual permite evaluar efectos de seguridad
y toxicidad a largo plazo.

Fase IV: tiene lugar una vez ya ha sido autorizado el frmaco y

consiste en realizar un seguimiento del mismo despus de su
comercializacin por eso tambin se conocen como estudios
de farmacovigilancia. Bsicamente se buscan efectos adversos
raros (frecuencia menor a 1/1000) o a muy largo plazo derivados,
por ejemplo, de una exposicin continuada al frmaco. As
mismo, tambin puede servir para identificar posibles efectos
teraputicos no detectados anteriormente.

El desarrollo de un nuevo medicamento es, por tanto, un proceso largo,

complejo y costoso cuyo objeto es demostrar en distintas fases que el
nuevo frmaco rene los requisitos de eficacia y seguridad (relacin
beneficio-riesgo aceptable), y de calidad exigidos para su
comercializacin y administracin al ser humano.

D. FASE DE APROBACIN Y REGISTRO

El resultado de los estudios de la Fase Clnica III proporciona la base

para la aprobacin.

Una vez que el registro ha sido presentado en la Administracin

correspondiente, la revisin y aprobacin, en su caso, supone unos dos
o tres aos.

En la Unin Europea existen varias modalidades para la aprobacin (o

autorizacin de comercializacin) de un medicamento. Ya que cada

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procedimiento es complejo en s mismo, aqu nos limitaremos a indicar
que los tipos de registro pueden ser por procedimiento centralizado, por
reconocimiento mutuo y por procedimiento descentralizado. Estos
mecanismos permiten autorizar de forma ms breve y eficiente el
medicamento, en todos o muchos de los pases de la Unin Europea, sin
necesidad de realizar solicitudes independientes en cada pas. Para
ms detalle se recomienda consultar la web de la EMA
(http://www.ema.europa.eu) y la legislacin correspondiente
(Reglamento N 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo).
Dependiendo del procedimiento elegido los plazos para la aprobacin
varan desde 9 meses a dos o tres aos. Hay que destacar que algunos
tipos de medicamentos, entre los que se encuentran los
medicamentos de origen biotecnolgico, necesitan ser autorizados
mediante procedimiento centralizado.

La agencia reguladora evala los estudios presentados por el promotor,

y sus resultados relativos a la seguridad y eficacia del medicamento
para el uso propuesto. Ningn medicamento es completamente seguro
ya que todos los medicamentos tienen efectos secundarios. Seguro
hace referencia a que los beneficios del medicamento aparentan ser
mayores que los riesgos. Es por ello que si los beneficios de un
medicamento compensan sus riesgos, el medicamento recibe la
aprobacin.

El producto aprobado, se convierte en medicamento innovador, y el

promotor realiza el lanzamiento de los medicamentos derivados. Pero la
responsabilidad con el producto generado contina, ya que, con el
lanzamiento al mercado comienza la Fase Clnica IV, que implica el
seguimiento de los efectos del producto o farmacovigilancia. La razn
de este seguimiento est en el hecho de que, aunque el producto se
haya estudiado en sus fases clnicas previas sobre grupos de pacientes
relativamente grandes, cuando sale al mercado su uso se expande a
muchos miles de pacientes en todo el mundo, con una diversidad
gentica y una variedad de condiciones y de posibles interacciones
como no se ha dado en ninguno de los grupos utilizados en su fase de
desarrollo, por muy compleja que esta haya sido.

Por ello, el promotor realiza un seguimiento detallado de las incidencias

que el uso del producto pudiese generar, bien para modificar la
informacin tcnica relativa al producto, bien para modificar las
recomendaciones de uso, o bien para retirar el producto del mercado,
en caso de que apareciesen efectos secundarios adversos.

E. FASE DE DESARROLLO QUMICO FARMACUTICO

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Durante el desarrollo de un medicamento se deben desarrollar y

validar una serie de procesos relacionados con la correcta fabricacin
del principio activo y del medicamento como producto acabado, as
como realizar numerosos estudios que tienen en conjunto como
finalidad caracterizar el medicamento y establecer los controles
necesarios para garantizar la calidad de ste. Al conjunto de estudios y
procesos encaminados a caracterizar la calidad del medicamento se le
llama desarrollo qumico-farmacutico. Tambin se utilizan a menudo las
siglas en ingls CMC que significan Chemistry, Manufacturing and
Controls.

Muy brevemente, podemos definir los procesos involucrados en la

caracterizacin del principio activo y del medicamento.

Caracterizacin del principio activo

El principio activo (o drug substance, en ingls) debe estar muy bien

definido qumicamente desde los inicios del desarrollo de un
medicamento. La composicin exacta, tanto si es una sustancia activa
como si es una combinacin, la estructura qumica y la pureza deben
estar definidas. Debemos pensar que cualquier pequea modificacin
en la composicin de un principio activo o de sus propiedades fsico-
qumicas (cristalizacin, tamao de partcula, estructura tridimensional,
estereiosomera, etc.) podra dar lugar a diferencias importantes en
actividad farmacolgica, seguridad y eficacia. Por lo tanto se debe
poder garantizar la homogeneidad de la sustancia a lo largo de todo el
desarrollo en los diferentes lotes.

En el caso de los principios activos de origen biolgico o biotecnolgico

es a veces muy difcil definir una composicin o una estructura qumica
exacta o incluso una estructura tridimensional (estructura terciaria). Por
eso, el esfuerzo que se debe hacer en los inicios con este tipo de
productos para definir la estructura especfica responsable de la
actividad farmacolgica, es quiz mayor. Muchas veces, estas
sustancias complejas no se pueden definir bien nicamente desde un
punto de vista qumico y se debe recurrir tambin a ensayos biolgicos
para medir su potencia o actividad biolgica.

Sntesis qumica: Es necesario establecer los pasos de la ruta de sntesis

del principio activo, a fin de que el proceso sea lo ms corto posible en
el tiempo, ms rentable, utilice reactivos lo menos contaminantes
posible y d lugar a un menor contenido de impurezas residuales en la
sustancia final. La ruta de sntesis se va a ir optimizando conforme

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avanza el desarrollo del medicamento y en paralelo, se va a ir
dimensionando progresivamente para la obtencin de lotes de cada
vez mayor tamao. A este ltimo proceso se le llama escalado, para
referirse a la evolucin gradual de la sntesis desde escala piloto o
laboratorio, hasta escala industrial.

Desarrollo de mtodos analticos: tan pronto como sea posible, se

debern desarrollar mtodos analticos que permitan garantizar la
identidad del principio activo, as como establecer la pureza del lote
acabado y detectar las posibles impurezas y cuantificarlas en
proporcin al principio activo. Una vez los mtodos analticos estn
desarrollados y optimizados, se debern validar.

Estabilidad: A lo largo del desarrollo del medicamento se deber

averiguar la estabilidad del principio activo en diferentes condiciones
estndar de temperatura y humedad. Con ello se podr, no solo
conocer la vida til de la sustancia, sino estudiar los productos de
degradacin y la evolucin de stos, as como programar las
necesidades de nuevas sntesis y su periodicidad.

Especificaciones de sustancia: Cuando ya se tiene suficiente

conocimiento del comportamiento fsico-qumico del principio activo, y
siempre antes del primer ensayo clnico, debern definirse las
especificaciones de la sustancia. Las especificaciones establecen los
mrgenes dentro de los cuales un lote puede darse por aceptable
desde un punto de vista de calidad. Principalmente definen los lmites
aceptables en cuanto a pureza, contenido de humedad, de impurezas
individuales y totales, etc. Adems, se deben establecer las
especificaciones tanto para la liberacin del lote como para el final de
la vida til de la sustancia o fecha de caducidad.

Caracterizacin del medicamento

El medicamento (o drug product en ingls) es la forma farmacutica

acabada, tal como deber ser administrada a los pacientes. Contiene
el/los principio/s activo/s y una serie de sustancias no activas que
ayudan de diferentes maneras a que el producto final sea
adecuado, ya sea ayudando en su conservacin, como contribuyendo
a su presentacin farmacutica final (cpsulas, comprimidos, soluciones
inyectables, etc.), a su solubilidad, dispersin, liberacin modificada,
etc. Las sustancias no activas se llaman excipientes.

Seleccin de la formulacin clnica: Los excipientes se seleccionan por

su funcin determinada, pero deben ser ingredientes que estn

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previamente aprobados para su uso en medicamentos, so pena de
tener que realizar numerosos estudios para garantizar la seguridad
de cada nuevo excipiente. Adems se deben estudiar las posibles
interacciones o incompatibilidades entre excipientes, a fin de evitar la
aparicin o el aumento de productos de degradacin en el
medicamento. Por otro lado, los excipientes deben de estar justificados,
no debiendo aadirse ms excipientes de los necesarios ni en cantidad
mayor.

Debemos tener en cuenta que, por lo general, los estudios

preclnicos por va oral en animales no necesitan ser realizados con la
formulacin propuesta para clnica, pero si la va propuesta en humanos
es distinta a la oral (inyectable, drmica, ocular, inhalatoria, etc.) es muy
importante evaluar la frmula clnica, ya que algunos aspectos como la
tolerancia local, la capacidad de penetracin o la solubilidad,
dependern en buena parte de los excipientes que acompaan al
principio activo. Cambios en la formulacin final a lo largo del desarrollo
pueden suponer tener que repetir algunos estudios preclnicos.

Desarrollo analtico: Tambin en el caso del medicamento se deben

desarrollar mtodos analticos que permitan analizar correctamente el
contenido del principio activo y que aseguren que la presencia de
otras sustancias como los excipientes no interfiere en su
cuantificacin. De forma similar ocurre con las impurezas, ya que los
mtodos analticos deben garantizar la correcta cuantificacin de stas
en el producto acabado.

Fabricacin: Al igual que para el principio activo, se deben definir y

validar los pasos para la fabricacin del producto acabado, desde la
escala piloto a la escala industrial. El estndar de cumplimiento GMP en
la fabricacin del lote de producto se exige para ensayos clnicos, pero
no para ensayos preclnicos.

Envase: Se debe definir el envase en el que se dispensar el

medicamento tan pronto como sea posible, ya que se debe estudiar la
compatibilidad del medicamento con los materiales con los que va a
estar en contacto. Estos materiales pueden adsorber el principio activo
o determinado excipiente, o pueden liberar extractos o dar lugar a
interacciones qumicas en el sistema cerrado. La estabilidad del
producto acabado se debe de realizar dentro del envase final, ya que
en numerosas ocasiones las impurezas y productos de degradacin
dependen de los materiales en contacto con el medicamento.

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Estabilidad: Al igual que con el principio activo, se debe establecer
la estabilidad del producto acabado en diferentes condiciones de
temperatura y humedad, para poder establecer la vida til del
producto y la fecha de caducidad.

Especificaciones: Al igual que para el principio activo, se deben fijar

especificaciones para el medicamento, que establecern los lmites de
aceptacin de los diferentes parmetros que componen la calidad final
del producto. Estas especificaciones debern establecerse antes del
primer ensayo clnico y debern cumplirse en cualquier lote que se vaya
a administrar a humanos, pero no necesariamente en los lotes
destinados a estudios preclnicos.

2. QU ES LA FASE PRECLNICA?
El desarrollo preclnico de un medicamento hace referencia al conjunto
de estudios de eficacia y seguridad del principio activo que se deben
realizar en sistemas biolgicos diferentes al ser humano. Debido a
que un determinado grupo de estudios debe de realizarse antes de
comenzar las primeras pruebas en humanos (ensayo clnico) y otros
antes de comenzar las restantes fases clnicas, es por lo que a esta parte
del desarrollo se le llama preclnico. El objeto de la fase preclnica es
caracterizar la eficacia y seguridad del medicamento en animales o
sistemas in vitro. Es requisito indispensable para obtener la autorizacin
por parte de las entidades reguladoras a proceder al ensayo en
humanos, presentar en un dossier toda la informacin preclnica
obtenida.

El desarrollo preclnico comprende una fase inicial de seleccin de las

nuevas molculas candidatas, seguida de la investigacin de su
potencial accin farmacolgica, y finalmente de la evaluacin de su
seguridad. La clave del xito es que las molculas candidatas posean
ciertas propiedades favorables: actividad biolgica y solubilidad
adecuada, capacidad para atravesar barreras crticas, razonable
estabilidad metablica y seguridad en su administracin al
hombre.

En la fase preclnica hay que considerar que la investigacin ha de ir

unida a una simultnea toma de decisiones, decisiones que abarcan
qu hacer, cundo hacerlo y cmo y con quin hacerlo.

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Cada frmaco particular necesita su propio desarrollo preclnico
debiendo tenerse en cuenta diversos factores: tipo de compuesto,
mecanismo de accin e indicaciones clnicas. Es especialmente
importante conocer el mbito regulatorio y las guas que aplican. En
este sentido es fundamental contemplar dnde se va a realizar el
desarrollo clnico, ya que en ocasiones los requisitos regulatorios de
EEUU (Food and Drug Administration, FDA) y Europa (European
Medicines Agency, EMA) pueden diferir, etc. Igualmente importante
para definir el desarrollo preclnico ms adecuado es tener en cuenta el
diseo del ensayo clnico, as como duracin del tratamiento, va y
pauta de administracin, tipo de poblacin sujeta a estudio, etc.

A. ENTORNO REGULATORIO

Los ensayos preclnicos estn ampliamente regulados ya que suponen la

llave de entrada para un ensayo clnico en humanos.

Son varios los organismos reguladores, directrices, legislaciones y guas

de diferente aplicacin segn el pas.

La FDA tiene el control exclusivo sobre las decisiones ejecutivas en

relacin con la aprobacin de frmacos en los Estados Unidos. Sin
embargo, en Europa, es posible tener un frmaco aprobado por vas
diferentes. Esto se debe a que en la Unin Europea (UE) se puede
solicitar la aprobacin europea a travs de la EMA (European
Medicines Agency) o a travs de las agencias nacionales (en el caso
de Espaa, la AEMPS - Agencia Espaola de Medicamentos y Productos
Sanitarios). No obstante, desde noviembre de 2005, todos los nuevos
frmacos destinados al tratamiento de determinadas enfermedades
(SIDA, cncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas) as como
los frmacos desarrollados por medio de procesos biotecnolgicos y los
que constituyen terapias avanzadas (gnica y celular), deben ser
aprobados por la EMA.

Con la globalizacin de la industria farmacutica, la Conferencia

Internacional sobre Armonizacin (ICH) implant una normalizacin en
el contenido de las solicitudes de autorizacin de frmacos. Japn,
Estados Unidos y la UE deben cumplir con los requisitos de calidad,
seguridad y eficacia de nuevos frmacos.

A.1 ORGANISMOS REGULADORES

ICH: International Conference of Harmonisation

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http://www.ich.org/

La Conferencia Internacional para la Armonizacin de los Requisitos

Tcnicos para el Registro de Productos Farmacuticos para Uso Humano
es el organismo, por excelencia a nivel mundial, que rene a las
autoridades reguladoras y a la industria farmacutica de Europa, Japn
y Estados Unidos.

Su misin es lograr una armonizacin en las directrices tcnicas y los

requisitos para el registro de productos farmacuticos, para asegurar la
inocuidad y eficacia de los medicamentos.

La armonizacin se logra con el consenso entre cientficos,

expertos reguladores y la industria de las tres regiones de la ICH. Fruto
de ello se elaboran guas aceptadas por las autoridades reguladoras de
estas regiones:

EMA (European Medicines Agency): en Europa

FDA (Food and Drug Administration): en Estados Unidos

MHLW (Ministry of Health, Labour and Welfare): en Japn

La armonizacin en la reglamentacin ofrece muchos beneficios

directos a los organismos reguladores de cada regin. Entre estos
beneficios cabe destacar:

Evitar la duplicacin de los ensayos clnicos en seres humanos y

reducir al mnimo los ensayos con animales sin comprometer la
seguridad y la eficacia.

Racionalizar el proceso de evaluacin legal de las

solicitudes de nuevos medicamentos.

Reducir los tiempos de desarrollo y recursos para el desarrollo de

medicamentos. La ICH emite guas de inters estructuradas en
cuatro mbitos:

Guas en el rea de calidad (Nomenclatura: cdigo Q- seguido

de un nmero): relativas a la realizacin de estudios de
estabilidad, la definicin de lmites relevantes para pruebas de
impurezas y un enfoque a la calidad de productos farmacuticos
basados en GMP (Good Manufacturing Practices).

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Guas en el rea de seguridad (Nomenclatura: cdigo S- seguido
de un nmero): directrices para riesgos potenciales como la
carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad para la
reproduccin.

Guas en el rea de eficacia (Nomenclatura: cdigo E- seguido

de un nmero): para el diseo, desarrollo, seguridad y
comunicacin de ensayos clnicos. Tambin hay directrices para
medicamentos derivados de procesos biotecnolgicos, uso de
farmacogentica y tcnicas genmicas para produccin de
medicamentos ms especficas.

Guas en reas multidisciplinarias (Nomenclatura: cdigo M-

seguido de un nmero): para temas transversales que no se
ajustan nicamente a una de las categoras anteriores
(calidad, seguridad y eficacia).

EMA: European Medicines Agency

http://www.ema.europa.eu
Es un organismo descentralizado de la Unin Europea responsable
de la evaluacin cientfica de los medicamentos desarrollados por las
compaas farmacuticas para su uso en la Unin Europea. La EMA se
responsabiliza de:

Evaluacin cientfica de solicitudes de autorizacin para

comercializacin en Europa de medicamentos humanos y
veterinarios mediante un procedimiento centralizado.

Aprobacin de todos los medicamentos para usos humanos y

animales, generados biotecnolgicamente o mediante otros
procesos, por el procedimiento centralizado. As mismo para los
medicamentos de terapia avanzada de uso humano, para el
tratamiento del VIH / SIDA, cncer, diabetes, enfermedades
neurodegenerativas, trastornos autoinmunes, enfermedades
virales, as como todos los medicamentos hurfanos para
tratamiento de enfermedades raras.

Supervisin constante de la seguridad de los medicamentos a

travs de una red de farmacovigilancia.

Estimulacin de la innovacin y la investigacin en el sector

farmacutico. La Agencia ofrece asesoramiento cientfico y

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ayuda a las empresas para el desarrollo de nuevos
medicamentos. Emite directrices de calidad, seguridad y eficacia.

Guas en el rea de eficacia (Nomenclatura: cdigo E- seguido

de un nmero): para el diseo, desarrollo, seguridad y
comunicacin de ensayos clnicos. Tambin hay directrices para
medicamentos derivados de procesos biotecnolgicos, uso de
farmacogentica y tcnicas genmicas para produccin de
medicamentos ms especficas.

Guas en reas multidisciplinarias (Nomenclatura: cdigo M-

seguido de un nmero): para temas transversales que no se
ajustan nicamente a una de las categoras anteriores
(calidad, seguridad y eficacia).

EMA: European Medicines Agency

http://www.ema.europa.eu

Es un organismo descentralizado de la Unin Europea responsable

de la evaluacin cientfica de los medicamentos desarrollados por las
compaas farmacuticas para su uso en la Unin Europea. La EMA se
responsabiliza de:
Evaluacin cientfica de solicitudes de autorizacin para
comercializacin en Europa de medicamentos humanos y
veterinarios mediante un procedimiento centralizado.

Aprobacin de todos los medicamentos para usos humanos y

animales, generados biotecnolgicamente o mediante otros
procesos, por el procedimiento centralizado. As mismo para los
medicamentos de terapia avanzada de uso humano, para el
tratamiento del VIH / SIDA, cncer, diabetes, enfermedades
neurodegenerativas, trastornos autoinmunes, enfermedades
virales, as como todos los medicamentos hurfanos para
tratamiento de enfermedades raras.

Supervisin constante de la seguridad de los medicamentos a

travs de una red de farmacovigilancia.

Estimulacin de la innovacin y la investigacin en el sector

farmacutico. La Agencia ofrece asesoramiento cientfico y
ayuda a las empresas para el desarrollo de nuevos
medicamentos. Emite directrices de calidad, seguridad y eficacia.

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La AEMPS tiene asignadas muchas competencias entre las que
destacan evaluar, autorizar, modificar, renovar, restringir, suspender o
revocar la autorizacin de comercializacin de los medicamentos de
uso humano y veterinario elaborados industrialmente. Tambin es de su
competencia realizar la inscripcin de autorizaciones y mantenimiento
en el Registro de Medicamentos, etc.

Como rganos de asesoramiento y coordinacin, la Agencia y su

Consejo rector, cuentan con una serie de Comits Tcnicos adscritos a
la misma. Entre estos, destaca el Comit de Medicamentos de Uso
Humano (CMH) que representa los intereses de la sociedad y vela por la
transparencia, objetividad y rigor cientfico de las decisiones de la
Agencia, en materia de comercializacin de medicamentos.

OCDE: Organizacin para la Cooperacin y el Desarrollo Econmico

http://www.oecd.org/

Su misin es la de promover polticas que mejoren el bienestar

econmico y social de las personas alrededor del mundo.

La OCDE emite guas muy especficas acerca de cmo llevar a cabo los
estudios preclnicos de seguridad. Estas guas estn enfocadas a la
evaluacin de sustancias qumicas en general para muy diferentes
aplicaciones, sin embargo en la mayora de casos, las
recomendaciones que establecen son aplicables tambin a
medicamentos, por lo que habitualmente a la hora de disear un
estudio preclnico siempre se tiene en cuenta o se hace referencia a
estas guas de la OCDE.

Estas directrices de la OCDE para la evaluacin de productos qumicos

son una compilacin de los ensayos ms relevantes acordados
internacionalmente y utilizados, tanto por los laboratorios del gobierno
como por la industria, para evaluar la seguridad de los productos
qumicos.

Asimismo la OCDE es el organismo que ha emitido una serie de guas o

directrices acerca de las Buenas Prcticas de Laboratorio (BPLs-GLPs).
Estas guas se consideran de referencia para la implementacin de las
GLPs en los laboratorios preclnicos, as como el seguimiento y la
ejecucin de los ensayos preclnicos de seguridad.

FDA: Food and Drug Administration

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Vicente E.I.R.L
http://www.fda.gov/

La FDA estadounidense tambin emite directrices para la realizacin de

ensayos preclnicos dirigidos a soportar ensayos clnicos y para la
autorizacin de comercializacin de medicamentos en Estados Unidos.

A.2. BASE LEGISLATIVA: COMUNITARIA Y ESPAOLA

Legislacin comunitaria (publicada en el Diario Oficial de la Unin

Europea) Las principales directivas que aplican son:

La Directiva sobre medicamentos (Directiva 2001/83/EC) en la que

se establecen los requisitos que deben cumplir todos los
medicamentos de uso humano fabricados industrialmente que
pretenden ser comercializados en un Estado Miembro europeo. En
ella se especifican las normas y protocolos analticos, frmaco-
toxicolgicos y clnicos relativos a la realizacin de pruebas
con medicamentos, as como los requisitos en cuanto al
contenido del expediente de solicitud de autorizacin de
comercializacin.

Reglamento N 726/2004 del Parlamento Europeo y del

Consejo, en el que se establecen los procedimientos
comunitarios para la autorizacin de comercializacin de los
medicamentos de uso humano y veterinario y su supervisin, una
vez stos ya han sido autorizados (farmacovigilancia).
Asimismo, se definen las tareas, responsabilidades y
funcionamiento de la EMA.

En lo que concierne a la solicitud y realizacin de ensayos clnicos

aplican las siguientes directivas:

La Directiva sobre ensayos clnicos (Directiva 2001/20/CE del

Parlamento Europeo y del Consejo) entr en vigor en abril de
2001, armonizando las disposiciones legales, reglamentarias y
administrativas de los Estados miembros, en relacin a la
aplicacin de las buenas prcticas clnicas en la realizacin de
ensayos clnicos de medicamentos para uso humano.

La Directiva 2010/C 82/01 especifica unas Directrices detalladas

sobre la presentacin a las autoridades competentes de la
solicitud de autorizacin de un ensayo clnico de un
medicamento para uso humano, la notificacin de
modificaciones relevantes y la comunicacin de finalizacin del

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Corporacin Empresarial Educativa San

Vicente E.I.R.L
ensayo. Explicita en qu consiste el IMPD (Investigational
Medicinal Product Dossier), Dossier de un Medicamento en
Investigacin, y la base para la aprobacin de los ensayos clnicos
por las autoridades competentes en la UE y como deben de
presentarse, entre otros, los datos farmacolgicos y toxicolgicos
no clnicos siguiendo la estructura del Documento Tcnico Comn
(CTD Common Technical Document) establecido por la ICH y
que es obligatorio.

ICH M4 CTD The Common Technical Document.

ICH M8 eCTD Electronic Common Technical Document

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Vicente E.I.R.L

Legislacin espaola (publicada en el Boletn Oficial del Estado).

Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los

medicamentos y productos sanitarios.

Medicamentos de uso humano:

Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que

se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso
humano.

Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el

procedimiento de autorizacin, registro y condiciones de
dispensacin de los medicamentos de uso humano fabricados
industrialmente.

Investigacin clnica. Ensayos clnicos con medicamentos de uso

humano:

Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los

ensayos clnicos con medicamentos.

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Corporacin Empresarial Educativa San

Vicente E.I.R.L

A.3. ASESORAS CIENTFICAS

La complejidad del proceso de desarrollo de un medicamento ha

llevado a la necesidad de regular el mecanismo de solicitud de
asesoramiento a las agencias implicadas, tanto a nivel Nacional como
Comunitario. Es importante llevarlas a cabo porque permiten
consensuar con las agencias las estrategias a seguir en el desarrollo del
producto. El asesoramiento cientfico no debe considerarse como una
pre-evaluacin de un producto. El objetivo es solicitar la opinin de la
Agencia sobre cuestiones especficas acerca de lo que podra hacerse
con respecto a una situacin o problema en particular, en relacin con
tres reas principales de desarrollo de productos:

Clnica

Preclnica - Toxicologa

Calidad

Farmacovigilancia

Cuestiones regulatorias

Concretamente, y a nivel Nacional, la AEMPS ha emitido una Circular

(12/2002) con Instrucciones para la solicitud de asesoramiento
cientfico sobre la calidad, seguridad y eficacia de un medicamento de
uso humano o de uso veterinario, durante las etapas de investigacin y
desarrollo del mismo, para iniciar un procedimiento de
reconocimiento mutuo y otro tipo de asesoramientos.

Hay tres tipos diferentes de procedimientos de asesoramiento:

Asesoramiento cientfico inicial

Seguimiento de asesoramiento cientfico

Asesoramiento previo a la presentacin de reuniones de solicitud

de autorizacin.

Dependiendo del tipo de asesoramiento solicitado (segn las

preguntas planteadas), la AEMPS decide sobre la conveniencia de un

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Corporacin Empresarial Educativa San

Vicente E.I.R.L
informe escrito con su opinin o una reunin de asesoramiento
cientfico, siendo esta ltima la opcin ms frecuente.

Las solicitudes se presentarn en el impreso de solicitud de

asesoramiento cientfico facilitado por la AEMPS, donde se explicita la
documentacin que ser presentada en papel y soporte electrnico,
siempre que ste ltimo sea posible.

A nivel comunitario y previo al asesoramiento de la EMA, los promotores

pueden solicitar reuniones con el Innovation Task Force (ITF, un grupo
multidisciplinar con competencias cientficas, regulatorias y legales) que
proporciona un foro para el dilogo inicial con los solicitantes. Est
pensado para dar un asesoramiento inicial antes de iniciar otros
procedimientos en la EMA. El ITF puede orientar en etapas tempranas
del desarrollo con el mximo de efectividad.

El asesoramiento cientfico de la EMA es de carcter prospectivo. No es

una pre-evaluacin de los datos para respaldar una solicitud de
autorizacin de comercializacin, sino que se centra en las estrategias
de desarrollo. Por tanto, el asesoramiento cientfico recibido por parte
de la Agencia no es jurdicamente vinculante con respecto a cualquier
futura autorizacin de comercializacin.

La EMA presta dos tipos de asesoramiento en el desarrollo de

medicamentos:

Asesoramiento cientfico (Scientific Advice): asesoramiento

sobre los ensayos y estudios adecuados para el desarrollo de un
medicamento para facilitar el desarrollo y la disponibilidad de
medicamentos de elevada calidad, eficacia y seguridad.

Protocolos de asistencia (Protocol Assistance): forma especfica

de asesoramiento cientfico para desarrollos de medicamentos
hurfanos para tratamiento de enfermedades raras.

Para solicitar asesoramiento la EMA tiene establecido un procedimiento,

detallado en su Web, y para ello dispone de modelos especficos de
documentos a presentar.

Las empresas pueden solicitar asesoramiento cientfico de la

Agencia Europea de Medicamentos en cualquier etapa del
desarrollo de un medicamento.

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Vicente E.I.R.L
El Grupo de Trabajo (Scientific Advice Working Party - SAWP) y
el Comit de Medicamentos de Uso Humano (Committee for
Medicinal Products for Human Use - CHMP) proporcionan
asesoramiento cientfico al responder a las preguntas planteadas por las
empresas.

Se pueden realizar solicitudes de asesoramiento cientfico en relacin a:

Calidad

No clnica (toxicologa y farmacologa)

Clnica (seguridad y eficacia)

Tambin existe la posibilidad de realizar consultas cientficas y

regulatorias a la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. En
lugar de llamarse asesoramiento cientfico (Scientific Advice) las
consultas a la FDA se llaman meetings. El procedimiento de
solicitud est establecido por guas propias de la FDA, pero en definitiva,
al margen de los aspectos administrativos que difieren bastante de los
establecidos por la EMA, la estructura del procedimiento es similar. Se
debe de enviar una carta de solicitud de reunin, preparar un
documento sumarial de las actividades realizadas, del momento del
desarrollo en el que se encuentra el medicamento y de los planes
futuros de desarrollo tanto en el rea de calidad, preclnica como
clnica, y presentar las preguntas con las que se desea compartir la
opinin de la FDA.

Las reuniones pueden tener lugar en cualquier momento del desarrollo.

Sin embargo, hay unas ocasiones especficas en las que las reuniones
son ms convenientes y frecuentes. Por ejemplo, las reuniones antes de
solicitar un estudio clnico de Fase I o II (pre-IND Investigational New
Drugmeetings), la correspondiente al final de Fase II, con vistas a
consensuar con la FDA como se va a plantear la Fase III (endofphase
II meeting, EOP2) y otra antes de enviar el dossier para la aprobacin y
registro (pre-NDANew Drug Applicationmeeting).

Es importante tener en cuenta que no es imprescindible realizar un

estudio clnico en EEUU para poder tener una reunin con la FDA. Por
otro lado, actualmente es ms frecuente que las reuniones se realicen
va telefnica. Las reuniones presenciales son posibles, aunque suelen
estar ms restringidas a casos que requieren discusin cientfica o
regulatoria ms intensa.

29
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Vicente E.I.R.L
A diferencia de lo que ocurre con la EMA o las agencias nacionales
europeas, la FDA enva las respuestas a las preguntas antes de que
tenga lugar la reunin. Esto permite que la reunin, que es de tiempo
limitado, pueda centrarse en los aspectos que no quedan claros o bien
aquellos en los que se necesita recabar ms detalles sobre los puntos de
vista de la FDA, consiguindose que la reunin sea ms productiva.
Transcurridos unos das despus de la reunin, la FDA enva un acta de
la reunin. La posicin de la FDA se suele considerar bastante
vinculante, en especial en las reuniones que tiene lugar en fases
avanzadas del desarrollo como la endofphase II meeting. Ello es
porque los mismos evaluadores que se implican en la reunin
normalmente estarn tambin implicados en la evaluacin del dossier
para su aprobacin, y por tanto aplicarn criterios uniformes.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la FDA de EE.UU. tienen

un programa para proporcionar asesoramiento cientfico en paralelo. El
objetivo del programa es proporcionar un mecanismo para que los
evaluadores de la EMA y la FDA y los sponsors intercambien sus puntos
de vista sobre temas cientficos durante la fase de desarrollo
de nuevos medicamentos. Estas interacciones permiten un mayor
dilogo entre los dos organismos y los sponsors desde el inicio del ciclo
de vida de un nuevo producto y la oportunidad de optimizar el
desarrollo de productos y evitar la duplicidad innecesaria de pruebas.

El procedimiento paralelo de asesoramiento cientfico se centra

principalmente en medicamentos innovadores o problemas de
seguridad importantes en las siguientes reas que han sido identificadas
como grupos de intereses entre las agencias: oncologa, vacunas,
medicamentos hurfanos, frmacos para la poblacin peditrica,
nanotecnologas, terapias avanzadas, farmacogenmica y productos
sanguneos.

Como en todos los casos de Scientific Advice el procedimiento de

asesoramiento cientfico en paralelo no es garanta para que se
autorice la solicitud del sponsor.

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Vicente E.I.R.L
A.4. REDUCCIONES DE TASAS

B. CLASIFICACIN DE MEDICAMENTOS

Antes de iniciar la clasificacin de medicamentos, sera conveniente

aclarar las diferencias existentes entre principio activo, medicamento y
producto teraputico, ya que su uso puede inducir a errores y en
algunos casos se utilizan como sinnimos cuando en realidad no lo son.

Principio activo; cuando se habla de principio activo se est

haciendo referencia a la sustancia que produce un efecto clnico
determinado, ya est relacionado con la prevencin, el
diagnstico, tratamiento o cura de una patologa concreta.

Medicamento; en este caso se trata de un conjunto de sustancias

compuesto por uno o ms principios activos y los excipientes
correspondientes, formulado de tal manera que quede listo para
su uso directo o indirecto (en el caso de que se tenga que
reconstituir con algn tipo de solucin acuosa).

Producto teraputico; en esta categora se englobaran

los medicamentos y complementos mdicos como suplementos
de dieta, adems de productos sanitarios, ayudas a la audicin, a
la visin y otros.

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Vicente E.I.R.L
Para simplificar la terminologa de esta gua, en el contexto de la misma
vamos a referirnos a medicamentos para hablar no slo de los ms
clsicos sino tambin a los de origen biolgico, aunque en algunos
casos se considera que stos se encuentran en la categora ms amplia
de producto teraputico.

A la hora de realizar una clasificacin de medicamentos se pueden

utilizar infinidad de criterios: composicin qumica, origen, forma de
administracin, indicacin teraputica, tipo de efecto En esta gua
vamos a abordar la clasificacin desde dos perspectivas que son las
que tienen ms implicaciones desde el punto de vista regulatorio y,
por tanto, mayor relevancia en el mbito de la preclnica y los ensayos
clnicos. En concreto, nos centraremos en una clasificacin de
medicamentos por composicin y por indicacin teraputica, que lejos
de ser exhaustiva, pone nfasis en las principales circunstancias
especiales que hacen que el desarrollo preclnico deba seguir un
camino u otro.

B.1. CLASIFICACIN DE LOS MEDICAMENTOS POR SU COMPOSICIN

Desde este punto de vista, los medicamentos se pueden clasificar en

dos grandes grupos que a su vez pueden estar divididos en subgrupos
de mayor o menor complejidad. Estos grupos son el de las Molculas
Qumicas de bajo peso molecular o small molecules y el de
medicamentos Biolgicos. Tambin se podra considerar como un grupo
el de los medicamentos formados por una combinacin de principios
activos.

Medicamentos qumicos (small molecules)

En lo que se refiere a desarrollo de medicamentos, una small molecule

se considera una molcula que generalmente tiene un peso molecular
inferior a 1000 Da y no es polimrica, aunque algunos oligmeros se
pueden considerar como tales. Pueden ser de origen natural o resultado
de un proceso de seleccin qumica de una familia de compuestos a
partir de una sustancia natural, pero en general, una vez que se localiza
un compuesto qumico con una actividad biolgica deseable para la
clnica se desarrolla el proceso para poder obtenerlo por sntesis
qumica; de esta manera se evita depender de su fuente natural, que
puede acarrear complicaciones logsticas y se puede contar con una
sustancia de gran pureza y calidad homognea entre distintos lotes.

El mecanismo de accin suele estar bien caracterizado y

fundamentado en principios de farmacologa clsica, siendo el ms

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Corporacin Empresarial Educativa San

Vicente E.I.R.L
frecuente la unin a molculas biolgicas como receptores
especficos, enzimas, etc., lo que produce un efecto determinado,
normalmente de inhibicin o activacin, en dicha molcula.

Debido a su pequeo tamao, este tipo de molculas difunde con gran

facilidad a travs de sus tejidos diana. Esta caracterstica les confiere
claras ventajas desde el punto de vista funcional, ya que llegan a sus
sitios de actuacin prcticamente sin sufrir alteraciones en su estructura.
No obstante, s que pueden sufrir alteraciones debido a la accin del
metabolismo en su proceso de excrecin, lo que tiene importantes
implicaciones desde el punto de vista regulatorio, ya que se debe
estudiar la seguridad del principio activo y de todos los compuestos
intermedios resultantes del metabolismo que tiene lugar antes de su
excrecin, como veremos en otros captulos de esta gua.

La mayora de los medicamentos clsicos que se han desarrollado hasta

la fecha son small molecules, como son los analgsicos, antihistamnicos,
antibiticos, inhibidores de canales de iones, agonistas o antagonistas
de receptores de membrana, etc.

Medicamentos biolgicos

En este tipo de medicamentos, el principio activo es de origen

biolgico.

Una sustancia biolgica es aquella que se produce o se extrae a partir

de una fuente biolgica y que necesita, para su caracterizacin y
determinacin de su calidad, una combinacin de ensayos fsico-
qumicos y biolgicos junto con el proceso de produccin y su control.

Debido a la variabilidad y heterogeneidad en el origen de los materiales

de partida y los procesos de produccin, los medicamentos
biolgicos se consideran medicamentos especiales y requieren un
tratamiento particular a efectos de demostrar su calidad, seguridad y
eficacia. En el caso concreto de la seguridad, las ventajas de los
biolgicos frente a los medicamentos basados en molculas pequeas
estn bastante claras. La toxicidad de los primeros es prcticamente
inexistente ya que el material de partida es muy compatible con los
organismos receptores. No obstante, s que puede haber reacciones
adversas, a veces muy remarcables, debidas a farmacologa
exagerada o de tipo inmunolgico si la(s) molcula(s) que se utiliza(n)
tiene un alto comportamiento inmunognico.

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Vicente E.I.R.L
En principio, se consideraban medicamentos biolgicos slo los
medicamentos inmunolgicos y los medicamentos derivados de la
sangre o el plasma humanos (hemoderivados). Con los avances
tecnolgicos que se han producido a partir del ltimo cuarto del siglo
XX, han surgido nuevas categoras de medicamentos biolgicos con
caractersticas especiales como son los biotecnolgicos y aquellos
empleados para las denominadas terapias avanzadas. Estas dos
categoras presentan condiciones tan particulares que algunos
autores las consideran aparte de los biolgicos. No obstante, debido a
que en ambos casos los productos son claramente de origen biolgico,
consideramos ms adecuado tratar estos medicamentos como casos
especiales entre los de este tipo.

Medicamentos inmunolgicos

Son todos aquellos medicamentos cuya accin est directamente

ligada a la activacin del sistema inmunitario del paciente, como son
las vacunas, toxinas, sueros y alrgenos.

Las Vacunas son preparaciones que contienen antgenos de

microorganismos patgenos como principio activo. Los antgenos son
sustancias capaces de inducir inmunidad activa especfica frente a
agentes infecciosos completos o partes de stos, as como frente
a molculas que producen estos microorganismos.

Las vacunas pueden contener:

Organismos que han sido inactivados por medios qumicos o

fsicos pero mantienen sus propiedades inmunognicas.

Organismos vivos que de forma natural carecen de potencial

virulento o que han sido tratados para atenuar su virulencia
conservando propiedades inmunognicas.

Antgenos extrados de organismos, secretados por stos o bien

producidos mediante tecnologa recombinante de ADN.

Las vacunas representan una clase de agentes muy heterognea, por

lo que el programa de desarrollo preclnico de una vacuna se deber
adaptar al producto en cuestin y estar adecuadamente justificado
en un informe de experto frmaco-toxicolgico.

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Corporacin Empresarial Educativa San

Vicente E.I.R.L
Los anticuerpos monoclonales son tambin agentes inmungenos, as
como las vacunas a base de protenas recombinantes. Pero debe de
tenerse en cuenta que, debido a su modo de produccin, deben ser
considerados asimismo como productos biotecnolgicos.

Las Toxinas y sueros, en general, son agentes utilizados para diagnosticar

el estado de inmunidad (por ejemplo, tuberculina) y agentes utilizados
para provocar una inmunidad pasiva, como la antitoxina diftrica o
antitetnica.

Los Alrgenos son cualquier medicamento destinado a detectar o

provocar una alteracin adquirida y especfica en la respuesta
inmunolgica a un agente alergizante. Su finalidad es el diagnstico in
vivo o el tratamiento de enfermedades alrgicas. Los productos
pueden contener uno solo o una mezcla definida de alrgenos.

Medicamentos hemoderivados

Son medicamentos a base de constituyentes sanguneos preparados

industrialmente por establecimientos pblicos o privados; dichos
medicamentos comprenden, en particular, albmina, factores de
coagulacin e inmunoglobulinas de origen humano.

Medicamentos biotecnolgicos

Un medicamento biotecnolgico es aqul cuyo(s) principio(s) activo(s)

se ha(n) obtenido por tcnicas de biotecnologa (expresin en sistemas
celulares, tecnologa del ADN recombinante...).

A diferencia de las small molecules suelen ser molculas biolgicas de

alto peso molecular, con un tamao de hasta 1000 veces el de las
molculas de sntesis qumica.

La mayora de las molculas activas obtenidas por estos mtodos son

protenas, pptidos o sus derivados, aunque podran ser de otra
naturaleza qumica siempre que sean obtenidas mediante
biotecnologa. En el caso concreto de las protenas, su actividad se ver
condicionada principalmente por su estructura tridimensional y su
patrn de modificaciones post-traduccionales el cual es muy
dependiente de la especie en la que se genera la protena, lo que tiene
importantes implicaciones a la hora de determinar el sistema de
produccin de la misma.

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Vicente E.I.R.L
Los frmacos biotecnolgicos se obtienen a partir de procesos de
produccin que pueden durar meses y que comprenden varias etapas
complejas. La complejidad de este proceso convierte a la molcula
final en un producto totalmente dependiente de cada una de las
etapas del proceso de fabricacin, de manera que pequeos cambios
en el mismo podran comportar alteraciones clnicamente significativas
en trminos de seguridad y eficacia del producto final. De hecho,
existe la afirmacin de que, en el caso de productos
biotecnolgicos, el proceso es el producto para recalcar la
importancia de ste en la produccin de este tipo de medicamentos.

Una de las caractersticas diferenciales fundamentales entre las

molculas de sntesis qumica y aquellas obtenidas por biotecnologa es
el riesgo de inmunogenicidad inherente a estas ltimas, esto es, la
capacidad para activar en el organismo respuesta inmune frente a la
propia sustancia, por tratarse de molculas biolgicamente activas
derivadas de clulas vivas.

En el caso de medicamentos biotecnolgicos, se habla de actividad

biolgica, que sera el equivalente a farmacodinamia en small
molecules. Este concepto es importante tanto para el desarrollo clnico
como preclnico ya que la actividad biolgica es muy especfica de
especie. De modo que un anticuerpo monoclonal, que puede tener
actividad biolgica en humanos, puede que no tenga ninguna en rata.

Otro concepto interesante es el de compuesto biosimilar frente a

bioequivalente. En el caso de los medicamentos de tipo small molecule
se dice que los genricos deben ser bioequivalentes, es decir deben
tener los mismos principios activos y en la misma concentracin que los
medicamentos originales; se supone que en estas condiciones deben
tener la misma actividad pero en realidad se permite un margen de
tolerancia de hasta el 20% con respecto al original. En el caso de
biotecnolgicos se habla de biosimilares, ya que el principio activo
nunca puede ser el mismo al original debido a la fuerte dependencia
del proceso de produccin al que estn sujetos, como hemos explicado
antes. Esto tiene consecuencias regulatorias, ya que para demostrar la
seguridad y eficacia, a un biosimilar se le exigen nuevos ensayos que
cubran estos aspectos, mientras que al bioequivalente no.

La importancia de los medicamentos biotecnolgicos es cada vez

mayor, de hecho se calcula que alrededor del 50% de los
medicamentos en fase clnica es de este tipo.

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Vicente E.I.R.L
Ejemplos de medicamentos biotecnolgicos son citoquinas, activadores
del plasmingeno, factores de crecimiento, protenas de fusin,
enzimas, receptores, hormonas y anticuerpos monoclonales.

Terapias avanzadas

Por medicamento de terapia avanzada se entiende cualquiera

de los siguientes medicamentos para uso humano:

Un medicamento de terapia gnica: producto obtenido

mediante un conjunto de procesos de fabricacin destinados a
transferir, in vivo o ex vivo, un gen profilctico, de diagnstico
o teraputico, tal como un fragmento de cido nucleico, a
clulas humanas/animales y su posterior expresin in vivo.

Un medicamento de terapia celular somtica: se entiende la

utilizacin en seres humanos de clulas somticas vivas tanto
autlogas (procedentes del mismo paciente) como alognicas
(procedentes de otro ser humano) cuyas caractersticas
biolgicas han sido modificadas sustancialmente como resultado
de su manipulacin para obtener un efecto teraputico o
preventivo basado en su actividad metablica, farmacolgica e
inmunolgica.

Un medicamento de ingeniera tisular: se entiende como tal aqul

que contiene o est formado por clulas o tejidos manipulados
por ingeniera, y del que se alega que tiene propiedades, se
emplea o se administra a las personas para regenerar, restaurar o
reemplazar un tejido humano.

Un producto de ingeniera tisular podr contener clulas o tejidos de

origen humano, animal, o ambos. Las clulas o tejidos podrn ser
viables o no. Podr tambin contener otras sustancias, como
productos celulares, biomolculas, biomateriales, sustancias qumicas,
soportes o matrices.

La evaluacin de los medicamentos de terapia avanzada suele requerir

conocimientos y experiencia muy especficos, que van ms all del
mbito farmacutico tradicional y abarcan zonas limtrofes de otros
sectores, como los de la biotecnologa y los productos sanitarios.

Los medicamentos de terapia avanzada estn sometidos a los mismos

principios reguladores que otros tipos de medicamentos obtenidos por
biotecnologa. Sin embargo, los requisitos tcnicos, en particular el tipo

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Vicente E.I.R.L
y la cantidad de datos sobre calidad, as como de datos preclnicos
y clnicos necesarios para demostrar la calidad, seguridad y eficacia del
producto, pueden ser muy especficos.

Asociaciones de principios activos

Son medicamentos que asocian dos o ms principios activos, ya sean

qumicos o biolgicos, en proporciones fijas. Los principales objetivos
buscados con las asociaciones teraputicas y medicamentos de
combinacin fija a menudo consisten en que las interacciones
farmacolgicas o farmacocinticas den como resultado una mejor
eficacia o perfil de seguridad. Tambin se combinan sustancias con el
nico propsito de facilitar la dosificacin o la comodidad del paciente.

Desde un punto de vista regulatorio y en especial, teniendo en cuenta

las implicaciones en el desarrollo preclnico, las combinaciones pueden
plantear las siguientes situaciones:

Combinacin fija de compuestos ya aprobados anteriormente

para ser utilizados en asociacin libre.

Combinacin fija de compuestos aprobados anteriormente pero

que no han sido aprobados para ser utilizados en asociacin.

Combinacin fija en la que una o ms sustancias son Nueva

Entidad Qumica o biolgica. A su vez, este grupo puede consistir
en la combinacin de una nueva entidad qumica o biolgica
con una o ms sustancias previamente aprobadas y bien
conocidas, o bien, una combinacin de dos o ms nuevas
entidades qumicas o biolgicas.

Cada una de estas situaciones requerir desarrollos preclnicos

diferentes.

B.2. CLASIFICACIN DE LOS MEDICAMENTOS POR SU INDICACIN

TERAPUTICA

La clasificacin de medicamentos por indicacin teraputica es muy

extensa, ya que hay una categora por cada sistema orgnico y a su
vez por cada tipo de patologa. De hecho, los medicamentos se
pueden clasificar como destinados a sistema gastrointestinal,

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Vicente E.I.R.L
cardiovasculares, sistema nervioso, contra infecciones, anti-alrgicos,
etc. En general, desde el punto de vista regulatorio todos tienen que
seguir un esquema parecido, teniendo en cuenta que el desarrollo
preclnico puede necesitar aproximaciones a la medida en casos
particulares.

En el marco de esta gua no vamos a hablar de todos las posibles

categoras de medicamentos por indicacin teraputica, sino que nos
centraremos en aquellas que presentan diferencias ms claras a la hora
de establecer su camino regulatorio. Estos casos son el de los
medicamentos para uso compasivo, en concreto antitumorales, y
medicamentos para enfermedades de baja prevalencia, denominadas
raras, que se conocen habitualmente como medicamentos hurfanos.

Antitumorales

A efectos de considerar requerimientos propios al grupo teraputico en

los programas de desarrollo preclnico, antitumorales son
medicamentos tanto de origen qumico como biotecnolgico,
citotxicos o no, dirigidos a tratar el cncer en estado avanzado que
amenaza la vida del paciente.

Se benefician de este estatus regulatorio los medicamentos en etapas

tempranas de desarrollo clnico (fase I y II) cuyos ensayos clnicos se van
a llevar a cabo en pacientes terminales o con una esperanza de vida
corta y con alternativas teraputicas limitadas.

Quedan excluidos de esta categora regulatoria los medicamentos que

se van a probar en poblacin sana o con esperanza de vida
prolongada, as como aquellos cuya indicacin sea la prevencin del
cncer o el tratamiento de los sntomas o efectos adversos de los
agentes quimioterpicos.

Medicamentos hurfanos

Medicamentos hurfanos son aquellos dirigidos a prevenir, diagnosticar

o tratar enfermedades hurfanas. Enfermedades hurfanas son aquellas
cuya prevalencia es muy baja y no existen alternativas teraputicas
adecuadas para cubrir las necesidades.
Los requerimientos en cuanto a prevalencia son diferentes entre
regiones y en funcin de la gravedad de las patologas, pero en general
por ejemplo en Europa, la prevalencia debe de ser menor a 5 o 10
pacientes por cada 10.000 habitantes, para que un medicamento
pueda obtener la designacin de medicamento hurfano.

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Vicente E.I.R.L

Esta categora de medicamentos goza de una serie de beneficios en

cuanto a costes administrativos en los procedimientos regulatorios y
derechos de exclusividad en las ventas que tiene por objetivo incentivar
el desarrollo de este tipo de medicamentos, ya que de otro modo
podra no quedar compensada la inversin realizada en el desarrollo
con los beneficios esperados en su comercializacin. Asimismo, el
hecho de que la prevalencia de la enfermedad sea muy baja lleva
a que el nmero de pacientes y nmero de estudios clnicos necesarios
para someter a registro dichos medicamentos sea ms reducido. Todo
ello en conjunto comporta que el desarrollo de un medicamento
hurfano implique costes globales ms reducidos y ayudas gratuitas por
parte de la EMA (European Medicines Agency) o FDA (Food and Drug
Administration) en el asesoramiento cientfico y en la elaboracin de los
protocolos clnicos. As pues, se trata de medicamentos que se
benefician de ventajas estratgicas, econmicas y regulatorias.

Sin embargo se debe de tener muy en cuenta que, al contrario que en

el desarrollo clnico, el desarrollo preclnico no se ve reducido ni
simplificado por el hecho de que un medicamento tenga la
designacin de hurfano. Por lo tanto sta es una condicin que no se
traduce en programas de desarrollo preclnico especiales.

Es importante hacer hincapi en que hay compuestos que

pueden estar englobados en dos o ms categoras diferentes y por
tanto a la hora de elaborar el plan de desarrollo preclnico se tendr en
cuenta los requisitos regulatorios que aplicaran a ambas categoras.
Ejemplos:

Un compuesto puede estar clasificado como biotecnolgico, y

que su indicacin sea oncolgica con lo cual tambin sera un
compuesto antitumoral.

Otro ejemplo sera una vacuna de DNA para la que

aplicaran tanto los principios y requisitos regulatorios de
biotecnolgicos, como los de biolgicos por ser vacuna.

C. EFICACIA VERSUS SEGURIDAD

C.1. EFICACIA

Por qu son necesarios los estudios?

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En las fases iniciales del desarrollo de un medicamento las agencias
regulatorias enfocan su inters en los estudios de seguridad, por lo que
suelen ser comparativamente menos exigentes en cuanto a la
caracterizacin de la eficacia del compuesto, permitiendo aportar
todava informacin reducida acerca del mecanismo de accin del
mismo con objeto de justificar la exposicin de los pacientes a esa
nueva terapia.

En consecuencia, existe muy poca regulacin -apenas hay guas y

documentos regulatorios en torno a los estudios necesarios para probar
la eficacia de los compuestos en esta fase temprana del desarrollo de
un medicamento.

Por otro lado, el promotor del compuesto es el primer interesado en

conocer su eficacia, y en que esta sea mxima, antes de llegar al
desarrollo clnico, donde el incremento de los costes es muy significativo.

Los estudios de eficacia tienen como objetivo:

Evaluar el mecanismo de accin.

Verificar la actuacin frente a la diana teraputica seleccionada.

Establecer la dosis mnima eficaz y la curva dosis-respuesta que

posteriormente, en futuros ensayos clnicos, ayudarn a estimar
una dosis teraputica.

Establecer la pauta y va de administracin ms adecuadas

en funcin de la farmacodinamia del compuesto y su perfil
farmacocintico.

Qu ensayos es necesario considerar?

Estudios preclnicos relativos a eficacia. La Farmacodinamia (PD)

examina ms especficamente como el compuesto ejerce su accin
farmacolgica, como interacta y el tipo de reacciones que tienen
lugar a nivel celular, tisular y de rgano, as como la curva de dosis-
respuesta. La PD es crucial para el diseo de los estudios de toxicologa
as como para la evaluacin y extrapolacin de los datos toxicolgicos
a humanos.

Los estudios de eficacia se realizan tanto in vitro como in vivo. Los

aspectos que hay que considerar a la hora de su diseo son la relacin
entre la estructura y la actividad, la correcta eleccin de los sistemas

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experimentales tanto in vitro, lneas y cultivos celulares, como la
eleccin de los modelos animales con respecto a la patologa humana
a tratar, modelos regulatoriamente aceptados, modelos con disfuncin
inducida (farmacolgica, patologa, etc.).

C.2. SEGURIDAD

Por qu son necesarios los estudios?

El objetivo de estos estudios del desarrollo preclnico es salvaguardar, ya

en esta fase tan temprana del desarrollo de un medicamento, la
seguridad del paciente, es decir, detectar y evitar todo riesgo o posible
dao para el ser humano.

Estos estudios deben dar respuesta a las siguientes cuestiones:

Caracterizacin de los efectos txicos y reversibilidad de los

mismos.

Identificacin de los rganos diana.

Determinacin de la relacin dosis-respuesta: qu dosis ejercen

qu efectos.

Establecimiento del NOAEL (Nonobserved Adverse Effects

Level).

As mismo, se deben correlacionar los efectos txicos con la

exposicin sistmica al compuesto mediante la toxicocintica e
identificar biomarcadores para la estimacin de una dosis inicial segura
y un diseo adecuado en los futuros ensayos clnicos en humanos.

As pues, estos estudios estn sujetos a estrictas regulaciones

internacionales existiendo una gran cantidad de guas de las diferentes
agencias acerca de cmo han de llevarse a cabo.

Es por todo esto que los estudios preclnicos de seguridad se

consideran estudios regulatorios y se han de llevar a cabo siguiendo
unos requisitos determinados de acuerdo con las guas en vigor y las
Buenas Prcticas de Laboratorio (BPLs-GLPs).

Qu ensayos es necesario considerar?

Farmacocintica/toxicocintica y metabolismo (ADME-Tox)

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La farmacocintica (PK) describe lo que le sucede al frmaco por

accin del organismo. La farmacocintica depende de la dosis
administrada, de la va de administracin y del estado fisiolgico del
organismo as como de las propiedades fsico-qumicas del compuesto
(solubilidad, estabilidad,). Un estudio PK tpico supone la
administracin de una cantidad fija del compuesto (dosis) al sujeto y la
recogida de muestras de sangre a diferentes tiempos despus de la
administracin para la determinacin de las concentraciones del
compuesto y de sus metabolitos. Esto implica la necesidad de disponer
de mtodos analticos validados, sensibles y reproducibles que permitan
la deteccin del frmaco y de sus metabolitos as como, en
determinados tipos de ensayos, la necesidad de marcar los compuestos
radiactivamente. En esta fase se estudia la Absorcin (biodisponibilidad
dependiente de la forma de administracin y de las propiedades
fsico-qumicas), la Distribucin del compuesto (unin a protenas
plasmticas y tisulares, distribucin en tejidos, distribucin en hembras
gestantes, etc.), su Metabolismo (estabilidad metablica en microsomas
y hepatocitos, citocromos empleados, comparacin nter-especies,
identificacin de metabolitos, etc.) y la Excrecin (incorporacin y
excrecin en suspensin de hepatocitos, balance de masas, etc.)

El estudio permite identificar, si los hubiera, efectos txicos del

compuesto as como la forma de administracin ms apropiada y la
dosis a utilizar. Tradicionalmente los estudios de ADME (Absorcin,
Distribucin, Metabolismo y Excrecin) se realizan en dos especies de
mamferos, una de ellas de roedor, utilizando diferentes dosis y aplicadas
a hembras y machos.

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Mientras que los modelos animales se siguen utilizando para los estudios
txico-cinticos, en la ltima dcada se ha desarrollado una importante
variedad de ensayos in vitro que ayudan a predecir las propiedades
ADME-Tox. Entre estos destacan los cultivos celulares (Caco-2; HT 29, T-
84, etc.) y modelos fisiolgicos (Tecnomouse, Log P, etc.).

Un solo ensayo no puede sustituir la complejidad del sistema

experimental in vivo, por lo que sigue la estrategia de intentar validar
mtodos que puedan sustituir algunos aspectos o etapas de los estudios
principales en el animal. As pues, toda la aproximacin in vitro a la
prediccin de la toxicidad, debe de considerar una batera de ensayos
diferentes tendientes a cubrir el mayor nmero de respuestas posibles y
permitir la confirmacin de los resultados.

El uso de estos ensayos permite obviar en parte las limitaciones de los in

vivo, alto costo, variaciones nter-especies y problemas ticos. La
combinacin de estudios in vitro junto con los datos toxicocinticos in
vivo obtenidos en los estudios de toxicologa han permitido relegar
otros anlisis in vivo ms costosos para fases posteriores del desarrollo
(antes de fase III) y/o siempre que est justificada su realizacin. La
incorporacin de otros modelos animales alternativos a los
mencionados, tales como invertebrados o pequeos vertebrados
(Zebrafish) a la preclnica temprana, refuerza la tendencia a posponer
los ensayos in vivo de validez regulatoria con mamferos a la fase
clnica. Si bien estos ltimos ensayos, hoy por hoy, no tienen validez
regulatoria, se consideran una herramienta muy til de screening para
discriminar productos con distintos niveles de seguridad, permitiendo
descartar aquellos no seguros.

ICH S3A Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of

Systemic Exposure in Toxicity Studies

ICH S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue

Distribution Studies.

Farmacologa de seguridad

Los estudios de farmacologa de seguridad estn concebidos para

caracterizar las acciones farmacolgicas no deseadas del
medicamento sobre los diferentes sistemas funcionales del organismo.
En primera instancia, se evaluarn los efectos del frmaco sobre
rganos o funciones vitales, lo que incluye el sistema nervioso

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central (SNC) (actividad motora espontnea, Irwin, etc.), sistema
cardiovascular (SCV) (hERG human EthergogoRelated Gene-,
evaluacin de la prolongacin del intervalo QT, funcin cardiaca en
animal anestesiado, etc.) y sistema respiratorio (SR) (Pletismografa de
todo el cuerpo, presin arterial pulmonar, etc.). Puede requerirse
tambin la evaluacin de los efectos sobre otros sistemas como renal,
gastrointestinal o nervioso autnomo si existen indicios o alertas
especficas para el compuesto o para la clase farmacolgica a la que
pertenece.

ICH S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals.

ICH S7B Nonclinical evaluation of QT Interval prolongation.

Toxicidad

Con estos estudios se pretende identificar la potencial toxicidad del

candidato tan temprano como sea posible. Con el fin de armonizar los
requerimientos, en cuanto al tipo y duracin de estudios necesarios
para cada fase del desarrollo de un medicamento, se han establecido
numerosas guas. Las dos siguientes son las de jerarqua superior.

ICH M 3(R2) Non clinical safety studies for the conduct of human
Clinical trials and marketing authorization for Pharmaceuticals.

ICH S6 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived

Pharmaceuticals.

La definicin de los ensayos toxicolgicos a realizar es altamente

dependiente del producto y de su aplicacin as como de la fase
clnica a la que tienen que dar cobertura.

Es decir, hay bateras de ensayos que son de estricto cumplimiento

para la solicitud del ensayo clnico y conforme se va avanzando en la
fase clnica se van incorporando nuevos datos al expediente. Es por esto
que es muy importante definir exactamente que tenemos que hacer y
que no, caso a caso, as como el momento y las condiciones que
aplican para no desperdiciar recursos y tiempo. (Figura 9)

Para una completa caracterizacin del perfil de toxicidad de un

compuesto se deben realizar estudios de toxicidad sistmica
general, tolerancia local, genotoxicidad, efectos inmunolgicos
adversos como la sensibilizacin, y, en algunos casos, estudios sobre

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la funcin reproductora y sobre la descendencia. Las pruebas
preclnicas de toxicidad a dosis nica y en dosis repetidas brindan una
valiosa informacin sobre la seguridad del producto, al incluir el estudio
macroscpico e histopatolgico de todos los rganos, as como
evaluaciones de las vas de administracin y el establecimiento de la
dosis segura.
Los estudios toxicolgicos se clasifican en:

Toxicologa general: su objetivo es demostrar cualquier tipo de

efecto txico que afecte morfolgica o funcionalmente a los
distintos rganos o sistemas del individuo.

ICH S4 Duration of chronic toxicity testing in animals (rodent and

non-rodent toxicity testing)

EMA Guidance on repeated dose toxicity.

Toxicidad a dosis nica. Evaluacin de los efectos adversos

resultado de una sola exposicin a una sustancia. Este tipo de
estudios fueron un requerimiento importante en el pasado. Sin
embargo en la actualidad solamente se recomiendan en casos
muy particulares.

Toxicidad por dosis repetida. Se pretende evaluar el efecto

txico de la administracin reiterada durante un periodo de
tiempo ms largo (desde dos semanas hasta varios meses). Puede
revelar efectos acumulativos e identificar los rganos diana. Para
que sea lo ms predictiva posible de los efectos para el ser
humano, se replica en la medida de lo posible la pauta de
administracin propuesta en humanos, maximizando la exposicin
mediante perodos ms prolongados y/o mltiplos elevados de la
dosis.

Genotoxicidad. El objetivo es evaluar los efectos del

medicamento sobre el material gentico (genes y cromosomas).
No existe un ensayo nico que permita determinar el potencial
genotxico de los frmacos en desarrollo. Se determina
mediante una batera de estudios acotada y que incluye ensayos
in vitro e in vivo. Como la Fase clnica I se limita a un
nmero pequeo de voluntarios solamente se requieren
resultados de los test in vitro de mutagnesis bacteriana y
estudios en lneas celulares de mamfero en cultivo. Para fases
ms avanzadas se requieren datos ms exhaustivos in vivo.

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ICH S2(R1) Guidance on genotoxicity testing and data
interpretation for pharmaceuticals intended for human use.

oxicologa de la reproduccin y desarrollo. Sin embargo, hay

circunstancias especiales en las que es necesario acometer
ensayos in vivo para la autorizacin de la fase clnica. Tales son
el caso de ensayos en los que hay que reclutar mujeres
embarazadas, en edad frtil, o en nios. Consiste en el estudio de
los efectos del medicamento sobre la capacidad reproductiva
de los progenitores y sobre la descendencia a lo largo de
los tres segmentos de la reproduccin: fertilidad y desarrollo
embrionario temprano, desarrollo embriofetal (o
perodo de organognesis) y desarrollo peri y posnatal.

ICH S5(R2) Detection of toxicity to reproduction for medicinal

products & toxicity to male fertility.

Potencial carcinognico. Consiste en evaluar la capacidad de un

medicamento en inducir o aumentar la probabilidad de
que aparezcan tumores cuando es administrado a lo largo
de toda la vida del animal. Son estudios de dos aos de duracin
que se realizan en roedores. Deben realizarse para dar soporte a
la fase final de registro en la mayora de casos en los que el
medicamento vaya a administrarse de forma crnica en el ser
humano.

ICH S1A Guideline on the need for carcinogenicity studies of

pharmaceuticals

ICH S1B Testing for carcinogenicity of pharmaceuticals.

ICH S1C(R2) Dose selection for carcinogenicity studies of

pharmaceuticals

Tolerancia local. El objetivo es evaluar el efecto txico en el sitio

de administracin y la regresin de las lesiones en caso de
producirse. La prueba de tolerancia local tiene como objetivo
evaluar el dao local provocado por la administracin de un
medicamento, diferenciando entre el dao tisular causado por
efectos puramente fsicos (temperatura, volumen de muestra,
mtodo de administracin) o qumicos (pH, corrosividad) y el
originado por los efectos frmaco-toxicolgicos. Asimismo, existen
ensayos especficos para poner de manifiesto el potencial de
sensibilizacin (alergia de contacto) y la fototoxicidad.

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Toxicologa especial: son aquellos estudios que se clasifican en

funcin del efecto que se quiere investigar ya sea por el rgano
(Ej. hepatotoxicidad) o sistema (Ej. neurotoxicidad) o para
entender mecanismos de toxicidad.

Inmunotoxicologa. Consiste en la evaluacin de la capacidad

del medicamento para inducir efectos txicos sobre el sistema
inmunitario. No existe un tipo de ensayo nico, ya que
dependiendo de si se observan o no determinados efectos sobre
el sistema inmunitario en los estudios de dosis repetida, se debern
hacer estudios adicionales que van a variar segn el tipo de
efecto encontrado. Un caso particular que a menudo se debe
investigar en medicamentos de origen biotecnolgico es la
induccin de inmunogenicidad, es decir, la capacidad del
compuesto para inducir la formacin de anticuerpos anti-
frmaco.

ICH S8 Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals

Tipo de estudio En soporte a

Farmacodinamia Fase I
Farmacologa de seguridad (core battery)
- SNC
Fase I
- SCV
- S. Respiratorio
Toxicocintica Fase I
Toxicidad repetida (duracin ajustada a ensayo clnico) Fase I
Genotoxicidad in vitro Fase I
Tolerancia local Fase I
Metabolismo in vitro Fase I o Fase II
Toxicidad repetida (duracin ajustada a ensayo clnico) Fase II
Genotoxicidad in vivo Fase II
ADME in vivo Fase III
Toxicidad a dosis repetida crnica (excepciones) Fase III

Tipo de estudio En soporte a

Fertilidad desarrollo embrionario Fase III
Desarrollo peri-postnatal Fase III

Caso especiales
Tipo de estudio En soporte a
Cancerognesis Registro

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