Calcificaciones y osificaciones ectpicas
Azriel Mira, S; Martnez Daz-Guerra, G; Jodar Gimeno, E; Hawkins Carranza, F
Publicado en Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2001;10:168-72. - vol.10 nm 05
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INTRODUCCIN
El depsito de sales de calcio en tejidos extraesquelticos (calcificacin ectpica) y la
matriz sea ectpica (osificacin heterotpica) tienen una etiologa multifactorial, debido a
la diversidad de condiciones patolgicas causantes (tablas 1 y 2)1. Pero frecuentemente la
causa puede ser desconocida. En la vejez, las calcificaciones de tejidos como las arterias
son tan frecuentes que se considera como una condicin fisiolgica, propia de la edad,
similar a la prdida de masa sea. En algunas patologas, la calcificacin u osificacin
ectpica se acompaa de anomalas bioqumicas.
El mineral precipitado puede estar constituido por compuestos amorfos de fosfato-clcico
(CaHPO4 o Ca3[PO4]2), en otras ocasiones por cristales de hidroxiapatita (Ca10 [PO4]6
[OH]2) o bien por tejido seo. En condiciones fisiolgicas, las concentraciones de iones de
calcio y fosfato en los lquidos extracelulares son considerablemente mayores que las
necesarias para la precipitacin de hidroxiapatita. A pesar del estado de sobresaturacin de
las soluciones inicas existen en muchos tejidos y en el plasma inhibidores que evitan la
precipitacin y mineralizacin de dichos minerales en tejidos extraesquelticos. Entre ellos
destacan el pirofosfato inorgnico y la protena de matriz sea GLA2. La patogenia de la
mineralizacin ectpica puede deberse a 3 mecanismos diferentes3. Por un lado, el producto
de solubilidad calcio/fosfato en cantidades supranormales en el lquido extracelular
condiciona la aparicin de calcificaciones metastsicas. Alternativamente, el mineral puede
depositarse a nivel de un tejido metablicamente alterado y/o necrosado como una
calcificacin distrfica, a pesar de un balance mineral normal. Quiz en estas situaciones se
produzca un disbalance entre las sustancias favorecedoras de la mineralizacin y las
inhibidoras, debido a la ausencia o disminucin del pirofosfato inorgnico, que evita
habitualmente el depsito de sales de calcio en los tejidos no seos. Por ltimo, se puede
formar hueso verdadero en determinadas enfermedades sin poder establecer una causa que
lo justifique.
CALCIFICACIONES METASTSICAS
Se produce la precipitacin directa del mineral cuando el producto de solubilidad
calcio/fosfato en el lquido extracelular excede el valor de 75 (mg/dl mg/dl)3. Sin
embargo, el umbral crtico del producto calcio/fosfato que induce la calcificacin no est
claramente definido y puede variar con la edad. En adultos, se ha considerado 70 el valor
mximo para el rin. Es posible que los nios toleren valores del producto de solubilidad
ms elevados, dado que suelen presentar fisiolgicamente niveles mayores de fosfato
comparado con los adultos, aunque esta cuestin no est bien establecida. El depsito
mineral ectpico puede acontecer tambin en situaciones de hiperfosfatemia con
hipocalcemia concomitante. Cabe tambin la posibilidad de la participacin de algn otro
factor no identificado en la aparicin de las calcificaciones.
El mineral depositado en la calcificacin metastsica est constituido inicialmente por
cristales amorfos de fosfatoclcico, formndose posteriormente hidroxiapatita.
Independientemente de la causa que origine el disbalance mineral se originan las
calcificaciones, aunque el patrn de distribucin vara en funcin de si predomina la
hipercalcemia o la hiperfosfatemia. Existe cierta predileccin para la precipitacin en
ciertos tejidos. La hipercalcemia se asocia tpicamente con depsitos minerales en riones,
pulmones y fundus gstrico. En estos rganos secretores de cidos la tendencia alcalina
local favorece la precipitacin clcica. A nivel renal, las calcificaciones predominan en la
luz tubular, en los clices o en la pelvis; y en el pulmn, afectan a las paredes alveolares y
al sistema venoso. Tambin pueden afectarse la media de las grandes arterias, el tejido
elstico del endocardio, la conjuntiva y los tejidos periarticulares, aunque no est aclarada
la causa de la predisposicin por estas localizaciones. Las causas conocidas de calcificacin
metastsica mediada por hipercalcemia incluyen el sndrome de leche-alcalinos, la
hipervitaminosis D, la sarcoidosis y el hiperparatiroidismo. Si predomina la
hiperfosfatemia, son caractersticas las calcificaciones a nivel renal, en ganglios basales y
en tejidos subcutneos periarticulares. Las principales causas de hiperfosfatemia que
condicionan la aparicin de calcificaciones incluyen el hipoparatiroidismo idioptico, el
pseudohipoparatiroidismo (tipo I) y la lisis celular masiva tras tratamiento con
quimioterapia por leucemia. Es de resear el hecho inexplicable de que las calcificaciones
ectpicas son ms frecuentes en el pseudohipoparatiroidismo tipo I que en el
hipoparatiroidismo idioptico, a pesar de niveles de fosfato sricos comparables. En la
insuficiencia renal, el mecanismo que determina la aparicin de las calcificaciones es
mixto, influyendo la hiperfosfatemia, la hipercalcemia o ambas.
CALCIFICACIONES DISTRFICAS
Este tipo de calcificaciones tienen lugar a pesar de un producto de solubilidad calcio/fosfato
normal3. El dao tisular o la necrosis de cualquier origen favorecen su aparicin, as como
los implantes bioprotsicos, con o sin cambios degenerativos asociados4. El tejido alterado
podra liberar material con propiedades de nucleacin. Un ejemplo de este fenmeno sera
la lesin caseosa de la tuberculosis. Los factores locales que predisponen a la precipitacin
de las sales de calcio son poco conocidos. Se ha postulado la participacin de molculas de
adhesin como la osteopontina5, la sialoprotena sea y la fibronectina6 en su patogenia, as
como el factor de necrosis tumoral a (TNF- a )7. En caso de coexistencia de elevacin de
los niveles de calcio o fosfato en el lquido extracelular, la precipitacin del mineral en el
tejido lesionado ser ms severa. El material depositado puede estar constituido por
cristales amorfos o por hidroxiapatita, al igual que las calcificaciones metastsicas.
El trmino de calcinosis se refiere a un tipo de calcificacin distrfica que aparece en
conectivopatas, especialmente dermatomiositis, esclerodermia y lupus eritematoso
sistmico. Otras causas de calcinosis incluiran metstasis y lesiones traumticas que
producen tejido necrtico. La calcinosis puede afectar a una zona localizada, con pequeos
depsitos en la piel y tejido subcutneo, en concreto en la regin extensora de las
articulaciones y en las yemas de los dedos (calcinosis circunscrita); o bien, puede ser ms
generalizada no slo en piel y tejido subcutneo, sino tambin en regiones periarticulares
profundas y en reas sometidas a traumatismos (calcinosis universal). Un ejemplo de
calcinosis circunscrita sera la tendinitis calcificada. Las lesiones de la calcinosis pueden
ser ndulos de consistencia dura de pequeo o mediano tamao, que originan atrofia
muscular y contracturas.
OSIFICACIN ECTPICA
La osificacin ectpica puede aparecer como consecuencia de una inflamacin de la fascia
tras una lesin neurolgica, ciruga, trauma o quemadura, en cuyo caso se denomina
miositis osificante u osificacin ectpica adquirida. Puede ocurrir en el mismo lugar de la
lesin, como en un reemplazamiento de cadera, o a distancia del dao tisular, como en el
caso de lesiones neurolgicas medulares o en tumores. Tambin acontece en el seno de
enfermedades hereditarias de etiopatogenia desconocida, como son la miositis osificante
progresiva, la heteroplasia sea progresiva y la osteodistrofia hereditaria de Albright.
El tejido daado contiene las clulas precursoras necesarias y las seales de induccin para
formar tejido seo verdadero. Se ha postulado la participacin de las protenas
morfogenticas (BMP) en la osteognesis extraesqueltica, independiente de la osificacin
endocondral8. El hueso formado es laminar, con sistemas haversianos, es activamente
remodelado por osteoblastos y osteoclastos, y en ocasiones contiene tejido hematopoytico.
CALCINOSIS TUMORAL
La calcinosis tumoral es una enfermedad hereditaria descrita por vez primera en 1899. Se
caracteriza por la presencia de calcificaciones metastsicas periarticulares, con especial
predileccin por hombros y caderas. Un tercio de los casos descritos son familiares, con
herencia autosmica recesiva, aunque tambin se ha descrito algn caso autosmico
dominante9. No hay diferencia por sexos, pero hay mayor prevalencia en la raza negra,
habiendo pocos casos descritos en la literatura en sujetos caucasianos10. Aparece en la
infancia y en la segunda dcada de la vida. La base gentica de la calcinosis tumoral es
desconocida.
En cuanto al mecanismo etiopatognico, es incierto. En gran parte de los pacientes, la
hiperfosfatemia es un factor patognico importante, a travs del incremento del filtrado
renal de fosfato. Se produce tambin un aumento de la sntesis de calcitriol por
disregulacin de la 25-OH-vitamina D renal, y como consecuencia hay un aumento en la
absorcin del calcio de la dieta, con supresin de los niveles sricos de hormona
paratiroidea (PTH)11. Otro factor patognico podra ser el dao tisular con necrosis grasa.
La calcinosis tumoral podra representar por tanto un proceso reparativo tisular.
Clnicamente se manifiestan como depsitos minerales extracapsulares. Son tpicamente
masas indoloras, irregulares en la forma y de crecimiento variable. Despus de 1 2 aos
pueden alcanzar el tamao de una naranja y llegar a pesar 1 kg o ms. Estas tumoraciones
en ocasiones pueden infiltrar estructuras profundas como fascias, msculos y tendones, y
afectar a estructuras neurales por efecto de compresin. Las lesiones tambin pueden
ulcerar la piel formando fstulas externas, con el riesgo consiguiente de infeccin. Otros
problemas potenciales secundarios incluyen anemia crnica, febrcula, linfadenopatas,
esplenomegalia y amiloidosis. Un hallazgo caracterstico es la presencia de anomalas
dentarias, con races cortas y obliteracin de la bulba por el depsito clcico12. Desde el
punto de vista analtico, los niveles de fsforo y calcitriol pueden hallarse elevados13, as
como el cociente transporte mximo de fosfato/filtracin glomerular. Los niveles sricos de
calcio y fosfatasa alcalina son habitualmente normales, por lo que se mantiene un balance
calcio/fsforo positivo. Algunos pacientes presentan franca hipocalciuria. Los cristales
formados son de hidroxiapatita.
Histopatolgicamente, las masas tumorales corresponden a reacciones granulomatosas a
partir de un cuerpo extrao, que forman estructuras multiloculares y quistes, cuyas cpsulas
estn compuestas de tejido conectivo y material calcreo14. Ocasionalmente, las lesiones
maduras tambin presentan espculas de hueso esponjoso y de cartlago.
Desde el punto de vista teraputico, no existe un tratamiento claramente eficaz para la
calcinosis tumoral. La exresis quirrgica se reserva para aquellas masas calcificadas
subcutneas dolorosas, que producen problemas secundarios, o son cosmticamente
inaceptables. Si la reseccin es completa, la recurrencia es improbable. Ni la radioterapia ni
los corticoides se han mostrado eficaces. Se ha descrito la disolucin de los tumores
calcificados tras la administracin de un quelante del fsforo, el hidrxido de aluminio,
junto con la deprivacin diettica de calcio y fsforo, en algunos casos espordicos15.
Adems la reduccin de los niveles de fosfato en el lquido extracelular puede ayudar a
prevenir la formacin de nuevos depsitos minerales. Estudios preliminares apuntan a que
la calcitonina puede ser eficaz al incrementar el aclaramiento renal del fosfato16. La
acetazolamida asociada a dosis elevadas de hidrxido de aluminio se ha utilizado en algn
paciente con resultados alentadores17.
DERMATOMIOSITIS
La dermatomiositis es una enfermedad multisistmica del tejido conectivo causada por una
vasculitis de pequeo vaso. La inflamacin no supurativa aguda y crnica afecta
especialmente a la piel y el msculo estriado. La calcificacin distrfica aparece
frecuentemente tras los episodios de inflamacin y puede causar incapacidad importante.
Esta conectivopata es ms frecuente en el sexo femenino. Tiene 2 picos de incidencia: a los
5-15 aos, correspondiendo a la forma infantil o juvenil, y a los 50-60 aos.
La dermatomiositis en el adulto tiene carcter paraneoplsico. La forma juvenil se
comporta como una microangiopata mediada por complemento18. Parece ligada al alelo
HLA-DQA1*051.
El mecanismo patognico de la calcificacin distrfica es desconocido. Deficiencias
inmunolgicas predisponen al paciente a presentar esta complicacin19. La calcinosis puede
reflejar un proceso de cicatrizacin o reparacin. Esta hiptesis se basa en la observacin
de que los depsitos minerales ocurren primeramente en los msculos ms afectados
durante la fase aguda de la enfermedad. Se han barajado posibles causas de las
calcificaciones distrficas, como la liberacin de fosfatasa alcalina o de cidos grasos libres
de los msculos daados, que a su vez precipitan el calcio o se unen a mucopolisacridos
cidos. Las protenas fijadoras de calcio pueden ser responsables tambin del depsito
mineral. Se ha demostrado por microscopia electrnica que las calcificaciones consisten en
cristales de hidroxiapatita.
En la dermatomiositis juvenil, las calcificaciones aparecen al ao o a los 3 aos del
comienzo de la enfermedad y tienen lugar en el 25% al 50% de los sujetos. Sin embargo, la
calcinosis puede preceder a la miopata20. En la calcinosis universal, los depsitos
minerales aparecen en los tejidos subcutneos o en planos ms profundos, primeramente en
las regiones periarticulares o en aquellas reas sometidas a traumas. En la calcinosis
circunscrita, las calcificaciones son ms localizadas y tpicamente aparecen alrededor de las
articulaciones. Pueden ser masas superficiales en la piel o aparecer como ndulos
subcutneos. Las mineralizaciones ectpicas pueden causar dolor, ulceracin en la piel,
limitacin de la movilidad, contracturas musculares y predisponer a la formacin de
abscesos. Habitualmente, las calcificaciones distrficas permanecen estables, aunque se ha
descrito algn caso de resolucin espontnea.
En la analtica se puede encontrar hipercalcemia, hipercalciuria e hiperfosfaturia, aunque
habitualmente estos valores son normales. En la orina de los nios afectados se han
encontrado niveles de * -carboxiglutmico elevados, especialmente en presencia de
calcinosis21.
El tratamiento con altas dosis de prednisona, tan pronto como aparezcan los sntomas, es
importante para minimizar el riesgo de calcinosis y para asegurar una adecuada
recuperacin funcional22. Si la respuesta es incompleta, se considera la adicin de agentes
inmunosupresores como la ciclosporina. Los quelantes de fsforo pueden revertir los
depsitos minerales. Se han descrito mejoras en algn caso puntual con probenecid23 y con
diltiazem24, pero no se ha demostrado en estudios controlados. Tambin se ha planteado la
ciruga en caso de depsitos clcicos muy molestos.
El pronstico de la dermatomiositis es variable, ya que depende del curso clnico de la
enfermedad; puede ser persistente a pesar del tratamiento, presentar frecuentes recadas o
incluso que haya una remisin completa. La calcinosis es la principal causa de minusvala a
largo plazo de la dermatomiositis.
FIBRODISPLASIA (MIOSITIS) OSIFICANTE PROGRESIVA
La fibrodisplasia osificante progresiva (FOP), tambin denominada miositis osificante
progresiva, es una enfermedad hereditaria del tejido conectivo de gran rareza25. Slo hay
descritos 600 casos, con afectacin igual por razas y sexos. La incidencia estimada en el
Reino Unido es de un caso por 1-2 millones de recin nacidos. La herencia tiene carcter
autosmico dominante con expresin variable, aunque la mayora de los casos son
espordicos26.
Es una entidad diferente a la miositis osificante adquirida, que acontece tras un
traumatismo, reemplazamiento de una cadera o tras enfermedades neurolgicas como
poliomielitis, meningitis o lesiones medulares.
No se ha identificado el defecto gentico. Parece que podra asociarse a una sobreexpresin
del gen de la BMP427.
Esta enfermedad se manifiesta con una trada clnica diagnstica: a) anomalas digitales
como acortamiento del primer metatarsiano y falange proximal, y en algunos sujetos
tambin del primer metacarpiano; tambin es tpica la sinostosis e hipoplasia de las
falanges; b) osificacin heterotpica de msculos esquelticos, tendones, ligamentos,
aponeurosis y fascias, precedida de tumoraciones inflamatorias dolorosas y c) distribucin
anatmica de las lesiones caracterstica: de dorsal a ventral, de craneal a caudal, de
proximal a distal28. La sospecha diagnstica puede ser evidente desde el nacimiento,
aunque las malformaciones digitales no son patognomnicas de esta entidad. La FOP se
diagnostica ante la presencia de tumoraciones inflamatorias recurrentes en partes blandas
de aparicin espontnea o tras un mnimo traumatismo (inyecciones intramusculares), en la
primera dcada o en la adolescencia, o ante la confirmacin radiolgica de osificacin
heterotpica. Aunque algunas tumoraciones revierten espontneamente, la mayora
maduran a travs de un proceso endocondral, formando hueso ectpico. Las tumoraciones
inflamatorias son dolorosas, se acompaan ocasionalmente de fiebre, simulando un proceso
infeccioso, y pueden recidivar con una frecuencia impredecible. Algunos pacientes pueden
tener perodos de enfermedad quiescente. Pero cuando se desarrolla la osificacin, la lesin
es permanente. La musculatura paraespinal se afecta precozmente, seguida de los hombros
y las caderas. Los tobillos, las muecas y la mandbula se afectan ms tardamente.
Gradualmente, las masas seas inmovilizan las articulaciones, causando una importante
limitacin funcional, contracturas y deformidades, sobre todo en el cuello y hombros. La
osificacin alrededor de las caderas ocasiona la incapacidad para la deambulacin. La
afectacin de la musculatura de la masticacin limita los movimientos de la mandbula y en
ltimo trmino puede provocar una desnutricin. La anquilosis de la columna vertebral y de
la caja torcica provoca una restriccin de la movilidad y de la capacidad pulmonar. Otras
deformidades esquelticas son la escoliosis y la cifosis. Los msculos vocales, el
diafragma, los msculos extraoculares, el msculo cardaco y la musculatura lisa estn
caractersticamente preservados de afectacin. Aunque en las mujeres afectadas se produce
una amenorrea secundaria, hay casos descritos de descendencia. Otras caractersticas
clnicas son la sordera y la alopecia. No se ha descrito mayor frecuencia de fracturas en los
huesos heterotpicos frente al esqueleto normotpico.
Los estudios bioqumicos del metabolismo mineral son normales, aunque la fosfatasa
alcalina srica puede estar aumentada durante las fases de exacerbaciones o perodos de
mayor actividad.
La histopatologa de la lesin inicial de la FOP consiste en una agregacin de linfocitos B y
T en los espacios perivasculares de los msculos29. Seguidamente, un infiltrado de clulas
T se observa entre las fibras musculares edematosas, y se forma una lesin
fibroproliferativa angiognica. La inmunotincin con anticuerpo monoclonal marcado para
la BMP4 en las lesiones de la FOP es intensa. La formacin de hueso ectpico tiene lugar a
travs de una osificacin endocondral. Las lesiones seas maduras contienen sistemas
haversianos y el hueso esponjoso puede contener tejido hematopoytico.
En cuanto al tratamiento mdico de la FOP, no se ha establecido25. La rareza e infrecuencia
de esta enfermedad, la severidad variable y el curso clnico fluctuante se convierten en
dificultades a la hora de plantearse terapias experimentales. Se han ensayado diferentes
tratamientos con hormona adrenocorticotropa (ACTH), corticosteroides, quelantes del
calcio de la dieta, infusin intravenosa con cido ethylenediaminetetractico (EDTA),
antiinflamatorios no esteroideos, radioterapia, etidronato disdico y warfarina, sin eficacia
probada. Se han obtenido beneficios limitados con el empleo de corticosteroides y
etidronato disdico conjuntamente durante las fases de actividad30. Es importante la
realizacin de rehabilitacin articular y fisioterapia pulmonar entre otras medidas
preventivas. El tratamiento quirrgico es contraproducente por varios motivos. Por un lado,
la liberacin quirrgica de las contracturas articulares suele ser poco exitosa y dificultosa,
incluso el propio trauma puede inducir la formacin de nuevo hueso heterotpico. Es
caracterstica la recurrencia de las masas seas tras la exresis quirrgica. Adems, la
intervencin quirrgica se asocia a numerosas complicaciones, como problemas para la
anestesia general y cardiovasculares, as como las frecuentes infecciones pulmonares que
presentan en el postoperatorio.
A pesar de la gran incapacidad que conlleva esta enfermedad, algunos pacientes logran
sobrevivir varias dcadas, aunque la mayora fallece por las complicaciones respiratorias.
HETEROPLASIA SEA PROGRESIVA
La heteroplasia sea progresiva (HOP) ha sido descrita recientemente en 199431. Slo hay
29 casos publicados en la literatura (17 nias y 12 nios). Su herencia es autosmica
dominante, pero hay casos espordicos. Consiste en una alteracin gentica de la
diferenciacin mesenquimal. Su etiopatogenia es desconocida. Una hiptesis planteada es
que se trate de una manifestacin clnica de la deficiencia de la subunidad- a de la protena
G, que estimula la adenilciclasa, debido a una mutacin inactivante del gen que codifica
dicha protena: el GNAS1 (cromosoma 20q13)32.
Clnicamente la HOP se caracteriza por la presencia de osificacin drmica en la infancia y
una progresiva osificacin heterotpica cutnea, subcutnea y a nivel de tejidos conectivos
profundos en la adolescencia. Se diferencia de la FOP por la ausencia de malformaciones
esquelticas y de tumoraciones inflamatorias, la distribucin asimtrica en mosaico de las
lesiones, la ausencia de un patrn predecible de osificacin y el predominio de la
osificacin intramembranosa. Las diferencias con la osteodistrofia hereditaria de Albright
(OHA) incluiran la afectacin de musculatura profunda y fascia y no slo de tejidos
superficiales, la ausencia de endocrinopatas asociadas, de obesidad, de talla baja y de
acortamiento del cuarto y quinto metacarpianos. Tampoco se acompaa de las alteraciones
del metabolismo mineral tpicas de la OHA, siendo en la HOP el estudio mineral normal.
Ocasionalmente se elevan los niveles de lacticodeshidrogenasa (LDH) y
creatinfosfoquinasa (CPK). Los tratamientos hasta ahora ensayados en esta enfermedad no
han sido efectivos y el pronstico de estos pacientes es incierto.
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