Metilfenidato

Metilfenidato

Nombre (IUPAC) sistemtico

2-fenil-2-(piperidin-2-il)etanoato de metilo
Identificadores
Nmero CAS 113-45-1
Cdigo ATC N06BA04
PubChem 4158
DrugBank DB00422
ChemSpider 4015
UNII 207ZZ9QZ49
KEGG D04999
ChEBI 6887
Datos qumicos
Frmula C14H19NO2
Peso mol. 233,31 g/mol
SMILES[mostrar]
InChI[mostrar]
Datos fsicos
P. de fusin 214 C (417 F)
Farmacocintica
Biodisponibilidad 11-52 %
Unin proteica 30 %
Metabolismo Heptico (80 %)
Vida media 2-4 horas
Excrecin Orina
Datos clnicos
Concerta, Aradix, Methylin,
Ritalin, Ritalina, Ritrocel,
Nombre comercial
Rubifen, Equasym, Medicebran,
Medikinet
Inf. de Licencia FDA:enlace
Cat. embarazo C
S8 (AU) Lista III (CA) Grupo II
Estado legal
(MEX) POM (UK) Lista II (EUA)

Vas de adm. Oral, Transdrmico

Aviso mdico
[editar datos en Wikidata]

El metilfenidato, tambin abreviado como MFD, es un medicamento psicoestimulante

aprobado para el tratamiento de trastorno por dficit de atencin con hiperactividad,
sndrome de taquicardia ortosttica postural y narcolepsia. Tambin podra ser prescrito
para casos resistentes a tratamientos de fatiga y depresin. El MFD pertenece a la clase de
compuestos piperidina e incrementa los niveles de dopamina y norepinefrina en el cerebro a
travs de la inhibicin de recaptacin de los respectivos transportadores de monoaminas. El
metilfenidato posee similitudes estructurales a la anfetamina, pero su efecto no es el
mismo.1 2 3

El MFD existe desde la dcada de 1950. Sin embargo, cobr especial notoriedad a partir de
los aos noventa. Esto se debi a la difusin del diagnstico de trastorno por dficit de
atencin con hiperactividad (TDAH4 ) en nios y adultos, fenmeno unido a la prescripcin
del MFD, frmaco de eleccin para este tratamiento. En 2013, se consumieron unas 2400
millones de dosis en todo el mundo5 y la JIFE estima que Estados Unidos es responsable
del 80 % del consumo global.5

Tanto el diagnstico como el frmaco han sido objetados desde diferentes perspectivas; la
amplia documentacin sobre sus efectos negativos, tanto a nivel fsico como psicolgico,
tales como el desarrollo de comportamientos obsesivo-compulsivo, depresin, perdida de
sociabilidad, han sido estudiados por cientficos crticos de la medicalizacin con
estimulantes.

Sin embargo, quienes aprueban el uso teraputico del MFD atribuyen tal rechazo a un
pnico moral6 del pblico no especializado ante el concepto de tratamiento medicamentoso
en nios, o bien a creencias (muchas veces, infundadas) respecto de sus consecuencias.7 La
temtica ocup a los medios de comunicacin masiva, interviniendo figuras del
psicoanlisis y de la antipsiquiatra.8

Las crticas al TDAH y al metilfenidato devienen, a menudo, de un rechazo al concepto

general de disfuncin neurobiolgica y a los supuestos neuroqumicos que subyacen a las
prcticas de la psiquiatra contempornea. En 1998, un panel de expertos designado por los
National Institutes of Health (NIH) de los Estados Unidos redact un consenso procurando
legitimar la entidad clnica de este trastorno y la necesidad de tratar el mismo.9 Hallazgos
recientes en neurociencias, por ejemplo, los provistos por neuroimgenes, parecen ratificar
el arraigo orgnico del sndrome, habindose identificado patrones especficos de expresin
fisiolgica. Por ltimo, estudios en materia de herencia biolgica han revelado una fuerte
asociacin de este con determinados genes.10

ndice
1 Historia

o 1.1 Indicaciones originales

o 1.2 Control internacional

o 1.3 Situacin actual

2 Crticas

3 Industria farmacutica

4 Propiedades clnicas

o 4.1 Indicaciones
 4.1.1 Otros usos mdicos

o 4.2 Mecanismo de accin

4.2.1 Accin neuromoduladora

4.2.2 Efectos conductuales

5 Perfil farmacolgico

o 5.1 Qumica

o 5.2 Farmacocintica

o 5.3 Farmacoterapia

5.3.1 Efectos secundarios

6 Cuestiones sociales implicadas

o 6.1 Desvo de la droga

o 6.2 TDAH y adicciones

o 6.3 Consideraciones farmacoeconmicas

6.3.1 Impacto social del TDAH

6.3.2 Acceso al tratamiento farmacolgico

o 6.4 Evidencia de eficacia y seguridad

7 Nuevas formulaciones

8 Vase tambin

9 Bibliografa

o 9.1 Referencias generales

o 9.2 Notas

o 9.3 Lecturas adicionales

 10 Enlaces externos

Historia
El uso de estimulantes para el tratamiento sintomtico de la narcolepsia se remonta a los
aos treinta cuando comenzaron a indicarse efedrina y anfetamina.11 Poco despus, en
1937, se llev a cabo el primer estudio clnico (del que se tenga registro) avalando la
eficacia de un estimulante para el tratamiento del sndrome hiperactivo. Por entonces,
Charles Bradley dirigi en Providence (Rhode Island) un ensayo en que se administr
anfetamina (benzedrina) a un grupo de nios hiperactivos.12 Las conclusiones del reporte
fueron entusiastas: se haban observado progresos significativos.13

Aos ms tarde, en 1944, se sintetiz por primera vez el metilfenidato mientras transcurran
los ltimos meses de la Segunda Guerra Mundial. Durante la contienda se haba
experimentado con innumerables variantes qumicas de la anfetamina, en la bsqueda de
molculas con propiedades anlogas, pero efectos adversos menos severos.

En 1954,14 el nuevo compuesto fue patentado. La accin del metilfenidato sobre el

organismo humano revel, con respecto a los frmacos de su clase conocidos hasta el
momento, menos efectos colaterales neurovegetativos (sobre todo, vasopresores y
broncodilatadores). Reacciones adversas, como la supresin del apetito y el insomnio, se
mostraron menos frecuentes o mejor toleradas.

Indicaciones originales

La compaa farmacutica CIBA (precursora de Novartis) lanz el producto al mercado en

1955, con el nombre de Ritalin. Desde sus comienzos, fue utilizada para una serie de
indicaciones. No tardaran en llegar los primeros reportes acerca de su utilidad en el
tratamiento de la narcolepsia.15 El Physician's Desk Reference de 1957 afirmaba, adems,
que estaba indicado en fatiga crnica y estados letrgicos y depresivos, incluyendo
aquellos asociados con agentes tranquilizantes y otras drogas, conducta senil perturbada,
psiconeurosis y psicosis asociadas con depresin.16

A comienzos de los aos 1960, se populariz el uso del MFD para tratar a nios con
TDAH, sndrome conocido en ese momento como hiperactividad o disfuncin cerebral
mnima (DCM). Por esos aos, la Ritalina tambin lograba creciente renombre a causa de
menciones periodsticas sobre su uso corriente entre celebridades del mundo de la poltica17
y de la ciencia, como el astronauta Buzz Aldrin y el matemtico Paul Erds.18

Control internacional

En 1971, la Convencin Internacional de Sustancias Psicotrpicas incluy al MFD en la

Lista II.19 Los Estados monitorizan la ruta de este medicamento, que se expende con receta
oficial. Con posterioridad al Convenio mencionado, hubo casos aislados de pases en que se
prohibi la circulacin de MFD: Belice (1989); Nigeria (1986); Senegal (1980); Tailandia
(1991); Togo (1993); Turqua (1981); Yemen (1980). En otros, se lo retir temporalmente
del mercado, como sucedi en Italia, donde se reintrodujo en el 2003. Sin embargo, en
ningn caso esas regulaciones se ampararon en cuestionamientos sobre la eficacia o la
seguridad del frmaco.

Situacin actual

El MFD es la medicacin ms comnmente prescrita para tratar el TDAH en todo el

mundo. De acuerdo a estimaciones, ms del 75 % de las recetas de MFD son extendidas a
nios, siendo aquel trastorno unas cuatro veces ms frecuente entre los varones que entre
las nias. La produccin y prescripcin del MFD creci significativamente en los aos
noventa, especialmente en los Estados Unidos, en la medida en que el diagnstico de
TDAH pas a ser mejor comprendido y aceptado ms generalizadamente dentro de las
comunidades mdica y de salud mental.

Crticas
Algunos de los detractores ms conocidos son Peter Breggin, Thomas Armstrong, Fred
Baughman y el periodista Thom Hartmann, famoso por su teora del granjero y el cazador
para caracterizar el TDAH. Estos sostienen que las caractersticas neurobiolgicas
observadas no son necesariamente de origen patolgico, y manifiestan preocupacin por los
cambios en el comportamiento, asociados al uso de estimulantes.

En 2005 se haba reintroducido el tema en algunos medios de difusin por causa de un

estudio en pequea escala, que sugera una asociacin del MFD con alteraciones
cromosmicas, las cuales han sido asociadas a efectos genotxicos.20 No obstante, se
trataba de un estudio preliminar, cuyos resultados se vieron contrariados por evidencia
diversa21 y que, actualmente, se considera refutado.22 23

En 1998 el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos organiz una Conferencia de

Consenso sobre el diagnstico y tratamiento del TDAH y el uso de metilfenidato y otros
estimulantes para su tratamiento. La conferencia, en que participaron relevantes
especialistas en el tema, se llev a cabo entre los das 16 y 18 de noviembre en el Natcher
Conference Center, en Bethesda, Maryland. La conclusin de la Conferencia fue que NO se
logr consenso sobre los beneficios teraputicos del uso de estimulantes para el TDAH, no
se logr consenso sobre sus eventuales beneficios sobre la concentracin y el rendimiento
acadmico: Los tratamientos estimulantes no "normalizan" toda la gama de problemas de
conducta, y los nios en tratamiento an manifiestan un mayor nivel de problemas de
comportamiento que los nios normales. De particular inters son los hallazgos consistentes
que muestran que, a pesar de la mejora en los sntomas centrales, hay poca mejora en el
rendimiento acadmico o las habilidades sociales. El panorama es an ms desolador en
cuanto al estatus de la enfermedad, sobre la cual se concluye que no hay informacin que
nos permita concluir que el TDAH corresponde a un mal funcionamiento cerebral (...)
Finalmente, despus de aos de experiencia e investigacin clnica sobre el TDAH, nuestro
conocimiento sobre las causas del TDAH permanecen en la especulacin.
Industria farmacutica
Se estima que el valor bruto de la produccin anual de MFD en 2005 habra multiplicado al
menos por diecisiete el correspondiente a 1990, de acuerdo a las cifras previstas para ese
ao en curso en EE. UU., pasando en ese periodo de menos de dos toneladas24 a ms de
30.25 El MFD es en la actualidad el psicotrpico bajo fiscalizacin internacional con mayor
distribucin en el circuito legal. Se ha convertido en una de las manufacturas ms rentables
para el complejo industrial farmacutico. Los ingresos derivados del mercado de drogas
para el TDAH, incluyendo al MFD y sus competidoras, alcanzan solo en EE. UU. valores
superiores a los 3100 millones de dlares.26 Ntese que el producto interior bruto (PIB)
anual de unos 50 pases estara por debajo de esas cifras.27

Esta tendencia se est expandiendo a muchos otros pases, siendo Argentina uno de los
casos salientes de Amrica Latina. No obstante, datos estadsticos sugieren que este
sndrome se halla subdiagnosticado en todos los pases hispanoparlantes.

Propiedades clnicas
El MFD se administra generalmente por va oral en forma de comprimidos. Los efectos
clnicos de la frmula de liberacin inmediata se manifiestan unos 30 a 45 minutos despus
de ingeridos, y se extienden por un mximo de 4 horas. Se comercializa bajo las marcas
Ritalina, Rubifen, Methylin y Focalin (la ltima contiene solo d-treo-metilfenidato o
dexmetilfenidato, en lugar de la usual mezcla racmica de d,l-treo-metilfenidato de las
otras presentaciones).

El MFD se encuentra disponible tambin en frmulas de accin extendida (liberacin

prolongada, LP), que prescinden de la necesidad de repetir las dosis, pudiendo alcanzar una
cobertura de ocho horas (Ritalina LA) a doce horas (Concerta). Se trata de la misma droga,
pero con un recubrimiento especial que la libera de manera controlada en el sistema,
atenuando, adems, picos y valles en los niveles plasmticos de sustancia.

Indicaciones

El MFD est indicado para el tratamiento en nios, mayores de seis aos, y tambin en
adultos de:

Dficit de atencin con o sin hiperactividad (TDAH)

Narcolepsia

Hipersomnia primaria

Otros usos mdicos

Sntomas blancos o Accin Indicacin

 target teraputica
Depresin secundaria Psicoanalptico Pacientes enfermos de edad avanzada,28 incluidos los casos de A
Sedacin y dolor Psicoestimulant En el cncer, para reducir el sopor inducido por opioides y potenc
e analgesia.31 32 33
Cuando la fatiga se asocia con cncer,31 VIH o sndrome de fat
Astenia Antiastnico
crnica.34
Depresin refractaria Psicoanalptico En pacientes que no responden al antidepresivo solo (polifarmac
Depresin atpica Psicoanalptico Cuando hay historial de respuesta a psicoestimulantes.
Obesidad Anorexgeno En pacientes con intolerancia a otras aminas simpaticomimtica
Dislexia Nootrpico Nios mayores de 6 aos y adultos.
Traumatismo cerebral Nootrpico Alivio de las secuelas neurolgicas37
Psicoestimulant Cuando es causada por el uso de antidepresivos inhibidores de
Disfuncin sexual
e recaptacin de serotonina
Psicoestimulant
Terror nocturno Nios mayores de 6 aos y adultos38
e
Estimulante del
SNC; En pacientes que no responden o presentan intolerancia a los
Sncope vasovagal
vasoconstrictor tratamientos de primera lnea.39
perifrico

Mecanismo de accin

La sinapsis permite a las neuronas comunicarse entre s, transformando una seal elctrica
en otra qumica.

El MFD es un potente inhibidor de la recaptacin de dopamina (DA) y noradrenalina (NA).

Bloquea la captura de estas catecolaminas por las terminales de las clulas nerviosas;
impide que sean eliminadas del espacio sinptico. De este modo, la DA y la NA
extracelulares permanecen activas por ms tiempo, aumentando significativamente la
densidad de estos neurotransmisores en las sinapsis neuronales.

El MFD posee potentes efectos agonistas sobre receptores alfa y beta adrenrgicos.
 A nivel presinptico produce liberacin de NA y DA (agonista indirecto)

A nivel postsinptico acta como agonista directo.40

El MFD eleva el nivel de alerta (arousal) del sistema nervioso central, lo que es mensurable
electrofisiolgicamente (ondas de bajo voltaje). Incrementa los mecanismos excitatorios del
cerebro, a la vez que aumenta aquellos mecanismos responsables de la inhibicin. Esto
genera una mejor concentracin, coordinacin motora y control de los impulsos.

Accin neuromoduladora

Los efectos del MFD en el TDAH se atribuyen a una mejora en la capacidad inhibitoria de
circuitos frontosubcorticales mediados por el neurotransmisor dopamina. En particular, el
MFD incrementa la accin reguladora de la corteza frontal y estructuras inferiores a nivel
del cerebro anterior basal, como el ncleo estriado. Hacia la porcin ventral de este ltimo,
localizado en los ganglios basales de las reas prefrontales del cerebro, se encuentra el
ncleo accumbens. La dopamina acta en el ncleo accumbens limitando la informacin
que debe ser procesada, permitiendo focalizar la atencin. En el TDAH, la corteza
prefrontal no modulara adecuadamente al locus coeruleus por un dficit de dopamina y
noradrenalina. Esta falta de inhibicin se manifiesta en un ingreso excesivo de informacin.
As, surgen dificultades para seleccionar estmulos pertinentes, y aumenta la distraccin.40
La serotonina tambin podra estar implicada, pues se relaciona con el control de los
impulsos.

Actividad metablica cerebral en personas sanas (izquierda) y con TDAH (derecha): este
sndrome neuroconductual muestra patrones fisiolgicos distintivos.41

Este mecanismo pudo verificarse en estudios realizados con PET (tomografa por emisin
de positrones). En adultos con TDAH, se encontr una disminucin del 8,1 % en el
metabolismo cerebral de la glucosa en relacin a los controles, sobre todo a nivel de la
corteza prefrontal y reas premotoras.41 Estudios recientes del flujo cerebral muestran que,
durante el tratamiento con MFD, se incrementan tanto la actividad en el estriado como las
conexiones entre la regin rbito-frontal y lmbica.
La tomografa por emisin de positrones demostr un aumento del metabolismo en las
reas rbito-frontales bilaterales y en las sensoriomotoras parietales izquierdas, despus de
una dosis nica de MFD.

Efectos conductuales

El MFD es la droga ms utilizada para tratar el TDAH, y la ms estudiada en los ltimos

cuarenta aos. Se ha comprobado que produce un efecto estabilizador en personas con este
trastorno. La noradrenalina incidira sobre los sistemas atencionales posteriores, que
permiten cambiar la focalizacin de un estmulo a otro. La noradrenalina y la dopamina,
sobre los sistemas atencionales anteriores, relacionados con funciones ejecutivas, anlisis
de datos y preparacin o planificacin de la respuesta.

En los nios con trastornos por dficit de la atencin, disminuye las conductas impulsivas y
la inquietud motora, y aumenta la actividad cognitiva (atencin, memoria), mejorando su
capacidad de concentrarse en tareas repetitivas, que demandan esfuerzo mental sostenido y
no se asocian a una satisfaccin inmediata. En los adultos con TDAH, el MFD favorece las
funciones ejecutivas, relacionadas con el control cognitivo.42 Estas incluyen un conjunto de
funciones cerebrales que involucra: autorregulacin, secuencia y organizacin del
comportamiento, flexibilidad, inhibicin de respuestas y planificacin.

En la vida cotidiana de estos adultos, suelen manifestarse avances significativos en la

capacidad de focalizarse en el trabajo y administrar el tiempo (organizacin), disponer de
sus recursos con metas a medio y largo plazo (planificacin), lograr continuidad en sus
proyectos (secuencia), e interaccionar ms adaptadamente con el entorno (flexibilidad).
Estos cambios en el desempeo, afectan contextos vitales para el sujeto, como son las reas
familiar, acadmica y laboral.

Perfil farmacolgico
Qumica
 Qumica molecular43

Dexmetilfenidato: enantimero ms activo.

pKa (grupo amino) 8,544
Nmero de enlaces rotables 4
Nmero de centros quirales 2
Nmero de aceptores de enlaces de hidrgeno 3
Nmero de dadores de enlaces de hidrgeno 1
Suma de cargas parciales 0,00
Suma de cargas formales 0,00
Densidad molecular 1,21
rea de superficie 232,40
Polarizabilidad 9.221,02
Momento dipolar 1,43
Dipolo X -0,69
Dipolo Y -1,03
Dipolo Z 0,71
Radio de giro 3,43
El metilfenidato (o metilfenidn) es un polvo cristalino fino, blanco, inodoro preparado
por sntesis qumica. La molcula de metilfenidato posee dos centros de quiralidad; por lo
tanto, existe un total de cuatro enantimeros de esta droga. Las primeras formulaciones de
MFD que se comercializaron contenan los cuatro enantimeros. Estudios subsecuentes
revelaron, sin embargo, que los ismeros eritro estaban desprovistos de efectos
estimulantes significativos sobre el sistema nervioso central.45 A causa de esto, las
formulaciones actualmente disponibles contienen una mezcla racmica de solo d,l-treo-
metilfenidato. Como se ver ms adelante, la actividad farmacolgica se atribuye
principalmente al ismero d-treo.46

El MFD es una amina simpaticomimtica, cuya frmula molecular es C14H19NO2. Pertenece

al grupo de las fenetilaminas y, en particular, es un anlogo ciclizado de la anfetamina.
Estructuralmente, el MFD aade al modelo un anillo piperidnico, que incluye al nitrgeno
y al carbono beta.

El clorhidrato de MFD (sal utilizada en la forma farmacutica) es el clorhidrato de metil--

fenil-2-piperidinacetato y contiene aproximadamente un 87 % de MFD base. El peso
molecular de aquel es 269,77. (Ntese diferencia con dato indicado en tabla: se debe a que
all se refiere el peso molecular del MFD, y aqu el de su sal.)

Las soluciones de clorhidrato de MFD son cidas al tornasol. Aquel es libremente soluble
en agua y en metanol, soluble en alcohol y ligeramente soluble en cloroformo y acetona. Su
punto de fusin es de 224-226 grados Celsius. Se trata de un compuesto estable,
combustible, y qumicamente incompatible con agentes fuertemente oxidantes, lcalis,
barbitricos. [1]

Vase tambin: Estereoqumica

Farmacocintica

El MFD es una mezcla racmica (50/50) de enantimeros d-treo y l-treo. El

dexmetilfenidato (enantimero dextrgiro) es el responsable del efecto teraputico del
MFD. La mezcla racmica, despus de ser administrada por va oral, pasa por un proceso
de clearance estreo-selectivo.

El MFD es rpidamente absorbido en el tracto gastrointestinal (Tmx = 1 a 2 horas), y de

forma casi completa. Debido al efecto de primer paso, la biodisponibilidad sistmica es de
alrededor de un 30 %. La presencia de alimentos en el estmago acelera la velocidad de
absorcin pero no la cantidad total absorbida. La rapidez con que se absorbe la sustancia
desempea un papel importante en la efectividad, lo que hara a la preparacin regular la
ms conveniente.

La unin a las protenas es baja. Por ser una sustancia alcalina, se une a glucoprotenas alfa
y lipoprotenas y poco a la albmina (15 %). Un 85 % de la concentracin de la droga cruza
la barrera hematoenceflica.

Las concentraciones plasmticas mximas son alcanzadas alrededor de dos horas despus
de la administracin oral. El rea bajo la curva de concentracin en plasma (AUC) y el pico
de concentracin (Cmx) son proporcionales a la dosis.

La semivida de la sustancia es de tres horas, y los efectos clnicos se prolongan entre dos y
cuatro horas. Esto demanda mltiples dosificaciones a lo largo del da. La razn del
metabolismo rpido se debe a la dbil ligadura a protenas sanguneas del MFD, que impide
su distribucin en los depsitos de grasa.

Se excreta principalmente como metabolito en la orina, apareciendo pequeas cantidades en

las heces. El mayor metabolito es el cido ritalnico, el cual es farmacolgicamente
inactivo. Menos de un 1 % de la droga es eliminada por la orina de forma inalterada.
Farmacoterapia

Nivel de evidencia para la eficacia de estimulantes en nios47 48

Eficacia a Eficacia a Seguridad a Seguridad a
Indicacin
corto plazo largo plazo corto plazo largo plazo
TDAH A B A A

El metilfenidato tiene una tasa de respuesta del 80 %, al igual que la dextroanfetamina.49 La

respuesta en los adultos est relacionada con la dosis. La mayora de los textos
recomendaba tradicionalmente una dosis diaria de hasta 60 mg, admitiendo que algunos
individuos podan necesitar dosis mayores. Este lmite de 60 mg/da parece ser arbitrario y
no est basado en ensayos clnicos. Actualmente, estudios en adultos con TDAH sugieren
1 mg/kg/da como dosis usual, con dosis ms bajas se produce menor respuesta.

Estudios en nios han determinado que dosis entre 0,3 y 2,0 mg/kg/da mejoran tanto el
desempeo acadmico-cognitivo como el conductual. El rango de dosis teraputica es muy
amplio, considerando que la dosis activa mnima del MFD en un adulto por va oral es de
0,1 mg/kg en una toma. La proporcin que hay entre la dosis activa mnima y la dosis letal
media (margen de seguridad) para el MFD es, comparativamente, la mayor entre los
psicoestimulantes conocidos, con una dosis letal media (LD50) de 367 mg/kg (va oral)
contra los 55 mg/kg de la anfetamina. Se han registrado experiencias clnicas satisfactorias
con dosis de MFD de hasta 240 mg diarios.50 51

Rgimen de dosificacin para el metilfenidato52

Dosis
Grupo diaria
Indicacin Dosis inicial tpica
etario mxima
usual
Trastorno por dficit de Liberacin inmediata: 5 mg dos
Nios
atencin con veces al da, durante o despus de 60 mg
( 6 aos)
hiperactividad desayuno y almuerzo
Liberacin prolongada: 20 mg una
vez al da
Trastorno por dficit de
Liberacin inmediata: 5 a 20 mg dos
atencin con
Adultos a tres veces al da, durante o despus 90 mg
hiperactividad,
de las comidas
narcolepsia
Liberacin prolongada: 20 mg una a
tres veces al da, a intervalos de 8 h.
Depresin secundaria a Liberacin inmediata: 5 a 10 mg dos
30 mg
enfermedad mdica a tres veces al da
Una estrategia de uso creciente para el tratamiento simultneo del TDAH y trastornos
depresivos comrbidos, consiste en la asociacin de MFD con fluoxetina.40 Este
antidepresivo actuara en sinergismo con el MFD ya que, a diferencia de otros agentes de su
familia, no produce deterioro cognitivo. Estudios recientes demuestran que la fluoxetina
incrementa los niveles extracelulares de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal,
lo que se asocia normalmente con efectos neurotnicos.53 Se postula una potenciacin
mutua de esta accin sobre el sistema nervioso central.
 Farmacologa clnica
Efectos secundarios ms frecuentes

Nerviosismo

Insomnio

Disminucin del apetito

Otros efectos secundarios habituales

Cefalea

Dolor abdominal

Sequedad de boca

Taquicardia

Reduccin de peso

Contraindicaciones
No administrar en los siguientes casos:

Hipersensibilidad al MFD

Ansiedad, tensin o agitacin severas

Glaucoma

Hipertiroidismo

Angina de pecho grave

Arritmias cardacas

Tirotoxicosis

Interacciones medicamentosas

Otros estimulantes del SNC: riesgo de potenciacin mutua

Bupropion

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): riesgo de crisis hipertensiva.

Otras interacciones menos significativas

Modafinilo: la toma conjunta puede retrasar su absorcin una hora

Anticolinrgicos

Antidepresivos tricclicos, desipramina e imipramina: probable aumento en sus

concentraciones plasmticas (riesgo de efectos cardiovasculares)
Naciones Unidas: consumo de MFD (DDD, en millones)57

De acuerdo con la mayora de los protocolos clnicos, un comprimido de 10 mg de MFD

(monodosis generalmente prescrita al iniciar el tratamiento) produce efectos teraputicos
comparables a 10 mg de anfetamina, 5 mg de dextroanfetamina (Dexedrine, Dextrostat), y
7,5 mg de Adderall (un preparado a base de sales mixtas de anfetamina y
dextroanfetamina). El Adderall es en la actualidad, tratamiento de primera lnea, junto al
MFD, tanto para el TDAH como para la narcolepsia, en nios y adultos. El MFD es ms
activo sobre las funciones intelectuales que sobre las motoras, mientras que las anfetaminas
producen una estimulacin ms generalizada, lo que se traduce en una mayor intensidad de
efectos secundarios como insomnio, supresin del apetito y activacin cardio-respiratoria.
Sin embargo, estos efectos distintivos en algunos casos resultan funcionales a la
teraputica. La palabra anfetamina se asocia culturalmente con mayor riesgo de abuso,
por lo que en muchos pases se instituyeron esquemas farmacolgicos que la excluyen
deliberadamente, sustituyndola por el MFD.

Efectos secundarios

El MFD es en general bien tolerado. Los efectos adversos se observan normalmente al

inicio del tratamiento, y suelen ser transitorios (ver recuadros). Los ms frecuentes pueden
controlarse reduciendo la dosis u omitiendo la misma en la tarde o noche de ser necesario
(por ejemplo, despus de las 18:00). En caso de dolor abdominal, puede aliviarse tomando
los comprimidos junto con los alimentos. Si el efecto de la droga desaparece al anochecer,
se suele suministrar una dosis nocturna pequea para resolver sntomas recurrentes tales
como conductas alteradas o incapacidad para dormir. Se han encontrado cambios menores
en la presin sangunea y ritmo cardiaco en pacientes bajo tratamiento, aunque raramente
tienen relevancia clnica.58 59 Estudios contra placebo indican que los efectos secundarios
son escasos y leves.60

Tradicionalmente, se ha credo que el MFD puede inducir tics nerviosos; en la actualidad se

considera que ese riesgo es mnimo.61 El MFD puede asociarse con una ligera
desaceleracin del crecimiento. Sin embargo, la evidencia indica que una altura normal se
recupera en la adolescencia. Recientemente se ha desestimado el vnculo de la sustancia
con una accin supresora sobre la secrecin de hormona de crecimiento y de prolactina, tal
como haba sido postulado.
Los efectos de la sustancia a largo plazo (24 meses) han sido evaluados en humanos
(estudios abiertos con metodologa idnea)62 sin reportes de efectos adversos imprevistos o
alteraciones clnicamente significativas en signos vitales y pruebas de laboratorio.
Asimismo, se han realizado estudios de seguimiento a largo plazo y se han examinado
datos epidemiolgicos asociados al uso crnico de MFD desde la niez hasta la edad
adulta.63

Cuestiones sociales implicadas

Desvo de la droga

La accin del MFD sobre el sistema nervioso central resulta particularmente eficaz en la
teraputica del TDAH, en la medida en que hace blanco en dficits neuroqumicos comunes
a las personas con este trastorno. Sin embargo, individuos que no tienen TDAH pueden
obtener de la droga efectos reforzadores, vinculados con alteraciones del humor, la
percepcin, el pensamiento y sensaciones de tipo euforizante. En estos casos, en que hay
desvo de la droga, el MFD se puede asociar a conductas adictivas.

Ya en los aos setenta se haba establecido que, con frecuencia, abusadores de droga
experimentados no podan distinguir los efectos de la cocana y del metilfenidato.64
Recientemente, se realiz un estudio comparando los mecanismos de accin de ambos
compuestos. Los dos ejercen sus efectos inhibiendo la recaptacin de la dopamina. El
incremento en los niveles extracelulares de este neurotransmisor, en el eje mesolmbico-
cortical del cerebro, activa una va neuronal vinculada con la recompensa. A dosis
teraputicas, el MFD bloque el 78,5 % de las molculas transportadoras de dopamina, por
encima de la tasa registrada para la cocana. Se concluy: "La evidencia claramente
muestra que la nocin de que la Ritalina es un estimulante poco potente es completamente
incorrecta".65 Sin embargo, ese mismo estudio revel que el potencial de abuso de la
cocana se explica mejor por el hecho de que esta droga, al ser inhalada, se liga a los
receptores con gran rapidez, actuando en apenas segundos, lo que se asocia a una induccin
drstica y sbita de los efectos psicotrpicos. El MFD, en cambio, se une a esos mismos
receptores con mayor potencia pero de manera gradual y progresiva, produciendo cambios
paulatinos. Por otra parte, la cocana abandona el sistema unas seis a ocho veces ms
rpidamente que el MFD, lo que se vincula con sndromes carenciales.

Los efectos reforzadores en los casos de abuso de estimulantes, se asocian con mejora del
nimo, sensacin de aumento de la energa fsica, de la capacidad mental y del estado de
alerta, supresin del apetito, la fatiga y el sueo, aumento de atencin/enfoque, locuacidad
y euforia. Los adictos pulverizan los comprimidos para poder inhalar el contenido. Algunos
los disuelven en agua, inyectndose la mezcla por va intravenosa, lo que puede ocasionar
complicaciones adicionales debido a que algunos excipientes insolubles presentes en los
comprimidos podran obstruir los vasos sanguneos ms estrechos.

La adiccin a los estimulantes parece ocurrir cuando se producen aumentos considerables y

bruscos de los niveles de dopamina extracelular en el cerebro, y estos se vinculan con las
vas de administracin intravenosa e intranasal. En estos casos, cuando hay abuso, el MFD
sera tambin ms potente que la anfetamina.66 El efecto teraputico, por el contrario, se
logra con incrementos graduales y progresivos de dopamina, similares a la produccin
natural del cerebro, como los que produce el MFD si se administra por va oral. De esta
manera, el riesgo de adiccin es relativamente bajo.67

TDAH y adicciones

La prevalencia de abuso de sustancias en el TDAH es significativamente ms alta que en la

poblacin general. Sin embargo, hasta la fecha no se ha comprobado drogodependencia en
nios ni adolescentes que recibieron anfetaminas o metilfenidato, como forma de
tratamiento.[cita requerida]

Actualmente se ha establecido que el tratamiento del TDAH con estimulantes ejerce un

efecto protector contra las adicciones.68 69 En un estudio donde se comparan los ndices de
abuso de droga en tres grupos: adolescentes con TDAH no medicados, pacientes con
TDAH medicados y un grupo control, puede observarse que los que nunca recibieron
medicacin tienen un 30 % de incidencia de abuso de sustancias, mientras que la incidencia
en los TDAH medicados es prcticamente igual que la del grupo control.70

Tambin se evalu la eficacia del MFD en pacientes adultos con TDAH que ya presentaban
dependencia y abuso de drogas. En estos casos, adems de una mejora sintomtica del
TDAH, se reportaron progresos en el tratamiento del trastorno adictivo comrbido.71 72

Consideraciones farmacoeconmicas

Impacto social del TDAH

Tradicionalmente, la prevalencia del TDAH se estimaba entre un 3 % y un 5 % de la

poblacin general, aunque en la actualidad se considera que puede oscilar entre un 7 % y un
9 %. Se trata de una patologa, reconocida por la Organizacin Mundial de la Salud73 como
un: 1) trastorno funcional (neuroconductual); 2) que requiere tratamiento prolongado en el
tiempo (crnico); y 3) que presenta una alta tasa de frecuencia en la poblacin general
(prevalente). Por lo general, las patologas con tales caractersticas suelen ser objeto de
polticas pblicas activas: los Estados facilitan los medios para que el tratamiento
farmacolgico pueda cumplirse, reduciendo a largo plazo los gastos de los sistemas de
salud. Agrupaciones civiles en varios pases afirman que lo mismo debera ocurrir respecto
al metilfenidato en los casos de TDAH, cuando la farmacoterapia est indicada.

Acceso al tratamiento farmacolgico

El tratamiento del TDAH no es exclusivamente farmacolgico, y alcanza sus mejores

resultados cuando se implementan esquemas multidisciplinarios con participacin de
psiclogos, pedagogos, docentes, etc. Sin embargo, se ha establecido que la medicacin
cumple un rol esencial en la mayora de los casos. De acuerdo con la evidencia disponible,
el xito teraputico en el TDAH tiene relacin directa con la farmacoterapia.
El tratamiento farmacolgico trae consecuencias palpables, no solo a corto plazo para la
calidad de vida de los afectados, sino adems a largo plazo, porque se estima que un acceso
generalizado al mismo, por parte del conjunto de la poblacin con este diagnstico, se
vinculara con un ahorro significativo en las erogaciones del sistema de salud pblica. [4]
Los costos que sobre este imputa con los aos un paciente con TDAH, sin acceso a su
medicacin, se deben a: 1) la alta tasa de comorbilidad de este trastorno, que deriva en otras
psicopatologas inhabilitantes (depresin mayor, trastornos de ansiedad); 2) tendencia a
comportamientos antisociales y conducta criminal:74 75 la mitad de los varones tienen
problemas con la ley y muchos terminan presos cuando alcanzan la adolescencia tarda; 3)
mayor probabilidad de accidentes automovilsticos: en estudios de seguimiento, los sujetos
con TDAH no tratados tuvieron el triple de multas por exceso de velocidad y el doble de
accidentes de trfico;76 4) alto riesgo de conductas adictivas y, en particular, abuso de
sustancias: tasa cinco veces mayor que la poblacin general.

Varios especialistas en la materia (Timothy Willens, Jefferson Prince, Joseph Biederman,

Thomas E. Brown, Rusell A. Barkley: ver bibliografa y enlaces externos) destacan,
basndose en estos datos, la importancia farmacoeconmica de que los Estados faciliten el
acceso a la medicacin, y promuevan as la continuidad en los tratamientos, en particular en
las familias de menos recursos. Sin embargo, no hay pleno consenso al respecto en la arena
poltica, y tales iniciativas an son objeto de controversia.

Evidencia de eficacia y seguridad

El mercado para el metilfenidato ha crecido vertiginosamente, sobre todo a partir de la

dcada de los noventa. Este hecho, sumado a la cobertura sensacionalista de medios de
comunicacin masivos, ha asociado al MFD una cantidad de mitos. Uno de ellos consiste
en la idea de que el TDAH es un desorden sobrediagnosticado. Los datos revelan que,
mientras la prevalencia del TDAH en la poblacin general se estima en un cinco por ciento,
el nmero de nios en EE. UU. tomando Ritalina oscila entre un uno y un dos por ciento.

La proliferacin del MFD puede relacionarse con un mayor conocimiento del TDAH, que
ha permitido a muchas personas con este trastorno ser correctamente diagnosticadas y
tratadas. Para estos individuos, el abordaje farmacolgico suele traer cambios apreciables.
Sin embargo, este fenmeno puso en evidencia una vulnerabilidad en el sistema de
farmacovigilancia: el desvo del medicamento no pudo ser contenido. Socialmente se
percibieron conductas de abuso y adiccin por parte de personas que llegaron al MFD con
motivaciones diferentes a las teraputicas. Por fuera de esa problemtica, la evidencia
disponible avala la eficacia y seguridad del uso teraputico del MFD.

Nuevas formulaciones
Mientras tanto, como resultado de proyectos de investigacin (bsica y aplicada) se
desarrollaron nuevas formulaciones. En noviembre del 2001, Novartis anunci la
aprobacin, por parte de la Food and Drug Administration (FDA), de una forma
farmacutica a base de uno de los enantimeros de MFD. Se trata del dexmetilfenidato,
ismero ptico dextrgiro (farmacolgicamente el ms activo) del treo-metilfenidato. Aquel
es aislado mediante tcnicas de difraccin de rayos X aplicadas a estereoisomera ptica. El
dexmetilfenidato es dos veces ms potente que la Ritalina en trminos de dosis
teraputicamente activas; se le dio el nombre de Focalin. Otras caractersticas del Focalin
son una semivida algo ms larga, y una incidencia de efectos secundarios igual o levemente
menor que el MFD racmico. Ms recientemente, en junio de 2005, se aprob la primera
frmula de dexmetilfenidato de liberacin prolongada (Focalin XR) para el tratamiento del
TDAH en nios, adolescentes y adultos.77

Por otra parte, concluy la fase III de ensayos clnicos para el primer parche transdrmico
de MFD. En abril de 2006, la FDA anunci la aprobacin Daytrana (marca comercial del
dispositivo) para el tratamiento del TDAH. Este sistema libera la droga directamente al
torrente sanguneo, y apunta a conseguir una mayor biodisponibilidad con concentraciones
plasmticas ms estables. Se administra una sola vez al da, y se presenta en dosis de 10,
15, 20 o 30 mg.78

Vase tambin

Anfetamina y dextroanfetamina Neurociencia

Atomoxetina Genoma humano y farmacogenmica

Dextrometanfetamina Narcolepsia

Modafinilo y armodafinilo Potencial de accin y sinapsis

Pemolina Estimulantes y funciones ejecutivas

Bupropion Industria farmacutica y medicamento genrico

Bibliografa
Referencias generales

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