MEDIADORES QUMICOS

Existen diversas sustancias que participan en procesos siolgicos y siopatolgicos en nuestro organismo
y que tienen importancia debido a la existencia de frmacos de inters clnico o la posibilidad de lograr
nuevos principios teraputicos que acten modicando el metabolismo o los receptores a travs de los que
esos mediadores pueden ejercer sus efectos.

Los autacoides comprenden un grupo numeroso de sustancias endgenas con estructura quimica y efectos
farmacolgicos diversos- Etimolgicamente la palabra autacoide deriva del griego autos (mismo) y akos
(remedio), o sea, autorremedio.

El trmino autacoide, hormona local 0 secrecin paracrina, se puede situar en una categora intermedia
entre aquellas que actan predominantemente como neurotransmisores, la acetilcolina, y las que actan a
manera de hormonas, como los esteroides sexuales. Son sustancias que se liberan en pequeas cantidades
y actan muy brevemente sobre clulas adyacentes o sobre las mismas clulas que las secretan.

Es indiscutible el papel que desempean los autacoides en numerosos procesos siolgicos y patolgicos
del organismo, por lo tanto, el estudio de su participacin en tales procesos ofrece numerosas posibilidades
de intervencin teraputica mediante el empleo de frmacos, que por analoga estructural imitan sus
acciones, o tienen efecto agonista o antagonista en sus receptores, o modican sus concentraciones en el
sitio de accin, ya sea porque intereren en su sntesis, metabolismo o recaptacion- La consideracin de
cuales sustancias pueden ser clasicadas como autacoides resulta un poco arbitraria en la actualidad y por
eso es preferible emplear un trmino ms general como el de mediadores qumicos.

PRINCIPALES MEDIADORES QUMICOS:

1. Histamina
2. Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
3. Serotonina.
4. Polipptidos endgenos:
a) Vasoconstrictores:
- Angiotensina II
- Vasopresina
- Endotelina
b) Vasodilatadores:
- Bradiquinina y otras quininas
- Pptido natiurtico auricular
- Pptido intestinal vasoactivo.
- Neuropptidos (Sustancia P, neurotensina, pptido relacionado con el gen de la calcitonina)
5. Factor de activacin plaquetaria
6. Citoquinas:
a) Interleukina-1
b) Interferones
 c) Factor de crecimiento nervioso
7. xido ntrico

Histamina

La histamina se sintetiza a partir del aminocido histidina mediante una reaccin dc descarboxilacin. Se
encuentra en casi todos los tejidos, de ah su nombre, el cual proviene del griego histos (tejido). Se
almacena asociada a la heparina, en grnulos, en el interior de mastocitos y baslos, especialmente en los
pulmones, la piel y el tracto gastrointestinal. Tambin hay histamina en clulas no mastocitos llamadas
histaminocitos en el estmago y en neuronas histaminrgicas del cerebro. Entre sus acciones se encuentran
la contraccin de muchos msculos lisos como los bronquiales e intestinales, y la relajacin de otros como
los de los vasos sanguneos. En los seres humanos participa en la estimulacin cardiaca, es un mediador
importante en las reacciones alrgicas e inamatorias inmediatas y tiene una importante funcin en la
secrecin gstrica. De acuerdo con pruebas recientes tambin tiene funciones como neurotransmisor en
algunas reas del cerebro, especialmente en aquellas relacionadas con la temperatura.

Algunos tumores como la mastocitosis sistmica, la leucemia mielgena, la urticaria pigmentosa y el tumor
carcinoide gstrico se relacionan con altas cifras de basfilos y niveles anormalmente elevados de histamina
en sangre, as como con la excrecin aumentada de sus metabolitos en la orina.

Sntesis
Las neuronas que sintetizan y liberan histamina son las del ncleo tuberomamilar y el ncleo posterior del
hipotlamo. En las clulas del ncleo tuberomamilar no se ha identificado un sistema de transporte
especfico para neuronas histaminrgicas. Una vez sintetizada, se introduce en vesculas y saldr
estimulada por el calcio.
Sin ser neuronas, los mastocitos y las clulas del endotelio vascular tambin sintetizan y almacenan
histamina. La sntesis de histamina se produce a partir del aminocido L-histidina, catalizada por la histidina
descarboxilasa (HDC). La sntesis viene regulada por la presencia de histidina en el medio. La HDC
probablemente no est saturada, ya que la Km 0,1 mM. La HDC es modulada por la protena quinasa A.
Se proyecta a casi todas las regiones del cerebro desde el bulbo olfatorio a la mdula espinal.

Regulacin
La histidina tambin tiene un control negativo de su propia sntesis, a travs de autorreceptores H3C. El
sistema de recaptacin se ha identificado en las terminales axonicas,dendrticas y recientemente se cree
que existe una participacin de las clulas gliales, durante los experimentos hechos en rata. Hay dos
enzimas que participan en elcatabolismo de la histamina, que son la histamina metil-transferasa (HMT), y la
diamino oxidasa (DAO). La carencia de DAO ocasiona histaminosis alimentaria. De las dos enzimas, la que
se expresa en el sistema nervioso central es la HMT. La DAO es la principal fuera del sistema nervioso
central. La histamina neuronal, la cual juega un papel como neuromodulador o neurotransmisor, tiene una
regulacin rpida, mientras que la histamina de los mastocitos es lenta en su regulacin.

Funciones
 Alergias
La histamina interviene decisivamente en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y alrgica.3 Como
parte de la respuesta alrgica a unantgeno se generan anticuerpos (IgE),6 que se unen a la superficie de
las clulas cebadas y los basfilos a travs de receptores Fc (Fraccin constante) de gran afinidad, que son
especficos de la IgE. Las personas atpicas generan anticuerpos de tipo IgE contra antgenos comnmente
inhalados; constituye este un rasgo hereditario y se ha identificado un posible producto gnico.
La histamina est considerada como un modulador tanto de la respuesta inmune humoral como de la celular
as como el mayor mediador de reacciones de hipersensibilidad inmediatas. En el cerebro, hay al menos
dos tipos de clulas que almacenan histamina: neuronas ymastocitos. Los mastocitos en el Sistema
Nervioso Central contienen una extraordinaria variedad de mediadores qumicos, incluyendo histamina,
serotonina (5-HT), calicrena, y factor- de necrosis tumoral, los cuales pueden aumentar la permeabilidad
microvascular,2 facilita la quimiotaxis de los leucocitos, adhesin, y extravasacin de clulas inflamatorias
en el cerebro y la mdula espinal. Estos eventos son importantes en muchas enfermedades inflamatorias
del Sistema Nervioso Central tales como encefalomielitis y esclerosis mltiple. Adems, la histamina, la
bradiquinina, eicosanoides y los radicales libres son tambin secretados tras un trauma, isquemia,
epilepsias e inflamaciones.
Si se aplica a dosis grandes o es liberada durante una anafilaxia, la histamina ocasiona disminucin
profunda de la presin arterial. Con la dilatacin de los vasos finos, se atrapan gran cantidad de sangre,
aumenta la permeabilidad y sale plasma de la circulacin, y por tanto disminuyen el volumen sanguneo
eficaz, el retorno venoso y el gasto cardiaco.

Papel como neurotransmisor

La histamina puede actuar como neuromodulador, modulando o regulando las respuestas a otros
neurotransmisores. Se ha comprobado que la histamina interacta con laacetilcolina, opiceos, GABA, etc.
La histamina incrementa la excitabilidad de las neuronas del sistema nervioso central. Est regulando
funciones hipotalmicas, relacin vigilia/sueopor medio de los receptores H1, lo cual explica la capacidad
sedante de los antihistamnicos clsicos, al actuar sobre los receptores H1 inhiben el apetito y hay
funciones vegetativas en las cuales quizs tambin juegue un papel importante (control de la presin
sangunea, regulacin de glucosa y lpidos, la regulacin del consumo de lquidos, temperatura corporal y
secrecin de hormona antidiurtica, as como la percepcin del dolor). Un exceso de histamina puede estar
relacionado con una contraccin permanente de un msculo o grupo de msculos provocando distona.
Adems de su papel en funciones fisiolgicas, se ha pensado que la histamina juega un papel en
enfermedades degenerativas (esclerosis mltiple, Alzheimer, Parkinson). Se cree que la enfermedad del
Parkinson es una enfermedad multi-factorial, como factores genticos. Se sabe que el MPTP es txico para
las neuronas dopaminrgicas. Se usa para forzar una especie de Parkinson en ratas. Hay un aumento en la
liberacin de metabolitos de la histamina, y que esas clulas son especialmente sensibles a la histamina.
Se ha demostrado que la histamina est envuelta en la degeneracin neuronal y neurotoxicidad. La
encefalopata de Wernicke es un desorden caracterizado por dao patolgico selectivo en la lnea media del
tlamo, cuerpos mamilares, y ciertos ncleos cerebrales. La deficiencia de tiamina es un factor crtico en la
etiologa de este desorden. Langlais et al, usando un modelo de ratas con encefalopata de Wernicke
inducida por una deficiencia aguda de tiamina piritiamino-inducida (PTD), apunt a la muerte neuronal
inducida por histamina en este modelo. Los niveles de histamina en el tlamo medio, y no en otras reas, se
increment en ratas en etapa de prelesin (180 % del control) y se elev an ms (380 %) en los mismos
animales cuando la necrosis era evidente. El pretratamiento con -fluorometilhistidina, un inhibidor
irreversible de histidina descarboxilasa, produjo una proteccin significativa contra la prdida neuronal
inducida por PTD en el ncleo talmico anteromedial e intralaminar de la lnea media.

Regulacin cardiovascular
La histamina es un vasodilatador,3 por interaccin de los receptores H1 y H2 que estn distribuidos en todos
los vasos de resistencia y casi todos los lechos vasculares. Se pueden distinguir respuestas cuantitativas
distintas cuando los receptores son activados por separado. Los receptores H1 tienen ms afinidad por la
histamina y medan la dilatacin por el xido ntrico cuyo comienzo es rpido y leve. En cambio los
receptores H2 que estimula la va adenosn monofosfato cclico (AMPc) proteincinasa A en msculo liso,
origina una dilatacin que surge con ms lentitud y dura ms tiempo.
La liberacin de histamina conlleva a un aumento en la permeabilidad capilar por efecto sobre los vasos
pequeos como consecuencia de la salida de protenas plasmticas y de lquidos hacia los espacios
extracelulares, incremento del flujo de la linfa y de su contenido protenico y de la formacin de edema los
receptores H1 son los que ms actan en esta reaccin.
La histamina tiende a producir vasoconstriccin en los vasos sanguneos de mayor calibre en algunas
especies ms que en otras. Por ejemplo en roedores puede extenderse esta constriccin hasta las arteriolas
y puede disimular la vasodilatacin de los vasos ms finos y puede causar incremento de la resistencia
perifrica e hipertensin arterial. Por mediacin de los receptores H1 puede haber constriccin de algunas
venas y arterias coronarias de conduccin.
Por accin de la histamina se modifican en forma directa la contractibilidad y los fenmenos elctricos del
corazn. Tiene efecto inotrpico positivo en los msculos auriculares y ventriculares al estimular la
penetracin de calcio, y tiene efecto cronotrpico positivo al incrementar la despolarizacin diastlica en el
ndulo sinusal. Tambin retarda la conduccin auriculo ventricular, intensifica el automatismo y con altas
dosis puede haber arritmias. Casi todos los efectos son mediados por los receptores H2, mientras que el
retardo de la conduccin auriculo ventricular es mediada por receptores H1.

Msculo liso extravascular

La histamina produce contraccin de los msculos lisos,2 bajo actuacin de los receptores H1 y la relajacin
es mediada en su mayor parte por los receptores H2. Las respuestas varan ampliamente hasta en una
misma persona. Dosis pequeas de histamina tambin desencadena bronco constriccin intensa en
humanos con asma bronquial y otras neumopatas y en personas sanas el efecto es menos intenso. La
constriccin es mediada por los receptores H1 y la relajacin por los receptores H2.

Jugo gstrico
La histamina es un potente secretagogo gstrico y desencadena excrecin abundante de cido por las
clulas parietales, al actuar en los receptores H2. Tambin aumenta la produccin de pepsina y factor
intrnseco. Sin embargo la secrecin de cido tambin se produce por estimulacin del neumogstrico
(vago) y por la hormona entrica gastrina.7Se sabe que la histamina es el mediador predominante de la
secrecin cida, porque el bloqueo de los receptores H2, adems de erradicar dicha secrecin, en reaccin
a la histamina, tambin inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la estimulacin vagal.
 Liberacin de otros autacoides
Al liberarse la histamina se liberan toda una gama de mediadores de la inflamacin al activarse las clulas
cebadas o mastocitos. La estimulacin de los receptores IgE tambin activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace
que surjan muy diversos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas y metabolitos de cido
araquidnico.
El leucotrieno D4, generado por esta va es un potente constrictor de la musculatura lisa del rbol bronquial.
Las Cininas tambin son generadas durante algunas reacciones alrgicas; as como otros compuestos los
cuales contribuyen a la reaccin alrgica.

Varios estudios han mostrado que la histamina es liberada como parte del orgasmo humano desde los
mastocitos de los genitales, y la produccin de histamina se ha conectado con el rubor sexual en las
mujeres. Se ha demostrado que despus de la administracin de medicamentos que se oponen a la
histamina, como la cimetidina y la ranitidina, causan una disminucin de la libido.8 La histamina puede que
tambin forme parte del proceso de ereccin del pene.

Reaccin triple de Lewis: si se inyecta histamina en la dermis, la histamina desencadena una reaccin triple
que consiste en una zona de rubor local que se extiende en un radio de milmetros alrededor del sitio de
inyeccin, hiperemia o eritema que se extiende en promedio 1 cm o ms all de la zona de rubor local y que
surge con mayor lentitud y una roncha o ppula que se identifica luego de 1 a 2 minutos y se ubica en la
misma rea de inyeccin inicial

Frmacos, ppticos, venenos y otros agentes

- Sustancias incitadoras de liberacin de histamina (alrgenos)
Muchas sustancias incitan a la liberacin de histamina de las clulas cebadas de manera directa y sin
sensibilizacin previa. El fenmeno reviste una gran importancia clnica porque puede explicar reacciones
anafilactoides inesperadas. El sndrome de hombre rojo, inducido por vancomicina y que afecta la mitad
superior del cuerpo con hiperemiafacial e hipotensin quizs sea mediado en parte por la liberacin de
Histamina.
A los pocos segundos de la inyeccin intravenosa de un liberador de histamina se produce en el ser humano
una sensacin ardorosa y pruriginosa; dicho efecto ms intenso en las palmas de las manos, en la cara, el
cuero cabelludo y la orejas, es seguido por la sensacin de calor intenso. La piel se enrojece y el rubor se
disemina pronto hacia el tronco.
Disminuye la presin arterial, aumenta la frecuencia cardiaca y la persona suele quejarse de dolor de
cabeza. Al cabo de unos minutos la presin arterial se normaliza y aparecen ppulas en la regin de la piel
enrojecida. Tambin se presentan clicos, nuseas, hipersecrecin de cidos y broncoespasmo moderado.

- Alimentos y sustancias portadoras de histamina (Escombroidosis)

Sustancias externas igualmente pueden aportar histamina al organismo. El ms significativo de ellos son la
carne de los pescados, producto de la descomposicin bacteriana que se produce despus de ser
capturado el pez. Ello se debe a que la actividad bacteriana provoca la degradacin del aminocido histidina
presente en la carne, lo que conlleva a que se produzca concentraciones elevadas de histamina en este tipo
de alimentos; lo cual provoca una intoxicacin alimentaria denominada Escombroidosis. Debido a ello en la
industria alimentaria, se mide el contenido de histamina presente para este tipo de alimentos que puedan
presentar altos contenidos de Histaminas; con el fn de garantizar su inocuidad al momento de ser
consumido.

- Frmacos
Muchos medicamentos neurolpticos actan mejorando la disponibilidad de la histamina. (Se ha descubierto
que sobre la mitad de los pacientes diagnosticados deesquizofrenia poseen bajos niveles de histamina en
sangre).
El sistema de histamina neuronal tiene muchas interacciones con varios sistemas de neurotransmisores. As
pues, los agonistas y antagonistas de la histamina modulan la secrecin de la dopamina (DA) y la va de
regulacin de receptores de la histamina, y a la inversa, los agonistas y antagonistas de la dopamina
modulan la secrecin de histamina va receptores de dopamina en el hipotlamo y etriado. Esta relacin
podra estar relacionada en la interaccin entre las neuronas de histamina centrales y el sistema
extrapiramidal. Se sabe que la histamina induce catalepsia, la cual ha sido sugerida como un modelo animal
de la enfermedad de Parkinson. Los antagonistas de la histamina se usan como drogas antiparkinsonianas.

Receptores
La histamina ejerce su accin al combinarse con receptores especficos localizados en las clulas. Hay
cuatro tipos: H1, H2, H3, y H4. Los receptores histamnicos son receptores acoplados a la protena G y
tienen antagonistas especficos. Los receptores H1 y H2 estn ampliamente distribuidos en la periferia y en
el sistema nervioso central, los H3 estn circunscrito en gran medida al SNC, los receptores de H4 se han
clonado en clulas de origen hematopoytico. Los H3 tienen un importante papel en su localizacin
presinptica. Los H4 que se sepa no se expresan en el Sistema Nervioso Central.
Dentro de su entorno fisiolgico la clula histamnica esta expuesta a innumerables hormonas, los que le
permite realizar interacciones relevantes entre las vas de seales como la de tipo cruzado Gq Gs.
Debido a los diferentes subtipos del receptor de histamina y las distintos patrones de sensibilidad en la
respuesta efecto-receptor, se generan reacciones celulares paralelas y antagnicas que complican la
interpretacin de la respuesta global de un tejido.

Receptores H1 y H2
Cuando se libera Histamina, ella acta de manera local o general a nivel de la musculatura lisa y glndulas.
Contrae el msculo liso ubicado en bronquios e intestinos, pero relaja otras fibras lisas como las que estn
en los vasos sanguneos lisos. La histamina tambin estimula la secrecin de cido a nivel gstrico. En
menor intensidad estimula las terminaciones nerviosas sensoriales y la formacin del edema. El receptor H1
estimula la broncoconstriccin y la contraccin intestinal. Los receptores H1 histamnicos se acoplan a
Gq/11, activando as la va PLC-IP3-CA, induciendo accin de la proteincinasa C y las enzimas dependiente
de calcio y calmodulina, esta asociado a fenmenos alrgicos.
Los receptores H2 estimula la secrecin gstrica. La vasodilatacin en los vasos sanguneos finos es
mediada por los receptores H1 y H2. Los H2 juegan un papel fisiolgico en la regulacin de la secrecin
gstrica.
El corazn tampoco escapa de tener receptores para la histamina, en este rgano los H1 disminuye la
conduccin elctrica, algunos H2 provocan taquicardia. A nivel de la presin arterial: los H2 eleva y los H1 la
disminuye. Se ha observado que la histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguneos:
Vasodilatacin mediada a travs de receptores H1
Vasoconstriccin mediada por receptores H2
Los receptores H2 se unen a la protena Gs, la cual activa la va de adenilciclasa-AMP cclico-proteincinasa
A. En el SNC los receptores de adenosina A1 inhibe la generacin de 2 mensajeros a travs de los
receptores H1, un mecanismo posible seria la interaccin entre las protenas G.

Receptores H3 y H4
Los receptores H3 se expresan predominantemente en el SNC, particularmente en los Ganglios basales,
hipocampo y corteza. Ellos actan como autoreceptores en las neuronas histaminrgicas en donde regulan
la liberacin de histamina y modulan la de otros neurotransmisores. Los H3, genera efectos distintos, por un
lado inhibe su propia sntesis y por otra inhibe la liberacin de la misma en las terminaciones nerviosas, y
por consiguiente inhibe la sntesis de histamina en el sistema nervioso central, pulmones y piel.
Los receptores H4 estn en las clulas inmunitarias y de origen hematopoytico como los eosinfilos y los
neutrfilos, y tambin en las vas gastrointestinales. La activacin de estos receptores en los eosinfilos
induce un cambio en la morfologa de la clula, de su quimiotaxia y un incremento en la expresin de
molculas de adherencia como CD11b/CD18 y la ICAM 1, lo cual sugiere que la histamina que se libera
de las clulas cebadas induce a los receptores H4 al reclutamiento de eosinfilos.
Los H3 y H4 se acoplan a GI/O para activar la adenilciclasa, la activacin de los receptores de H4 tiene la
capacidad de movilizar el calcio almacenado en algunas clulas.

EICOSANOIDES
o Prostaglandinas.

Las prostaglandinas constituyen una larga familia de compuestos

naturales aislados de una serie de tejidos de diferentes especies
animales. Son aproximadamente tan numerosas como las hormonas
esferoidales. Su importancia y significado potencial reside en el hecho de
que sus efectos farmacolgicos son an ms variados que los de estas
ltimas. Slo ltimamente fue establecida su estructura qumica. Casi
todas pertenecen al grupo de los cidas grasos hidroxidados.
Los efectos farmacolgicos de las prostaglandinas tiznen un amplio
espectro. A1 ser suministradas por va endovenosa modifican transitoriamente numerosos procesos
fisiolgicos, tales como presin arterial, nmero y forma de las plaquetas circulantes, etc. Sus efectos
especficos dependen de su estructura, como ha sido demostrado para varias de ellas.
Para su biosntesis es esencial la presencia de ciertos cidos grasos provenientes de los fosfolpidos. Uno
de sus rasgos significativos es su carcter ubiquiter, o sea, que estn presentes en todas las clulas. Su
sntesis se inicia simultneamente

con la estimulacin de la clula y su funcin primordial es servir como reguladores intracelulares de los
efectos de las hormonas mediante su capacidad de variar la cantidad del AMP cclico. El mecanismo de
accin del AMP cclico est visualizado en forma muy esquemtica en la figura 114.

El hallazgo de que en algunos tejidos las prostaglandinas ejercen un efecto similar al de las hormonas
respectivas (como es el caso para las hormonas tiroides y crtico-suprarrenales) v que, por otra parte, son
capaces de modificar la secrecin de stas, justific su encasillamiento entre las hormonas. Su mecanismo
ha sido parcialmente aclarado por la observacin de que en aquellos tejidos en que las prostaglandinas
inhiben la respuesta hormonal, inhiben al mismo tiempo la acumulacin intracelular del AMP cclico inducida
por la hormona respectiva. A la inversa en todos aquellos tejidos en que acentan el efecto hormonal,
incrementan simultneamente el AMP cclico en la clula. Este y otros hechos justifican que se considere a
las prostaglandinas como reguladores intracelulares de la actividad hormonal. No existen actualmente
evidencias de que las prostaglandinas sean hormonas circulantes. Son ms bien sustancias que modifican
in situ la actividad del tejido en que han sido formadas. Sin embargo, se encuentran normalmente en la
sangre, aunque en concentraciones muy bajas y son rpidamente destruidas. En algunas condiciones
patolgicas y durante el parto, su concentracin sangunea puede elevarse considerablemente.

La identificacin de las prostaglandinas y el esclarecimiento de sus mecanismos de accin, como asimismo

su determinacin cuantitativa en las clulas y en los lquidos corporales, requieren todava extensas
investigaciones. Este estudio tropezar con muchas dificultades, debido al elevado nmero de estos
compuestos y al hecho de que la estructura de las diferentes prostaglandinas es muy semejante.

Su importancia fisiolgica y teraputica reside en su distribucin ubicua, en su fcil liberacin de los tejidos
bajo el efecto de estmulos, tanto especficos como especficos, y en su accin inmediata e intensa.
Susntesis ha progresado substancialmente y en los ltimos aros se ha logrado sintetizar un nmero
elevado de prostaglandinas.

Su accin ha sido comprobada en la clnica, especialmente en relacin con la induccin del parto y la
produccin de aborto. Su empleo clnico es, sin embargo, muy limitado, debido a sus efectos colaterales
(vmito, nuseas y otros).

Producen relajacin de la musculatura bronquial y gstrica e inhiben la secrecin de jugo gstrico. Su efecto
depresor de la presin arterial es muy notorio. Las observaciones clnicas parecen indicar que modifican
marcadamente la microcirculacin a travs de su accin relajadora de las fibras musculares lisas de los
pequeos vasos. Adems aumentan el nmero de las plaquetas y la flexibilidad de los glbulos rojos. Tienen
adems una accin antinflamatoria.

Se ha demostrado la existencia intracelular de sustancias que inhiben la sntesis de las prostaglandinas

(antiprostaglandinas). Parece justificado presumir que tanto las prostaglandinas como sus inhibidores
tendrn en un futuro cercano un amplio empleo teraputico y un papel importante en esclarecer el
mecanismo de la respuesta de los tejidos frente a las hormonas.

Creemos de inters decir algunas palabras sobre las prostaglandinas renales en relacin con la funcin
antihipertensiva del rin. En las ltimas tres dcadas se public una vasta literatura sobre el sistema
renina-angiotensina. Se ha aceptado la hiptesis de que la funcin renal facilitadora de la hipertensin
consiste en la produccin de la renina y la participacin de sta en la formacin de un agente
vasoconstrictor potente, el polipptido angiotensina II, como factor fundamental de la hipertensin. De
acuerdo con esta hiptesis, la hipertensin arterial humana se debera a la excesiva actividad del sistema
renina-angiotensingeno-angiotensina. Sin embargo, se ha acumulado un nmero considerable de
evidencias de que la hipertensin arterial humana se debera ms bien a la insuficiencia de los mecanismos
hormonales renales que normalmente tienden a disminuir la presin arterial. Algunos experimentos han
revelado irrefutablemente la actividad antihipertensiva de los riones; por ejemplo, la inyeccin de extractos
renales en animales normotensos produce una cada de larga duracin de la presin arterial. El anlisis de
estos extractos revel la presencia de tres cidos grasos de composicin similar a la de las prostaglandinas.
Este tipo de prostaglandinas depresoras ha sido encontrado tambin en el semen humano, denominndose
inicialmente medulina y actualmente PGA2. La PGA2 reduce la presin arterial mediante su accin
dilatadora arteriolar directa y a travs de un mecanismo reflejo. No acta sobre la contractibilidad del
miocardio.

Las prostaglandinas se relacionan con el funcionamiento normal de los sistemas endocrinos, reproductivos,
nervioso, digestivo, respiratorio, renal y cardiovascular, es decir, ejercen influencia sobre la totalidad del
organismo.

Debido a este amplio espectro de accin, es actualmente muy difcil, por no decir imposible, dar una visin
panormica de sus mecanismos de accin.

Cabe sealar que investigaciones de los ltimos aos han revelado que las antiprostaglandinas actan por
competencia.

La accin de las prostaglandinas sobre el aparato reproductivo de la mujer y especialmente, sobre el tero,
consiste predominantemente en la induccin prematura del parto y en la provocacin de aborto.

Se acepta la existencia de 13 diferentes prostaglandinas, agrupadas en q series denominadas E, F, A y B,

que se diferencian por la estructura de su anillo carbnico.

Las prostaglandinas provocan reacciones que varan segn la especie animal. Pero en algunos casos sus
efectos, si bien son especie-dependientes, son dosis-dependientes.

Cuando se suministran varias prostaglandinas puede obtenerse sumacin de sus efectos.

Es indudable que el esclarecimiento del papel exacto, que las prostaglandinas juegan en el control
intracelular, requerir un considerable caudal de investigaciones futuras. Mientras tanto parece justificado
admitir, a la luz de la evidencia experimental disponible que, como hemos explicado, son sustancias
reguladoras de los efectos de las hormonas y a base de las evidencias experimentales recientes, de los
estmulos nerviosos tambin.

o Tromboxano
Los tromboxanos son eicosanoides derivados del cido araquidnico; los eicosanoides son molculas muy
reactivas que derivan del cido araquidnico y que incluyen a cuatro grandes clases, entre las que est el
tromboxano (junto a las prostaglandinas (PG), las prostaciclinas (PGI), y los leucotrienos (LT)).
Los tromboxanos son el resultado principalmente de la accin de la enzima ciclooxigenasa sobre el cido
araquidnico. Son un conjunto de moleculas con efecto autocrino y paracrino, sintetizada a partir del cido
araquidnico, que al igual que las prostaglandinas y leucotrienos estn demostrando recientemente sus
importantes funciones.
El tromboxano TXA2 es un metabolito del cido araquidnico, generado por la accin de la tromboxano
sintetasa sobre endoperxidos cclicos de prostaglandina PGs. Su proceso de creacin es similar a las PGs,
pero principalmente se diferencia de ellas en que el tromboxano solo es producido por las membranas de
las plaquetas. La sntesis de TXA2 determina un aumento del calcio citoplasmtico, que procede del sistema
tubular denso, contribuyendo as a la agregacin plaquetaria, por medio de su activacin.
El TXA2 acta como un potente agregante plaquetario (el mayor descubierto hasta ahora) y vasoconstrictor,
el cual a su vez se transforma en el tromboxano B2, que es inactivo, pero ms estable que el anterior.

Su principal funcin biolgica es participar en la Hemostasia, es decir en los procesos de coagulacin y

agregacin plaquetaria. En el sistema respiratorio, particularmente el TXA2, es un potente broncoconstrictor.
Debido a su funcin en la agregacin plaquetaria, el TXA2 es importante en el cierre de las heridas y
hemorragias que permanentemente se producen en nuestro organismo.
Las plaquetas son ricas en la enzima tromboxano sintetasa y producen una cantidad elevada de
tromboxano A2.

o Leucotrienos

Los leucotrienos son eicosanoides derivados de lpidos de membrana. Son producidos por leucocitos y su
principal funcin es la de participar como mediadores de la inflamacin. Estn involucrados en alergias y
asma, entre otras enfermedades inflamatorias.

Los leucotrienos son eicosanoides derivados de lpidos de membrana que se sintetizan a partir de cido
araquidnico. Son sintetizados por la enzima 5-lipoxigenasa. Esta enzima necesita la protena activadora de
la lipoxigenasa (FLAP) para actuar. Hay 4 leucotrienos importantes: LTC4, LTD4, LTE4 y LTB4.

Los leucotrienos son producidos por leucocitos de tipo mastocitos, macrfagos, eosinfilos, basfilos y
neutrfilos, frente estmulos como IgE, IgG, peptidoglucano o citoquinas. Los cisteinil-leucotrienos, LTC4,
LTD4 y LTE4 actan en la respuesta inflamatoria. Sus clulas diana son las clulas del msculo liso de
bronquios y de intestino produciendo broncoconstriccin y aumento de los movimientos peristlticos,
respectivamente. Tambin actan sobre las clulas endoteliales de vasos sanguneos, provocando
vasodilatacin y aumento de permeabilidad con una llegada de mayor flujo de sangre a la zona. Estas
clulas diana presentan receptores para estos leucotrienos. El leucotrieno LTB4 tambin favorece el
reclutamiento de neutrfilos a la zona de inflamacin ya que los neutrfilos tienen receptores para el LTB4.
Se ha encontrado el receptor de LTB4 en placas ateroesclerticas por lo que podra estar relacionado con la
patogenia de la ateroesclerosis. Los leucotrienos parecen estar involucrados en la patogenia de procesos
inflamatorios como alergias y asma. En las alergias, los leucotrienos son liberados en la fase tarda. Hay
diversos frmacos que se usan especficamente frente al asma cuyo mecanismo de accin est basado en
la inhibicin de la sntesis de leucotrienos, actuando sobre la 5-lipoxigenasa o la FLAP, o con accin
antagonista de receptores de leucotrienos. Se ha encontrado una actividad aumentada de la enzima 5-
lipoxigenasa en enfermedades cardiovasculares. Actualmente se est estudiando la relacin de un
incremento en la actividad de esta enzima con enfermedades neurolgicas como depresin y ansiedad.

Serotonina
La serotonina es un neurotransmisor importantsimo del sistema nervioso central, desempeandose como
regulador de los estados de nimos como la ira. Tambin participa de la regulacin de la temperatura
corporal, el humor, el sueo, el vmito, la sexualidad, y el apetito.

La serotonina es una monoamina (5-hidroxitriptamina, o 5-HT) neurotransmisora sintetizada por las

neuronas serotoninrgicas en el Sistema Nervioso Central (SNC) y las clulas enterocromafines (clulas de
Kulchitsky) en el tracto gastrointestinal de los animales y del ser humano. Adems de esto, la serotonina es
tambin un mediador perifrico de la seal.

Entre las principales funciones de la serotonina esta la de regular el apetito mediante la saciedad, equilibrar
el deseo sexual, controlar la temperatura corporal, la actividad motora y las funciones perceptivas y
cognitivas. La serotonina tambin interviene en otros conocidos neurotransmisores como la dopamina y la
noradrenalina, que estn relacionados con la angustia, ansiedad, miedo, agresividad,as como los
problemas alimenticios. La serotonina participa de la elaboracin la melatonina, una protena que es
fabricada en el cerebro en la glndula pineal, y es la encargada de la regulacin del sueo. Durante el
atardecer, los niveles de serotonina aumenta induciendo al sueo y permaneciendo elevada hasta el
amanecer cuando comienza a descender.

La serotonina es sintetizada desde el aminocido triptfano en una va metablica corta que involucra dos
enzimas: triptfano hidroxilasa (TPH) y una L-aminocido aromtico decarboxilasa (DDC). La reaccin
mediada por TPH es una etapa limitante en la va. La TPH ha sido vista en dos formas existentes en la
naturaleza: TPH1, encontrada en varios tejidos, y la TPH2, que es una isoforma cerebro-especfica.

Angiotensina II

Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), tambin llamados bloqueadores del
receptor de la angiotensina (BRA), son un grupo de medicamentos que modulan al sistema renina
angiotensina aldosterona. Su principal indicacin en medicina es en la terapia para la hipertensin arterial, la
nefropata diabticaque es el dao renal debido a la diabetes mellituse insuficiencia cardaca
congestiva.

Mecanismo de accin
Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II son sustancias, como su nombre lo indica, que
actan como antagonistas o bloqueantes del receptor de la enzima angiotensina II, llamado receptor AT1. El
bloqueo de los receptores AT1 de manera directa causa vasodilatacin, reduce la secrecin de la
vasopresina y reduce la produccin y secrecin de aldosterona, entre otras acciones. El efecto combinado
es una reduccin en la presin arterial.

La especificidad de cada antagonista del receptor de la angiotensina II se logra por la acumulacin de una
combinacin de tres parmetros farmacodinmicos y farmacocinticos:

Inhibicin del frmaco al nivel ms bajo o a las 24 horas. Este es un parmetro de importancia clnica, pues
relaciona la cantidad de bloqueo o inhibicin del efecto de la angiotensina II sobre el alza de la presin
sangunea. Algunos inhibidores en esta categora de los que se conoce el porcentaje de inhibicin a las 24
horas incluyendo sus dosis, son:

Valsartn 80mg 30%

Telmisartn 80mg 40%
Losartn 100mg 25- 40%
Irbesartn 150mg 40%
Irbesartn 300mg 60%
Olmesartn 20mg 61%
Olmesartn 40mg 74%

Afinidad por el receptor AT1 en vez del receptor AT2, e indica el grado de atraccin por el receptor correcto.

La afinidad de algunos inhibidores son:

Losartn 1000 veces
Telmisartn 3000 veces
Irbesartn 8500 veces
Olmesartn 12500 veces
Valsartn 20000 veces

El tercer rea de eficacia del inhibidor es su vida media, que es un indicador de la cantidad de horas que le
toma al medicamento para llegar a la mitad de su concentracin efectiva. Algunas de las vidas medias
conocidas incluyen:

Valsartn 6 horas
Losartan 6- 9 horas
Irbesartan 11- 15 horas
Olmesartan 13 horas
Telmisartan 24 horas

Usos
Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II se usan en medicina principalmente en el
tratamiento de la hipertensin arterial cuando el individuo no tolera un inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina. De por si, los ARA-II no inhiben el metabolismo de la bradiquinina u otras quininas, por lo que
rara vez se ven asociados con la tos seca y persistente o el angioedema que limita la terapia con un IECA.
Recientemente se han empezado a usar los ARA-II dentro del tratamiento para la insuficiencia cardaca,
igualmente para pacientes que no toleran los IECA, en particular el candesartn. Por su parte, el irbesartn
y el losartn tienen datos de experimentos que han demostrado beneficios en pacientes hipertensos con
diabetes mellitus tipo II, y puede que sean eficaces prolongando la aparicin o progreso de una nefropata
diabtica. El candesartn se ha usado experimentalmente en el tratamiento preventivo de la migraa,1
mientras que el losartan est en estudio como tratamiento para la fibrosis pulmonar2

Los bloqueadores del receptor de la angiotensina II tienen diferentes potencias en su efecto controlador de
la hipertensin arterial, mostrando tensiones arteriales estadsticamente diferentes uno del otro a dosis
mximas.3 Al ser usados clnicamente, el agente escogido para cada caso variar dependiendo del grado
de respuesta deseada sobre la presin arterial.

Vasopresina

Son hormonas peptidas producidas en el hipotlamo. La mayora se almacenan en la parte posterior de la

glndula pituitaria (neurohipofisis) con el fin de ser liberadas en la corriente sanguinea, siendo algunas de
ellas liberadas incluso directamente en el cerebro. La vasopresina esta en elevadas concentraciones en el
locus coeruleus y en la sustancia negra, que son ncleos catecolaminergicos.

SINTESIS: La angiotensina II estimula la secresion de vasopresina. La vasopresina que se estrae de la

sangre periferica ha sido producida en 2 nucleos del hipotalamo: El nucleo supraoptico y el nucleo
paraventricular, despues de haber sido producida se almacena en la parte superior de la glandula pituitaria
desde donde es liberada, excepto en condiciones de un tumor generador de vasopresina.
Se sintetiza en el reticulo endoplasmico, con una secuencia seal (neurofisina II) y es procesada a traves
del aparato de Golgi. Luego, las vesiculas que salen de Golgi (cuerpos de Herring), por transporte axonal,
llegan hasta la terminal presinaptica adyacente a un vaso sanguineo, siendo alli liberada. Las vesiculas que
almacenan al neurotransmisor o bien se destruyen o se reutilizan, pero despues de que vuelvan a ser
transportadas al soma. Los peptidos necesitan concentraciones de calcio mas bajas para conseguir la
liberacion de los neurotransmisores.

ELIMINACION: El mecanismo de inactivacion es la proteolisis, por proteasas extracelulares. No se ha

identificado ningun sistema de recaptacion.

FUNCIONES: Acta en la porcin final del tubulo distal y en los tubos colectores renales. Provoca un
aumento de la reabsorcion de agua (mayor expresion de canales de acuaporina 2 en membranas). Este
aumento de la reabsorcion provocara:
1. Disminucin de la osmolaridad plasmatica.
2. Aumento del volumen sanguineo, retorno venoso, volumen latido y por consecuencia aumento del gasto
cardiaco (GC).

La hormona vasopresina promueve la retencin de agua desde los riones. As pues, altas concentraciones
de vasopresina provocan una mayor retencin renal de agua, y se excretara la cantidad justa para eliminar
los productos de desecho. Es por esto que durante una deshidratacin los niveles de vasopresina estn
altos: para as evitar la prdida de agua.
Acta sobre el msculo liso vascular provocando una vasoconstriccin (via IP3) y por ello un aumento de la
resistencia vascular perifrica (RVP).
Funciona como neurotransmisor. Las concentraciones de vasopresina son mucho ms pequeas que las de
los pptidos convencionales, pero con efectos muy potentes. Posee efectos sobre las neuronas de los
ncleos paraventriculares y suprapticos que sintetizan y segregan hormonas, y se conoce desde hace
tiempo la existencia de fibras colaterales que controlan estas neuronas mediante retroalimentacin negativa.
La vasopresina inhibe las descargas del ncleo supraptico y paraventricular. Segn una reciente
investigacin acta en la amgdala cerebral como "hormona del miedo" .
Cuando se administra la vasopresina intracerebralmente se altera la presin sangunea y acta como
agente antipirtico y analgsico.
Ha sido implicada en la formacin de memoria, incluyendo reflejos retrasados, imgenes, memoria a corto y
largo plazo, aunque el mecanismo todava no ha sido aclarado. Estos hallazgos resultan controvertidos.
Aunque no todos los estudios estn de acuerdo, un estudio de 2006 sobre paros cardacos aport pruebas
de la mayor efectividad de la vasopresina respecto a la epinefrina en casos de paro cardaco asistlico.
El consumo de alcohol hace que esta hormona se inhiba y no se produzca la reabsorcin del agua. Esta
agua es desechada por la orina, razn por la cual se acude tanto al servicio cuando se bebe alcohol.

Endotelina
Endotelina (ET) Las endotelinas (ET) son potentes agentes presores endgenos, secretadas por diferentes
tejidos y clulas del organismo. Qumicamente son pptidos. La familia de las endotelinas (ET), est
constituida por tres isoformas: endotelina1 (ET1), endotelina2 (ET2) y endotelina3 (ET3). Las tres
isoformas estn constituidas por 21 aminocidos con cuatro residuos de cistena, estableciendo dos puentes
intramoleculares de disulfuro, formando una estructura semicnica. Los puentes de disulfuro y el dominio
carboxiterminal son cruciales, tanto para la unin de las endotelinas con su receptor especfico como para
conservar su actividad biolgica

Funciones
Hay aumento de evidencias de que las endotelinas podran tener una participacin central en el dao de
rganos blanco que acompaa a la hipertensin arterial severa y de que el efecto de la endotelina en la
patogenia de la hipertensin podra basarse en las complejas interacciones endotelina-sistema renina-
angiotensina-xido ntrico; se cree que podran jugar un rol en la patogenia de la hipertrofia vascular. El tono
vascular, tanto en la normotensin como en la hipertensin, depende probablemente de un balance entre
factores vasodilatadores y vasoconstrictores. Dado el aumento de expresin del ARN para endotelina en
vasos de hipertensos severos, sal sensibles, y en pacientes con preeclampsia, probablemente jueguen un
papel en la hipertrofia vascular que se encuentra exacerbada en esas situaciones clnicas. Se ha
demostrado tambin un aumento en la sntesis renal de ET-1 en las enfermedades renales crnicas que
cursan con proteinuria.

Estructura
La ET-1 acta sobre dos tipos de receptores: A y B (ET-A y ET-B). El receptor ET-A se encuentra en el
msculo liso y media el efecto vasoconstrictor, presor y mitognico de la ET-1. Es un receptor ligado a las
protenas G que, al recibir al agonista, genera IP3, DAG y, sobre todo, aumento del Ca inico intracelular,
segundos mensajeros que causarn el efecto. El receptor ET-B que se encuentra en endotelios, produce
liberacin de xido ntrico y prostaciclina.

Receptores a endotelina
Los receptores ETA estn localizados principalmente en el msculo liso vascular y son responsables de
inducir la proliferacin celular y vasoconstriccin. Los receptores ETB estn presentes en las clulas
endoteliales y son mediadores de la relajacin vascular por activacin de la produccin de xido ntrico y
prostaciclina, adems, intervienen en la depuracin de la ET1. El sistema endotelina est involucrado
esencialmente con la hipertensin arterial sistmica, hipertensin pulmonar, aterosclerosis, reestenosis
coronaria, falla cardaca, cardiomiopatas e insuficiencia La respuesta inducida por endotelina puede ser
dividida dentro de dos grandes grupos de acuerdo con el orden de la potencia farmacolgica de los tres
isopptidos. El primer grupo de respuesta incluye vasoconstriccin, broncoconstriccin, contraccin de
msculo liso uterino y secrecin de aldosterona. El segundo grupo incluye vasorrelajacin e inhibicin de
agregacin plaquetaria dependiente de endotelina. En el primer grupo, ET1 y ET2 actan como el
extremo agonista ms potente que ET3, y en el segundo grupo los tres isopptidos tienen igual potencia.
Estas observaciones sugieren que existen cuando menos dos distintos tipos de receptores a endotelina que
medan estos dos distintos grupos de respuesta farmacolgica. Diferentes reportes en la literatura de
experimentos de reaccin cruzada y estudios de unin con endotelinas marcadas en varios tejidos proveen
la evidencia bioqumica de la existencia de dos diferentes tipos de receptores a ET.

Efectos biolgicos: endotelina1

En adultos sanos los niveles de endotelina en plasma son bajos (12 pg/mL). La ET1 no es una hormona
circulante, sino que acta como un factor autocrino/paracrino en mltiples sitios. La ET1 y el receptor ETA
probablemente, tienen un papel en el mantenimiento basal del tono vasomotor y de la presin sangunea en
los humanos.5 Por otro lado, la ET1 es un mitgeno directo de clulas de msculo liso que acta por
activacin de ambos receptores (ETAETB) y estimula, a su vez, la produccin de citocinas y factores de
crecimiento. Tambin induce la formacin de protenas de la matriz extracelular y fibronectina, y potencia el
efecto del factor de crecimiento transformantebeta (TGFb) y del factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF) . El efecto en la produccin de colgena es mediada por ambos receptores, ETAy ETB, y
en fibroblastos de piel. No as, en fibroblastos cardacos el mediador son los receptores ETB. La ET1
tambin posee una potente accin proinflamatoria. De otra parte, induce agregacin plaquetaria y estimula
la produccin de aldosterona por un mecanismo mediado por receptores ETB6

Antagonista de endotelina1 como agente teraputico: El sistema endotelina ha sido bloqueado a travs
de la inhibicin de la enzima convertidora de endotelina (ECE) y por el uso de antagonistas de ET1 que
bloquean a los receptores. La inhibicin de la ECE reduce la sntesis de ET1. La va ms eficiente para
inhibir el sistema endotelina es el uso de antagonistas a receptores de ET que pueden bloquear nicamente
a los receptores ETA, o aquellos antagonistas que bloquean ambos receptores ETA/ETB. Actualmente se
utilizan diferentes compuestos peptdicos y no peptdicos para bloquear a los receptores del sistema
endotelina. Estos antagonistas han sido probados, tanto en modelos experimentales como en pacientes con
HAP

Bradiquinina
La bradiquinina o bradicinina es un pptido fisiolgico y farmacolgicamente activo que est formado por
nueve aminocidos. La bradiquinina causa vasodilatacin por medio de la secrecin de prostaciclinas, xido
ntrico y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio.

Estructura
La secuencia de aminocidos de la bradiquinina es la siguiente: arg - pro - pro - gly - phe - ser - pro - phe -
arg. Su frmula emprica es por consiguiente C50H73N15O11.

Sntesis
La actividad del sistema calicrena-cinina produce bradiquinina por desdoblamiento proteoltico de su
precursor ciningeno, ciningeno de elevado peso molecular (CEPM), empleando la enzima de la
cininogenasa.

Metabolismo
En el ser humano, la bradiquinina se elimina por la accin de las tres cininasas siguientes: Enzima
convertidora de angiotensina (ECA), aminopeptidasa P (APP), y carboxipeptidasa N (CPN), que desdoblan
las posiciones 7-8, 1-2 y 8-9 respectivamente.1 2

Importancia fisiolgica
Efectos: La bradiquinina es un potente vasodilatador dependiente del endotelio, que provoca la contraccin
del msculo liso no vascular, aumenta la permeabilidad vascular y tambin est relacionado con el
mecanismo del dolor. En ciertos aspectos acta de manera similar a la histamina y, al igual que sta, se
secreta en las vnulas y no en las arteriolas.

La bradiquinina aumenta los niveles internos de calcio en los astrocitos neocorticales provocando que stos
liberen glutamato. La bradiquinina tambin es la causa de la tos seca en algunos pacientes sometidos a
tratamientos con frmacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Esta tos refractaria suele
ser una causa de la interrupcin del tratamiento con inhibidores ECA.

Receptores
En los mamferos, se conocen dos tipos de receptores de la bradiquinina. El receptor B1 se expresa
nicamente como el resultado de una herida en el tejido y se cree que puede tener cierta relevancia en el
dolor crnico. El receptor B2 es constitutivamente activo y acta en la funcin vasodilatadora de la
bradiquinina.

Neuropptidos
La investigacin en neuroqumica en los ltimos aos ha proporcionado una gran cantidad de informacin
sobre los pptidos neuroactivos. En cuanto a los neuropptidos, lo ms sorprendente de su descubrimiento
ha sido que, en algunos casos, aunque se saba que actuaban en el cuerpo humano como hormonas, se ha
ampliado el campo de accin de los mismos. Por ejemplo, el pptido intestinal vasoactivo (VIP) y la
colecistoquinina (CCK) se saba que actuaban como hormonas gastrointestinales, de accin local, y
posteriormente se aislaron en el sistema nervioso central (SNC), donde se comprob que llevaban a cabo
una actividad fisiolgica importante as como otras propiedades que definen su papel neurotransmisor y
neuromodulador. Sin embargo, en otros casos, el estudio ms detallado ha supuesto un cambio y
alejamiento de la idea inicial que se tena sobre el funcionamiento de los mismos. Ejemplos de este segundo
caso son la vasopresina y la oxitocina. Por ltimo otros pptidos, como las endorfinas y encefalinas, se
consiguieron aislar del SNC gracias a su enorme capacidad para imitar las acciones bsicas de la morfina,
por esto se les denomina opiceos endgenos.

No obstante, aunque se admite el concepto de neurona peptidrgica despus de mucha investigacin, los
neuropptidos deben considerarse como posibles neurotransmisores de diversas regiones del SNC.

Los neuropptidos presentan algunas caractersticas que los diferencian de los neurotransmisores clsicos,
entre ellas destaca que se encuentran en una concentracin mucho ms pequea pero tienen acciones ms
potentes.

Sistemas peptidrgicos
Gracias a nuevos mtodos de investigacin, como el radioinmunoensayo y la cromatografa lquida de alto
rendimiento, se ha podido determinar el papel neurotransmisor tanto de los pptidos que ya se conocan por
su intervencin perifrica y local, como del nuevo grupo de pptidos de accin cerebral como las encefalinas
y las endorfinas.

Aunque se considera los pptidos como posibles neurotransmisores hay algunas diferencias con respecto a
los mismos:

Su gran potencia, aunque se encuentran en cantidades menores al resto de neurotransmisores.

La biosntesis, que parece ser similar al de las hormonas proteicas y otras protenas secretoras.

El pptido es una molcula relativamente grande, lo que conlleva situaciones no tan fciles de regular como
las de un neurotransmisor clsico, es decir, una molcula sencilla. El neuropptido exige una sntesis
compleja y problemtica que tambin podra producirse a partir de la formacin por parte de la neurona de
compuestos proteicos que, almacenados en los botones terminales, fuesen degradados por proteolisis y
liberaran fragmentos que pudieran ser de utilidad neurotransmisora. Otra dificultad aadida es que, al ser
molculas grandes, su inactivacin por recaptura constituye un problema, pero tambin lo es, y ms, su
degradacin metablica extracelular, lo que nos lleva a pensar en trminos generales que los neuropptidos
deben ejercer una actividad esencialmente cotransmisora o neuromoduladora.

Teniendo en cuenta lo anterior, lo ms fcil es pensar que los neuropptidos van a coexistir con los
neurotransmisores, y su papel puede ser el de un neuromodulador. Por tanto, podemos hablar de
neurotransmisores y cotransmisores con la concreta sofisticacin de la accin de los neurotransmisores
clsicos.

Los pptidos neurotransmisores ms conocidos son las encefalinas y las endorfinas, que actan sobre los
receptores opiceos endgenos; pero la lista es cada vez ms amplia. Su liberacin podra ser simultnea
con la de los neurotransmisores clsicos, teniendo, por tanto, amplias repercusiones conductuales o
simplemente expresar propiedades sobre los procesos psquicos como la afectividad, la motivacin, el
aprendizaje y la memoria.

La lista de neuropptidos que actualmente se estn investigando en cuanto a su distribucin, contenido y

potencia farmacolgica es casi interminable, por lo que es imposible desarrollarlos todos.

Normalmente se sintetiza un pptido precursor o pre-protenas, las cuales se desplazan a las cisternas del
retculo endoplasmtico, donde se desintegra la secuencia "pre" para producir una pro-protena, las cuales
se transportan al aparato de Golgi donde van a escindirse para producir pptidos ms cortos,
posteriormente para que tenga lugar la finalizacin del proceso postranslacional van a ser reunidas en los
grnulos neurosecretores y se van a transportar a los terminales nerviosos para su almacenamiento y
posterior liberacin. Puede tener lugar una amidacin en el terminal carboxilo (C) y una acetilacin del
terminal amino (N), se pueden constituir uniones de disulfuro, ciclarse el glutamato, etc. Hay muchas
familias parecidas de neuropptidos, pero se diferencian en secuencias peptdicas que son esenciales para
su actividad. Cada miembro de la familia se puede encontrar sintetizado en un rgano o regin del cerebro
distinto, esto viene determinado por el procesamiento de las enzimas que all existan. Por ejemplo, dentro
de la familia de pptidos CCK, el CCK-8 se encuentra en el cerebro mientras que el CCK-3 est en el
intestino.

En cuanto a su desactivacin, al no haberse encontrado sistemas de transporte de membrana efectivos,

parece que sta se lleva a cabo por medio de la accin de las peptidasas activas. Por tanto, no son
recaptados y reciclados por la neurona y se deduce que la cantidad de pptidos que se vayan a liberar
depende de los almacenamientos adecuados de sus protenas precursoras.
Se sabe que algunos neurotransmisores peptdicos se sintetizan y liberan desde las neuronas del SNC,
realizando un papel hormonal ya establecido en la hipfisis, lo novedoso es, como ya hemos dicho, su
funcionamiento como neurotransmisor.

Otra caracterstica tambin muy relevante es la coexistencia, dentro de la misma neurona, de neuropptidos
con otros pptidos o neurotransmisores. Cuando se liberan las dos sustancias, los pptidos tienen la
capacidad de modular la accin del neurotransmisor clsico y tambin de actuar por separado sobre clulas
postsinpticas.
Algunos de los neuropptidos tambin existen en el sistema gastrointestinal, donde funcionan como
neurotransmisores perifricos u hormonas. Los pptidos neurogastrointestinales son colecistoquinina (CCK),
Pptido intestinal vasoactivo (VIP), neurotensina, sustancia P, somatostatina, encefalinas, Bombesina.

Estos pptidos estn organizados en familias en base a estructuras relacionadas y con una secuencia
peptdica comn que es la responsable del tipo de actividad caracterstica.

En general los pptidos pueden dar lugar a muchas variaciones en el comportamiento, cuando se
administran en humanos y animales de experimentacin. stas van en la lnea de modificacin de las
emociones y del estado de nimo, as como efectos analgsicos de las encefalinas y endorfinas.

Factor de activacin plaquetaria

Factor activador de plaquetas, tambin conocido como PAF, PAF o AGEPC es un fosfolpido potente
activador y mediador de muchas funciones de los leucocitos, incluyendo la agregacin de plaquetas y la
desgranulacin, la inflamacin, y la anafilaxia. Tambin est implicado en los cambios en la permeabilidad
vascular, la explosin oxidativa, la quimiotaxis de los leucocitos, as como el aumento del metabolismo del
cido araquidnico en los fagocitos.

PAF es producido por una variedad de clulas, pero especialmente los que participan en la defensa del
husped, tales como las plaquetas, clulas endoteliales, neutrfilos, monocitos y macrfagos. PAF se
produce continuamente por estas clulas, pero en cantidades bajas y la produccin est controlada por la
actividad de acetylhydrolases PAF.

Se produce en grandes cantidades por las clulas inflamatorias en respuesta a estmulos especficos.

Inhibicin

Antagonistas del PAF es un tipo de ligando de receptor o el medicamento que no provoca una respuesta
inflamatoria tras la unin, pero bloquea o disminuye un efecto de la PAF. Ejemplos de antagonistas del PAF
son:

CV-3988 es un antagonista del PAF que bloquea los eventos de sealizacin correlacionados con la
expresin y la unin del PAF a los receptores de PAF.
SM-12502 es un antagonista del PAF, que se metaboliza en el hgado por la enzima CYP2A6.
Rupatadina es un antihistamnico y antagonista del PAF se utiliza para tratar las alergias.

Uso Clnico

Los altos niveles de PAF estn asociados con una variedad de condiciones mdicas. Algunas de estas
condiciones son:

Reacciones alrgicas Stroke Sepsis El infarto de miocardio colitis, inflamacin del intestino grueso
esclerosis mltiple

Si bien los efectos de la PAF tienen en la respuesta inflamatoria y las enfermedades cardiovasculares son
bien entender, el PAF es todava un tema candente de debate. En los ltimos 15 aos, los documentos
escritos en PAF casi se han duplicado, pasando de aproximadamente 7.500 en 1997 a 13.000 en 2012 -
PAF no es totalmente conocido y sigue siendo un tema candente para la investigacin.

Medicamentos anti-PAF
Los medicamentos anti-PAF se estn utilizando actualmente en ensayos de rehabilitacin cardaca. Los
frmacos anti-PAF se utilizan para bloquear los receptores de angiotensina II de tipo 1 para bajar en el
riesgo de fibrilacin auricular en individuos con fibrilacin paroxstica. Tambin se utiliza para disminuir los
efectos de allegeries.

Citoquinas
Las citoquinas son glucoprotenas o protenas de bajo peso molecular producidas durante la fase de
iniciacin o en la fase efectora de la respuesta inmune con el objeto de mediar y regular la amplitud y
duracin de las respuestas inmune/inflamatorias.

Son producidas por la activacin de leucocitos y tambin por la activacin de clulas neurales, fibroblastos y
clulas endoteliales. La activacin de estas clulas es uno de los hechos ms precoces de la respuesta
celular a la agresin tisular. El otro estmulo muy importante frente a la agresin tisular son los impulsos
aferentes neuronales del tejido daado o sitio de la ciruga.

La respuesta inmune es consecuencia de la interaccin entre los linfocitos T (LT), los linfocitos B (LB) y los
monocitos/macrfagos. Todas estas clulas deben comunicarse entre s y de ello se encargan las
citoquinas. Adems, las citoquinas son el principal mensajero del sistema inmune al cerebro, de modo tal
que ste recibe informacin del sistema inmune y responde a ella.

Para poder comprender la importancia del estudio de las citoquinas por los profesionales mdicos
relacionados con la anestesia, ciruga, trauma y medicina crtica, se las debe ubicar en el contexto de las
respuestas elaboradas por el organismo ante la agresin quirrgica, traumtica y/o infecciosa.

La ciruga provoca una amplia variedad de cambios metablicos que incluyen hiperglucemia, prdida de
masa muscular, sntesis de protenas de fase aguda y aumento de leucocitos en la sangre perifrica. Dichos
cambios se originan en las aferencias neuronales, somticas y autonmicas, y en la liberacin de citoquinas
desde el sitio de la lesin tisular.

Aunque las tcnicas anestsicas bloqueen completamente las aferencias neuronales, como puede
conseguirse en la ciruga de miembros inferiores, rganos de la pelvis u ojo, las respuestas neuroendocrinas
e inmunolgicas pueden retrasarse, pero no desaparecen completamente.

La respuesta al estrs quirrgico se inicia por tres factores fundamentales:

percepcin psicolgica (corteza lmbica), relacionada con la ansiedad preoperatoria

prdida de lquido extracelular (receptores de volumen)
dao tisular (estimulacin de las vas nociceptivas y liberacin de citoquinas)

En esta revisin se tratar la activacin de la red de citoquinas y la respuesta de fase aguda producida en la
ciruga y el trauma. La secrecin crnica de citoquinas, por ejemplo en la sepsis, deber ser motivo de otra
revisin.
- Caractersticas de las citoquinas
Las citoquinas no se encuentran preelaboradas en compartimentos celulares sino que su sntesis se inicia
luego de interacciones precisas e involucra la transcripcin y sntesis de ARN mensajero (ARNm).

Una misma citoquina puede ser producida por mltiples tipos celulares, y a su vez cada una de ellas puede
actuar sobre clulas diferentes (pleiotropismo).

Las citoquinas interactan entre s:

pueden inducirse las unas a las otras
pueden modular el receptor de otra
pueden tener efectos sinrgicos, aditivos o antagonistas

Existe, pues, una considerable superposicin y redundancia de efectos entre las mismas.

Las citoquinas pueden ejercer su accin:

en el nivel local (accin autocrina), activando receptores presentes en las mismas clulas
elaboradoras
en el nivel de receptores de clulas que se encuentran en la cercana (efecto paracrino)
sobre clulas distantes (efecto endocrino), en el caso de que las concentraciones liberadas hacia el
torrente circulatorio sean muy altas.
La respuesta celular a las citoquinas tambin es lenta (horas), pues requiere de la formacin de ARNm y la
posterior sntesis de protenas.

La accin de las citoquinas se produce por unin a receptores especficos y de muy alta afinidad, razn por
la que son requeridas muy pequeas cantidades para gatillar el efecto biolgico.

Los receptores se encuentran en la superficie celular y su expresin es regulada a travs de seales

especficas que pueden ser generadas por otra o an la misma citoquina, lo que permite amplificar la seal
positiva o generar un efecto de retroalimentacin negativa.

La funcin de los receptores es la de reconocer espec-ficamente a una citoquina y convertir esa interaccin
en una seal intracelular adecuada.
Todos los receptores son glucoprotenas constituidas por tres regiones:
un dominio extracelular, el cual provee la regin de reconocimiento para la citoquina y determina la
especificidad
una regin transmembrana expandida a lo largo de la bicapa lipdica de la membrana plasmtica
dominio intracelular responsable de generar la seal de transduccin
Asimismo existen receptores solubles que surgen del clivaje proteoltico de receptores de membrana o por
empalmes alternativos de los ARNm, cuya principal funcin sera regular los efectos biolgicos de las
citoquinas.
Importancia de las citoquinas en la anestesia y la ciruga
La inmunodepresin observada luego de una ciruga mayor es el resultado, principalmente, de la disfuncin
de los linfocitos T, y se caracteriza por un deterioro de la sntesis de IL-2 e interfern gamma (INF- g). La
incapacidad de producir una adecuada cantidad de IL-2 causa una incompleta proliferacin de linfocitos T
helper en respuesta a la estimulacin antignica, y una deficiencia en el INF-g resulta en un deterioro de la
capacidad de presentacin antignica de los monocitos.

Las citoquinas producidas en respuesta a la ciruga estn involucradas en:

respuesta inflamatoria no especfica

respuesta inflamatoria especfica
hematopoyesis
reparacin de tejidos

Las citoquinas ms estudiadas en relacin con la ciruga son: IL-1, IL-2, IL-6, TNF-a e INF-g.

Interleuquina 6 (IL-6)

Es producida principalmente por los macrfagos, pero tambin es segregada por las clulas del endotelio
vascular, fibroblastos y por algunos LT activados, en respuesta a la estimulacin de IL-1 y en menor grado
por TNF-a. Tambin es estimulada su secrecin por la accin adrenrgica.

Comparte acciones biolgicas con la IL-1 pero, a diferencia de ella, no causa trombosis intravascular ni
injuria tisular. Se destaca la accin sobre los hepatocitos, a los que estimula para producir protenas de fase
aguda.

La IL-6 ha sido una de las ms estudiadas con relacin al estrs anestsico-quirrgico. Sus valores en
sangre aumentan despus de todo tipo de ciruga mayor, pudindose detectar incrementos a los 30 minutos
de la incisin de la piel, y alcanza los valores pico entre las 2 a 4 horas despus de la ciruga. Se ha
demostrado que existe una buena correlacin entre el incremento en los valores de IL-6 y la magnitud de la
lesin tisular por la ciruga1.

Tambin es importante el efecto de las drogas anestsicas sobre los niveles de IL-6. Los opiceos
disminuyen transitoriamente la liberacin de citoquinas durante la ciruga2. Croiser y col. registraron un
descenso significativo en los valores plasmticos de IL-6 en un grupo de pacientes que recibieron anestesia
endovenosa con propofol y alfentanil, respecto del grupo inhalatorio que recibi isoflurano y fentanil. La ms
probable explicacin para la atenuacin de la respuesta de la IL-6 en pacientes que recibieron anestesia IV
es que las drogas usadas modularon directamente su liberacin.

El alfentanil parece ser el principal responsable, aunque no puede descartarse la influencia que pueda tener
el propofol. Las razones a favor del alfentanil son que los monocitos, que secretan IL-6, poseen en su
membrana receptores para opioides que pueden inducirlos a reducir la concentracin de cAMP, habindose
demostrado que la secrecin de IL-6 es disparada por un aumento intracelular de cAMP. Por lo tanto, al
impedir el aumento de cAMP podra atenuarse la expresin de IL-6.

En el mismo trabajo comprobaron que el cortisol en el grupo control comenz a aumentar a la hora de
comenzada la ciruga, alcanz el pico mximo a las 4 horas y comenz a declinar progresivamente hasta
alcanzar valores similares al basal a las 48 horas. En el grupo que recibi bloqueo peridural, el cortisol no
aument hasta una hora despus de iniciada la ciruga, comenz a elevarse luego y alcanz el pico a las 4
horas, pero con valores muy inferiores a los del grupo control. Los autores consideran que dada esa falta de
relacin temporal entre la produccin de IL-6 y de cortisol, es improbable que la IL-6 contribuya en forma
importante a los cambios de secrecin de la hipfisis.

Los niveles elevados de IL-6 son considerados de valor pronstico en pacientes con trauma, infeccin,
hemorragia, etc. En un trabajo de Baigrie RJ y col.4, la IL-6 de tres pacientes que tuvieron complicaciones
se elev muy por encima de los valores medios dentro de las pocas horas de la incisin, mientras que en
ningn caso hubo sospecha de pobres progresos hasta las 24-48 hs despus. Los aumentos de IL-6 en el
grupo que present complicaciones no solo precedieron 12 horas a los signos clnicos, sino que se
mantuvieron por ms tiempo que en el grupo con menores complicaciones.

Se ha descrito el efecto depresor miocrdico de la IL-6. La reperfusin del miocardio, luego del paro
cardaco durante la ciruga de corazn a cielo abierto, est asociada con infiltracin de leucocitos y
macrfagos, que podran ser los responsables de la transitoria depresin miocrdica. La produccin de
citoquinas por los macrfagos pulmonares en respuesta al dao tisular durante el by pass aorto-coronario
determinara que su concentracin sera elevada en la sangre de las venas pulmonares. Por eso se midi la
concentracin de TNF-a e IL-6 en 7 pacientes antes y despus de un by pass aorto-coronario no
complicado5. Los niveles sanguneos de ambas citoquinas fueron indetectables antes de la ciruga, pero
aumentaron dramticamente en todos los pacientes luego del by pass. En el mismo estudio se someti in
vitro a msculos papilares de hmsters y humanos a concentraciones crecientes de IL-6 en el bao del
preparado, observndose un efecto inotrpico negativo directamente relacionado con la concentracin, que
comienza a los 2 a 3 minutos de agregar la IL-6, alcanza el mximo a los 5 minutos, permanece constante
durante 20 minutos y revierte completamente a los 40 minutos de haber eliminado del bao la interleuquina.
Estas evidencias apoyan la idea de que niveles clnicos de IL-6 deprimen el miocardio.

Recientemente se report un aumento en la produccin de xido ntrico por la citoquinas en miocitos

aislados de ratas, el cual tiene un efecto inotrpico negativo. Probablemente ste sea el mecanismo por el
cual la elevacin de la IL-6 tiene un efecto depresor6.

A pesar de estas observaciones, no es posible an determinar el valor pronstico de los niveles de IL-6 o los
beneficios del uso de anticuerpos contra la IL-6, que modularan la actividad de la interleuquina libre.

No deja de ser interesante preguntarse si los niveles de IL-6 que se producen durante el estrs quirrgico de
pacientes spticos estaran involucrados en los efectos inotrpicos negativos que tan frecuentemente se
observan durante estas intervenciones mediante la interaccin con las drogas anestsicas.
Factor De Necrosis Tumoral (TNF-A)

Es sintetizado, principalmente, por los macrfagos activados, aunque tambin por las clulas NK, clulas
endo-teliales y LTh1. Es la principal citoquina elaborada en respuesta contra infecciones bacterianas por
agentes gram-negativos. A bajas concentraciones tiene efectos autocrinos y paracrinos aumentando la
expresin de molculas de adhesin, lo que facilita la adherencia de neutrfilos, monocitos y linfocitos a las
clulas endoteliales y permite la acumulacin de leucocitos en el sitio de la inflamacin. Produce activacin
de los neutrfilos, eosinfilos y macrfagos. Estimula a los fagocitos mononucleares a producir IL-1, IL-6 y el
propio TNF-a.

A altas concentraciones tiene efectos endocrinos, acta sobre los centros hipotalmicos induciendo fiebre, al
igual que la IL-1, y sobre la sntesis de postaglandinas en las clulas hipotalmicas. Estimula a los
macrfagos y a las clulas endo-teliales induciendo niveles de IL-1 e IL-6 que alcanzan la circulacin y
estimulan a los hepatocitos a producir protenas de la fase aguda y activa el sistema de coagulacin. En
condiciones extremas lleva al organismo a un estado de caquexia (por prdida de apetito y de protenas y
grasa), prdida de la contractilidad cardaca, produccin de postaciclinas por parte del endotelio vascular
(con prdida de tono del msculo cardaco), trombosis vascular y shock.

Se intent correlacionar los niveles aislados de citoquinas con el pronstico ante determinadas patologas,
como sepsis y quemaduras, siendo el TNF-a una de las citoquinas ms estudiadas. Sin embargo, no ha sido
demostrado que los niveles sricos de TNF-a afecten la resolucin clnica de dichas patologas cuando se
evalan sus niveles en conjuncin con la clnica y el laboratorio4. En duodenopancreatectomas bajo
anestesia general suplementada con analgesia peridural hasta un nivel de T2 y T4, Yoshiyuki y col.7
detectaron un aumento de los niveles sricos de TNF-a que se correlaciona con el aumento de endotoxinas
en sangre, mientras que en un grupo de pacientes sometidos a ciruga de cadera con similar anestesia
suplementada con analgesia peridural hasta un nivel de T8 a T10, en donde no se elev el nivel srico de
endotoxina, tampoco se elev el nivel de TNF-a.

Interleuquina 1(IL-1)

La IL-1 es la citoquina ms importante de los procesos inflamatorios, infecciosos, lesin tisular y

enfermedades malignas, desencadenando una respuesta de fase aguda que se caracteriza por:

fiebre
aumento de la permeabilidad vascular
sntesis de protenas de fase aguda
Existen dos tipos de IL-1, cada una de ellas codificada por un gen independiente, aunque son capaces de
reconocer el mismo receptor.

De la todas las clulas que secretan la IL-1 el macrfago es el mayor productor. En humanos, los
macrfagos secretan preponderantemente la IL-1, mientras otros tipos de clulas producen principalmente
IL-1a: clulas endo-teliales, astrocitos, clulas gliales, clulas NK, clulas del epitelio de la crnea, clulas
de Kupffer, clulas dendrticas, clulas mesangliales renales y clulas ciliares neuronales.

La IL-1 activa el eje hipotalmo-hipofisario causando la liberacin de glucocorticoides. Los macrfagos

responden a la IL-1 liberando postaglandinas E2 (PGE2) y produciendo TNF-a. La PGE2 puede inhibir la
produccin de IL-1 por parte del macrfago, generando un proceso autolimitante. La IL-1 induce la sntesis
de PGE2 en las clulas endoteliales y las clulas del msculo liso. Adems, induce su propia sntesis y la
produccin de TNF-a e IL-6.

La precoz y breve respuesta de la IL-1 a la ciruga siempre precede a la respuesta de la IL-6, lo que
reafirma el concepto de que la IL-1 induce la sntesis de IL-6. Sin embargo, los valores de IL-1 son tan
bajos que no son detectados en una nica muestra de sangre y slo pueden obtenerse resultados positivos
por muestreos frecuentes.

Interfern G (INF G)

El INF-g es producido cuando ya se est montando una respuesta inmunitaria especfica, adaptativa, por los
LTh1 (CD4+), por los LT CD8+ y en menor grado por las clulas NK. Tiene efectos reguladores de la
respuesta inmune, promoviendo fundamentalmente la inmunidad antiviral y antiprotozoarios. Estimula la
capacidad microbicida de los macrfagos y neutrfilos, ya que estimula el estallido respiratorio, favorece el
reconocimiento antignico, promueve la diferenciacin de los linfocitos T vrgenes hacia clones Th1, con alta
produccin de INF-g, e inhibe la proliferacin de clones Th2. Adems, es un potente activador de las clulas
NK y acta sobre las clulas endoteliales potenciando los efectos del TNF-a.

Rentenaar y col.8 estudiaron los efectos de la administracin de recombinante humano de INF-g versus
placebo sobre la inmunodepresin inducida por ciruga abdominal (duodenopancreatectoma). Demostraron
que aumenta la densidad de receptores de antgeno de los linfocitos T (TCRs) y concomitantemente
previene la depresin de la reactividad de las clulas T CD4+ a antgenos especficos. Los autores opinan
que dado que muchos pacientes sometidos a esta ciruga presentan infecciones en el postoperatorio, la
preservacin de la funcin inmune de estos pacientes mediante la administracin de INF-g puede ser
beneficiosa. Sin embargo, los pacientes deben ser cuidadosamente seleccionados, ya que la investigacin
citada se realiz en individuos sin infeccin instalada.

xido ntrico

El xido ntrico (NO), es una molcula que se sintetiza en la mayora de clulas del organismo a partir de
arginina y oxgeno por accin de la NO Sintetasa (NOS). La actividad NOS viene regulada por el complejo
Ca+2-calmodulina formado en el interior de las clulas endoteliantes cuando se incrementa la concentracin
de Ca+2 intracelular.

El NO participa en la regulacin del tono vascular, es un potente vasodilatador. Numerosos estmulos

vasodilatadores finalizan con la generacin de este mediador celular. Por el hecho de ser un gas, es capaz
de difundir a las clulas vecinas, por ejemplo a clulas musculares lisas, donde activa una guanilato ciclasa
citoplasmtica. Esta encima genera GMPc, que es el mensajero intracelular que provoca vasodilatacin.

Existe una fosfodiesterasa (PDE) que se encarga de la degradacin de este mensajero secundario.

Una estrategia farmacolgica pasa por evitar la degradacin de nucletidos cclicos (AMPc) inhibiendo las
PDE, para conseguir mayor efecto vasodilatador. Algunos ejemplos farmacolgicos son;

El Sildenafil, un frmaco que acta inhibiendo especficamente la PDE5, que se encuentra especialmente en
los cuerpos cavernosos del pene. Por tanto, potencia los efectos del NO generado y facilita la ereccin del
pene en presencia de estimulacin sexual. Estrategia diferente a la de otros frmacos como el Alprostadil,
en el que es el propio frmaco el que provoca directamente una vasodilatacin.

Otros como la Milrinona es selectiva para PDE3, que se encuentra a nivel cardaco. Por su efecto
vasodilatador est indicado en la insuficiencia cardaca.

LINKOGRAFA:

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file:///C:/Users/PRINCIPAL/Downloads/Farmacologia%20General%20(1).pdf
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