Prof. Dra. D.
Susana Abdala Kuri
Prof. Dr. D. Domingo Martn Herrera
Prof. Dra. D. Sandra Dvora Gutirrez
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FARMACOS ANTIGOTOSOS
E
HIPOURICEMIANTES
INTRODUCCION
HIPERURICEMIA
Enfermedad caracterizada por el aumento de los niveles en sangre de cido
rico.
Como consecuencia del incremento de estos niveles de uricemia puede
producirse el depsito de cristales en forma de monohidrato monosdico de
urato (MMU) en las articulaciones Artritis gotosa
El cido rico es el producto final de la degradacin de las purinas (adenina,
guanina e hipoxantina) en el hombre.
Fuente: Farmacologa bsica y clnica. Velzquez
Principales manifestaciones clnicas de la hiperuricemia
Reaccin inflamatoria articular y/o periarticular aguda (artritis gotosa).
Acumulacin asintomtica de depsitos cristalinos en tendones, tejidos o en
partes blandas (tofos).
Clculos de cido rico en las vas urinarias (urolitiasis).
Dao renal, tambin conocido como nefropata gotosa.
ARTRITIS GOTOSA AGUDA (GOTA)
Articulacin roja, caliente, tumefacta, muy dolorosa y muy
sensible al tacto. Requiere un rpido tratamiento.
El 60-80% de los ataques afectan a la articulacin metatarsofalngica del
1er dedo del pie (podagra)*.
*: del griego podos (pie) y agreos (agarrar, atacar)
Se ha considerado como patognomnica y se usa para distinguir la
gota de otros tipos de artritis como las de causa reumtica.
Ocasionalmente en tobillo, tarso, otros dedos de los pies,
rodillas, dedos de la mano, codo.
En el 90% de las situaciones la presentacin es monoarticular.
Cuando el urato monosdico en sangre alcanza la concentracin de
saturacin de 7 a 8 mg/dl Precipitacin.
Los cristales precipitados generan una respuesta inflamatoria:
El cido lctico pH local Ms precipitacin de cristales. En
los tejidos sinoviales la produccin de cido lctico es grande, por lo que
las articulaciones son reas ms susceptibles al depsito.
La menor solubilidad del urato sdico a temperaturas bajas, explica el
depsito de los cristales en zonas perifricas: dedos del pie, orejas, etc..
TOFOS (GOTA TOFCEA)
Acumulacin asintomtica de depsitos cristalinos en tendones,
tejidos o partes blandas: codos, articulaciones de la mano, tendn de
Aquiles, pies, rodillas y pabelln auricular.
Son indoloros, de color blanquecino y de consistencia dura.
Aparecen despus de que un paciente ha padecido de artritis gotosa durante
muchos aos. Se desarrollan en un 50% de los pacientes con gota
UROLITIASIS Y NEFROPATA GOTOSA
En los tbulos renales (pH ms cido) hay mayor posibilidad de urolitiasis
(1000 veces ms frecuentes en sujetos gotosos que en normales) e incluso
desarrollo de insuficiencia renal.
pKa del cido rico es de 5,75
A pH plasmtico de 7,4 Disociado (98%).
Con un pH urinario de 4,75 No ionizado (91 % )
Precipita.
PREVALENCIA DE LA GOTA
Afecta al 1% de la poblacin adulta, pudiendo llegar al 6% en hombres
mayores de 70. Enfermedad tpica de los hombres adultos (95% son
varones). Mxima incidencia en la 5 dcada de la vida.
La prevalencia de la gota est creciendo en los pases de nuestro entorno,
debido a factores como los malos hbitos alimenticios, a la aparicin de
otras enfermedades* y a la mayor longevidad de la poblacin.
Caracterstica de pases occidentales y sinnimo de buena vida (exceso de
productos crnicos e ingesta de bebida alcohlicas). Enfermedad de reyes
* En uno de cada tres gotosos la hiperuricemia aparece formando parte de lo que se conoce
como sndrome metablico.
No se da en los pases musulmanes ni en pocas de guerra y hambrunas.
Causa ms frecuente de artritis inflamatoria en varones >30 aos y,
probablemente, la 2 forma de artritis inflamatoria ms comn.
Rara en adolescentes o mujeres premenopausicas (niveles de urato
persisten constantes hasta la menopausia). Los estrgenos mantienen y
fomentan la excrecin renal de cido rico. Tras la menopausia
Niveles de cido rico.
Los eunucos nunca se convierten en
gotosos ni en calvos
(Hipcrates)
Evolucin de la enfermedad gotosa
1. Hiperuricemia asintomtica
2. Artritis aguda
3. Fase asintomtica que permanece entre los ataques
(intercrisis)
4. Gota crnica con existencia de tofos (> 10 aos despus
del 1er episodio agudo).
HIPERURICEMIA
Aumento de la concentracin srica de cido rico (> 7,0 mg/dl en varones y a 6,0
mg /dl en mujeres).
Refleja un trastorno metablico que predispone a los acontecimientos clnicos, pero por
si sola suele ser insuficiente para la expresin de la gota* Hiperuricemia
asintomtica (en ausencia de gota). No es una enfermedad y en principio no debe
tratarse farmacolgicamente.
Aparece en un 13% de los varones adultos, pero slo 1 de cada 10 Episodio de
gota con expresin clnica.
La duracin y magnitud de la hiperuricemia se relaciona directamente con el posterior
desarrollo de la artritis gotosa (20 a 30 aos despus).
* Existe un componente hereditario
La hiperuricemia surge por un desequilibrio entre los procesos de
sntesis de cido rico y de su eliminacin por el rin:
HIPERPRODUCCIN DE CIDO RICO (>1000 mg/orina/da).
El cido rico es el producto final de la degradacin de los
compuestos que contienen purinas (adenina, guanina e
hipoxantina) como los cidos nucleicos. La concentracin de estas
bases depende de:
Velocidad con que son liberadas por degradacin de sus
respectivos nuclesidos ( hiperproduccin).
Velocidad con que son reutilizadas mediante la enzima
fosforribosiltransferasas (FRPF) ( hiperproduccin).
Uricasa
Uricasa
Fuente: Farmacologa Humana. Flrez
Causas de hiperproduccin
Idioptica
Dficit de la H-G-FRT o de la A-FRT.
Excesivo recambio de ac. nucleicos: Enfermedades proliferativas
neoplsicas (leucemias agudas); Enfermedades proliferativas no neoplsicas
(psoriasis, enfermedad de Paget); anemias hemolticas, etc..
Tratamiento con citostticos (elevada destruccin de clulas).
Situaciones que promueven aumento del catabolismo celular con
mayor consumo de ATP (ejercicio fsico intenso, hipoxia tisular, etc..)
Factores ambientales Obesidad, alcohol, hipertensin, ciertos
frmacos, dieta excesiva en purinas, etc.
DISMINUCIN DE LA EXCRECIN CIDO RICO (< 400-500 mg
cido rico/da).
Idioptica
Insuficiencia renal que causan dficit de filtracin glomerular.
Exceso de metabolitos (ciertas situaciones clnicas) que compiten con
el sistema tubular de excrecin activa de cidos (lactato, acetoacetato, -
hidroxibutirato):
Alcoholismo, acidosis diabtica, toxemia gravdica, dislipemias,
hipotiroidismo, sobrecargas lipdicas de la dieta, etc.
Yatrognica : Frmacos que interfieren en la secrecin tubular de cido rico:
Diurticos tiazdicos, ciclosporina, -metildopa o salicilatos* a
dosis bajas Excrecin de cido rico (inhibicin secrecin tubular)
Consumo abusivo de alcohol Reduce la excrecin de uratos ya
que al metabolizarse lactato en sangre y el lactato bloquea la excrecin
renal de cido rico (inhibicin de la secrecin tubular).
*: Los salicilatos a dosis elevadas suprimen la reabsorcin y provocan
uricosuria.
Fuente: Farmacologa bsica y clnica. Velzquez
PLAN DE ACTUACION
Slo para el caso de la hiperuricemia sintomtica:
Aliviar sntomas (artritis, clico nefrtico)
Prevenir recidivas
Evitar progresin y sus complicaciones
Tratar problemas asociados (obesidad, hiperlipidemia, hipertensin,
diabetes)
Corregir el problema de hiperproduccin o de hipoexcrecin de
cido rico
La hiperuricemia asintomtica es comn y no requiere tratamiento, pero
como predispone a la gota y a la nefrolitiasis se debera intentar bajar los
niveles de uratos a travs de un cambio en la dieta y en el estilo de vida.
TRATAMIENTO DIETTICO
Limitar alimentos ricos en purinas: vsceras, mariscos, carnes rojas,
esprragos y alcohol. Sobre todo el alcohol y en concreto de cerveza,
puesto que es la bebida alcohlica ms rica en guanina.
Las dietas con elevado contenido en purinas, ingesta de alcohol,
fructosa, obesidad e hipoxia tisular (por cualquier causa)
produccin de urato.
Ninguno de estos factores por s solo causa hiperuricemia, pero
puede incrementar la misma en pacientes con otros factores aadidos, o
con una capacidad disminuida para excretar uratos.
Un consumo moderado de las purinas de la dieta reducen la
hiperuricemia en 1 mg/dl*.
* Aproximadamente el 40% del cido rico producido por nuestro organismo
tiene un origen exgeno: purrinas y cido rico presentes en los alimentos
TRATAMIENTO FARMACOLGICO
Eliminacin de la respuesta inflamatoria (Colchicina y AINEs)
Aumentar la excrecin del cido rico (Uricosricos)
Reducir la biosntesis del cido rico (Inhibidores de la
xantina-oxidasa)
COLCHICINA Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTERODICOS
Usados en los episodios de artritis aguda colchicina, AINEs o
corticosteroides, pero tambin se emplean:
Profilcticamente para prevenir estos episodios
Asociados a los uricosuricos al comienzo del tratamiento para
reducir el riesgo de episodio agudo de artritis gotosa.
Los frmacos hipouricemiantes, pueden estimular la movilizacin de
cristales de urato procedentes de tofos:
Mayor llegada de cido rico a los riones Peligro de urolitiasis.
Igualmente pueden reactivar el ataque agudo de gota.
Se administran pequeas dosis de colchicina o AINEs durante 3-12
meses despus de la normalizacin srica de las concentraciones de cido
rico.
No son efectivos para reducir la sntesis o la reabsorcin del cido rico.
Para el tratamiento definitivo:
Frmacos uricosricos y/o inhibidores de la xantina oxidasa
Correccin de factores implicados en la hiperuricemia
(alcohol, obesidad, transgresiones dietticas, etc.)
COLCHICINA
Alcaloide extrado del azafrn de otoo o de las praderas (Colchicum
autumnale), empleado durante ms de un siglo con este propsito.
La colchicina impide la fagocitosis de los cristales de urato por los
neutrfilos, ya que bloquea la migracin de los neutrfilos hacia el rea
inflamada.
Lo hace unindose a la tubulina, protena microtubular de las clulas,
por lo que interfiere en algunos de los movimientos que exigen contraccin
de estas protena: formacin de huso mittico, diapdesis, migracin de
grnulos intracelulares, etc.
En consecuencia:
Actividad metablica
Liberacin de cido lctico
Factores quimiotcticos Qu se observan
durante la fagocitosis
Mediadores de la inflamacin
Enzimas proinflamatorias
Se rompe el circulo que culmina en la respuesta inflamatoria.
Colchicina especfica tratamiento gota. El alivio del dolor
diagnstico. No se emplea en otros trastornos inflamatorios porque no
muestra actividad antiinflamatoria ni analgsica.
Se administra ante el 1er signo de un episodio agudo por va oral y se
contina hasta que se obtiene el alivio o hasta la aparicin de reacciones
GI.
Efectos adversos GI en 80% de los pacientes Causa ms comn del
cambio por otro agente antiinflamatorio.
Mayora pacientes alivio del dolor antes de 18 horas, y diarrea en
24 horas; la inflamacin disminuye gradualmente en un 75-80% de los
pacientes a lo largo de las primeras 48 horas.
Hay riesgo de toxicidad sistmica: depresin medular y afectacin
heptica, renal, y alteraciones neurolgicas (delirios, convulsiones y coma)
por va i.v. o con dosis masivas por va oral.
Se asocia a dicicloverina para disminuir la incidencia de efectos adversos
gastrointestinales (Colchimax ).
INDOMETACINA (Artrinovo )
Los AINEs a dosis elevadas son muy eficaces el dolor y la inflamacin en
pacientes con gota aguda, sobre todo si son administrados
inmediatamente tras el inicio del ataque.
Indometacina es antiinflamatorio, antipirtico y analgsico. til para el
manejo de los episodios agudos de artritis gotosa. Inhibe la sntesis de
prostaglandinas por inhibicin competitiva y reversible de la
COX
1er Aine que fue utilizado extensamente, produce alivio del dolor en 2-4
horas y la inflamacin desaparece a los 3-4 das
El resto de AINES son tambin eficaces, pero no mejores que
indometacina. El tratamiento con este tipo de frmacos se ve limitado
por sus efectos GI, especialmente en pacientes ancianos con afectacin
de la funcin renal
Contraindicado: en pacientes con enfermedad renal, insuficiencia
heptica, cardaca, hipertensin, enfermedad tiroidea o alteraciones
mentales.
Efectos adversos: efectos sobre el SNC (cefaleas, vrtigo, confusin) y
GI (nuseas, indigestin, vmitos). Otros efectos: efectos oculares, como
visin borrosa y depsitos cornales.
FENILBUTAZONA (Butazolidina )
Antiinflamatorio, antipirtico y analgsico, con cierto efecto uricosrico.
Por sus severos efectos colaterales uso mximo: 7 das. Efecto adverso ms
severo depresin de la mdula sea. Otros: hepatitis, alteraciones GI y
retencin de H2O y Na+.
Desplaza otros frmacos de los sitios de unin con las protenas plasmticas
(hipoglucemiantes orales, sulfonamidas, anticoagulantes orales y otros
agentes antiinflamatorios). Tambin desplaza a la hormona tiroidea.
NAPROXENO, DICLOFENACO E IBUPROFENO
Tambin son efectivos para el tratamiento de la artritis gotosa aguda. Las
dosis iniciales deben ser casi mximas y reducirse de forma
gradual a medida que ceden los sntomas.
CORTICOIDES
De forma ocasional por via oral, i.v. e incluso en inyeccin
intraarticular, para tratar la inflamacin asociada con los episodios agudos
de gota.
Normalmente se reservan para los casos severos cuando los AINEs
y la colchicina han sido poco eficaces o estn contraindicados y
aun as se emplean slo durante perodos breves (mx 3 das).
Las opciones habituales son prednisolona, metilprednisona,
betametasona o triamcinolona.
AGENTES URICOSRICOS
Existen sistemas de transporte bidireccionales para el cido rico en los tbulos
proximales en los que predomina la reabsorcin sobre la secrecin de
modo que slo se elimina el 10 % de la carga filtrada por el
glomrulo.
El transportador es activo y saturable y otras molculas de cidos orgnicos
pueden competir por l.
La competencia por el transportador para la secrecin niveles de
cido rico en la sangre
La competencia por el transportador para la reabsorcin niveles de
cido rico en la sangre.
Fuente: Farmacologa bsica y clnica. Velzquez
Los uricosricos excrecin de cido rico por inhibicin de
la reabsorcin del urato filtrado en los tbulos proximales.
Indicados en enfermos:
Con buena funcin renal y escasa excrecin de cido rico (<
600mg/24h).
Sin clculos renales
Hiperproductores pero que no toleran los inhibidores de la XO
Son peligrosos si la concentracin urinaria de uratos es elevada y
contraindicados si el flujo de orina < 1 ml/min.
En general, los salicilatos antagonizan los efectos uricosricos de
estos agentes y no deben utilizarse con los agentes uricosricos.
Complicaciones uricosricos en los primeros momentos
Riesgo de episodio gotoso agudo: Pequeas dosis de uricosrico
aumentan los niveles sanguneos porque inhiben slo la secrecin. Hasta
que no se llegue a una concentracin suficiente como para reducir la
reabsorcin.
Clico nefrtico o de alteraciones en la funcin renal. La llegada
de cantidades ms altas de cido rico a los riones riesgo de
deposicin de cristales de cido rico en los tbulos renales, pelvis, o
urter.
Solucin
Ingerir de gran cantidad de lquido: 3 a 4 l/da, especialmente
durante las primeras semanas. En algunos casos, la alcalinizacin de la
orina puede ser muy til para prevenir la precipitacin del cido rico en
los riones.
Administrando de manera profilctica colchicina o AINEs o
retrasando el inicio de la terapia uricosrica hasta varias semanas despus
del ltimo ataque de gota.
Objetivo: concentraciones de urato serico < 6 mg/dl, e incluso
menor si el paciente presenta evidencia clnica o radiogrfica de tofos.
PROBENECD (Benemid )
Es el uricosrico ms utilizado. Derivado del cido benzoico, es el
inhibidor prototpico de la secrecin de aniones orgnicos, pero cuando se
administra en cantidades suficientes interfiere en la reabsorcin del cido
rico.
Su ocupacin del transportador de cidos orgnicos interfiere en la
excrecin de otros frmacos (cidos orgnicos) Alarga la v1/2 y
aumenta las concentraciones otros frmacos cuando se administran de
forma simultnea (indometacina, metotrexato, difilina, etc.).
De hecho, el probenecid se emplea para mantener los niveles de ciertos
agentes cuya vida media regular es breve.
Indicaciones: Con excepcin de los pacientes con insuficiencia renal
(tiene poco efecto en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 60
ml/min), el probenecid es efectivo para aumentar la excrecin de cido
rico y reducir la hiperuricemia.
Efectos adversos: Se produce cierta irritacin GI y reacciones de
hipersensibilidad, pero en general estos efectos son bien tolerados.
SULFINPIRAZONA (Anturan )
Metabolito activo del antiinflamatorio fenilbutazona y, como tal, presenta
cierta accin antiinflamatoria.
Igual mecanismo y caractersticas que el probenecid, pero con
accin ms prolongada.
Entre 3-6 veces ms potente que el probenecid, aunque tambin es menos
eficaz si el paciente tiene algn problema renal. Riesgo de fallo renal
(reversible mediante el incremento de la diuresis).
Es un inhibidor de la agregacin plaquetaria usado en el pasado
como tratamiento profilctico del infarto de miocardio.
Efectos adversos: nefrolitiasis, lcera pptica y supresin de la mdula
sea.
BENZOBROMANONA (Urinorm )
Anlogo de la amiodarona. Mayor potencia que la sulfinpirazona y
particularmente efectiva en pacientes con disfuncin renal.
Puede producir diarrea, eliminacin de arenillas con disuria y clculos
renales si la eliminacin de cido rico es excesiva.
Su uso est muy restringido debido al riesgo de fallo heptico
INHIBIDORES DE LA XANTINA OXIDASA
Otra posibilidad para concentracin de cido rico es administrar
frmacos que inhiban la produccin de urato.
El cido rico es el producto final del metabolismo de las purinas en el ser
humano. Los seres humanos y los grandes monos no tienen la enzima
uricasa que convierte el cido rico en alantona (ms hidrosoluble).
Los pasos finales de la va del metabolismo de las purinas
Conversin de hipoxantina y xantina a cido rico a travs de la enzima
xantina-oxidasa.
Los inhibidores de la XO estn indicados en pacientes con
produccin aumentada de cido rico.
Una persona promedio produce aproximadamente 600-700 mg/da de
cido rico. El defecto metablico ms comn que lleva a la
sobreproduccin de cido rico es una deficiencia de la enzima
hipoxantina-guanina fosforribosilpirofosfato (HG-PRPP).
Cuando esto ocurre, la hipoxantina, guanina y adenina no son
retrocicladas a travs de los cidos inosnico, guanilnico y adenilnico,
respectivamente y, en cambio, existe un aumento de la produccin de
xantina y por tanto de cido rico.
Uricasa
Uricasa
Fuente: Farmacologa Humana. Flrez
ALOPURINOL (Zyloric )
Principal frmaco utilizado para inhibir la produccin de cido rico.
Inhibidor competitivo de la XO nivel de cido rico y nivel de
sus precursores (hipoxantina y la xantina).
El alopurinol es metabolizado por la XO oxipurinol (aloxantina), el
cual es un metabolito activo que inhibe a la misma enzima por medio de la
formacin de un complejo irreversible con ella.
El tratamiento con alopurinol:
Nivel plasmtico de cido rico y por tanto de su excrecin
urinaria
Disolucin de los precipitados (tofos)
Desaparicin de los ataques agudos de gota y las posibles
complicaciones
La posible precipitacin de estas oxipurinas como cristales parece no
constituir un problema Son ms solubles que el cido rico.
Su vida media es de 2-3 horas, pero su metabolito activo (oxipurinol)
es reabsorbido y su vida media es mucho ms prolongada (18-20
horas).
Indicado
Pacientes con gota por hiperproduccin y fundamentalmente
en aquellos que presentan urolitiasis.
Los que no responden a los uricosricos.
El tratamiento con alopurinol o con los uricosricos, no debe iniciarse
durante un episodio agudo Se produce movilizacin del urato desde
los depsitos en el cuerpo en cantidades suficientes como para agravar el
episodio agudo
Efectos adversos: Algo ms severos que los de los uricosricos
(probenecid o sulfinpirazona).
Erupciones cutneas, fiebre, cefalea, disppsia, diarreas y efectos txicos
hepticos.
El efecto adverso ms grave con alopurinol es la dermatitis exfoliativa
(Sndrome de Stevens-Johnson), acompaada de vasculitis, fiebre,
disfuncin heptica, eosinofilia.
Nefritis intersticial aguda*.
*Es un trastorno renal en el cual los espacios entre los tbulos renales resultan hinchados (inflamados). Esto
puede causar problemas en el funcionamiento renal.
Interacciones farmacolgicas:
Mercaptopurina y azatioprina. El alopurinol inhibe la oxidacin
de estos frmacos y es necesario reducir su dosis hasta el 75% cuando se
emplean estos agentes de forma concomitante.
Anticoagulantes. El alopurinol interfiere con las enzimas
microsomales hepticas por lo que es necesario proceder con cautela
cuando se emplean agentes metabolizados por este sistema.
Teofilina (acumulacin de su metabolito activo).
La coadministracin de uricosricos y alopurinol es un tratamiento muy
efectivo para reducir el nivel de cido rico.
Pero se complica porque los uricosricos aumentan la depuracin urinaria
de oxipurinol y reducen la excrecin de xantina e hipoxantina.
FEBUXOSTAT (Adenuric )
Es un inhibidor de la XO no purnico activo por va oral.
Poderosa inhibicin de la XO, al formar complejos muy estables con el
centro activo de la enzima, por lo que su accin se prolonga ms tiempo.
Eso permite administrarlo una vez al da.
Reduce los niveles de uricemia en 2 semanas y el 60% de los pacientes
alcanzan valores inferiores a 6mg/dL en pocos meses.
Puede producir exacerbaciones de la gota en las primeras semanas,
diarrea, alteraciones de las pruebas de funcin heptica, dolor abdominal,
vasodilatacin y cefaleas.
Fuente: Farmacologa bsica y clnica. Velzquez
