Sndrome de Leigh: Un trastorno, ms de 75 causas
monognicas.
El sndrome de Leigh es la presentacin peditrica ms comn de la
enfermedad mitocondrial. Este trastorno neurodegenerativo es genticamente
heterogneo, y hasta la fecha se han identificado mutaciones patgenas en>
75 genes, codificadas por 2 genomas (mitocondriales y nucleares). Ms de un
tercio de estos genes de la enfermedad se han caracterizado en los ltimos 5
aos solamente, reflejando los avances significativos hechos en la comprensin
de su base etiolgica. Revisamos la diversa etiologa bioqumica y gentica del
sndrome de Leigh y las caractersticas clnicas, neuroradiolgicas y
metablicas asociadas que pueden proporcionar pistas para el diagnstico.
Discutimos la aparicin de correlaciones genotipo-fenotipo, las ideas recogidas
en la base molecular de la enfermedad, y las opciones teraputicas
disponibles.
Los trastornos de la generacin de energa mitocondrial son el grupo ms
frecuente de trastornos metablicos hereditarios, con una incidencia estimada
de al menos 1 de cada 5.000 nacidos vivos.
La presentacin clnica ms comn de la enfermedad mitocondrial en los nios
es un trastorno neurodegenerativo progresivo conocido como sndrome de
Leigh (LS, Mendelian Inheritance in Man [MIM] 25600). LS tiene una prevalencia
estimada de 1 por 40.000 nacidos vivos; Sin embargo, se han observado
incidencias mucho ms altas en poblaciones especficas debido a mutaciones
fundadoras.
Desde la identificacin de la primera mutacin patgena en un paciente LS en
1991, > 75 genes de la enfermedad se han identificado, destacando la notable
heterogeneidad subyacente de este trastorno. Casi 30 de estos genes de la
enfermedad de LS se han caracterizado en los ltimos 5 aos solamente,
reflejando cmo la introduccin y la mayor utilidad de la tecnologa secuencial
masiva paralela (MPS) ha transformado nuestra capacidad de identificar la
base gentica de la enfermedad. Ms all de la identificacin de nuevos genes
de la enfermedad, MPS tambin ha facilitado la identificacin de pacientes con
mutaciones en los genes de la enfermedad conocida, lo que permite la
aparicin de relaciones genotipo-fenotipo para este trastorno raro. Los avances
en la caracterizacin de la base gentica de LS han consolidado nuestra
comprensin de las bases moleculares de la enfermedad, revelando una
etiologa bioqumica diversa consistente con la anotacin de LS como un
desorden de generacin de energa.
Caractersticas clnicas y neuroradiolgicas.
LS es clnicamente heterogneo, con variacin significativa entre los pacientes
con respecto a la edad de inicio, edad de muerte y sintomatologa.
Generalmente, el inicio se produce a los 2 aos de edad, con sntomas que a
menudo se presentan durante la infeccin o la enfermedad despus de un
perodo inicial de desarrollo normal.
Los pacientes desarrollan sntomas neurolgicos incluyendo retardo de
desarrollo y regresin, hipotona, ataxia, distona y anormalidades
oftalmolgicas incluyendo nistagmo y atrofia ptica. La presentacin tambin
puede ser multisistmica; Cardiaca, heptica, gastrointestinal y disfuncin
tubular renal. La progresin es a menudo episdica, y tpicamente resulta en la
muerte antes de los 3 aos de edad. Se ha informado con poca frecuencia del
LS de aparicin en adultos.
La disminucin neurolgica en pacientes con LS se asocia con el desarrollo de
lesiones simtricas bilaterales dentro de las estructuras del tronco cerebral y
de los ganglios basales, que caracterizan la enfermedad. Estas lesiones se
observan como regiones de hiperintensidad focal en la resonancia magntica
ponderada en T2 (MRI), y el lactato elevado puede ser detectado por
espectroscopa de resonancia magntica. Tambin pueden observarse
anomalas neurorradiolgicas adicionales como la afectacin de la sustancia
blanca y la atrofia cerebral. En 1996, se definieron los criterios para un
diagnstico riguroso de LS, requiriendo que la neuropatologa o neuroradiologa
caracterstica estuviera acompaada de neurodegeneracin progresiva con (1)
evidencia clnica de disfuncin del tronco enceflico o de los ganglios basales,
(2) retardo intelectual y motor del desarrollo y (3) lactato elevado o lquido
cefalorraqudeo (LCR) que indica un metabolismo energtico anormal. En 2015,
parecera prudente enmendar el criterio (3) al "metabolismo energtico
anormal indicado por un defecto severo en la actividad de fosforilacin
oxidativa (OXPHOS) o complejo de piruvato deshidrogenasa (PDHc), un
diagnstico molecular en un gen relacionado con la generacin de energa
mitocondrial, O suero elevado o lactato de LCR. Cuando los pacientes no
cumplen con estos criterios estrictos, puede considerarse un diagnstico de
sndrome de Leigh-like, particularmente en pacientes con neuroradiologa
atpica o niveles normales de lactato.
El desarrollo de nuestra comprensin de la base etiolgica de LS.
Desde la primera descripcin de Denis Leigh de LS en 1951, ha habido varios
hitos clave de investigacin que han contribuido a nuestra comprensin de la
base etiolgica de LS (Fig. 1).
La similitud de la neuropatologa con la encefalopata de Wernicke, una
condicin de deficiencia de tiamina y los hallazgos de lactato sanguneo y
piruvato elevados sugieren que una anomala metablica fue la etiologa de la
enfermedad subyacente. Antes de que se identificara la primera mutacin
gentica en 1991, 40 aos de investigacin clnica y bioqumica demostraron
que la deficiencia de PDHc y de nicotinamida adenina dinucletido (NADH):
ubiquinona oxidorreductasa (complejo I) y citocromo c oxidasa (complejo IV)
OXPHOS va, podra causar LS. Junto con el hallazgo de la morfologa
mitocondrial anormal en el tejido del msculo esqueltico de los pacientes,
estas anormalidades sugirieron un tema comn de metabolismo defectuoso de
la energa mitocondrial. Posteriormente LS se reannotated como una
encefalopata mitocondrial.
Desde entonces se ha establecido que mltiples otras deficiencias enzimticas
pueden ser la base de LS, la mayora vinculadas directamente a OXPHOS o vas
ms amplias de generacin de energa.
La va OXPHOS de la transferencia de electrones, el transporte de protones y la
sntesis de trifosfato de adenosina (ATP) comprende 5 complejos multiproticos
localizados en la membrana interna mitocondrial (Fig. 2). Se han observado
defectos bioqumicos en cada uno de los 5 complejos OXPHOS y la coenzima
Q10 (CoQ10) del portador de electrones en pacientes con LS. PDHc permite la
generacin de donantes de electrones para OXPHOS; Por lo que la deficiencia
de PDHc tambin representa un trastorno de la generacin de energa. La
deficiencia del complejo I es la causa bioqumica ms comn de LS, con casi un
tercio de todos los genes de la enfermedad de LS asociados con la deficiencia
del complejo I. La deficiencia de complejo IV aislada y los defectos mltiples de
OXPHOS tambin se observan con frecuencia, mientras que los defectos de los
complejos II, III o V o de CoQ10 son relativamente raros. La medicin de las
enzimas OXPHOS y PDHc en una biopsia o lnea celular es a menudo
Emprendido para proporcionar la evidencia de un defecto bioqumico en estas
vas para apoyar un diagnstico clnico de LS.
La base gentica heterognea de LS.
Hasta la fecha, se han identificado mutaciones patognicas en> 75 genes en
pacientes afectados (Tabla 1, y ver la Tabla Complementaria para informacin
ms detallada). La mayora de estos genes de la enfermedad codifican
componentes estructurales de los complejos OXPHOS, o protenas requeridas
para su ensamblaje, estabilidad y actividad. Como en el caso de otras
enfermedades mitocondriales, existen varios modos posibles de herencia,
incluyendo la madre (para mutaciones en el ADN mitocondrial [ADNmt]) y
autosmica recesiva o X-ligada (para los genes codificados nuclearmente). A
pesar del notable nmero de genes de enfermedad establecidos, muchos
pacientes de LS permanecen sin un diagnstico gentico, lo que indica que
todava hay ms genes de enfermedad que deben ser identificados.
El objetivo de este artculo no es proporcionar una revisin exhaustiva de todas
las formas conocidas de LS y sndrome de Leigh-like, sino discutir las etiologas
bioqumicas y genticas ms relevantes, las caractersticas clnicas y
bioqumicas asociadas relevantes para el diagnstico y las opciones
teraputicas Disponibles, resumidos en la Tabla 2). Nos centramos en las
causas genticas nucleares ms comunes, as como en la descripcin de los
tipos de LS y sndrome de Leigh-like causado por mutaciones de ADNmt.
Deficiencia del complejo I.
La presentacin clnica ms frecuente de deficiencia de complejo I es LS, y la
deficiencia de complejo I es la principal base bioqumica de LS. Las mutaciones
en la subunidad NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Fe-azufre 4 (NDUFS4) son
la causa autosmica recesiva ms frecuente de la LS asociada a I complejo,
con> 20 casos reportados. Curiosamente, casi todos los pacientes reportados
con NDUFS4 mutaciones tenan LS, en contraste con las mutaciones en otros
nucleares codificados complejo I subunidades, que pueden estar asociados con
fenotipos heterogneos. Los pacientes con mutaciones NDUFS4 muestran una
presentacin caracterstica LS, experimentando inicio y desaparicin
tpicamente dentro de los primeros 8 meses de vida y no ms tarde de 30
meses. Los rasgos neurorradiolgicos de estos lactantes incluyeron lesiones
bilaterales simtricas de los ganglios basales en casi todos los casos,
extendindose a menudo hasta los pednculos cerebrales, las protuberancias y
la mdula, y con frecuencia con atrofia cerebral asociada. Aproximadamente un
tercio de todos los casos notificados tambin presentaban cardiomiopata
hipertrfica. Mutaciones en NADH deshidrogenasa (ubiquinona) flavoprotena 1
(NDUFV1) y NDUFS1 tambin han sido ampliamente reportados para causar LS.
Las mutaciones NDUFS1 parecen estar asociadas con una edad temprana de
muerte, con todos los pacientes informados presentando por 8,5 meses y
sucumbiendo por 4 aos. La mayora de los pacientes con mutaciones NDUFV1
tambin murieron en la primera infancia, aunque algunos casos estaban vivos
en la ltima infancia. Por lo tanto, el ND mediado por NDUFS4-, NDUFV1- y
NDUFS1 parecen ser formas particularmente graves de la enfermedad.
Mientras que todas las mutaciones NDUFS4 notificadas excepto 1 predicen
completos alelos prdida-funcin, no se han descrito pacientes con 2 alelos
nulos de NDUFV1 o NDUFS1, lo que sugiere que la prdida completa de estas 2
protenas puede ser incompatible con la vida.
Complejo II, Complejo III y CoQ10.
Las deficiencias de complejo II, complejo III, o CoQ10 (ubiquinona) son causas
raras de LS, y colectivamente subyacen <10% de todos los casos. Las
mutaciones en la subunidad II compleja SDHA fueron las primeras mutaciones
nucleares identificadas como causantes de la enfermedad OXPHOS. Algunos
pacientes con mutaciones SDHA tienen una presentacin infantil severa de LS
con una rpida desaparicin, pero otros pacientes pueden experimentar un
curso leve de LS, con supervivencia en los ltimos aos de la infancia,
preservacin de las habilidades cognitivas y una "vida escolar casi normal.
"Casi todos los pacientes con mutaciones en el factor de ensamblaje del
complejo III TTC19 desarrollan anomalas de neuroimagen consistentes con LS.
Pacientes ocasionales con deficiencia de LS y CoQ10 han sido reportados. El
reconocimiento inmediato de este subgrupo de LS es imprescindible, ya que
estos pacientes pueden responder a la suplementacin con CoQ10 y sobrevivir
hasta la edad adulta, aunque esto no se ha observado de forma consistente.
Un informe describi mejora de los sntomas hepticos pero no neurolgicos, y
otro paciente con LS deficiente en CoQ10 debido a mutaciones PDSS2 no
respondi al tratamiento.
Deficiencia del Complejo IV.
La deficiencia del complejo IV subyace al 15% de los casos de LS. Las
mutaciones en SURF1, que codifican un factor complejo de ensamblaje IV, son
la causa ms comn de LS complejas deficientes en IV y estn entre las causas
de LS ms frecuentemente reportadas, con> 200 casos descritos hasta la fecha
en la literatura. Nuestro reciente estudio de historia natural de una cohorte de
pacientes con SURF1 resalt la presentacin clnica y bioqumica relativamente
homognea asociada con la deficiencia de SURF1. Sin embargo, una minora de
pacientes con mutaciones de SURF1 carecen de los signos neurorradiolgicos
de LS o muestran rasgos atpicos como leucodistrofia y atrofia. El anlisis de
supervivencia de 142 pacientes con SURF1 revel una edad mediana de
muerte a los 5,4 aos, lo que indica una supervivencia ms larga en LS
asociada a SURF1 que la observada para pacientes LS debido a mutaciones en
otros genes de la enfermedad IV complejos SCO2, LRPPRC y ETHE1. LRPPRC
mutaciones se inform originalmente en una poblacin aislada francs-
canadiense. Los rasgos clnicos caractersticos asociados con LS canadiense
(LSFC, MIM 220111) incluyen dismorfismo facial leve, patologa heptica y un
curso clnico puntuado por episodios de descompensacin metablica aguda
que contribuyen significativamente a la mortalidad. Cincuenta y cinco de los 56
casos reportados heredaron mutaciones LRPPRC p.A354V homocigticas, lo que
refleja un efecto fundador que ha resultado en una incidencia de LSFC de 1 en
2.000 nacidos vivos (Tabla 3). Recientemente se han reconocido los efectos
ms amplios de la disfuncin de LRPPRC en los procesos mitocondriales
postranscripcionales y de traduccin, incluyendo la deficiencia de ATP sintasa.
A pesar de presentarse como una deficiencia de complejo IV aislada, la
patognesis de las mutaciones de LRPPRC puede atribuirse a un defecto global
de la traduccin mitocondrial.
Las mutaciones en ETHE1 causan encefalopata etilmalnica (EE, MIM 602473),
una presentacin que se asemeja a LS clnicamente y neurorradiolgicamente.
La caracterizacin de un papel de ETHE1 en la desintoxicacin de sulfuro revel
EE como una manifestacin de la toxicidad de sulfuro, por lo que la deficiencia
de complejo IV aislada asociada es una consecuencia de la acumulacin de
sulfuro. En consecuencia, las estrategias teraputicas que reducen la
acumulacin de sulfuro resultaron en mejoras clnicas, bioqumicas y
neurorradiolgicas en pacientes con mutaciones ETHE1. La nica subunidad IV
compleja con mutaciones que causan LS es la recientemente subunidad
NDUFA4, que anteriormente se pensaba que era una subunidad del complejo I.
Se ha informado que las mutaciones de NDUFA4 causan infarto de nacimiento
en la infancia con epilepsia prominente, dificultades de aprendizaje y
supervivencia en la edad adulta.
Deficiencias combinadas de OXPHOS.
Debido a que el ADNmt codifica componentes estructurales de los complejos I,
III, IV y V, un defecto molecular que afecta la replicacin o la traduccin del
ADNmt puede causar una deficiencia combinada de OXPHOS. Por lo tanto, se
han identificado mutaciones en varios genes de enfermedad asociados con
deplecin de ADNmt o traduccin defectuosa en pacientes con LS (vase la
Tabla 1, vase la Tabla Suplementaria A para obtener informacin ms
detallada). Las causas predominantes de LS asociadas con el agotamiento del
ADNmt son mutaciones en SUCLA2 o SUCLG1, que codifican subunidades de
succinil-CoA sintetasa, que cataliza la conversin de succinil-CoA en succinato
dentro del ciclo del cido ctrico. La aciduria metilmalnica se observa
frecuentemente en estos pacientes debido a una acumulacin de succinil CoA,
y puede usarse para detectar estos 2 defectos en pacientes con LS. Los
sntomas generalmente se presentan en la infancia temprana, y los pacientes
pueden sobrevivir hasta la adolescencia y la adultez. Aunque los pacientes con
mutaciones en SUCLG1 y SUCLA2 se manifiestan de forma similar, pueden
diferenciarse por compromiso heptico (SUCLG1) o sordera (ms comn con
las mutaciones SUCLA2). La mutacin SUCLA2 c.53411G> A tiene una alta
frecuencia portadora en las Islas Feroe debido a un efecto fundador, con una
incidencia LS estimada de 1 en 1.700 en esa poblacin (ver Tabla 3). Se ha
planteado la hiptesis de que existe una interaccin entre la succinil-CoA
sintetasa y la nuclesido difosfato quinasa, una enzima implicada en la
regulacin del suministro de nucletidos mitocondrial, para explicar la
deplecin del ADNmt en pacientes con mutaciones SUCLA2 y SUCLG1. Las
enzimas modificadoras de mt-ARNt codificadas por nucletidos son necesarias
para una traduccin mitocondrial eficiente, y las mutaciones en estas protenas
representan una clase relativamente nueva de genes de enfermedad LS. La
metionil-tRNA formiltransferasa mitocondrial (MTFMT) fue el primer gen de la
enfermedad LS de este tipo que se inform. MTFMT mutaciones se identificaron
inicialmente en 2 no relacionados LS pacientes a travs de exome
secuenciacin dirigida de la MitoExome, y posteriormente identificados en
otros pacientes LS. La mayora de los casos llevan al menos 1 copia de la
mutacin C.626C> T, que tiene una frecuencia portadora de 1 en 100 en la
poblacin europea y por lo tanto puede representar una proporcin significativa
de LS dentro de esta poblacin.
Mutaciones de mtDNA que causan LS asociado Con Complejo I, Complejo IV,
Complejo V, Y las deficiencias combinadas OXPHOS.
Los estudios de cohortes han sugerido que las mutaciones del ADNmt
subyacen aproximadamente entre el 10 y el 20% de los casos de LS. Hasta la
fecha, se han descrito mutaciones en 13 de los 37 genes codificados con
ADNmt para causar LS, con la mayora en genes que codifican subunidades del
complejo I o V, o en ARNt mitocondriales (ver Tabla 1 y Tabla Complementaria A
para ms detalles informacin). El LS tambin puede ser causado por
deleciones a gran escala de mtDNA. El porcentaje de molculas de ADNmt que
portan la mutacin patognica, conocida como el nivel de heteroplasma, es un
determinante importante de la presentacin clnica. Como una manifestacin
severa de la enfermedad mitocondrial, LS se asocia tpicamente con altas
cargas mutantes del 90%, aunque las mutaciones MTND5 asociadas con
deficiencia de complejo I son notables por su propensin a causar LS incluso
cuando la carga mutante es <50% en tejidos incluyendo cerebro, Donde se ha
observado que los pacientes sobreviven hasta la edad adulta. Las mutaciones
en las subunidades I complejas MTND3 y MTND5, y en la subunidad V compleja
MTATP6, son las causas mtDNA ms frecuentes de LS. MTATP6 mutaciones
representan la nica base gentica establecida de complejo V mediada LS, y
las mutaciones en este gen se estima que subyacen en el 10% de todos los
casos LS. La mayora de estos pacientes llevan el MTATP6 m.8993T> G o el
menos grave m.8993T> C mutacin, que se encuentran entre las primeras
mutaciones LS descrito. Aunque son poco frecuentes, se han identificado
mutaciones en 5 mt-ARNt en pacientes con LS, incluida la bien conocida
mutacin m3243A> G MTTL1 que se asocia ms comnmente con los
sndromes de encefalopata mitocondrial con acidosis lctica y episodios de
estrocleo (MELAS) La diabetes hereditaria y la sordera, y el m.8344A> G en
MTTK que tpicamente causa epilepsia mioclnica con fibras rojas irregulares.
Aunque el mtDNA se hereda maternalmente, muchos pacientes con
mutaciones de ADNmt carecen de antecedentes familiares maternos que
sugieran la enfermedad del ADNmt. Esto puede deberse a que la carga
mutante heteroplasmtica en otros miembros de la familia est por debajo del
umbral patognico para esa mutacin. Mutaciones de novo en ADNmt tambin
son relativamente comunes, por lo que una mutacin presente en altos niveles
de heteroplasma en el proband puede ser indetectable en la madre y otros
familiares maternos.
Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa.
La evidencia de una elevada proporcin de piruvato y de lactato: piruvato <20
puede indicar una deficiencia de PDHc en pacientes con LS, con agenesia del
cuerpo calloso otro hallazgo comn. Las mutaciones en PDHA1, que codifican la
subunidad alfa E1, son la causa predominante de LS asociada a PDHc. PDHA1
es un gen del cromosoma X, pero aproximadamente el mismo nmero de nios
y nias se diagnostican con mutaciones PDHA1. Esta herencia
pseudodominante no es sorprendente dado que la inactivacin X aleatoria
significa que tpicamente el 50% de las clulas expresarn el alelo mutante. La
inactivacin X estirada significa que el diagnstico bioqumico de la deficiencia
de PDHc en las mujeres puede ser un reto. Los estudios de cohorte de PDHc-
deficientes individuos apoyan observaciones anteriores que PDHA1
probablemente tiene una alta tasa de mutacin de novo. Las mutaciones en los
genes relacionados con los cofactores PDHc cido lipoico y pirofosfato de
tiamina (TPP) se han descrito ms recientemente para causar LS. Los genes
LIPT1 y LIAS codifican las enzimas responsables de la sntesis y transferencia
del cofactor del cido lipoico, y el gen DLD codifica la subunidad EHD de la
PDHc dihidrolipoamida deshidrogenasa. Los pacientes con deficiencia de PDHc
debido a mutaciones en estos genes presentan un perfil metablico
reconocible que refleja una deficiencia adicional de aketoglutarato
deshidrogenasa y de a-cetocido deshidrogenasa de cadena ramificada. La
deficiencia de PDHc debida a mutaciones en los genes asociados con la
disponibilidad de TPP (TPK1, SLC19A3 y SLC25A19) puede perderse debido a la
presencia de TPP en ensayos enzimticos PDHc rutinarios, pero puede ser
identificable cuando se mide la actividad de PDHc en ausencia de TPP.
Mutaciones en el transportador de tiamina SLC19A3 son bien conocidos por
causar biotina / thiamineresignity ganglios basales (BTBGD, MIM 607483), que
phenocopies LS como una encefalopata progresiva con neuroimagen similar y
declinacin episdica. A diferencia de la LS tpica, los pacientes con BTBGD
pueden mostrar una mejora clnica y neurorradiolgica significativa tras la
administracin de tiamina y dosis altas de biotina, particularmente cuando se
inician temprano en el curso de la enfermedad. Los pacientes con mutaciones
de SLC19A3 se han descrito como con LS "tratable" o "reversible".
Genes de la enfermedad asociados con el sndrome de Leigh-like.
Un diagnstico de sndrome de Leigh se refiere generalmente a pacientes que
se presentan con neuropatologa atpica o neurorradiologa, pero tambin
puede reflejar una presentacin o curso clnico atpico. Las presentaciones
similares a Leigh pueden mostrar superposicin con otras encefalopatas
mitocondriales, y muchos casos son causados por mutaciones en los mismos
genes asociados con LS. Las mutaciones MTND5 y MTND3 han sido descritas
como subyacentes a una presentacin clnica rara de un sndrome de
solapamiento LS / MELAS en el que los pacientes presentan simultneamente
caractersticas neurorradiolgicas y clnicas de ambos sndromes y deleciones
de mtDNA a gran escala pueden causar sndrome de Pearson con
neuropatologa semejante a Leigh. Adems, los pacientes de tipo Leigh con
mutaciones de POLG generalmente se encuentran en un espectro entre el
sndrome de Alpers-Huttenlocher (MIM 203700) y LS, donde la neuropatologa
presenta caractersticas caractersticas de ambos sndromes y disfuncin
heptica est presente. Los genes de la enfermedad que predominantemente
subyacen en una presentacin similar a Leigh que puede no encajar en un
diagnstico estricto de LS tambin incluyen SERAC1, que causa aciduria 3-
metilglutacnica con sordera, encefalopata y sndrome de Leigh asociado con
deficiencia de enzima OXPHOS aislada o combinada. Estos pacientes a menudo
presentan neuroradiologa atpica, o con sntomas adicionales inusuales
incluyendo comportamiento anormal.
El surgimiento de las relaciones genotipo-fenotipo.
Histricamente, las fuertes correlaciones entre un defecto molecular y las
caractersticas clnicas no se pudo identificar entre los pacientes de LS, en
parte reflejando el bajo nmero de pacientes para la mayora de los genes de
la enfermedad. Sin embargo, la creciente utilizacin de la tecnologa MPS ha
facilitado la identificacin de mltiples pacientes LS con mutaciones en el
mismo gen, permitiendo el reconocimiento de correlaciones emergentes entre
genotipo y fenotipo (ver Tabla 3 para ejemplos).
La presencia de estas caractersticas de la firma en combinacin con una
deficiencia bioqumica y el conocimiento de la etnia del paciente puede sugerir
una base gentica especfica. Ms all de tener sntomas caractersticos,
diferentes genes de la enfermedad de LS pueden ser motivo de distintos cursos
de enfermedad, donde se pueden observar diferencias en la edad media de
inicio y duracin del curso de la enfermedad (ilustrado en la Fig. 3). Por
ejemplo, las mutaciones NDUFS4 parecen estar asociadas con el inicio
temprano y la muerte, mientras que los pacientes con mutaciones en SUCLA2
o el complejo IV factor de ensamblaje PET100 experimentan inicio temprano
pero una vida ms variable incluyendo la supervivencia en la adolescencia.
La acumulacin de pacientes adicionales con una base gentica establecida y
un fenotipo completo puede revelar ms correlaciones de genotipo-fenotipo LS.
Se requiere ms investigacin para determinar las bases moleculares de tales
relaciones, aunque se puede esperar que en parte reflejen efectos especficos
del tejido relacionados con los niveles de expresin, la funcin y / o las
respuestas al defecto gentico. Ser capaz de reconocer las bases genticas o
bioqumicas de la enfermedad tiene una utilidad importante para orientar las
opciones de tratamiento y, en algunos casos, puede permitir una intervencin
que salve vidas para las formas genticas ms sensibles al tratamiento como
las mutaciones SLC19A3 o BTD. Presentado tabla 2
Los defectos moleculares establecidos indican un trastorno comn de la
generacin de energa.
Nuestra comprensin actual de la base gentica de LS apoya el deterioro en la
generacin de energa mitocondrial que es la clave para la patognesis. Sin
embargo, parece que la enzima o proceso especfico que se interrumpe no es
tan relevante para la patognesis molecular, dado el rango notablemente
diverso de defectos moleculares que causan LS. Estos incluyen defectos de
actividad cataltica, estabilidad o ensamblaje de complejos OXPHOS
individuales, de mantenimiento y expresin de ADNmt, y de actividad PDHc y
cofactores requeridos para la actividad enzimtica (vase Tabla 1 y Tabla
Complementaria A para informacin ms detallada).
La identificacin de varios genes de la enfermedad que no se sabe que
codifican protenas con un papel directo en la actividad OXPHOS o PDHc
plantea nuevas preguntas sobre la patognesis de LS (ver Tabla 1, y la Tabla
Complementaria, B para obtener informacin ms detallada). Algunos de estos
defectos parecen causar defectos secundarios de PDHc u enzimas OXPHOS,
que pueden mostrar variabilidad entre pacientes y tejidos. Tales defectos
secundarios no han sido reportados en pacientes con deficiencia de biotinidasa
debido a mutaciones de BTD, una condicin tratable que puede manifestarse
como LS (ver Tabla 2) aunque hay evidencia de deficiencia de ATP e inhibicin
IV compleja de modelos animales y celulares.
Las mutaciones en la protena de remodelacin de fosfolpidos SERAC1 y el
factor inductor de apoptosis AIFM1 pueden afectar a OXPHOS al reducir la
estabilidad de la membrana mitocondrial. Sin embargo, el mecanismo por el
cual las mutaciones en las enzimas implicadas en el catabolismo de valina
(ECHS1, HIBCH) y el reciclaje de biotina (BTD) deterioran la actividad de
OXPHOS y PDHc queda por determinar. Estas enzimas facilitan vas que pueden
producir sustratos para el ciclo del cido ctrico, una fuente importante de
electrones para OXPHOS. Sin embargo, la relevancia de esto para la
patognesis no est claro, como es la contribucin de los efectos primarios de
estos trastornos como el catabolismo de valina perturbado. En cambio, se ha
sugerido que una acumulacin de metabolitos reactivos txicos es el
mecanismo por el cual las mutaciones de ECHS1 y HIBCH afectan la actividad
de OXPHOS y PDHc, similar a la acumulacin txica de sulfuro debido a las
mutaciones ETHE1 descritas anteriormente. Aunque puede no ser la
consecuencia primaria de la mutacin, un efecto indirecto sobre la generacin
de energa mitocondrial puede por lo tanto ser suficiente para causar el
desarrollo de LS. Nuestra comprensin del metabolismo de la energa cerebral
apoya an ms el papel central de un suministro de energa disminuido a la
patognesis de LS. El metabolismo cerebral representa del 20 al 25% del gasto
energtico en reposo en adultos. Las necesidades metablicas del cerebro
aumentan durante la infancia y pico en la primera infancia, donde se utiliza la
glucosa a una tasa de hasta el 66% del metabolismo en reposo del cuerpo. Por
lo tanto, no es de extraar que los defectos en OXPHOS y la generacin de
energa puede causar neurodegeneracin de inicio temprano en forma de LS.
Los estudios que indican que los requerimientos metablicos del cerebro son
ms altos a los 5 aos de edad son relevantes para las observaciones que
sugieren que la supervivencia de perodos de mayor vulnerabilidad en la
infancia y la primera infancia puede predecir una esperanza de vida y ms all
de la infancia tarda para los pacientes con LS. Esto es apoyado por el estudio
de cohorte de pacientes con LRPPRC, donde no se observaron crisis
metablicas en pacientes despus de los 7 aos de edad y sugiri la edad
mediana notablemente tarda en el ltimo informe relativa a la edad mediana
de muerte observada entre pacientes con PET100 , NDUFV1, o mutaciones
MTFMT en la Figura 3.
La vulnerabilidad particular de los ganglios basales y las estructuras del tronco
enceflico a la neurodegeneracin en pacientes con LS es inexplicable. Los
estudios de tomografa por emisin de positrones que examinan la tasa
metablica cerebral de glucosa en lactantes y nios sugirieron que el tronco
cerebral y los ganglios basales / tlamo no necesariamente tienen el mayor
requerimiento energtico de todas las estructuras cerebrales examinadas en
condiciones de metabolismo basal. Adems, la capacidad de los pacientes con
trastornos de generacin de energa mitocondrial heredados para desarrollar
anormalidades neuropatolgicas distintas de LS, incluso en la infancia y la
primera infancia, sugiere que otros factores ms all de un suministro reducido
de energa deben contribuir a la patognesis. Estudios anteriores que
demuestran diferencias en la expresin de la protena mitocondrial a travs de
tejidos de ratn, incluyendo entre diferentes regiones del cerebro, implican que
las clulas y los tejidos especficos respuestas a un defecto molecular de la
generacin de energa mitocondrial tambin contribuir a la patognesis.
Esto est respaldado por estudios transcriptmicos de clulas y tejidos de
pacientes con enfermedad mitocondrial que demuestran patrones especficos
de tejido de desregulacin transcripcional.
Actualizacin de Estrategias de Diagnstico para Incorporar Nuevos
Conocimientos de Etiologas Moleculares.
Los enfoques detallados para el diagnstico de LS se han publicado en otros
lugares. Los primeros pasos siguen siendo un historial mdico y familiar
detallado, un examen fsico que incluye la determinacin del grado de
implicacin multiorgnica, la medicin de parmetros de laboratorio como el
cido lctico en la sangre y el LCR y la obtencin de imgenes (RM y
espectroscopa de resonancia magntica). En pacientes tales como los
descritos en la Tabla 3, el fenotipo puede inducir la investigacin de un gen
especfico, tal como SURF1 en un nio con hipertricosis
Y el ahorro cognitivo relativo. Sin embargo, en la mayora de los pacientes, el
paso siguiente ha sido tradicionalmente medir las actividades enzimticas de
OXPHOS y PDHc en una biopsia muscular y en fibroblastos de piel cultivada,
respectivamente, cuyos resultados pueden guiar el posterior anlisis gen-por-
gen.
A pesar de que las pruebas enzimticas a menudo pueden ser necesarias para
el diagnstico, el paradigma de diagnstico es cada vez ms el uso de MPS en
primer lugar, para evitar potencialmente la necesidad de biopsia muscular. La
prueba de paneles gnicos de quizs unos pocos cientos de genes es un
enfoque popular, aunque la tasa de descubrimiento de nuevos genes de la
enfermedad significa que tales paneles pueden llegar a ser anticuados con
bastante rapidez. Toda la secuenciacin exome potencialmente puede detectar
mutaciones en cualquier gen nuclear, pero por lo general no es una prueba
sensible para mutaciones ADNmt, por lo que puede que necesite ser
acompaado por una prueba separada para mtDNA mutaciones. La
secuenciacin del genoma entero puede detectar mutaciones en los genes
nucleares y de mtDNA, pero est menos disponible que la secuenciacin
exome.
Cada uno de estos enfoques tiene ventajas y desventajas especficas, pero en
nuestra experiencia pueden permitir el diagnstico molecular de LS en> 60%
de los pacientes con un diagnstico riguroso de LS, segn lo definido por los
criterios originales de Rahman et al.
Insights sobre la disfuncin celular ms amplia: un rea emergente para la
intervencin teraputica.
Existe una creciente evidencia que apoya la contribucin de una disfuncin
celular ms amplia en los trastornos de la generacin de energa mitocondrial.
Estudios recientes han demostrado que los defectos de PDHc y OXPHOS
pueden inducir la desregulacin transcripcional de mltiples vas celulares
incluyendo aquellas que regulan el ARN y el metabolismo proteico. Estas
alteraciones en el metabolismo celular parecen estar mediadas principalmente
por los efectos sobre las vas responsables de detectar y responder a la
disponibilidad de nutrientes, incluyendo los efectos sobre la expresin y la
actividad del regulador del crecimiento celular mTORC1. El tratamiento con
rapamicina, un inhibidor de mTORC1, mejor la vida til y atenu la
neurodegeneracin en el modelo Ndufs4 knockout ratn de LS, apoyando la
nocin de que la desregulacin de estas vas contribuye a la patognesis.
Ms recientemente, se observ una mejora en la morfologa de las crestas
mitocondriales para mejorar de manera modesta pero significativa el
rendimiento motor, la vida til y la actividad compleja en ratones knockout
Ndufs4, lo que sugiere que los efectos sobre la morfologa mitocondrial pueden
contribuir adicionalmente a la patologa de la enfermedad.
Los defectos moleculares de PDHc y OXPHOS pueden adems perjudicar la
funcin celular normal a travs de mecanismos distintos de la generacin de
energa per se. Los defectos enzimticos PDHc y OXPHOS pueden producir un
ambiente celular ms propicio para la produccin de especies reactivas de
oxgeno (ROS). Se ha observado un aumento de los ROS en los modelos
celulares de las deficiencias de la enzima PDHc y OXPHOS, y hay evidencia de
un mayor dao oxidativo a las protenas de las regiones cerebrales afectadas
de los ratones knockout Ndufs4. Sin embargo, estos resultados han sido
inconsistentes, y los aumentos en la produccin de ROS no siempre se
correlacionan con la neurodegeneracin. Una posible explicacin alternativa
podra ser que la produccin elevada de ROS simplemente refleja un estado
altamente reducido de la cadena respiratoria. Esto tpicamente conduce a un
bloqueo parcial en la oxidacin de NADH, con una disminucin concomitante en
la relacin NAD1 / NADH. Este desequilibrio redox puede conducir a la
desregulacin de las vas de sealizacin relacionadas con la deteccin de
nutrientes mencionada anteriormente. NAD metabolismo vara en diferentes
regiones del cerebro y podra contribuir a la diferente susceptibilidad de tronco
cerebral y ganglios basales en condiciones tales como LS. Los frmacos tales
como ribosida de nicotinamida que pueden aumentar la sntesis de NAD o los
inhibidores de polimerasa de poli (adenosina difosfato ribosa) que pueden
bloquear la degradacin de NAD son, por tanto, agentes prometedores para el
tratamiento de la mitocondria Enfermedades.
Por lo tanto, el alivio del estrs oxidativo ha surgido como una prometedora va
de terapia para LS y otras enfermedades mitocondriales, incluyendo el
desarrollo de antioxidantes EPI-743 y RP103, que actualmente estn siendo
examinados en ensayos clnicos. El aumento de ROS tambin estn implicados
en la activacin de las vas inflamatorias que a su vez pueden alterar la funcin
mitocondrial y producir un estado de estrs crnico que compromete an ms
la funcin celular. Por lo tanto, la contribucin del estrs oxidativo a la
patognesis de la enfermedad puede ser multifactica. Otra consecuencia
relevante de los defectos moleculares observados para causar LS es la
elevacin del lactato. El aumento de los niveles de lactato refleja una mayor
utilizacin de la gluclisis para la generacin de energa, y puede contribuir al
desarrollo de la lesin en pacientes con LS, incluso a travs de alteraciones del
pH cuando se produce la acidosis lctica. Una correlacin observada entre los
niveles de lactato de LCR y la gravedad de la enfermedad en pacientes de LS
apoya la importancia patolgica del lactato. Curiosamente, se sugiri que la
atenuacin del desarrollo de la lesin y la disminucin neurolgica en ratones
knockout Ndufs4 despus del tratamiento con rapamicina reflejaba en parte
una reduccin en los metabolitos glicolticos txicos dentro del cerebro.
Significativamente, este estudio tambin demostr que la mejora neurolgica y
un aumento en el tiempo de vida podra lograrse independientemente de un
efecto sobre el defecto primario en la asamblea I complejo. Esto apoya el papel
de la disfuncin celular ms amplia en la patognesis de la enfermedad, y la
validez de la orientacin de estas vas teraputicamente. La caracterizacin de
los mecanismos moleculares precisos que conducen la patologa de la
enfermedad podra por tanto tener gran utilidad para el desarrollo de nuevas
terapias.
Conclusin.
Sin embargo, existen varias formas genticas y bioqumicas de LS que pueden
beneficiarse de la intervencin teraputica, haciendo hincapi en la
importancia de determinar las bases moleculares de la enfermedad en
pacientes con LS. Adems, la confirmacin de la base gentica de la
enfermedad permite el acceso a asesoramiento gentico preciso y tecnologas
de reproduccin asistida. MPS ha transformado el enfoque para determinar la
base gentica de LS, y por lo tanto tiene el potencial de mejorar notablemente
el diagnstico y los resultados clnicos para los pacientes.
La consolidacin de nuestra comprensin de los mecanismos celulares
subyacentes a la patologa de la enfermedad es importante para permitir el
desarrollo de nuevas terapias.
