Ciclo celular
Ciclo celular.
El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de
la clula y la divisin en dos clulas hijas. Las etapas, son G1-S-G2 y M. El estado
G1 quiere decir GAP 1 (Intervalo 1). El estado S representa la sntesis, en el que
ocurre la replicacin del ADN. El estado G2 representa GAP 2 (Intervalo 2). El estado M
representa la fase M, y agrupa a la mitosis o meiosis (reparto de material
gentico nuclear) y la citocinesis (divisin del citoplasma). Las clulas que se encuentran
en el ciclo celular se denominan proliferantes y las que se encuentran en fase G0 se
llaman clulas quiescentes.1 Todas las clulas se originan nicamente de otra existente
con anterioridad.2 El ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una nueva clula,
descendiente de otra que se divide, y termina en el momento en que dicha clula, por
divisin subsiguiente, origina dos nuevas clulas hijas.
Comparacin entre la fisin binaria, mitosis y meiosis, tres tipos de divisin celular.
ndice
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1Fases del ciclo celular
2Regulacin del ciclo celular
o 2.1Componentes reguladores
o 2.2Regulacin de los complejos ciclina/CDK
o 2.3Puntos de control
3Ciclo celular y cncer
4Ciclo celular en plantas
5Referencias
6Bibliografa
7Enlaces externos
Fases del ciclo celular[editar]
La clula puede encontrarse en dos estados muy diferenciados:3
El estado de no divisin o interfase. La clula realiza sus funciones especficas y, si
est destinada a avanzar a la divisin celular, comienza por realizar la duplicacin de
su ADN.
El estado de divisin, llamado fase M.
Interfase
Es el perodo comprendido entre mitosis. Es la fase ms larga del ciclo celular, ocupando
casi el 90% del ciclo, trascurre entre dos mitosis y comprende tres etapas:4
Fase G1 (del ingls Growth o Gap 1): Es la primera fase del ciclo celular, en la que
existe crecimiento celular con sntesis de protenas y de ARN. Es el perodo que
trascurre entre el fin de una mitosis y el inicio de la sntesis de ADN. Tiene una
duracin de entre 6 y 12 horas, y durante este tiempo la clula duplica su tamao y
masa debido a la continua sntesis de todos sus componentes, como resultado de la
expresin de los genes que codifican las protenas responsables de
su fenotipo particular. En cuanto a carga gentica, en humanos (diploides) son 2n 2c.
Fase S (del ingls Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce
la replicacin o sntesis del ADN, como resultado cada cromosoma se duplica y queda
formado por dos cromtidas idnticas. Con la duplicacin del ADN, el ncleo contiene
el doble de protenas nucleares y de ADN que al principio. Tiene una duracin de unas
10-12 horas y ocupa alrededor de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una
clula de mamfero tpica.
Fase G2 (del ingls Growth o Gap 2): Es la tercera fase de crecimiento del ciclo celular
en la que contina la sntesis de protenas y ARN. Al final de este perodo se observa
al microscopio cambios en la estructura celular, que indican el principio de la divisin
celular. Tiene una duracin entre 3 y 4 horas. Termina cuando la cromatina empieza a
condensarse al inicio de la mitosis. La carga gentica de humanos es 2n 4c, ya que se
han duplicado el material gentico, teniendo ahora dos cromtidas cada uno.
Fase M (mitosis y citocinesis)
Es la divisin celular en la que una clula progenitora (clulas eucariotas, clulas
somticas -clulas comunes del cuerpo-) se divide en dos clulas hijas idnticas. Esta fase
incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y
la citocinesis, que se inicia ya en la telofase mittica. Si el ciclo completo durara 24 horas,
la fase M durara alrededor de 30 minutos.1
Regulacin del ciclo celular[editar]
Esquema global de los elementos ms relevantes implicados en la regulacin del ciclo celular.
La regulacin del ciclo celular, explicada en el ao 2001 en organismos eucariotas,5 puede
contemplarse desde la perspectiva de la toma de decisiones en puntos crticos,
especialmente en la mitosis.6 De este modo, se plantean algunas preguntas:1
Cmo se replica el ADN una nica vez? Una pregunta interesante es cmo se
mantiene la euploida celular. Sucede que, en la fase G1, la Cdk(ciclina) promueve la
adicin al complejo de reconocimiento del origen de replicacin del ADN de unos
reguladores llamados Cdc6, los cuales reclutan a Mcm, formando un complejo
prerreplicativo del ADN, que recluta a la maquinaria de replicacin gentica. Una vez
que se inicia la fase S, la Cdk-S produce la disociacin de Cdc6 y su
posterior protelisis, as como la exportacin al citosol de Mcm, con lo que el origen de
replicacin no puede, hasta el ciclo siguiente, reclutar un complejo prerreplicativo (las
degradaciones proteolticas siempre conllevan irreversibilidad, hasta que el ciclo gire).
Durante G2 y M se mantiene la unicidad de la estructura de prerreplicacin, hasta que,
tras la mitosis, el nivel de actividad Cdk caiga y se permita la adicin de Cdc6 y Mdm
para el ciclo siguiente.
Cmo se entra en mitosis? La ciclina B, tpica en la Cdk-M, existe en todo el ciclo
celular. Sucede que la Cdk (ciclina) est habitualmente inhibida por fosforilacin
mediante la protena Wee, pero, a finales de G2, se activa una fosfatasa
llamada Cdc25 que elimina el fosfato inhibidor y permite el aumento de su actividad.
Cdc25 inhibe a Wee y activa a Cdk-M, lo que produce una retroalimentacin positiva
que permite la acumulacin de Cdk-M.
Cmo se separan las cromtidas hermanas? Ya en mitosis, tras la formacin
del huso acromtico y superacin del punto de restriccin de unin a cinetocoros, las
cromtidas han de eliminar su esqueleto de cohesinas, que las unen. Para ello, Cdk-M
favorece la activacin de APC, una ligasa de ubiquitina, por unin a Cdc20. Esta APC
ubiquitiniza y favorece la ulterior degradacin en el proteasoma de la segurina,
inhibidor del enzima separasa que debe escindir las cohesinas.
Metafase tarda: placa metafsica previa a la separacin de las cromtidas.
Cmo se sale de mitosis? Una vez que los niveles de Cdk-M son altos, parece difcil
detener la dinmica de mitosis y entrar en citocinesis: pues bien, esto ocurre porque la
APC activada por la Cdk-M, y tras un lapso cuyo mecanismo de control es an
desconocido, ubiquitiniza a la ciclina B, produciendo el cese absoluto de actividad Cdk-
M.
Como se mantiene el estado G1? En la fase G1, la actividad Cdk est muy disminuida
porque: APC-Hct1 (Cdc20 slo acta en mitosis) elimina toda ciclina B; se acumulan
inhibidores de Cdk; la transcripcin de ciclinas se ve disminuida. Para escapar de este
reposo, se deben acumular ciclinas de G1. Esto se controla mediante factores de
proliferacin celular, seales externas. Los mecanismos moleculares de activacin de
transcripcin de genes de las fases S y G2 necesarios para proseguir el ciclo son
apasionantes: stos genes estn regulados por la protena reguladora E2F, la cual se
une a promotores de ciclinas G1/S y S. E2F est controlada por la protena del
retinoblastoma (Rb), la cual, en ausencia de factores trficos, inhibe la actividad
promotora de la transcripcin de E2F. Cuando existen seales de proliferacin, Cdk-
G1 fosforila Rb, que pierde afinidad por E2F, se disocia de ste y permite que se
expresen los genes de la fase S. Adems, como E2F acelera la transcripcin de su
propio gen, las Cdk-S y G1/S fosforilan tambin a Rb y a Hct1 (activador de APC, que
degradara estas ciclinas), se produce una retroalimentacin positiva.
Componentes reguladores[editar]
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones
concretas del ciclo, la clula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la
etapa siguiente: de este modo, si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se
detiene.1 Existen cuatro transiciones principales:
Paso de G0 a G1: comienzo de la proliferacin.
Transicin de G1 a S: iniciacin de la replicacin.
Paso de G2 a M: iniciacin de la mitosis.
Avance de metafase a anafase.
Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:7
1. Genes que codifican protenas para el ciclo: enzimas y precursores de la sntesis
de ADN, enzimas para la sntesis y ensamblaje de tubulina, etc.
2. Genes que codifican protenas que regulan positivamente el ciclo: tambin
llamados protooncogenes.8 Las protenas que codifican activan la proliferacin
celular, para que clulas quiescentes pasen a la fase S y entren en divisin.
Algunos de estos genes codifican las protenas del sistema de ciclinas y quinasas
dependientes de ciclina. Pueden ser:
Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento con
factores de crecimiento, sin necesidad de sntesis proteica;
Genes de respuesta tarda, inducidos ms de una hora despus del
tratamiento con factores de crecimiento, su induccin parece estar causada
por las protenas producidas por los genes de respuesta temprana.
3. Genes que codifican protenas que regulan negativamente el ciclo:Tambin
llamados genes supresores tumorales.
Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a partir de
protooncogenes y trabajan en cooperacin para regular el ciclo positivamente.
Fosforilan serinas y treoninas de protenas diana para desencadenar procesos celulares.
Los protooncogenes son genes cuya presencia o activacin a oncogenes pueden estimular
el desarrollo de cncer. cuando se activan exageradamente en las clulas normales
provocan que ellas pierdan el control de la divisin y se mantengan proliferando sin control.
Expresin diferencial de ciclinas en las distintas fases del ciclo.
Las ciclinas son un grupo heterogneo de protenas con una masa de 36 a 87 kDa. Se
distinguen segn el momento del ciclo en el que actan.1 Las ciclinas son protenas de
vida muy corta: tras disociarse de sus kinasas asociadas, se degradan con extrema
rapidez.
Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en ingls) son molculas de
mediano peso molecular que presentan una estructura proteica caracterstica, consistente
en dos lbulos entre los cuales est el centro cataltico, donde se inserta el ATP (que ser
el donador de grupos fosfato.9 En el canal de la entrada al centro cataltico existe
una treonina que debe estar fosforilada para que la quinasa acte. No obstante, en el
propio centro hay dos treoninas que, al ser fosforiladas, inhiben a la quinasa y una regin
de unin a la ciclina llamada PSTAIRE.4 Existe una tercera regin en las CDK, alejada del
centro cataltico, a la que se une la protena CKS, que regula la actividad kinasa de la
CDK.
Relacin del algunas ciclinas de vertebrados y levaduras1
Vertebrados Levaduras
Complejo Cdk/ciclina Ciclina Cdk asociada Ciclina Cdk asociada
Cdk-G1 ciclina D Cdk 4,6 Cln3 Cdk2
Cdk-G1/S ciclina E Cdk2 Cln1,2 Cdk2
Cdk-S ciclina A Cdk2 Clb5,6 Cdk2
Cdk-M ciclina B Cdk1 Clb1,2,3,4 Cdk1
Regulacin de los complejos ciclina/CDK[editar]
Existen multitud de protenas que modulan la actividad del complejo ciclina/CDK.4 Como
vas de activacin, se conoce que el complejo ciclina A/CDK2 activa la protena CAK,
quinasa activadora de CDK, y la protena CAK fosforila a la CDK, activndola. En cambio,
la fosfatasa PP2a desfosforila a la CDK, inactivndola. A su vez, hay descritos complejos
inhibidores CKI como la p27 y p21 que se unen a la ciclina y a la CDK al mismo tiempo
bloqueando el sitio activo.
Las enzimas ligasas de ubiquitina conducen a la ubiquitinacin de las ciclinas, lo que las
marca para su degradacin en el proteasoma y, por tanto, destruye la funcionalidad del
complejo con la CDK. Una enzima ligasa de ubiquitina implicada en este proceso de
regulacin del ciclo celular es el complejo SCF, que acta sobre las ciclinas G1/S. Otro
complejo denominado APC (del ingls anaphase promoting complex) acta sobre ciclinas
M.1
Ciclinas G1 y G1/S: Durante G1,la protena Rb (retinoblastoma) est unida a la protena
E2F, que a su vez est unida al ADN promotor de genes necesarios para la entrada en
S. Al acumularse ciclinas de G1, los complejos ciclina G1/CDK fosforilan a Rb, que se
inactiva y deja de inactivar a E2F. La actividad de E2F permite la transcripcin de
genes para la fase S. Se forman entonces complejos ciclina G1S/CDK y ciclina S/CDK,
que inactivan ms unidades de Rb, favoreciendo todava ms la actividad de E2F.
Ciclinas S: El complejo ciclina S/CDK promueve la actividad de la ADN polimerasa y
de otras protenas de la replicacin. EL complejo multiproteico ORC (del
ingls origin recognition complex) est asociado al origen de replicacin del ADN. En
G1 forma el complejo prerreplicativo al asociarse a la protena CDC6 y al anillo proteico
MCM. Las MCM actan como helicasas promoviendo la replicacin. El complejo ciclina
S/CDK tambin fosforila la CDC6, dejndola accesible para la ubiquitinacin por SCF.
As evita una nueva replicacin.
Ciclinas M: El complejo ciclina M/CDK activado por CAK est presente en todo el ciclo,
pero est inhibido por la quinasa WEE1, que la fosforila. Al final de G2 la fosfatasa
CDC25 desfosforila la CDK y activa el complejo ciclina M/[Link] complejo ciclina
M/CDK fosforila varias protenas durante la mitosis:
laminas, componentes de la lmina nuclear, al final de la profase, para
desestructurar la envoltura nuclear
protena condensina que condensa los cromosomas
protenas reguladoras del huso mittico
complejo APC que separa las cromtidas hermanas
El complejo CDC20/APC ubiquitina las ciclinas M para salir de la fase M.
Genes supresores de tumores: Los genes supresores de tumores regulan
negativamente el ciclo. Se encargan de que la mitosis no contine si se ha
producido una alteracin del proceso normal. Entre estos genes, tambin llamados
'de verificacin', se encuentran los que codifican:
productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo
protenas que inactivan las CDK por fosforilacin/desfosforilacin
(ej. quinasa WEE1, fosfatasa CDC25)
protenas CKI inhibidoras del ciclo (por ejemplo, p53,10 p21, p16)
protena Rb (protena del retinoblastoma), cuya alteracin gnica recesiva
causa el cncer de retina con ese nombre.
protenas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular diferenciado o
hacia apoptosis (ej. Bad, Bax, Bak, receptor de ligando de Fas)
La verificacin se lleva a cabo en los puntos de control y asegura la fidelidad de la
replicacin y segregacin del genoma. Algunos componentes, adems de detectar
fallos, pueden poner en marcha la reparacin.
El proceso de sntesis y ensamblaje de ciclinas/CDK est regulado por tres tipos
de factores: mitgenos, que estimulan la divisin celular; factores de
crecimiento (GFs), que producen un aumento de tamao al estimular la sntesis
proteica; y factores de supervivencia, que suprimen la apoptosis.
Puntos de control[editar]
Vanse tambin: Punto de control y Checkpoint de mitosis.
Existen unos puntos de control en el ciclo que aseguran la progresin sin fallos de
ste, evaluando el correcto avance de procesos crticos en el ciclo, como son la
replicacin del ADN o la segregacin de cromosomas.11 Estas rutas de verificacin
presentan dos caractersticas, y es que son transitorias (desaparecen una vez
resuelto el problema que las puso en marcha) y que pueden caducar si el
problema no es resuelto al cabo de un tiempo. Dichos puntos de control son:1
Punto de control de ADN no replicado, ubicado al final de G1 antes de iniciar
la fase S. Acta inhibiendo a Cdc25, el cual es un activador de la Ciclina A/B
Cdk1.
Punto de control de ensamblaje del huso (checkpoint de mitosis), antes de la
anafase. Se activa una protena Mad2 que impide la degradacin de
la segurina, lo que impide la segregacin de las cromtidas hermanas hasta
que todas se hayan unido al huso. Es pues el punto de control de la
separacin de cromosomas, al final de la mitosis. En caso de que fuera
incorrecto, se impedira la degradacin de la ciclina B por parte de APC.
Punto de control del dao del ADN, en G1, S o G2. El dao celular activa
a p53, protena que favorece la reparacin del ADN, detiene el ciclo
promoviendo la transcripcin de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso de que
todo falle, estimula la apoptosis.10
Ciclo celular y cncer[editar]
Cuando las clulas normales se lesionan o envejecen, mueren por apoptosis, pero las
clulas cancerosas la evitan.
Se cree que muchos tumores son el resultado de una multitud de pasos, de los
que una alteracin mutagnica no reparada del ADN podra ser el primer paso.
Las alteraciones resultantes hacen que las clulas inicien un proceso de
proliferacin descontrolada e invadan tejidos normales. El desarrollo de un tumor
maligno requiere de muchas transformaciones genticas. La alteracin gentica
progresa, reduciendo cada vez ms la capacidad de respuesta de las clulas al
mecanismo normal regulador del ciclo.8
Los genes que participan de la carcinognesis resultan de la transformacin de los
genes normalmente implicados en el control del ciclo celular, la reparacin de
daos en el ADN y la adherencia entre clulas vecinas. Para que la clula se
transforme en neoplsica se requieren, al menos, 2 mutaciones: una en un gen
supresor de tumores y otra en un protooncogn, que d lugar, entonces, a
un oncogn.
Ciclo celular en plantas[editar]
Los programas de desarrollo en plantas, a diferencia de lo que ocurre en animales,
suceden tras la embriognesis. La proliferacin y divisin celular est circunscrita
a los meristemos, zonas en las cuales se producen abundantes divisiones
celulares que dan lugar a la aparicin de nuevos rganos. Las hojas y
las flores derivan del meristemo apical del tallo y del meristemo floral,
respectivamente, mientras que el meristemo radicular da lugar a la raz. La
regulacin, por tanto, de los programas de desarrollo se basa en buena medida en
la expresin gnica particular de los meristemos y de la pauta concomitante de
divisin celular; en plantas no existe la migracin celular como mecanismo de
desarrollo. La interaccin antagonstica entre las
hormonas auxina y citoquinina parece ser el mecanismo clave para el
establecimiento de identidades y pautas de proliferacin durante la
embriognesis12 y durante el desarrollo de los meristemos caulinar y radicular.13
El ciclo celular de plantas comparte elementos comunes con el de animales, as
como ciertas particularidades. Las kinasas dependientes de ciclina (CDK) regulan,
en buena medida, las caractersticas del ciclo celular. De este modo, CDKA (un
equivalente a PSTAIRE CDK de animales), interviene en las transiciones G1/S y
G2/M. No obstante, existen unas CDKB, nicas de plantas, que se acumulan en
las fases G2 y M e intervienen en la transicin G2/M.
En cuanto a ciclinas, las plantas poseen una diversidad mayor que los
animales: Arabidopsis thaliana contiene como mnimo 32 cilinas, quiz debido a
los eventos de duplicacin de su genoma.14 La expresin de las diferentes ciclinas
parece estar regulada por diversas fitohormonas.15
Ciclinas D: regulan la transicin G1/S
Ciclinas A: intervienen en el control de la fases S y M
Ciclinas B: implicadas en las transiciones G2/M y en el control dentro de la
fase M
Ciclina H: parte de la kinasa activadora de CDKs.
Existe un complejo proten ligasa de ubiquitina semejante a APC/C (el complejo
promotor de la anafase)16 y algunas ciclinas, como las de tipo B, poseen en su
estructura secuencias de destruccin mediadas por ubiquitina: es decir, el proceso
de protelisis es tambin una pieza clave en la regulacin del ciclo celular en el
mundo vegetal.
La fosforilacin de complejos ciclina/CDK en el extremo N terminal del elemento
CDK inhibe la actividad del complejo; a diferencia de lo que sucede en animales,
donde esta modificacin postranscripcional sucede en residuos Tyr o Thr, en
plantas slo se da en los Tyr. En animales, la enzima que cataliza esta reaccin es
una WEE1 kinasa, y la fosfatasa, CDC25; en plantas existe un homlogo para
WEE1, pero no para CDC25, que s se ha encontrado en algas unicelulares.17
En cuanto a las protenas inhibidoras de los complejos CDK/ciclina, se han
descrito elementos similares a la familia Kip/Cip de mamferos; concretamente, en
plantas estos elementos inhibidores estn modulados por la presencia de
hormonas como la auxina o el cido abscsico.18 Estos y otros fitorreguladores
desempean un papel clave en el mantenimiento de la capacidad meristemtica y
otros caracteres del desarrollo; ello depende de su concentracin en una
determinada zona y del programa de expresin gnica presente en aqul lugar.
Por ejemplo, las reas que expresan a la protena relacionada con el transporte de
auxinas PINFORMED1 poseen una alta concentracin de esta fitohormona lo que
se traduce en la localizacin especial del que ser el promordio de la futura hoja;
al mismo tiempo, esto excluye la expresin de SHOOTMERISTEMLESS, gen
implicado en el mantenimiento de un estado indiferenciado de clulas
meristemticas madre (de lenta divisin).19
La va del retinoblastoma (va RB/E2F/DP) no slo se encuentra en animales y
plantas, sino que tambin aparece en flagelados como Chlamydomonas.20 Un
homlogo del supresor de tumores humano, denominado RETINBLASTOMA
RELATED1, descrito en A. thaliana, regula la proliferacin celular en los
meriestemos; est regulado va fosforlizacin por parte de kinasas dependientes
de ciclina.21
Un caracterstica de gran flexibilidad de las clulas vegetales es la permisibilidad
frente a endorreduplicaciones, esto es, duplicaciones de la dotacin cromosmica
(cambios de ploida), que se deben a la replicacin del contenido gentico sin que
medie una citocinesis. Este mecanismo es usual en determinados tejidos y
organismos pero tambin puede suceder en plantas completas. Debido a que
suele ir asociado a un mayor tamao celular, ha sido objeto de seleccin en la
mejora vegetal. Este hecho se explica debido al carcter ssil de los organismos
vegetales y, por tanto, la imposibilidad de ejecutar comportamientos de evitacin
frente a estreses ambientales; de este modo, las plantas estresadas con un mayor
nmero de copias del genoma podran ser ms resistentes. Los datos
experimentales no siempre apoyan esta hiptesis.22
