CAPITULO 10

CATECOLAMINAS, FARMACOS SIMPATICOMlMETICOS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS

Brian B. Hoffman y Robert J. Lefkowitz

Las catecolaminas, secretadas por el sistema nervioso simpatico y la medula suprarrenal, participan en fa regulacion de diversas funciones, en particular para integrar las reacciones a diversos tipos de estres 0 tension, que de otra manera pondrian en peligro los mecanismos homeostaticos. La noradrenalina es el principal neurotransmisor en el sistema nervioso simpatico periferico, en tanto que la adrenalina es el producto primario de la secrecion hormonal de la medula suprarrenal en el mamifero. Ocurre activacion del sistema nervioso simpatico ante diversos estimulos, entre ellos actividad fisica, tension psicologica, perdido de sangre y otros "estimulos" normales 0 relacionados con estados de enJermedad. Como las Junciones mediadas 0 modificadas por el sistema nervioso simpatico son diversas, los farmacos que imitan. alteran 0 antagonizan su actividad son utiles en el tratamiento de muchos trastornos clinicos, entre ellos hipertension, choque cardiovascular, arritmias, asma, jaquecas y reacciones anafilacticas. En otras partes de esta obra se abunda en algunas de estas indicaciones (caps. 21, 28, 32, 33, 34 Y 35).

Muchas de las acciones de los agonistas y los antagonistas que activan 0 inhiben a ,lOS receptores adrenergicos se pueden comprender en terminos de los eJectos fisiologicos conocidos de las catecolaminas. Aunque en ocasiones se emplean catecolaminas endogenas, como adrenalina, con fines terapeuticos, la mayor parte de los agonistas disponibles son andlogos estructurales de adrenalina 0 noradrenalina. Estos compuestos sinteticos tienen diversas ventajas en aplicaciones terapeuticas, como biodisponibilidad en administracion oral, accion prolongada y especificidad por subtipos particulares de receptores adrenergicos, 10 cual sirve para Jomentar sus acciones terapeuticas y disminuir los efectos adversos potenciales. En este capitulo se describiran estructura, funcion celular y eJectos fisiologicos de los agonistas y los antagonistas adrenergicos.

A pesar del gran numero de farmacos modernos que modifican las reacciones simpaticas y su aplicacion en muchos campos de la terapeutica, persiste un in teres considerable por desarrollar nuevos compuestos para aplicaciones tanto experimentales como clinicas. La informacion sobre las Junciones fisiologicas en los diferentes sistemas organicos de los diversos subtipos de las clases mayores de receptores adrenergicos no se ha mantenido a la par de los conocimientos de expresion de estos subtipos que se han logrado con las tecnicas biologicas moleculares. Por tanto, la demostracion rigurosa de fa existencia de tales subtipos como productos genicos definidos, plantea la posibilidad de que los investigadores quimicos medicinales desarrollen nuevos farmacos que actuen sobre subtipos particulares de receptores en organos determinados, 0 en regiones del sistema nervioso central (SNC). Esta especificidad incrementada podria posibilitar nuevas acciones terapeuticas y mejorar los limites de seguridad.

Las reacciones fisiologicas metabolicas que ocurren despues de la estimulacion de los nervios simpdticos en los mamiferos suelen ser mediadas por el neurotransmisor noradrenalina, aunque pueden contribuir al eJecto simpatico diversos cotransmisores; por ejemplo, los peptidos. Como parte de la reaccion al estres, se estimu!a tambien la medula suprarrenal, 10 que culmina en incremento de fa concentracion de adrenalina en sangre; esta sus tancia cumple Junciones de hormona, y actua en sitios distantes distribuidos par toda la circulacion. Los eJectos de estas dos catecolaminas son muy semejantes en algunos sitios, pero difieren en grado importante en otros. Por ejemp!o, si bien ambos compuestos estimulan el

211

212 Seccion [J Farmacos con acetones ell las uniones sinapticas y neuroefectoras

miocardia. fa adrenalina dilata los vasos sanguineos que llegan at mtisculo estriado, en tanto que la noradrenalina produce constriccion de los vasos sanguineos de piel, mucosas y riiion.

La dopamina es una tercera catecolamina natural. Aunque se encuentra sobre todo en los ganglios basales del SNC, se han identificado terminaciones nerviosas dopaminergicas y recepiores especificos para esta catecolamina en otros sitios del SNC y en ta periferta. En el capitulo 12 yen otras partes de esta obra se analiza en detalle la funcion de las catecolaminas en el SNC. Como cab ria esperar, las aminas simpaticomimeticas, que son las catecolaminas naturales y los farmacos que imitan sus acciones, /0 mismo que los antagonistas de los receptores adrenergicos =-farmacas que bloquean los efectos de la estimulacion simpatica-, constituyen dos de los grupos de agentes farmacologicos estudiados de manera mas extensa.

I. CATECOLAMINAS Y FARMACOS SIMPATICOMIMETICOS

En su mayor parte, los efectos de las catecolaminas y de los agentes simpaticornimeticos se pueden clasificar en siete tipos amplios: I) accion excitadora periferica en algunos tipos de muscuto lise, como e1 de vases sanguineos que riegan piel, rinon y nt\tcosas, y en las celulas glandulares, como las de glandulas salivales y sudoriparas; 2) accion inhibidora periferica sobre algunos otros tipos de musculo lisa, como el de la pared intestinal, el del arbol bronquial y el de los vasos sanguineos que riegan al museu- 10 estriado; 3) acci6n excitadora cardiaca, que se encarga del incremento de la frecuencia cardiaca y la fuerza de contracci6n del corazon; 4) acciones metabolicas, como aumento en la tasa de glucogenolisis en higado y musculo, y liberaci6n de acidos grasos libres desde el tejido adiposo; 5) acciones endocrinas, como modulaci6n de las secreciones de insulina, renina y honnonas hipofisarias; 6) acciones sobre el SNC, como estimulaci6n respiratoria y, en el caso de algunos farmacos, aumento del estado de vigilia y de la actividad psicomotora y rednccion del apetito, y por ultimo, 7) acciones presinapticas que dan por resultado inhibici6n 0 facilitaci6n de la descarga de neurotransmisores como noradrenalina y acetilcolina. Desde el punto de vista fisiologico, la acci6n inhibidora es mas importante que la acci6n excitadora, En los cuadros 6-1 y 6- 3 se resumen muchas de estas acciones y los receptores que las median. No todos los farmacos simpaticornimeticos manifiestan en el mismo grado cada uno de los tipos de acci6n mencionados. Sin embargo, muchas de las diferencias en sus efectos son s6lo cuantitativas, y serian innecesariamente repetitivas las descripciones de los eiectos de cada compuesto. Por tanto, se describen en detalle las propiedades fannacol6gicas de estos farmacos como c1ase, con respecto al agente prototipico adrenalina,

La apreciaci6n de las propiedades farmacolcgicas de las sustancias que se describen en este capitulo depende, en grado critico, de los conocimientos acerca de la clasifica-

ci6n, distribuci6n y mecanismo de acci6n de los diversos subtipos de receptores adrenergicos (a,j3) (fig. 10-1). Esta infonnaci6n se presenta en el capitulo 6.

Historia. Oliver Y Schafer demostraron por primera vez en 1895, el efecto presor de los extractos suprarrenales. Abel designo al principio activo adrenalina, en 1899, Y 10 sintetizaron independientemente Stolz y Dakin (Hartung, 1931). En el capitulo 6 se describen datos sobre los conocimientos acerca de la adrenalina Y la noradrenalina, como transmisores neurohumorales. Barger y Dale (1910) estudiaron la actividad farmacologica de una gran serie de aminas sinteticas relacionadas con la adrenalina y que, por su accion, se denominaronsimpaticomimeticas. Este importante estudio establecio los requisitos estructurales basicos para la actividad. Cuando mas adelante se observ6 que tanto la cocaina como la desnervaci6n crcnica de los 6rganos efectores reducian las reacciones a la efedrina 'j a la [Link], pero intensificaban los efectos de la adrenalina, se puso de manifiesto que las diferencias entre las aminas simpaticomimeticas no eran sirnplemente cuantitativas, Se sugirio que [a adrenalina tenia acci6n directa en la celula efectora, en tanto que efedrina y tiramina mostraban un efecto indirecto al actuar en las terminaciones nerviosas. EI descubrimiento de que la reserpina agota la noradrenalina de los tejidos (Bertler y col., 1956) fue seguido de pruebas de que la tiramina y algunas otras aminas simpaticomimeticas no actuan en los tej idos de animales que se han tratado con reserpina; esto indico tambien que actuan por Iiberaci6n de noradrenalina endogena (Burn y Rand, 1958).

Propiedades quimicas y relaciones entre estructura y actividad de las aminas slmpatleomimetleas. La j3-feniletilamina (cuadro l O-I] se puede considerar como el compuesto originario de las arninas simpaticornimeticas y consiste en un anillo benceno y una cadena lateral de etilamina. La estructura permite que se efectuen sustituciones en el anillo aromatico, los atomos de carbone (f. Y {3, 'j el grupCl aminCl termina.l, pata producic diversos compuestos con actividad simparicomimetica. Noradrenalina, adrenalina, dopamina, isoproterenol y algunos otros compuestos tienen grupos hidroxilo sustitutivos en las posiciones 3 y 4 del anillo benceno. Como el 6micron-dihidroxibenceno se llama tambien catecol, las aminas sirnpaticomimeticas con estas sustituciones hidroxilicas en el anillo aromatico se denorninan catecolaminas.

Capitulo 10 Catecolaminasfarmacos simpaticomimettcos y antagonisms de los rcceptores adrenergicos 213

GOOH

c

'------------GOOH

GOOH

~2

~3

GOOH

Fig. 10-1. Subtipos de receptores adrenergicos.

Son tres los subtipos conocidos de cada una de las poblaciones de receptores ai, Uz y [Link], Todos los subtipos de receptores f3. adrenergicos se relacionan con estimulacion de la actividad de la adenilil ciclasa; asimisrno, todos los subtipos de receptores aJ·adrent':rgicos afectan a los mismos sistemas efectores, es decir, inhibici6n de la adenilil ciclasa, activacion de los canales del K' operados por el receptor e inhibici6n de los canales del Ca" sensibles al voltaje. En contraste, hay pruebas de que las difercntes subpoblaciones de receptoresrrr-adrenergicos se acoplan con diferentes sistemas efectores. Las letras e indican sitios para la N·glucosilaci6n. La linea aserrada indica el sitio para la tioacilacion,

Son muchos los farmacos simpaticomimeticos de accion directa que intluyen en los receptores a y p, pero entre los diversos farrnacos las tasas de actividad varian en un espectro continuo desde actividada predominante (fenilefrina) hasta actividad fJ predominante (isoproterenol). A pesar de la multiplicidad de los sitios de ace ion de las aminas simpaticomimeticas, es posible efectuar diversas generalizaciones (cuadro 10-1). Separacion del anillo aromatico y el grupo amino. Can mucho, Ia mayor actividad simpaticornimetica se produce cuando

dos alamos de carbona separan al anillo del grupo amino. Esta regia se aplica, con pocas excepciones, a todos los tipos de aecion.

Sustitucion en el gruPQ amino. Los efectos de la sustitucion amino son mas notables en las acciones de las catecolaminas sabre los receptores a y {3. EI incremento en el tarnafio del sustitutivo alquilo incrementa la actividad del receptor fJ (p. ej., isoproterenol). En general. la noradrenalina tiene una actividad {32 bastante debil: esta se incrementa en gran medida en la adre-

214 Seccion Il Farmacos con acciones en las uniones sinapticas y neuroefectoras

Cuadro 10-1. Estructuras quimicas y aplicaciones clinicas principales de los fiirmacos simpaticomlmeticos lmportantes+

5 6
Of] n Aplicaciones clinicas principales
4 CH -~CH -- NH
3 ? I ' I I Receptor a Receptor j3
I A N P V B C U SNC, 0
Feniletilamina H H H
Adrenalina 3-0H,4-0H OH H CH, A, P, V B, C
N oradrenalina 3-0H,4-0H OH H H P
Dopamina 3-0H,4-0H H H H P
Dobutarnina 3-0H,4-0H H H I * C
Colterol 3-0H,4-0H OH H C(CH,)J B
Eti lnoradrenalina 3-0H,4-0H OH CH2CH] H B
lsoprotereno I 3-0H,4-0H OH H CH(CH3h B,C
lsoetarina 3-0H,4-0H OH CH,H] CH(CHJ)2 B
Metaproterenol 3-0H,5-0H OH H CH(CHJ)2 B
Terbutalina 3-0H,5-0H OH H C(CHJh B, U
Metaraminol 3-0H OH CH] H P
Fenilefrina 3-0H OH H CH] N, P
Tiramina 4-0H H H H
Hidroxianfetamina 4-0H H CHj H
Ritodrina 4-0H OH CHJ 2* U
Prenalterol 4-0H OHt H -CH(CHj), C
Metoxamina 2-0CH3,5-0CHJ OH CH] H P
Albuterol 3-CH2OH,4-0H OH H C(CH3)] B, U
Anfetamina H CH] H SNC,O
Metanfetamina H CH] CH] SNC,O
Benzfetamina H CH] 3* 0
Efedrina OH CHJ CH] N, P B, C
F eni Ipropano lamina OH CHJ H N 0
Mefenterrnina H 4* CHJ N, P
Fentermina H 4* H 0
Fenfluramina 3-CF] H CH] C2H~ 0
Propilhexedrina 5 * H CH] CH] N
Dietilpropion 6 * 0
Fenmetrazina 7 * 0
Fendimetrazina 8* 0
) 2 3 4
~TH~{CH'I,-o-oH ~CH'~CH,-o-0H CH, CH,
I
-XH,V I _
~C-
I
CH, CH,
-
5 6 7 S
O-CH, /O-CH,
0 / '" -CH "'CH,
~C~CH-N-C,H, -CH CH,
" / " /
II I I CH-NH CH-N
o CH, C,H, I I I
CH, CH, CH, Actividad a

A = Reacciones alergicas (incluye accion j!) N = Descongestion nasal

P = Accion presora (puede incluir accion j!)

V = Otros tipos de vasoconstriccion local (p, ej. en la anestesia local)

Actividad /l

B = Broncodilatadora C = Cardiaca

U = Uterina

SNC = Sistema nervioso central o = Efecto anoretico

* Los numeros que lIevan asterisco se refieren a los sustitutivos numerados en las filas de abajo del cuadro; el sustitutivo 3 reemplaza al atomo de N, el 5 recmplaza al anillo fenil, y los sustitutivos 6, 7 Y 8 estan insertados directamente en el anillo fenil, y sustituyen a la cadena lateral etilamino,

t Las letras a y {J en la formula prototipica se refieren a las posiciones de los atomos de C en la cadena lateral etilamina,

t El fenalterol tiene un +adical -OCH,- entre el anillo aromatico y el atomo de carbono designado con la letra {J en la formula prototipica,

Capitulo 10 Catecolaminas, farmacos simpaticomimeticos y antagontstas de los rcceptorcs adreJ1crgic()s 2 I 5

nalina por la adicion de un grupo metilo. Una excepci6n notable es la fenilefrina, que tiene un sustitutivo N-metilico pero es un agonista a-selectivo. Los compuestos fl2-selectivos requieren un gran sustitutivo amino, pero dependen de otras sustituciones para definir su selectividad por los receptores /32 mas que por los PI' En general, cuanto mas es pequefia la sustitucion en el grupo amino, tanto mayor es la selectividad por la actividad a, aunque la N-metilaci6n incrementa la potencia de las aminas primarias. Por tanto, la actividad a es maxima en el caso de la adrenalina, menor en el caso de la noradrenalina y casi nula en el del isoproterenol.

Sustitucion del nilcleo aromatico. Las actividadesa y f3 maximas dependen de la presencia de grupos hidroxilo en las POStciones 3 y 4. Cuando faltan uno 0 ambos grupos, sin ninguna otra sustituci6n aromatica, se reduce la potencia global. La fenilefrina es, por tanto, menos potente que la adrenalina a nivel de los receptores tanto a como /3, y carece casi por completo de actividad P2' Los estudios del receptor p-adrenergico sugieren que los grupos hidroxilo sobre los residues de serina 204 y 207 forman, tal vez, enlaces de hidrogeno con los grupos catecol hidroxilo en las posiciones 3 y 4, respectivamente (Strader y col., 1989). Se tiene ademas la impresion de que el aspartato 113 es un punto de interacci6n electrostatics con el grupo amino sobre eJ ligan do. Como las serinas se encuentran en la quinta region de amplitud de membrana y el aspartato en la tercera (cap. 6), es probable que las catecolaminas se fijen en paralelo al pIano de la membrana, con formaci6n de un puente entre las dos amplitudes de membrana. Sin embargo, los modelos que contienen receptores de dopamina sugieren posibilidades distintas (Hutchins, 1994).

Los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 5 confieren al receptor P2 selectividad por los compuestos con grandes sustitutivos amino. Asi, metaproterenol, terbutalina y compuestos similares relajan la musculatura bronquial en los pacientes asmaticos, pero generan una estimulacion cardiaca menos directa que los agentes no selectivos, La reaccion a sustancias que no son catecolaminas depende, en parte, de su habilidad para liberar noradrenalina desde sus sitios de almacenamiento. Estos compuestos producen, por tanto, efectos mediados principalmente por receptores a y PI' puesto que la noradtenalina es un agonista P2 debit. Las feniletilaminas que earecen de grupos hidroxilo sobre el anillo y el grupo hidroxilo P en la cadena lateral, actuan casi exclusivamente par producci6n de descarga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas adrenergicas.

Como la sustitucion de grupos polares sobre la estructura de la feniletilamina vuelve menos lipofilos a los compuestos resultantes, los compuestos no sustituidos, 0 sustituidos por alquilo, cruzan la barrera hematoencefalica con mayor facilidad y tienen actividad rna" central. Por consiguiente, efedrina, anfetamina y metanfetamina manifiestan actividad considerable sobre el SNC. Ademas, como se senal6, la ausencia de grupos hidroxilo polares da par resultado perdida de la actividad simpaticomimerica direeta.

La accion de las catecolaminas es apenas breve y resultan ineficaees cuando se administran por via oral porque se inactivan con rapidez en la mucosa intestinal y en el higado antes de alcanzar la circulaci6n general (cap. 6). Los compuestos sin uno o dos sustitutivos hidroxilo no son influidos por la catecol-Ometil transferasa (COMT), y se intensifica su eficacia par via oral y la duraci6n de su actividad.

Grupos distintos a los hidroxilos se han incluido como sustitutivos en el anillo aromatico, En general, a nivel de los receptores a se reduce la potencia y es minima la actividad sobre los receptores P; los compuestos pueden bloquear incluso a los reeeptores p. Por ejemplo, la metoxamina, que tiene sustitutivos ftletoxilicos en las posiciones 2 y 5, posee actividad estimulante a muy selectiva y, grandes dosis, bloquea a los receptores p. EI albuterol, agonista pz-selectivo, tiene un sustitutivo en la posicion 3 y es una excepcion importante a la regia general de activi dad baja sobre los receptores p. La estructura del albuterol es la siguiente:

CH20H H0-o-CHOHCH,NHClCH,), ALBUTEROL

Sustitucion sobre el atomo de carbono a: Esta sustitucion bloquea la oxidacion por la rnonoaminooxidasa (MAO) y prolonga en gran medida 10 que dura la acci6n de [as no catecolaminas porque su degradaci6n depende, en gran medida, de la acci6n de la MAO. Por tanto, la duraci6n del efeeto de farmacos como efedrina 0 anfetamina se mide en horas, mas que en minutos. Asimisrno, los compuestos con un sustitutivo a metilieo persisten en la terminaci6n nerviosa, y es mas probable que descarguen noradrenalina desde los sitios de almaeenamiento de esta, Farmacos como el metaraminol manifiestan un grado mayor de actividad simpaticomimetica indirecta.

Sustitucion en el carbona p. La inclusion de un grupo hidroxilo como sustitutivo en e1 carbono p, por 10 general disminuye las aceiones del agente en el SNC, sobre todo por la menor solubilidad en lipidos de los compuestos de esta clase. Sin embargo, esta sustituci6n incrementa en gran medida la actividad agonista a nivel de los receptores tanto a como p. Aunque la efedrina es rnenos potente que la rneranfetamina como estimulante central, es mas poderosa para dilatar los bronquiolos e incrementar la presion arterial y la frecuencia cardiaca.

Isomerismo optico. La sustitucion en los carbonos a 0 P produce is6meros opticos, La sustitucion levorrotatoria en el carbono f3 confiere una actividad periferica mayor, de modo que la /-adrenalina y la I-noradrenalina naturales tienen una potencia 10 veces mayor de la de su d-is6meros naturales como mlnimo, La sustituci6n dextrorrotatoria en el carbono a suele dar por resultado un compuesto mas potente. La d-anfetamina es mas potente que la l-anfetamina en su actividad central, pero no en su actividad periferica,

Bases fisiol6gicas de la funcien del receptor adrenergico. Un factor importante en la reaccion de cualquier celula u 6rgano a las arninas simpaticomimeticas es la densidad y la proporcion de receptores adrenergicos a y {3 que contienen. Por ejemplo, la noradrenalina muestra una habilidad relativarnente pequeiia para incrementar el flujo de aire bronquial, puesto que los receptores en el musculo lisa de los bronquios son principalmente del subtipo {32' En contraste, el isoproterenol y la adrenalina son broncodilatadores potentes. Los vasos sanguineos cutaneos ex-

216 S~cc"i" II Farmacos con acciones en las un/olles sinapticas _\' neuroefectoras

presan receptores a casi de manera exclusiva; por tanto, noradrenalina y adrenal ina producen constriccion de estos vasos, en tanto que el isoproterenol tiene poco efecto en ellos. EI musculo lisa de los vasos sanguineos que riegan al musculo estriado tiene receptores tanto /32 como a; la activacion de los receptores /32 produce vasodilatacion, y la estimulacion de los receptores a, constriccion de estos vasos. En ellos, la concentracion umbral para la activacion de los receptores /32 por la adrenalina es menor que en los receptores a, pero cuando ambos tipos de receptores se activan a concentraciones altas de adrenaIina, predomina la reaccion de los receptores a. Las concentraciones fisiologicas de adrenalina generan vasodilatacion de manera primordial.

La reaccion final de un organa blanco a las aminas sirnpaticomimeticas depende no solo de los efectos directos de los compuestos, sino tam bien de los ajustes homeostaticos reflejos del organismo. Uno de los efectos mas sobresa1ientes de muchas aminas simpaticomimeticas es el incremento de la presion arterial producido par estirnulacion de los receptores a vasculares, Esta estimulacion desencadena reflejos compensatorios rnediados por el sistema barorreceptor aortico carotideo. En consecuencia, disminuye el tono simpatico y se incrementa el tono vagal. Cada una de estas reacciones disminuye 1a frecuencia cardiaca. Este efecto reflejo tiene-importancia especial en el caso de los farmacos que tienen poca habilidad para la activacion directa de los receptores p-adrenergicos.

Farmacos simpatieornimetieos de acclon indirecta. Durante muchos afios se supuso que las aminas simpaticomimeticas generaban sus efectos por accion directa en los receptores adrenergicos. Sin embargo, este criterio se disipo a1 descubrirse que las acciones de la tiramina y otras muchas sustancias no catecolarninicas se reducian 0 abolian despues de desnervaci6n posganglionar cronica 0 tratamiento can cocaina 0 reserpina. En estas circunstancias, solian intensificarse los efectos de 13 adrenalina, en especial de 1a noradrenalina, adrninistradas de manera exogena. Estas observaciones sirvieron de base al concepto de que la tiramina y aminas relacionadas actuan de rnanera indirecta, despues de su captacion en la terminacion nerviosa adrenergica, al desplazar a la noradrenalina desde sus sitios de almacenamiento en las vesiculas sinapticas 0 desde los sitios extravesiculares de fijacion, En consecuencia, la noradrenalina podria salir de la terminacion nerviosa adrenergic a e interactuar con receptores para producir efectos simpaticomimeticos, El agotamiento de la reserva tisular de cateco1aminas que ocurre despues del tratamiento con reserpina 0 la degeneracion de las terrninaciones nerviosas adrenergicas, explicaria la falta de efecto de la tiramina en estas circunstancias. En presencia de cocaina, se inhibe el sistema de transporte neuronal de alta afinidad para las catecolaminas y algunos congeneres de estas, y 1a tiramina y las aminas relacionadas no pueden entrar en la

terminacion nerviosa adrenergica, De esta manera, la cocaina inhibe las acciones de las aminas simpaticornimeticas de accion indirecta, a la vez que potencia los efectos de los compuestos de accion directa que este sistema de transporte elimina en condiciones normales desde el surco sinaptico (cap. 6).

Para valorar la proporcion de acciones directas e indirectas de una amina simpaticornirnetica, el procedimiento experimental mas usual consiste en comparar las curvas de dosis y reaccion para el compuestos sobre un tejido blanco particular, antes y despues del tratamiento con reserpina (Trendelenburg, 1972). Los farmacos cuyas acciones quedan esencialmente inalteradas despues del tratamiento, como la reserpina, se clasifiean como aminas simpaticas de accion directa (p. ej., noradrenalina, fenilefrina), en tanto que se denominan de accion indirecta aquellas euyas aceiones quedan abolidas ip. ej., tiramina). Muchos farmacos manifiestan algun grado de actividad simpaticomimetica residual despues de 1a administraci6n de reserpina, pero se requieren dosis mas altas de estas aminas para producir efectos equivalentes. Estas se especifican como aminas simpaticornimeticas de accion mixta; es decir, tienen acciones tanto directas como indirectas. La proporcion entre efectos directos e indirectos puede variar considerablemente entre los diferentes tejidos y especies.

Como las acciones de la noradrenalina son mas notables en los receptores a y PI que en los {32, muchas sustancias no catecolaminicas que descargan noradrenalina tienen predominantemente efectos mediados por los receptores a y efectos cardiac as. Sin embargo, algunas sustancias no catecolaminicas con acciones tanto directas como indirectas en los receptores adrenergicos manifiestan actividadji, importante, y se ap1iean en clinica a causa de tales aceiones. Por tanto, la efedrina, aunque dependiente de la liberacion de noradrenalina para que ocurran algunos de sus efectos, alivia el broncospasmo por su accion en los receptoresji, del musculo bronquial, efecto que no se observa can la noradrenalina. Debe recordarse, ademas, que algunas sustancias no catecolaminicas, como 1a fenilefrina, actuan de manera primordial y directa en las celulas efectoras. Por ello, resulta imposible predecir can precision las acciones caracteristicas de las sustancias que no son catecolaminas simplemente con base en que pueden provocar liberaci6n de por 10 menos algo de noradrenalina.

Concepto del r"so transmisor. Como ya se indico, las aminas de accion indirecta se captan en las tenninaciones nerviosas adrenergicas y en las vesiculas de almacenamiento, sitios donde restituyen a la noradrenalina en el complejo de almacenamiento. Las feniletilaminas que carecen de grupo p-hidroxilose retienen mal en estos sitios, pero las feniletilaminasjl-hidroxiladas son compuestos que se hidroxilan a continuaci6n en la vesicula sinaptica por accion de la P-hidroxilasa de la dopamina, y se retienen en dicha vesicula durante periodos relativamente prolongados. Estas sustancias pueden generar disminucion persis-

Capitulo 10 Catecolaminas, farmacos simpaticomimeticos y antagonistas de los receptores adrenergicos 217

tente del contenido de noradrenalina en sitios donde es critica la funcion. Al parecer cuando se estimula el nervio se lib era por exocitosis el contenido de un numero relativamente constante de vesiculas sinapticas, Si estas vesiculas contienen feniletilarninas, que son mucho menos potentes que la noradrenaIina, disrninuira la activacion de los receptores adrenergicos posinapticos.

Esta hipotesis, Hamada concepto del fa/so transmisor; es una posible explicacion de algunos de los efectos de los inhibidores de la MAO. En condiciones nonnales, las feniletilaminas se sintetizan en e! tubo digestive, por accion de la tirosindescarboxilasa bacteriana. La tiramina fonnada de esta manera sue1e desaminarse de manera oxidativa en el tubo digestive y el higado, y la' amina no Uega a la circulacion general en concentraciones importantes. Sin embargo, cuando se administra un inhibidor de Ia MAO, la tiramina se puede absorber por via general y transportarse hacia las terminaciones nerviosas adrenergicas, sitios en los que se impide de nuevo su catabolismo, a causa de la inhibicion de la MAO a este nivel; por tanto, se tJ-hidroxila en octopamina y en esa forma se almacena en las vesiculas. En consecuencia, la noradrenalina se desplaza de manera gradual, y la estimulacion de la terrninacion nerviosa da por resultado descarga de una cantidad relativamente pequefia de noradrenalina, junto can una fracci6n de la octopamina. Esta ultima amina tiene una habilidad relativamente pequefia para activar a los receptores a 0 iJ-adrenergicos. Por tanto, Ia adrninistracion prolongada de inhibidores de la MAO produce un trastomo funcional paralelo de la transmision simpatica.

A pesar de este trastomo funcional, los pacientes que han recibido inhibidores de Ia MAO pueden mostrar crisis hipertensivas graves si ingieren queso, cerveza 0 vino rojo, Estos y los alimentos relacionados, que se producen por fermentacion, contienen una gran cantidad de tiramina y, en menor grado, de otras feniletilaminas. Cuando se inhiben las MAO gastrointestinal y hepatica, la gran cantidad de tiramina que se ingiere se absorbe con rapidez y llega a la circulacion general a concentracion alta. Ocurre a veces una descarga masiva y precipitada de noradrenalina, con hipertension consecutiva, que puede ser de gravedad suficiente para producir infarto del miocardio 0 accidente apopletico.

CATECOLAMINAS ENDOGENAS

Adrenalina

La adrenalina, es un estimulante poderoso de los receptores tanto a como p-adrenergicos, por 10 cual son complejos sus efectos en los 6rganos blanco. Despues de la inyeccion de adrenalina, se observa la mayor parte de las reacciones que se sefialan en el cuadro 6-1, aunque la rnanifestacion de sudaci6n, piloereccion y midriasis depende del estado fisiologico del sujeto. Destacan en particular los efectos en coraz6n y musculo lisa vascular y de otras clases.

Presion arterial. La adrenalina es uno de los farmacos vasopresores mas potentes que se conocen. Si se adminis-

tra con rapidez una dosis farmacologica par via intravenosa, desencadenara un efecto caracteristico en la presi6n arterial, que se incrementa can rapidez hasta un maximo que es proporcional a la dosis. EI mecanismo de incremento de la presion arterial causado par la adrenalina cs triple: 1) estimulacion miocardica directa, que incrementa la fuerza de la contracci6n ventricular (accion inotr6pica positiva); 2) aumento de la freeuencia cardiaca (acci6n eronotr6pica positiva), y 3) vasoconstricei6n de muchos lechos vasculares, sobre todo de los vasos precapilares de resistencia de piel, mucosas y rifton, junto can constricci6n notable de las venas. La frecuencia del pulso, al principio aumentada, puede disminuir en grado notable a nivel del incremento de la presion arterial mediante desearga vagal eompensatoria. Dosis pequefias de adrenalina (0.1 ftglkg) pueden haeer que disminuya la presi6n arterial. EI efecto depresor de las dosis pequeilas y la reacci6n bifasica con dosis mayores se deben a mayor sensibilidad de los receptores f32 vasodilatadores a la adrenalina, que de los receptores a constrictores.

Los efectos son un tanto distintos cuando el farmaco se administra par venoclisis lenta 0 en inyeccion subcutanea, La absorcion de adrenalina despues de la inyecci6n es lenta, a causa de BU accion vasoconstrictora local; los efectos de dosis de hasta 0.5 a 1.5 mg se pueden duplicar mediante administraei6n por venoclisis a un ritmo de 10 a 30 I-Lgi min. Hay incremento moderado de la presion sistolica por aumento de la fuerza contractil del coraz6n y del gasto cardiaco (fig. 10-2). Disminuye la resistencia periferica por una accion dominante en los receptores f32 de los vasos en el musculo estriado, sitio en eI que se {omenta el flujo sanguineo; por consecuencia, suele disminuir la presion arterial diast6lica. Como la presion arterial media no se incrementa en gran medida, como regIa, los reflejos baroreceptores compensadores no antagonizan en grado apreciable las acciones cardiacas directas. Freeuencia cardiaca, gasto eardiaco, volumen por contracci6n y trabajo del ventrfculo Izquierdo por latido se incrementan como resultado de estimulacion cardiaca directa y aumento del retorno venoso hacia el corazon, que se manifiesta en un incremento de la presion auricular derecha. A tasas levemente mayores de administracion intravenosa, pueden no oeurrir cambios 0, si acaso, habra uno leve en la resistencia periferica y 1a presi6n diastolica, segun dosis y tasa resultante de reacciones a en relacion con las reacciones f3 en los diversos lechos vascu1ares; pueden entrar en juego tambien reflejos compensadores. En el cuadra 10-2 yen la figura 10-2 se comparan los detalles de los efectos de la administraci6n de solucion intravenosa de adrena1ina, noradrenalina e isoproterenol en el ser humano.

Efectos vasculares. La accion vascular principal de la adrenalina se genera en las arteriolas mas pequefias y en los esfinteres precapi1ares, aunque reaccionan tambien al farmaco las venas y grandes arteries, Reaccionan de rna-

218 Seccion 1/ Farmacos COli acciones en las uniones sinapticas y ncurocfcctoras

Noradrenalina

FRECUENCIA100 ~' : ..

DEL PULSO "

(min) 50 ~

l00~
PRESION ~
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ARTERIAL 120 ..
(mm Hg)
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RESISTENCIA I
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Isoproterenol

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TIEMPO (min)

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Fig. 10-1. Efectos de la administracion intravenosa de soluciones de noradrenalina, adrenalina 0 isoproterenol en el ser humano, (Can autorizacion de AI/wood et al., 1963,)

CuadTO 16-1. Comparacion de los efectos de la administraci6n de soluclon Intravenosa de adrenalina y noradrenalina en el ser humano*

EJectos Adrenalina Noradrenalina
Cardiacos
Frecuencia cardiaca + t
Volumen por contraccion ++ ++
Gasto cardiaco +++ 0,-
Arritmias ++++ ++++
Flujo sanguineo coronario ++ ++
Presion arterial
Arterial sistolica +++ +++
Arterial media + ++
Arterial diastolica +,0,- ++
Pulmonar media ++ ++
Circulaci6n periferica
Resistencia peri ferica total ++
Flujo sanguineo cerebral + 0,-
Flujo sanguineo muscular +++ 0,-
Flujo sanguineo cutaneo
Flujo sanguineo renal
Flujo sanguineo esplacnico +++ 0,+
Efectos metabolicos
Consumo de oxlgeno ++ 0,+
Glucosa sanguinea +++ 0,+
Acido lactico sanguineo +++ 0,+
Reaccion eosinopenica + 0
Sistema nervioso central
Respiracion + +
Sensaciones subjetivas + + • 0,1 a 0.4 ,ltg/kg/min.

Abreviaturas: + = aumento; 0 = sin cambios; - ~ disminucion; t ~ despues de la atropina, +.

FUENTE: Tornado de Goldenberg et al., 1950, Cortesi a de Archives of Internal Medicine.

nera diferente diversos lechos vasculares, 10 cual da por resultado redistribucion importante del flujo sanguineo.

La adrenalina inyectada disminuye en grado notable el flujo sanguineo cutaneo, con constriccion de los vasos precapilares y pequefias venulas, La vasoconstriccion cutanea explica la disminucion notable del flujo sanguineo en manos y pies. La "poscongestion" de las mucosas despues de la vasoconstriccion al aplicar adrenal ina local se debe, probablernente, a los cambios de la reactividad vascular resultantes de hipoxia tisular mas que de actividad de los receptores fJ del farmaco en los vasos de las mucosas.

En el ser humano, las dosis terapeuticas incrementan el flujo sanguineo del musculo estriado. Esto se debe, en parte, a una accion vasodilatadora poderosa en los receptores fJ2' que solo se contrarresta en forma parcial por una accion vasoconstrictora en los receptores a que se encuentran tambien en el lecho vascular. Si se administra un bloqueador «-adrenergico, sera mas pronunciada la vasodilatacion en el musculo, disminuira la resistencia periferica total, y sucedera 10 mismo con la presion arterial media (inversion de la adrenalina). Despues de utilizar un antagonista fJ-adrenergico no selectivo, solo sobreviene vasoconstriccion y la administracion de adrenalina conlleva un efecto presor considerable. La adrenalina no desencadena este incremento notable de la presion arterial en presencia de un antagonista Pl-selectivo.

EI efecto de la adrenalina en la circulacion general se relaciona con la presion arterial sisternica. A las dosis terapeuticas ordinarias, el farmaco'carece de accion constrictora importante en las arteriolas cerebrales; se incrementa el flujo sanguineo cere-

C(/pitlllo]O [Link] simpat~comimhicos y antagonisms de los receptorcs ttdrencrgico» 219

•

bral y no cambia la resistencia vascular cerebral. Es una ventaja fisiologica que la circulacion cerebral no entre en constriccion ante el estres, De hecho, los mecanismos autorreguladores tienden a limitar el incremento del flujo sanguineo cerebral producido por el aumento de la presion arterial.

Las dosis de adrenalina que tienen poco efecto en la presion arterial media incrernentan de manera sostenida la resistencia vascular renal, y reducen el flujo sanguineo renal hasta 40%. Todos los segmentos del lecho vascular renal contribuyen al aumento de la resistencia. Como la filtracion glomerular solo se altera en un grade leve y variable, la fraccion de filtracion se incrementa de manera sostenida, Disminuye la excrecion de Nat, K+ y CI-; puede aumentar, disminuir 0 quedar sin cambio el volumen urinario. Las capacidades de resorcion-y excrecion tubular maximas persisten sin cambios. Aumenta la secrecion de renina a causa de una accion directa de la adrenalina en los receptores JJI en el aparato yuxtaglomerular.

Las presiones pulmonares arterial y venosa se incrementan.

Aunque se produce vasoconstriccion pulmonar directa, es dudoso que la redistribucion de sangre desde la circulacion general hacia la pulmonar, a causa de constriccion de la musculatura mas poderosa de las grandes venas generales, desempefie una funcion importante en el incremento de la presion pulmonar. Las concentraciones muy altas de adrenalina pueden generar edema pulmonar precipitado por aumento de la presion de filtraci6n capilar pulmonar y, posiblemente, por capilares que presentan "fugas".

La adrenalina, 10 mismo que la estimulacion simpatica cardiaca, incrementa el flujo sanguineo coronario. Este aumento se produce incluso con dosis que no incrementan la presion arterial aortica, y es resultado de dos factores. EI primero es el aumento de la duracion relativa de la diastole a frecuencias cardiacas mas altas (vease mas adelante); esto queda superado en parte por la disminucion del flujo sanguineo durante la sistole, a causa de la contraccion mas forzada del miocardio circundante y del aumento de la com presion mecanica de los vasos coronarios. E1 flujo incrementado durante la diastole aumenta en mayor medida aun si se eleva la presion aortica con adrenalina y, en consecuencia, puede aumentar el flujo coronario total. EI segundo factor es un efecto dilatador rnetabolico, resultante del incremento de la fuerza de contraccion y del consumo miocardico de oxigeno, por los efectos directos de la adrenal ina en los miocitos cardiacos. Esta vasodilatacion es mediada en parte por la adenosina que se descarga desde los miocitos cardiacos (Berne y col., 1983), y supera al efecto vasoconstrictor directo de la adrenalina resultante de la activaci6n de los receptores a en los vasos coronarios.

Efectos cardiacos. La adrenalina es un estimulante cardiaco poderoso. Tiene acci6n directa en los receptores PI predominantes del miocardio y de las celulas del marcapaso y los tejidos de conducci6n; se encuentran tambien receptores fJ2 y a en el coraz6n, aunque existen diferencias considerables entre las especies. Aumenta la frecuencia cardiaca, y a menudo se trastorna el ritmo. La sistole cardiaca es mas breve y poderosa, se fomenta el gasto cardiaco y aumentan en grado notable el trabajo del coraz6n y su consumo de oxigeno. Disminuye la eficacia cardiaca (trabajo efectuado en relacion con el consumo de oxigeno). Las reacciones directas a la adrenalina incluyen in-

crementos de la fuerza contractil, aumento mas rapido de la tension isornetrica, mayor rapidez de relajaci6n, menor tiempo para a1canzar la tensi6n maxima, mayor excitabiIidad, frecuencia mas alta en el latido espontaneo, e induecion de automatismo en las regiones especializadas del corazon.

Al acelerar el ritmo cardiaco, la adrenal ina acorta de manera preferencial la sistole, de modo que no suele reducirse la duracion de la diastole. De hecho, la activaci6n de los receptores {3 incrementa la rapidez de relajacion del musculo ventricular. La adrenal ina incrementa la frecuencia cardiaca al apresurar la despolarizaci6n lenta de las celulas nodales SA que ocurre durante la diastole, es decir, durante la fase 4 del potencial de a~cion (cap. 35). Por tanto, el potencial transmembrana de las celulas del marcapaso se incrementa con mayor rapidez hasta el nivel umbral al cual se inicia el potencial de accion, Se incrementan tambien la amplitud del potencial de accion y la tasa maxima de despolarizacion (fase 0). Suele presentarse un cambio en la localizacion del marcapaso dentro del nodo SA, a causa de activacion de celulas latentes del marcapaso. En las fibras de Purkinje, la adrenalina acelera, ademas, la despolarizacion diastolica, y puede producir activacion de celulas latentes del marcapaso. Estos cambios no se producen en las fibras de museu- 10 auricular y ventricular, en las que la adrenal ina tiene poco efecto en el potencial de membrana estable de fase 4 despues de la repolarizaci6n. Si se administran gran des dosis de adrenalina, habra extrasistoles ventriculares que pueden anunciar arritrnias ventriculares mas graves. Esto casi nunca se observa con las dosis ordinarias en el ser humano, pero la descarga de adrenalina endogena cuando el corazon se ha sensibilizado a esta accion de la misma por algunos anestesicos, 0 en los casos de infarto del miocardio, puede precipitar extrasistoles ventriculares, taquicardia 0 incluso fibrilacion, No esta claro el mecanismo de induccion de estas arritmias cardiacas. Sin embargo, los agentes de bloqueo rz-adrenergico protegen al corazon contra las irregularidades cardiacas inducidas por la adrenalina durante la anestesia; la proteccion se debe, en parte, a prevencion del aumento de la presion arterial (que sensibiliza al miocardio a los ritrnos ect6picos inducidos por la adrenal ina).

Algunos efectos de la adrenalina en los tejidos cardiacos son, en gran medida, secundarios al incremento de la frecuencia cardiaca, y son pequeiios 0 no sostenidos cuando se conserva constante esta frecuencia. Por ejemplo, sera pequeiio el efecto de la adrenal ina en la repolarizaci6n del musculo auricular, las fibras de Purkinje 0 el musculo ventricular, si se conserva sin cambios la frecuencia cardiaca. Cuando esta aumenta, la duraci6n del potencial de accion se acorta de manera sostenida y disminuye de manera correspondiente el periodo refractario.

La conduccion a traves del sistema de Purkinje depende del nivel del potencial de la membrana en el momento de la excitacion. La reducci6n excesiva de este potencial origina trastomos de la conduccion, que varian desde conducci6n lenta hasta bloqueo completo. La adrenalina suele incrementar el potencial de la membrana y mejora la conducci6n por las fibras de Purkinje, que se han despolarizado de manera excesiva.

En condiciones nonnales, este farmaco acorta el periodo refractario del nodo AV humano, aunque pueden prolongarlo de manera indirecta las dosis que vuelven lento el ritrno cardiaco

220 Scccion 11 Farmacos con acetones en las uniones sinapticas y neuroefectoras

por medic de descarga vagal refleja. La adrenalina disminuye tarnbien el grado de bloqueo AV ocasionado por enfennedad, cfectos de farmacos 0 estimulaci6n vagal. Tienden a producirse arritrnias supraventriculares a causa de la combinaci6n de adrenalina y estimulacion colinergica, La depresion de la frecuencia sinusal y de la conduccion AV por la descarga vagal contribuye, probab1emente, a las arritmias ventriculares indueidas por la adrenalina, puesto que confieren eierta proteccion los diversos farrnacos que bloquean el efeeto vagal. Los agentes de bloqueo f3-adrenergico, como propranolol, antagonizan eficazmente la acci6n de la adrenalina para intensificar el automatismo cardiaco y su accion en la produccion de arritmias. Sin embargo, existen receptores a I en la mayor parte de las regiones cardiacas, y su activacion prolonga al periodo refractario y refuerza las contracciones miocardicas.

Se han observado arritmias cardiacas despues de la administraci6n intravenosa inadvertida de dosis subcutaneas convencionales de adrenal ina. Pueden surgir extrasistcles ventriculares, seguidas de taquicardia ventricular multi focal a de fibrilacion ventricular. Tarnbien hay peligro de que ocurra edema pulmonar.

La adrenalina disminuye la amplitud de la onda T del electrocardiograma (ECG) en personas nonnales. En animales que reciben dosis relativamente mayores, se observan efectos adicionales en la onda T y el segmento S- T. Despues de disminuir en amplitud, la onda T se puede volver bifasica, y el segmento S- T desviarse hacia arriba 0 abajo de la linea isoelectrica, Estos cambios en el segmento SoT son semejantes a los observados en los pacientes con angina de pecho durante las crisis de dolor espontaneas 0 inducidas por la adrenalina. Por ello, estos cambios electrices se han atribuido a isquemia miocardica. Adernas, al igual que las otras catecolaminas, 1a adrenalina puede causar muerte celular miocardica, en particular despues de su adrninistracion en solucion intravenosa.

Efectos en miisculo liso, Los efectos de la adrenal ina en el musculo liso de diferentes 6rganos y sistemas dependen del tipo de receptor adrenergico en cada tipo de museu- 10 (cuadro 6-1). En general, la adrenalina relaja al museu- 10 li so gastrointestinal. Este efeeto se debe a la aetivaci6n de los receptores tanto a como p-adrenergicos. Se reducen tono intestinal y frecuencia y amplitud de las contracciones espontaneas, El est6mago suele relajarse y se contraen los esfinteres pilorico e ileocecal, pero estos efectos dependen del tono preexistente del musculo. Si el tono era alto antes de la administracion, la adrenal ina producira relajaci6n del mismo; si era bajo, 10 contraera.

Las reacciones del musculo uterino a la adrenal ina varian segun la especie, la fase del ciclo sexual, el estado de gestacion y la dosis administrada. Esta hormona contrae a las tiras de musculo liso del utero humano gestante 0 no gestante in vitro, por interacci6n con los receptores a. Sin embargo, difieren los efectos de la adrenalina en el utero humane in situ. Durante el ultimo mes del embarazo, y en el momento del parto, la adrenalina inhibe el tono y las contracciones del utero. Se han empleado agonistas P2-selectivos, como ritodrina 0 terbutalina, para retrasar el trabajo de parto prematuro, aunque su eficacia es limitada (cap. 39).

La adrenalina relaja al musculo detrusor de la vejiga como resultado de activacion de los receptores p, y eontrae a los musculos del trigono y del esfinter a causa de su actividad agonista a. Esto puede dar por resultado pujo urinario y contribuir a la retenci6n de orina en la vejiga.

Efectos resplratorlos, La adrenalina afeeta a la respiracion, primordialmente par relajaci6n del musculo bronquial. Ejerce una accion broncodilatadora potente, que se vuelve mas evidente cuando el musculo bronquial se contrae a causa de enfermedad, como sucede en el asma bronquial; asimismo, tiene un efecto terapeutico notorio como antagonista fisiologico de sustancias que originan broncoconstricci6n.

Los efectos beneficiosos de la adrenalina en el asma se pueden originar tarnbien por inhibicion de 1a descarga de mediadores inflamatorios desde los mastocitos indue ida par antigenos, y en menor grado por disminuci6n de las secreeiones bronquiales y la congestion dentro de la mucosa. La inhibici6n de la secrecion del mastocito es mediada por receptoresd--adrenergicos, en tanto que los efectos en la mucosa 10 son par los receptores a (cap. 28).

Efectos en el sistema nervioso central. Dada la incapacidad de este compuesto bastante polar para entrar en el SNC, a dosis terapeuticas la adrenalina no es un estimulante poderoso del mismo. Aunque puede producir inquietud, aprension, cefalalgia y temblor en muchas personas, estos efectos podrian ser, en parte, secundarios a los efectos que tiene en el aparato cardiovascular, los rnusculos estriados y el metabolismo intermediario; esto es, estos fen6menos pueden resultar de manifestaciones somaticas de ansiedad.

Efectos metab6licos. La adrenal ina tiene diversas influencias importantes en los procesos metabolicos, Incrementa las concentraciones de glucosa y lactato en sangre por medio de los mecanismos descritos en el capitulo 6. Se inhibe la secrecion de insulina par medio de una interaccion con los receptores a2, Y se intensifiea por activacion de los reeeptores P2; e1 efecto predominante observado con la adrenalina es de inhibici6n. Se intensifica la secrecion de glucagon por una accion en los receptores P de las celulas a de los islotes pancreaticos. La adrenalina disminuye tambien la eaptaci6n de glucosa por los tejidos perifericos, en parte al menos par sus efectos en la secrecion de insulina. Es infrecuente que sobrevenga glucosuria. En la mayor parte de los tejidos y en casi todas las especies, el efecto de la adrenal ina de estimular la glucogen6- lisis abarca a los receptores f3 (cap. 6). •

La adrenalina aumenta la concentracion de acidos grasos libres en la sangre al estimular a los receptores P de los adipocitos. El resultado es activaci6n de la Jipasa de los trigliceridos, que acelera el desdoblamiento de estos para formar acidos grasos libres y glicerol. La accion

Capitulo 10 Cateco/amilllls./armacos simpaticomimeticosv antagonistus de lo» reccptores adrenergicos 221

calorigena de la adrenal ina (incremento del metabolismo) se manifiesta en el ser humano por un aumento de 20 a 30% del consumo de oxigeno despues de administrar las dosis ordinarias. Este efecto se debe principalmente a incremento del desdoblamiento de los trigliceridos en el tejido adiposo pardo, que produce un aumento en el sustrato oxidable (cap. 6).

Efectos diversos. La adrenalina reduce el volumen plasmatico circulante a causa de perdida de liquido libre de proteinas hacia el espacio extracelular y, por tanto, incrementa las concentraciones eritrociticas y plasmaticas de proteinas. Sin embargo, las dosis ordinarias de esta hormona no alteran en grado importante el volumen plasrnatico 0 el volumen de eritrocitos concentrados en condiciones normales, aunque se informa que estas dosis ejercen efectos variables en choque, hemorragia, hipotensi6n y anestesia. La adrenalina aumenta la eifra total de leueoeitos, pero produce eosinopenia. Se sabe desde hace mucho tiempo que la adrenalina apresura la eoagulaci6n de la sangre en animales y seres humanos, efeeto que al parecer se debe a incremento de la actividad del factor V.

Los efeetos de la adrenalina en las glandulas seeretoras no son notables; en la mayor parte de las glandulas suele inhibirse la secrecion, en parte por reduccion del flujo sanguineo producida por la vasoconstriccion, Estimula la producci6n de lagrimas y una secrecion mucosa escasa en las glandulas salivales, La sudacion y la actividad pilomotora son minirnas despues de la aplicacion sistemica de adrenalina, pero se producen despues de la inyeccion intradermica de soluciones muy diluidas de adrenalina 0 noradrenalina. Los agentes de bloqueo a. inhiben estos efectos.

Se observa con facilidad midriasis durante la estimulacion simpatica fisiologica, pero no cuando se instila adrenalina en el saco conjuntival del ojo normal. Sin embargo, la presi6n intraocular suele disminuir desde los niveles normales y en caso de glaucoma de angulo amplio 0 abierto; no esta claro el mecanismo de este efecto, pero es probable que ocurra tanto una reduccion de la produccion de humor acuoso a causa de vasoconstriccion, como un incremento de la salida del mismo (cap. 65).

Aunque la adrenalina no excita de manera directa al musculo estriado, facilita la transmisi6n neuromuscular, sobre todo la que ocurre despues de estimulacion rapida prolongada de los nervios motores. En evidente contraste con los efectos de la activacion de los receptores a a nivel de las terminaciones nerviosas presinapticas en el sistema nervioso autonomo, Ia estimulacion de dichos receptores genera un incremento mas rapido de la descarga de transmisor desde la neurona motora somatica, quiza por un aumento de la entrada de Cal+ (Bowman, 1981; Snider y Gerald, 1982). Estas acciones pueden explicar en parte la cap acidad de la adrenalina (administrada por via intraarterial) para producir un incremento breve del poder motor de la extremidad inyectada en pacientes con miastenia grave. En las fibras musculares blancas, la adrenalina tiene tambien el efecto directo de producir contraccion rapida para prolongar el estado activo, con 10 cual se incrementa la tensi6n maxima. De mayor importancia fisiologica y clinica es la capacidad de esta hormona y de los agonistas Prselectivos para acortar el estado activo del musculo rojo de contraccion lenta del mamifero, al parecer por aceleracion del secuestro del Ca2+ citosolico; esto genera fusion incom-

pleta de los fenornenos contractiles a ritmos fisiol6gicos de estimulacion nerviosa, y reducci6n de la tension desarrollada. Estos efectos, junto con la intensificacion de la descarga de los husos musculares mediada por los receptores p, se consideran importantes en la produccion del temblor que acornpafia en ocasiones ala administracion de broncodilatadores adrenergicos (Bowman, 1981).

La adrenalina produce un incremento transitorio en la concentracion de K+ en plasma, sobre todo a causa de descarga del ion desde el higado. Esta hiperpotasemia va seguida de una disminuci6n mas prolongada del K + plasmatico. Durante estos cambios, entra con rapidez K + de origen hepatico en la sangre, y 10 capta el rnusculo. A continuacion, la acumulacion de K+ en este disminuye durante el periodo de hipopotasemia, y se transfiere K+ hacia el higado. Se han empleado antagonistas Pl, como albuterol, en el tratamiento de la paralisis periodica familiar hiperpotasemica, que se caracteriza por paralisis flaccida en crisis, hiperpotasemia y despolarizacion del musculo estriado, AI parecer el albuterol puede corregir el trastomo de la capacidad del musculo para acumular y retener el K+, posiblemente al estirnular a la ATPasa de Na' y K + (Bowman, 1981).

Las dosis grandes 0 repetidas de adrenalina 0 de otras aminas simpaticomimeticas administradas a animales de experimentacion producen lesion de las paredes arteriales y del miocardio, de gravedad tal que genera aparicion de zonas necroticas en el corazon, indistinguibles de las del infarto del miocardio. No esta claro aun el mecanisme de esta lesion, pero los antagonistas de los receptores a y p, y los bloqueadores del canal del Ca2+ pueden brindar protecci6n sustancial contra la lesion. Se producen lesiones semejantes en muchos pacientes con feocromocitoma, o despues de la administraci6n prolongada de noradrenalina.

Absorcion, destino y ellminacton. Como se indico, la adrenal ina no es eficaz en administracion oral, porque se conjuga y oxida con rapidez en la mucosa del tuba digestivo y en higado. En los tejidos subcutaneos, la absorcion es lenta a consecuencia de la vasoconstriccion local; no obstante, es rapida despues de la inyeccion intramuscular. Cuando se nebulizan e inhalan soluciones relativarnente concentradas (1 %), las acciones del farmaco se restringen en gran medida a las vias respiratorias; sin embargo, pueden ocurrir reacciones generales, como arritmias, en particular si se proporcionan cantidades mayores.

La adrenalina se inactiva con rapidez en el cuerpo. El higado, rico en las dos enzimas encargadas de destruir a la adrenal ina circulante (COMT y MAO), tiene importancia particular a este respecto (fig. 6-5). Aunque s610 aparecen cantidades pequefias en la orina de las personas nonnales, la de los pacientes con feocromocitoma contiene cantidades relativamente grandes de adrenalina, noradrenalina y sus metabolitos.

Se cuenta con adrenalina en diversas formulaciones que tienen indicaciones clinicas y vias de administracion diferentes, en presentaci6n inyectable (por 10 general, subcutanea pero a veces intravenosa), para inhalacion 0 para aplicaci6n local. Es importante hacer referencia a diversos aspectos practices. En primer lugar, la adrenalina es inestable en soluci6n alcalina y, cuando se expone al aire

222 Secci,jn 11 Farmacos COil acciones ell las uniones sinapticas y neuroefectoras

o la luz, se vuelve sonrosada por oxidacion hasta adrenocromo y, a continuacion, parda por formacion de polimeros. Se cuenta con adrenalina inyectable en soluciones de 1: I 000 Y I: 10 000. La dosis subcutanea ordinaria para el adulto varia entre 0.3 y 0.5 mg. La via intravenosa se emplea con precaucion si resulta indispensable un efecto inmediato y digno de confianza. Si la solucion se administra por via intravenosa, debera estar 10 bastante diluida e inyectarse con gran lentitud. La dosis casi nunea llega a ser de 0.25 mg, salvo en easo de paro cardiaco, en el cual se pueden requerir dosis mayores. Las suspensiones de adrenalina ip. ej., SUS-PHRINE) se emplean para retardar la absorcion subcutanea, y nunca se inyectaran por via intravenosa. Ademas, se cuenta con una formulacion all % (1 : 1 00) para administracion por inhalacion; se tendran todas las precauciones para no confundir esta solucion de 1:100 con la que se proporciona a 1: 1 000, destinada a la administracion parenteral, ya que puede ser letal la inyeccion

inadvertida de la solucion mas concentrada. .

Toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones. La adrenal ina puede produeir reacciones muy molestas como miedo, ansiedad, tension, inquietud, cefalalgia pulsatil, temblor, debilidad, mareos, palidez, dificultad para respirar y palpitaciones. Estos efectos desaparecen pronto con el reposo, un ambiente tranquilo, el decubito y la tranquilizacion, Los individuos hipertiroideos e hipertensos son particularmente sensibles a las reacciones adversas y presoras de la adrenalina. En individuos psiconeuroticos, los sintomas existentes se agravan, en muchos casos de manera notable, con la administracion de este farmaco,

Reaeciones de mayor gravedad son hemorragia cerebral y arritmias cardiacas. El empleo de grandes dosis 0 la inyeccion intravenosa rapida accidental de adrenalina pueden culminar en hemorragia cerebral, a causa de incremento agudo de la presion arterial. Han ocurrido hemorragia subaracnoidea y hemiplejia incluso despues de una dosis subcutanea de 0.5 ml de solucion all: 1 000. Los vasodilatadores de accion rapida, como nitritos 0 nitroprusiato sodico, pueden contrarrestar los efeetos presores notables de las grandes dosis de adrenalina; en estos casos suelen ser tambien utiles los bloqueadores cz-adrenergicos.

Quiza se presenten arritmias ventriculares despues de la administracion de adrenalina. Es mas probable que sobrevenga fibrilacion si el farmaco se emplea durante la anestesia con farmacos del grupo de los hidrocarburos halogenados, 0 en tos individuos con enferrnedad cardiaca organica. Los pacientes con asma bronquial de larga evolucion y un grado importante de enfisema que han llegado a la edad en la que predomina la cardiopatia degenerativa deben recibir adrenalina solo con precauciones considerables. Esta horrnona tiende a inducir con facilidad dolor anginoso en los sujetos con arteriopatia coronaria.

El empleo de adrenalina suele estar contraindicado en los individuos que reciben farmacos de bloqueo no selec-

tivo de los receptores p-adrenergicos, puesto que sus acciones sin oposicion en los receptores a I-adrenergicos vasculares pueden producir hipertension grave y hemorragia cerebral.

Aplicaciones terapeuticas. La adrenalina tiene diversas aplicaciones clinic as. En general, estas se basan en las acciones del farrnaco en vasos sanguineos, corazon y musculo bronquial. Las aplicaciones mas frecuentes consisten en aliviar la insuficiencia respiratoria por broncospasmo, brindar alivio rapido a las reacciones de hipersensibilidad a farmacos y otros alergenos, y prolongar la accion de los anestesicos locales. Sus efectos en el corazon pueden ser de utilidad para restaurar el ritmo cardiaco en los pacientes con paro por diversas causas. Se emplea tambien como agente hernostatico local en superficies sangrantes, como las de la boca; puede ocurrir absorci6n general del farmaco con la aplicacion odontol6gica. Mas adelante en este capitulo se sefialan las aplicaciones terapeuticas de la adrenalina, en relacion con otros farmacos simpaticomimeticos.

Noradrenalina

La noradrenalina (levarterenol, l-noradrenalina, I-P-[3,4- dihidroxifenil]-a-aminoetanol) es el mediador quimico liberado por los nervi os adrenergicos posganglionares de los mamiferos. Difiere de la adrenal ina solo en que carece del sustitutivo metilo en el grupo amino (cuadro 10-1). La noradrenalina constituye lOa 20% del contenido de catecolaminas de la medula suprarrenal hurnana, y hasta 97% en algunos feocromocitomas, pero quiza no exprese la enzima feniletanolamina-N-metil transferasa. En el capitulo 6, se expone la historia de su descubrimiento y su funcion como mediador neurohumoral.

Propiedades farmacol6gicas. Se han comparado con amplitud in vivo e in vitro las acciones farmacologicas de noradrenalina y adrenal ina (cuadro 10-2). Ambos farmacos son agonistas directos en las celulas efectoras, y sus acciones difieren sobre todo en su eficacia para estimular a los receptores a Y P2' En esencia, son equipotentes para estimular a los receptores P I' La noradrenalina es un agonista potente a nivel de los receptores a, y tiene relativamente poca accion en los receptores {32; sin embargo, es un tanto menos potente que la adrenal ina en los receptores a de casi todos los organos.

Efectos cardiovasculares. En la figura 10-2, se ilustran los efectos cardiovasculares de la administracion de noradrenalina por venoclisis a un ritmo de 10 ltg/min en el ser humano. Se incrementan las presiones sistolica y diastolica y, por 10 general, la presion diferencial. EI gasto cardiaco persiste sin cam bios 0 esta disminuido, y se eleva la resistencia periferica total. La actividad vagal refleja

Capitulo 10 Catecolaminas, [armacos simpaticomimeticos y antugouistus de los receptor"",, adrenergjcos 223

compensadora disminuye la frecuencia cardiaca, con 10 que supera la accion cardioaceleradora directa, y se incrementa el volumen por contraccion. La resistencia vascular periferica aumenta en la mayor parte de los lechos vasculares, y se reduce el flujo sanguineo hacia rifion, higado y, casi siempre, el musculo estriado. La venoconstriccion notable contribuye a un incremento de la resistencia periferica total. La tasa de filtracion glomerular se conserva, a menos que sea muy grande la disrninucion del flujo sanguineo renal. La noradrenalina genera constriccion de los vasos sanguineos mesentericos y reduce el flujo sanguineo esplacnico y hepatico. Aumenta en grado importante el flujo coronario, tal vez por dilatacion coronaria inducida de manera indirecta, como sucede con la adrenalina, y de la presion arterial alta. Sin embargo, los pacientes que tienen angina variante de Prinzmetal pueden ser hipersensibles a los efectos vasoconstrictores rz-adrenergicos de la noradrenalina, la adrenalina y la descarga nerviosa sirnpatica. En estos pacientes, la noradrenalina endogena 0 exogena podra reducir el flujo sanguineo coronario. Quiza haya angina en reposo, aun cuando ellecho vascular se encuentre relativamente libre de lesiones ateroscleroticas, y la disminucion del flujo sanguineo coronario tal vez sea suficiente y prolongada para producir infarto del miocardio (cap. 32).

A diferencia de la adrenalina, las dosis pequefias de noradrenalina no causan vasodilatacion ni disminuyen la presi6n arterial, puesto que los vasos sanguineos del musculo estriado entran en constriccion mas que en dilatacion; por tanto, los agentes de bloqueo del receptor zz-adrenergico abolen los efectos presores, pero no producen inversion importante. El volumen sanguineo circulante se reduce par perdida de liquido libre de proteinas hacia el espacio extracelular, probablemente por venoconstricci6n poscapilar. El cambio ECG ordinario consiste en bradicardia sinusal por incremento reflejo del tono vagal, con prolongaci6n del intervalo P-R 0 sin ella. Se han observado tambien ritmo nodal, disociacion AV, ritmo bigemino, taquicardia ventricular y fibrilacion.

Otros efectos. No hay en el ser humano otras reacciones relevantes a la noradrenalina. El farmaco causa hiperglucemia y otros efectos metab61icos semejantes a los de la adrenalina, pero se observan solo cuando se dan grandes dosis; es decir, la adrenalina no es una "hormona" tan eficaz como la adrenal ina. La inyeccion intraderrnica de dosis adecuadas produce una diaforesis que la atropina no bloquea. Se ha observado incremento de la frecuencia de contraccion del utero humano gravido, pero suelen ser leves los efectos en otros tipos de musculo lisa.

Absorcion, destino y elimlnaclen. La noradrenalina, al igual que la adrenalina, es ineficaz administrada por via oral, y se absorbe mal en los sitios de inyeccion subcutanea, La inactivan con rapidez en el cuerpo las mismas enzimas que metilan y desaminan por oxidacion a la adrenaIina (vease antes). En con-

diciones normales, se encuentran cantidades pequefias en la orina. La tasa de excrecion puede incrementarse en gran medida en los pacientes con feocromocitoma.

Toxicidad, efectos adversos y precauciones. Los efectos indeseables de la noradrenalina son semejantes a los de la adrenalina, si bien sue len ser menos pronunciados y menos frecuentes. Los mas comunes son ansiedad, dificultad para respirar, percepcion de frecuencia cardiaca baja forzada, y cefalalgia transitoria. Las sobredosis, 0 las dosis ordinarias en pacientes hipersensibles (p. ej., hipertiroideos) producen hipertension grave, con cefalalgia violenta, fotofobia, dolor retrostemal terebrante, palidez, sudacion intensa y v6mito. El riesgo de arritmias cardiacas contraindica el empleo del farrnaco durante la anestesia con farmacos que sensibilizan al tejido automatico del corazon.

Debe tenerse cuidado de que no ocurran necrosis y esfacelo en el sitio de inyeccion intravenosa, a causa de extravasacion del farmaco, La administracion debe efectuarse en la parte alta de la extremidad, de preferencia a traves de una canula de plastieo larga que se extienda en sentido central. Haya 0 no extravasacion de la noradrenalina, en los sitios de venoclisis se puede aliviar el trastomo de la circulacion mediante infiltracion de la region con fentolamina antagonista del receptor a. La presion arterial debe medirse a menudo durante la administracion, en particular durante el ajuste del ritmo de esta, No debe elevarse la presion arterial por arriba de los niveles normotensos. Un peligro eonstante euando se emplea noradrenalina es la reducci6n del flujo sanguineo hacia las regiones vitales. EI farmaco no debe darse a embarazadas, por sus efectos contractiles en el utero gravido.

Aplicaciones y utilidad terapeutlca, La noradrenalina (bitartrato de noradrenalina, LEVOPHED BITARTRATE) tiene un valor terapeutico limitado. Mas adelante en este mismo capitulo se comentara su empleo y el de otras aminas simpaticomimeticas en el choque. Para tratar la presion arterial baja, la dosis se titula de confonnidad con la reaccion presora deseada.

Dopamina

La dopamina (3,4-dihidroxifeniletilamina) (cuadro 10-1) es el precursor metabolico inmediato de noradrenalina y adrenal ina; es un neurotransmisor central de importancia particular en la regulacion del movimiento (caps. 12, 18 Y 22), Y po see propiedades farmacologicas intrinsecas importantes. La dopamina es un sustrato tanto de MAO como de COMT y, par tanto, carece de eficacia cuando se administra por via oral. En el capitulo 22, se describe la clasificacion de los receptores de la dopamina.

Propiedades farmacologlcas. Efectos cardiovasculares. Entre los receptores que difieren en su afinidad por la dopamina hay varios que median los efectos cardiovasculares de esta (Goldberg y Rajfer, 1985). En concentraciones bajas, la interaccion primaria de la dopamina ocurre con los receptores doparninergicos Dl, en especial en los lechos renal, mesenterico y coronario. Al activar a la adenil-

224 Sf'Ccirill 1/ Farmacos call acciones en las uniones sinapticas y neuroefectoras

ciclasa y elevar las concentraciones intracelulares de cAMP, la estimulacion del receptor D 1 produce vasodilatacion, La adrninistracion intravenosa de soluciones con dosis bajas de dopamina ocasiona incremento de 1a filtracion glomerular, el flujo sanguineo renal y la excrecion de Na'. En consecuencia, la dopamina tiene utilidad especial en el tratamiento de estados de gasto cardiaco bajo que conllevan funcion renal alterada, como los choques cardiogeno e hipovolemico,

A concentraciones un tanto mas altas, la dopamina ejerce un efecto inotr6pico positivo en el miocardio, ya que actua en los receptores ftl-adrenergicos. La dopamina genera tambien liberacion de noradrenalina de las terminaciones nerviosas, 10 que contribuye a sus efectos en el corazon. La taquicardia es menos acentuada durante la administraci6n de solucion de dopamina que con la de isoproterenol (vease mas adelante). La dopamina sue le incrementar la presion arterial sistolica y la presion diferencial y carece de efecto en la presion diastolica 0, en todo caso, la incrementa s610 un poco. La resistencia periferica total suele persistir sin cambios cuando se administran dosis bajas 0 intermedias de dopamina, al parecer par la habilidad de esta para reducir la resistencia arterial regional en mesenterio y rifion, a la vez que origina solo incrementos menores en otros lechos vasculares.

A concentraciones altas, 1a dopamina activa a los receptores a]-adrenergicos vasculares, 10 cual da lugar a vasoconstriccion. Por tanto, cuando se uti lice dopamina en estados de choque que ponen en peligro la vida, deben vigilarse con sumo cui dado la presion arterial y 1a funcion renal (Higgins y Chernow, 1987).

Otros efectos. Aunque existen receptores especificos de la dopamina en el SNC, la dopamina inyectada suele carecer de efectos centrales porque no cruza con facilidad la barrera hematoencefal iea (caps. 2, 12 Y t 8).

El c1orhidrato de dopamina se administra solo por via intravenosa. Se inicia con un ritmo de goteo de 2 a 5 j,tg!kglmin, que luego se incrementa gradualmente hasta 20 a 50 j,tg/kg/min 0 mas, segun 10 requiera la situacion c1inica. Durante la administraci6n, todos los pacientes requeriran valoracion intermitente del volumen sanguineo, y revision frecuente de la funcion miocardica, la perfusion de 6rganos vitales y la produccion de orina. La mayoria de los pacientes debe recibir cuidados intensivos, con vigilancia de las presiones arterial y venosa y del ECG. La reduccion del flujo de orina, taquicardia y el desarrollo de arritmias pueden ser indicaciones para retardar 0 interrumpir la adrninistracion intravenosa. EI tiempo de accion de la dopamina es breve; de ahi que se pueda emplear el ritmo de administracion para controlar la intensidad del efecto.

Precauciones, reacclones adversas y contraindicaciones. Antes de administrar dopamina a pacientes en estado de choque, debe corregirse la hipovolemia mediante transfusi6n de sangre entera, plasma u otro liquido apropiado. Ha de vigilarse al paciente como se indica antes. Los efectos adversos causades por sobredosificacion se atribuyen, en

general, a la actividad simpaticomimetica excesiva (aunque esta puede ser tambien una reacci6n al choque que empeora). A veces se observan nausea, vomito, taquicardia, dolor anginoso, arritmias, cefalalgia, hipertension y vasoconstriccion durante la adrninistracion intravenosa de soluciones de dopamina. Como el farmaco tiene una vida media muy breve en el plasma, estos efectos sue len desaparecer pronto si se vuelve mas lenta 0 se interrumpe la administracion. Rara vez se requiere el empleo de un agente de bloqueo del receptor rz-adrenergico de acci6n breve, como fentolamina. La extravasacion de grandes cantidades de dopamina en el sitio de venoclisis puede producir necrosis isquemica y esface1o. Ha ocurrido gangrena de los dedos de manos 0 pies despues de la administraci6n prolongada del farrnaco, Si se teme que ocurra este fenomeno, debe instituirse infiltraci6n local de la regi6n con fento1amina.

Ha de evitarse el uso de dopamina, 0 emplearse a una posologia mucho mas reducida (Ia decima parte 0 menos) si e1 paeiente ha recibido un inhibidor de 1a MAO. Se requerira tambien ajuste cuidadoso de la dosificacion en el sujeto que recibe antidepresorcs triciclicos, puesto que sus reacciones pueden ser particularmente variables.

Aplicaciones terapeuticas. La dopamina (clorhidrato de dopamina; INTROPIN) resulta util para tratar algunos tipos de choque. Brinda beneficios particulares a los pacientes con oliguria y con resistencia vascular periferica baja 0 normal. E1 farmaco es eficaz tarnbien para tratar los choques cardiogeno y septico, 10 mismo que la hipotension profunda despues de elirninacion de feoeromocitoma. Mas adelante en este mismo capitulo se expone el tratamicnto del choque.

Los farmacos relacionados son fenoldopam y dopexamina. El primero es un agonista selectivo del receptor D I, que incrementa las reacciones hemodinamicas en caso de insuficiencia cardiaca y disminuye la presion arterial en caso de hipertension grave (Elliott y col., 1990; Nichols y col., 1990). La dopexamina (DOPACARD) es un analogo sintetico relacionado con la dopamina, con actividad intrinseea a nivel de los receptores de esta, 10 mismo que al de los receptores ,82-adrenergicos; puede tener otros efectos, como inhibicion de 1a captacion de cateco1aminas (Fitton y Benfield, 1990). Tiene, segun estudios efectuados a eorto plazo, acciones hemodinamicas favorables en pacientes que presentan insuficiencia cardiaca congestiva grave, Aun falta establecer las funciones clinicas potenciales del fenoldopam y de la dopexamina.

AGONISTAS ,8-ADRENERGICOS

Los agonistas de los receptores ft-adrenergicos se han utilizado en muchas situaciones clinicas, pero en 1a aetua1idad tienen usos de primer orden solo en el tratamiento de

la broncoconstriccion en pacientes asmaticos (obstruccion reversible de las vias respiratorias) 0 como estimulantes cardiacos.

La adrenalina se ernpleo por primera vez como broncodilatador a principios de este siglo, y la efedrina ingres6 en la medicina occidental en 1924, aunque se habia empleado en China durante miles de alios (Chen y Schmidt, 1930). El siguiente adelanto importante fue el desarrollo, en el decenio de 1940, del isoproterenol, agonista selectivo de los receptores f3; esto brind6 un farmaco contra el asma que carecta de actividad c-adrenergica. El desarrollo reciente de agonistas Prselectivos ha dado por resultado farmacos con caracteristicas incluso mas valiosas, entre elias biodisponibilidad oral suficiente, falta de actividad zz-adrenergica y disminucion de la posibilidad de efectos cardiovasculares adversos.

Los agonistas p-adrenergicos se pueden emplear para estimular la frecuencia y la fuerza de la contracci6n cardiaca. El efecto cronotropico es de utilidad en el tratamiento urgente de trastomos del ritmo cardiaco, como taquiarritmia helicoidal (torsade de pointes), bradicardia 0 bloqueo (cap. 35), en tanto que el efecto inotropico resulta util cuando es conveniente incrementar la contractilidad miocardica. Mas adelante en este mismo capitulo se analizan las diversas aplicaciones terapeuticas de los agonistas f3- adrenergicos,

EI isoproterenol (isopropilarterenol, isopropilnoradrenalina, isoprenalina, isopropilnoradrenalina, d,l-f3-[3,4-dihidroxifeniIJ-a-isoprapilaminoetanol) (cuadra 10-1) es un agonista f3-adrenergico no selectivo potente, con afinidad muy baja por los receptoresc-adrenergicos. En consecuencia, el isoproterenol genera efectos poderosos en todos los receptores p, y carece casi de acci6n en los a.

Acciones farmacol6gicas. En la figura 10-2 se ilustran los efectos cardiovasculares principales del isoproterenol (en comparacion con adrenalina y noradrenalina). La administraci6n de soluciones intravenosas de isoproterenol disminuye la resistencia vascular periferica, primordialmente en el musculo estriado, pero tambien en los lechos vasculares renal y mesenterico, Disminuye la presi6n diastolica.

La presion arterial sistolica puede conservarse sin cambios 0 incrementarse, aunque de manera caracteristica disminuye la presi6n arterial media. EI gasto cardiaco aumenta a causa de los efectos inotropico y cronotr6pico positivos del farmaco en caso de reducci6n de la resistencia vascular periferica, Los efectos cardiacos del isoproterenol pueden originar palpitaciones, bradicardia sinusal y arritmias mas graves; Jas gran des dosis causan necrosis miocardica en animales.

El isoproterenol relaja casi todas las variedades de musculo liso cuando su tono es alto, pero esta acci6n es mas pronunciada en los musculos lisos bronquial y gastrointestinal. Previene la broncoconstriccion, 0 la alivia. Su efecto en caso de asma quiza se deba en parte a una accion adicional que inhibe la descarga de histamina y otros mediadores de la inflamacion inducida por antigenos; los estimulantes selectivos del receptor {Jz comparten esta accion,

El isoproterenol origina menos hiperglucemia que la adrenalina, en parte porque la activaci6n {J-adrenergica potente de las celulas insulares pancreaticas estimula la secreci6n de insulina. Isoproterenol y adrenal ina son igualmente eficaces para estimular la descarga de acidos grasos libres, 10 mismo que la producci6n de energia.

Absorcion, destino y eliminaci6n. El isoproterenol se absorbe con facilidad cuando se administra por via parenteral 0 en forma de aerosol. Se metaboliza ante todo en higado y otros tejidos por accion de la COMT. Es un sustrato relativamente malo para la MAO, y no 10 captan las neuronas simpaticas en el grado que 10 hacen con la adrenalina y la noradrenalina. Por tanto, la duracion de la accran del isoproterenol puede ser mas prolongada que 1a de la adrenalina pero, aun asi, sigue siendo breve.

Toxicidad y efectos adversos. Son frecuentes palpitaciones, taquicardia, cefalalgia y bochornos. Pueden ocurrir isquemia cardiaca y arritmias, sabre todo en pacientes con arteriopatia coronaria de base.

Aplicaciones terapeuticas. El isoproterenol (clorhidrato de isoproterenol; ISUPREL-IlCL) se emplea en casos de urgencia para estimular la frecuencia cardiaca en pacientes con bradicardia 0 bloqueo cardiaco, sobre todo si se preve la instalaci6n de un marcapaso, 0 en casos de taquiarritmia helicoidal. En trastomos como asma y choque, el isoproterenol ha sido sustituido en gran medida por otros farmacos simpaticornimeticos (vease mas adelante y cap. 28).

Dobutarnina

La dobutamina es similar ala dopamina desde el punto de vista estructural, pero posee un sustitutivo aromatico voluminoso en el grupo amino (cuadro 10-1). Los efectos farmacol6gicos de la dobutamina se deben a interacciones directas con receptores adrenergicos a y f3; sus acciones no parecen resultar de descarga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpaticas, ni se ejercen por medio de receptores dopaminergicos (Leier, 1983). Aunque en un principio se considero que 1a dobutamina era un agonista {Jl-adrenergico relativamentc selectivo, esta claro ahora que sus efectos farmacologicos son cornplejos. Posee un centro de asimetria; las dos formas enantiomericas se encuentran en la mezcla raccmica que se utiliza en elinica (Ruffolo y col., 1981). EI isomero (-) de la dobutamina

226 Seccion II Farmacos con acciones en las uniones sindpticas y neuroefectoras

es un agonista potente de los receptores ai, Y genera reacciones presoras notables (Ruffolo y Yaden, 1983). En contraste, la dobutamina (+) es un antagonista potente del receptor al-adrenergico, Y puede bloquear los efectos de la dobutamina (-). Las acciones de estos dos isomeros son mediadas por receptores p-adrenergicos. EI isornero (+) t~S casi 10 veees mas potente como agonista de los reeeptores fi-adrcnergieos que el isomero (-). Ambos isomeros parecen ser agonistas completos,

j\fectos cardiovasculares. Los efectos cardiovasculares de la dobutamina racemica representan una composicion de las distintas propiedades farmacologicas de los cstereoisomeros (-) y (+). En el corazon, la dobutamina tiene efectos inotropicos relativamente mas intensos que los cronotropicos, a diferencia del isoproterenol. No ha podido encontrarse una explicacion de esta uti 1 selectividad (Sonnenblick y col., 1979). Quiza se deba en parte al hecho de que la resistencia periferica se conserva relativamente inalterada. 0 bien, pueden contribuir a1 efecto inotr6pico los receptores al cardiacos. A dosis inotropicas equivalentes, la dobutamina intensifica el automatismo del nodo sinusal en menor grado que el isoproterenol; sin embargo, el fomento de la conduccion auriculoventricular e intraventricular es semejante con ambos farmacos (Sonnenblick y col., 1979).

En animales, la administracion de dobutamina a un ritmo de 2.5 a 15 flglkg/min incrementa la contractilidad y el gasto cardiacos. No se ve afectada en gran medida 1a resistencia periferica total: La constancia relativa de la resistcncia periferica manifiesta, al parecer, un contraequilibrio de la vasoconstriccion mediada por el receptor zz-adrenergico y la mediada por el receptor P2 (Ruffolo, 1987). La frccuencia cardiaca se incrementa solo en grado moderado cuando el ritmo de administracion de dobutamina se conscrva en menos de 20 ,ug/kg/min. Despues de utilizar agentes de bloqueo p-adrenergico, la administraci6n de dobutamina en solucion intravenosa no incrementa el gasto cardiaco, pero si 1a rcsistencia periferica total, 10 cual confirma que la dobutamina tiene efectos directos moderados en los receptores a de los vasos sanguineos.

Efectos adversos, En algunos pacientes, la presi6n arterial y la frecuencia cardiaca se incrementan en grado importante durante la administracion de dobutamina. Esto puede requerir que se reduzca el ritmo de suministro. Las personas can antecedentes de hipertensi6n pueden estar en el peor peligro de desarrollar una reaccion presora exccsiva, Como la dobutamina facilita la conduccion auriculoventricular, los pacientes con fibrilaci6n auricular se cncuentran en riesgo de un incremento notable de las tasas de reacci6n ventricular; quiza se necesite digoxina u otras medidas para prevenir que ocurra 10 anterior. Algunos sujetos dcsarrollan actividad ventricular ectopica, Como sucede con cualquier agcntc inotropico, 1a dobutamina pue-

de aumentar el tamafio del infarto del miocardio al incrementar la demanda miocardica de oxigeno. Ha de ponderarse este riesgo contra el estado clinico global del pacienteo No esta clara 1a eficacia de la dobutamina durante un periodo mayor de unos cuantos dias; hay pruebas de que se desarrolla tolerancia (Unverferth y col., 1980). Sin embargo, la administraci6n intermitente a corto plazo, durante un periodo de meses, puede mejorar la tolerancia al ejercicio en algunos individuos con insuficiencia cardiaca congestiva (Leier, 1983), aunque es probable que este tratamiento no prolongue la supervivencia (Krell y col., 1986).

Aplicaciones terapeuticas. La dobutamina (clorhidrato de dobutamina; DOBUTREX) esta indicada en el tratamiento a corto plazo de la descompensaci6n cardiaca que puede ocurrir despues de operaciones del coraz6n 0 en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva 0 infarto agudo del miocardio. Incrementa el gasto cardiaco y el volurnen por contraccion en estes sujetos, por 10 general sin aumentar en un grade notable la frecuencia cardiaca. Los trastornos de la presion arterial 0 de la resistencia periferica sue len ser menores, aunque algunos individuos presentan incrementos notables de la presi6n arterial 0 de la frecuencia cardiaca. Aun son inciertas las pruebas clinicas de eficacia a largo plazo. Es de interes que la solucion de dobutamina administrada en combinacion con ecocardiografia resulta uti! en la valoracion no penetrante de los pacientes que presentan arteriopatia coronaria (Madu y col., 1994). Forzar el funcionamiento wei corazon con dobutamina puede revelar anomalias cardiacas en pacientes bien seleccionados.

La dobutamina posee una vida media de casi dos rninutos; los metabolitos principales son conjugados de este farmaco y de 3-0-metildobutamina. EI efecto comienza pronto, por 10 que no se requiere dosis de carga, y casi siempre se logran concentraciones de equilibrio dinamico antes de 10 min de iniciar la administracion intravenosa, EI ritmo de aplicaci6n requerido para incrementar el gasto cardiaco suele ser de 2.5 a 10 fig/kg/min, aunque en ocasiones se requieren ritmos de administracion mas rapidos, La tasa y la duracion de la aplicacion par venoclisis dependen de las reacciones clinica y hemodinarnica del paciente.

Agonlstas adrenerglcos P2-selectivos

Algunos de los efectos adversos principales de los agonistas fi-adrenergicos en el tratamiento del asma se deb en a estimulaci6n de los receptores PI-adrenergicos del corazon. Por tanto, se han ideado farmacos con afinidad preferente por los receptores P2 sobre los PI> si bien esta selectividad no es absoluta y se pierde en concentraciones altas de estos farmacos.

Una segunda estrategia que ha incrementado la utilidad de diversos agonistas P2-selectivos en el tratamiento del asma ha sido la modificaci6n estructural que favorece tasas mas bajas de metabolismo y aumento de 1a biodisponibilidad por via oral (en cornparacion can las catecolaminas). Las modificaciones han consistidc en colocar grupos hidroxilo en las posicioncs 3 y 5 del anillo fenilo, 0 en

Capitulo 10 Catecolaminas, jarmacos simpaticomimeticos y antagonistas de los receptores adrenergicos 227

sustituir con otra mitad el grupo hidroxilo en Ia posicion 3. Esto ha dado par resultado farmacos como metaproterenol, terbutalina y albuterol, que no son sustratos para la COMT. Los sustitutivos volurninosos en el grupo amino de las catecolaminas contribuyen ala potencia de los receptores fJadrenergicos, can reduccion de la actividad de los aadrenergicos y disminucion del metabolismo por accion de la MAO (Nelson, 1982).

Una estrategia final para fomentar la activacion diferencial de los receptores fJ2 pulmonares es la administracion de pequefias dosis del farmaco en forma de aerosol. Este criterio genera, de manera caracterfstica, activacion eficaz de los receptores fJ2 en los bronquios, pero concentraciones generales muy bajas del farmaco (Newhouse y Oolovich, 1986). Por tanto, es menor el peligro de activar a los receptores fJ I cardiacos 0 de estimular a los receptores fJz del musculo estriado, 10 cual puede ocasionar temblor y, por tanto, limitar el tratamiento por via oral.

La administracion de agonistas fJ-adrenergicos en aerosol (cap. 28) origina de manera tipica una reaccion terapeutica muy rapida, par 10 general en plaza de minutos, aunque la accion de algunos agonistas, como el salmeterol, se inicia de manera retrasada, Si bien la inyeccion subcutanea pronto genera tambien broncodilatacion, se puede retrasar durante varias horas el efecto maximo del farmaco administrado por via oral. El tratamiento can aerosoles depende de la descarga del farmaco en el interior de las vias respiratorias distales, 10 eual depende a su vez del tamafio de las particulas del aerosol y de variables respiratorias como flujo inspiratorio, volumen de ventilacion pulmonar, tiempo de contencion del aliento y diametro de las vias respiratorias (Newhouse y Oolovich, 1986). S610 casi 10% de toda la dosis inhalada entra en realidad en los pulmones; gran parte del res to se deglute y puede absorberse en ultima instancia. El tratamiento eficaz a base de aero sales requiere que cada paciente domine la tecnica de administracion, Muehos sujetos, en particular nifios y ancianos, no aplican tecnicas optimas, a menudo por instrucciones inadecuadas (Kelly, 1985; Newhouse y 0010- vich, 1986).

En el tratamiento del as rna se emplean agonistas fJadrenergicos para activar a los receptores pulmonares que relajan el musculo liso bronquial y disminuyen la resistencia de las vias respiratorias. Aunque esta accion parece ser un efecto terapeutico de primer orden de estos farmacos en los pacientes asmaticos, las pruebas con que se cuenta sugieren que los agonistas fJ-adrenergicos pueden suprimir tambien la descarga de leucotrienos e histamina desde los mastocitos del tejido pulmonar (Hughes y col., 1983), fomentar la funci6n mucociliar, disminuir la permeabilidad microvascular y, tal vez, inhibir a la fosfolipasa Az (Seale, 1988). Queda aun por establecer la importancia relativa de estas acciones en el tratamiento del asma del ser humano. Sin embargo, cada vez esta mas claro que las inflamaciones de las vias respiratorias tienen una influen-

cia directa en la hiperreactividad de estas vias (cap. 28); por tanto, quiza sea de primordial importancia el usa de antiinflamatorios, como los estero ides inhaladqs, En el capitulo 28, se analiza el uso de los agonistas fJ-adrenergicos en el tratamiento del asma.

Metaproterenol. EI metaproterenol (llamado orciprenalina en Europa) pertenece, junto con la terbutalina y el fenoterol, a la clase estructural de broncodilatadores del resorcinol que tienen grupos hidroxilo en las posicioncs 3 y 5 del anillo fenilo (mas que en las 3 y 4 como los catecoles) (cuadro 10-1). Por tanto, el metaproterenol es resistente a la metilaci6n por la COMT, y una fracci6n importante (40%) se absorbe en forma activa despues de la administracion oral. Se excreta primordialmente como conjugados del acido glucur6nico. EI metaproterenol se considera fJrseIectivo, aunque tal vez 10 sea menos que albuterol 0 terbutalina. Sus efectos se producen en plazo de minutos despues de la inhalaci6n, y persistcn varias horas. Luego de la administracion oral, su accion sc inicia con mayor lentitud, pero sus efectos duran tres a cuatro horas. El metaproterenol (sulfato de metaproterenol; ALUPENT, METAPREL) se emplea en el tratamiento prolongado de las enfermedades obstructivas de las vias respiratorias y para corregir el broncospasmo (cap. 28).

Terbutalina. La terbutalina es un broncodilatador f3rselectivo. Contiene un anillo resorcinol y, por tanto, no es buen sustrato para la metilacion de la COMT; es eficaz por via oral 0 cutanea, 0 inhalado. Los efectos se producen con rapidez despues de inhalaci6n 0 adrninistracion parenteral; en el primer caso, su accion puede persistir durante tres a seis horas. EI inicio del efecto quiza se retrase una 0 dos horas tras la administraci6n oral. La rerbutalina (sulfato de terbutalina; BRETHrNE) se emplea en el tratamiento a largo plazo de enfermedades obstructivas de las vias respiratorias y en el broncospasmo agudo; es mas, se cuenta con preparados para administraci6n parenteral en caso de tratamiento de urgencia del estado as matico (cap. 28).

Albuterol. El albuterol (salbutamol; VENTOLlN) es un agonista adrenergico fJ2-seiectivo, con propiedades farmacologicas e indicaciones terapeuticas semejantes a las dc la terbutalina. Se da en inhalacion 0 por via oral para el alivio sintomatico del broncospasmo. lnhalado, produce broncodilatacion importante en plazo de 15 min, y sus efectos son demostrables hasta por tres 0 cuatro horas. Los efectos cardiovasculares del albuterol son considerablemente mas debiles que los del isoproterenol cuando se dan por inhalacion dosis equivalentes a las que producen broncodilatacion (Ahrens y Smith, 1984).

I soetarina. La isoetarina (BRONKOSOL) fue el primer farmaco con selectividad {32 de uso general para tratar la obstrucci6n de

vias respiratorias. Sin embargo, su grado de selectividad por los receptores }3radrenergicos tal vez no se aproxime a1 de algunos de los otros farmacos, Aunque resistente al metabolismo producido par la MAO, es una catecolamina y, por tanto, buen sustrato para la COMT (cuadro 10-1). Par tanto, se emplea solo en inhalacion en el tratamiento de las crisis agudas de broncoconstriccion,

Pirbuterol, El pirbuterol es un agonista /32 relativamente selectivo. Desde el punto de vista estructural es identico al albuterol, salvo por la sustituci6n del anillo benceno por uno de piridina (Richards y Brogden, 1985).

Se cuenta con acetato de pirbuterol (MAXAIR) en el tratamiento por inhalacion; por 10 comun se adrninistra cada cuatro a seis horas.

Bitolterol. EI bitolterol (mesilato de bitolterol; TORNALATE) es un agonistaji, nuevo, en el cuallos grupos hidroxilo de la mitad catecol se encuentran protegidos por esterificacion can 4-metilbenzoato. Las esterasas del pulmon y otros tejidos hidrolizan este profarmaco hasta su forma activa, colterol 0 terbutilnoradrenaJina (cuadro 10-1). Los resultados de estudios efectuados en animales sugieren que estas esterasas se encuentran en concentracion mas alta en el pulmon que en otros tejidos, como el cardiaco (Nelson, 1986; Friedel y Brogden, 1988). La duracion del efecto del bitolterol despues de inhalarse varia entre tres y seis horas.

Fenoterol. El fenoterol (BERoTEc) es un agonista ,82-selectivo de los receptores adrenergicos. Por inhalacion inieia su actividad pronto y su efecto se conserva de manera caracteristica durante dos a tres horas. No se dispone del fenoterol en Estados Unidos.

Formoterol. EI formoterol (FORADlL) es un agonista ,82"selectivo de los receptores adrenergicos de acsion prolongada. Produce broncodilatacion importante a los pocos minutos de inhalar una dosis terapeutica, una accion que puede persistir hasta durante 12 h (Faulds y col., 1991). Su ventaja principal sobre otros muchos agonistas ,8-selectivos es esta larga duracion de su accion, que puede constituir una ventaja particular en casos como asrna noctuma. No se dispone del formoterol en Estados Unidos.

Procaterol. El procaterol (MASCACIN, otros productos) es un agonista selective de los receptores }3z-adrenergicos. Su accion se inieia pronto, y se sostiene durante cerca de cinco horas. No se encuentra en el mere ado estadounidense.

Salmeterol. Salmeterol (SEREVENT) es un agonista selectivo de los receptores Pradrenergicos, can larga duracion de accion, de cerca de 12 h. Sin embargo, inicia sus efectos con lentitud relativa tras I~ inhalacion, de modo que no es adecuado por si solo para el pronto alivio de las crisis agudas de broncospasmo (Lotvall y Svedmyr, 1993; Brogden y Faulds, 1991).

Ritodrina. La ritodrina es un agonista adrenergico {32- selective que se desarrollo de manera especifica para emplearse como relajante uterino. No obstante, sus propiedades farmacologicas son muy similares a las de otros

farmacos de este grupo. Por via oral, la ritodrina se absorbe con rapidez pero de manera incompleta (30%), y por la intravenosa se excreta sin cambios una proporcion de casi 50%. Las propiedades farmacocineticas de la ritodrina son cornplejas, y no se han definido en su totalidad (Caritis, 1983).

Aplicaciones terapeuticas. La ritodrina se administra par via intravenosa a pacientes seleccionadas para detener el trabajo de parto prematuro; si da buenos resultados, se instituye a continuacion tratamiento por via oral con este compuesto. En el capitulo 39 se ofrece mas informacion sobre el empleo de la ritodrina. Sin embargo, como este compuesto y los farrnacos relacionados pueden retrasar el parto, quiza los agonistas Prselectivos no ofrezcan beneficios de importancia clinica en cuanto a evitar Ia mortalidad perinatal, y tal vez incluso incrementen la materna (The Canadian Preterm Labor Investigators Group, 1992; Higby y col., 1993; Johnson, 1993).

Efectos adversos de los agonistas j3z-selectivos. Los principales efectos adversos de los agonistas {3-adrenergicos son resultado de activaci6n de los receptoresji-adrenergicos. Los pacientes con cardiopatia de base estan en peligro particular de presentar reacciones importantes. Sin embargo, es posible disminuir la probabilidad de estos efectos adversos en los pacientes con enfennedad pulmonar si el farmaco se da por inhalaci6n en vez de por vias oral 0 parenteral.

EI efecto adverso mas frecuente de los agonistas adrenergicos P2-selectivos es el temblor del musculo estriado (Lulich y col., 1986). Por 10 general se desarrolla tolerancia a este efecto; no esta claro si la tolerancia manifiesta desensibilizacion de los receptores P2 del musculo estriado a adaptacion dentro del SNC. Este efecto adverso se puede volver minimo si el tratamiento oral se inicia can una dosis baja del farmaco, y esta se incrementa de manefa progresiva conforme se desarrolla tolerancia a1 temblor. El tratamiento con estos farmacos puede verse limitado por sensaciones de inquietud, aprension y ansiedad, sobre todo despues de tratamiento oral 0 parenteral.

La taquicardia es un efecto adverso frecuente de los agonistas p-adrenergicos administrados por via general. Ocurre estimulacion de 1a frecuencia cardiaca primordialmente a traves de los receptores {31' No esta claro en que grado el incremento de la frecuencia cardiaca se debe tambien ala activacion de los receptores cardiacosji-, 0 a efectos reflejos que se originan en vasodilataci6n periferica mediada par el receptor P2' Sin embargo, durante una crisis asmatica grave, la frecuencia cardiaca puede en realidad disminuir durante el tratamiento con un agonista p-adrenergico, al parecer por mejeria de la funcion puImonar, con reducci6n consecutiva de la estimulaci6n simpatica end6gena. En cardi6patas, los agonistas P rara vez producen arritmias importantes 0 isquer-via miocardica; sin embargo, se encuentran en peligro mucho mayor los pacientes con arteriopatia coronaria de base 0 arritmias pre-

existentes. Aumenta tambien el riesgo de efectos cardiovasculares adversos en los sujetos que reciben inhibidores de la MAO'Q antidepresores triciclicos.

La presion arterial de oxigeno puede disminuir cuando se inicia el tratamiento en pacientes con exacerbacion aguda del asma. Esto puede deberse a dilatacion vascular pulmonar inducida por los farmacos, 10 cual da por resultado aumcnto de la desigualdad entre ventilaci6n y perfusion. Este efecto suele ser pequefio y transitorio. Se administrara oxigeno complementario si es necesario. Se ha informado edema pulmonar grave en mujeres que reciben ritodrina 0 terbutalina en caso de trabajo de parto prematuro.

Los resultados de diversos estudios epidemiol6gicos sugieren una po sible relacion adversa entre el empleo prolongado de los agonistas p-adrenergicos y la muerte 0 el peligro grave de esta, a causa de asma (Suissa, y col., 1994). Aunque es dificil interpretar con precision estos resultados, los estudios mencionados han planteado interrogantes sobre la funcion de los agonistas {3-adrenergicos para tratar el asma cronica, Aunque en general no se ha encontrado tolerancia a estos farmacos, hay pruebas de que el empleo regular de agonistas P2-selectivos puede producir incremento de la hiperreactividad bronquial y deterioro en el control de la enfermedad (Lipworth y McDevitt, 1992). Aun no se sabe en que medida esta relacion adversa puede resultar incluso mas desfavorable en el caso de agonistas {3 de acci6n prolongada 0 dosis excesivas de medicacion. Sin embargo, cuando se requiera el empleo regular de estos farmacos durante periodos prolongados, debe considerarse con seriedad proporcionar tratamiento adicional 0 alternativo, como corticosteroides par inhalacion.

Las grandes dosis de agonistas {3-adrenergicos generan necrosis miocardica en animales de laboratorio. Cuando se dan par via parenteral, estos farmacos pueden incrementar tambien las concentraciones de glucosa, lactato y acidos grasos libres en plasma, y disminuir la de K+. La reducci6n de la concentraci6n de este ultimo ion puede tener importancia especial en los pacientes cardiopatas, en particular los que taman glucosidos cardiacos y diureticos. En algunos pacientes diabeticos la hiperglucemia empeora cuando se utilizan estos farmacos, por 10 que quiza se requieran dosis mayores de insulina. Todos estos efectos adversos son bastante menos probables cuando se aplica el tratamiento por inhalaci6n que cuando este es parenteral u oral.

Se ha estudiado can amplitud la tolerancia a los efectos de los agonistasji-adrenergicos, tanto in vitro como in vivo (cap. 6). La administracion general prolongada de agonistas p-adrenergicos genera regulacion decreciente de los receptores p en algunos tejidos, y disminucion de las reacciones farmacologicas, Se ha demostrado que sucede as! en pacientes con asma. Sin embargo, parece probable que la tolerancia a los efectos pulmonares de estos farmacos no sea un problema clinico mayor en la mayoria de los

asmaticos que no exceden las dosificaciones recomendadas de agonistas p-adrenergicos durante periodos prolongados (Jenne, 1982; Tattersfield, 1985).

AGONISTAS AIlRE"lERGICOS a]-SELECTIVOS

Los efectos clinicos principales de diversos farmacos simpaticomimeticos se deben a activacion de los receptores zr-adrenergicos en el rnusculo liso vascular. Como resultado, se incrementa la resistencia vascular periferica y se conserva 0 se eleva la presion arterial. Aunque es limitada la utili dad clinica de estos compuestos, pueden tenerla para tratar a algunos pacientes con hipotension 0 choque. Fenilefrina y metoxamina son vasoconstrictores de accion directa y son activadores selectivos de los receptores al' Mefentermina y metaraminol actuan de maneras tanto directa como indirecta, es decir, una parte de sus efectos es mediada por liberaci6n de noradrenalina end6gena.

Mctoxamina

La metoxamina (clorhidrato de metoxamina; VASOXYL; cuadro 10-1) es un agonista selective del receptor a ]-adrenergico relativamente especifico; como tal produce un incremento de la resistencia vascular periferica relacionado con la dosis, EI farmaco puede tener actividades intrinsecas diferentes a nivel de los receptores al en distintos tejidos (Garcia-Sainz y col., 1985). La metoxamina no activa a los receptores {3-adrenergicos, ni produce estimulacion del SNC. Sin embargo, a concentraciones altas, tiene cierta habilidad para bloquear a los receptores {3. La reaccion cardiovascular principal a este farmaco es el incremento de la presion arterial, que se acompafia de bradicardia sinusal a causa de activacion de los reflejos vagales; la atropina bloquea en gran medida la disminucion de la frecuencia cardiaca. Puede emplearse metoxamina par via intravenosa en el tratamiento de los estados hipotensivos, o para aliviar las crisis de taquicardia auricular paroxistica, en particular las que se relacionan con hipotension, Los reflejos vagales inducidos por el farmaco pueden interrumpir la arritmia con buenos resultados; sin embargo, en la actualidad se prefieren otras modalidades terapeuticas (cap. 35).

l-cnilefrina

La fenilefrina es un agonista al-selectivo; activa a los receptores p-adrenergicos s610 en concentraciones mucho mas altas. Desde el punto de vista quimico, difiere de la adrenalina solo en carecer de un grupo hidroxilo en la posicion 4 del anillo benceno (cuadro 10-1). Los efectos farmacologicos de la fenilefrina son semejantes a los de Ia

230 Seccion Jl Farmacos con acciones en las uniones sinapticas y neuroefectoras

metoxamina. EI farmaco produce vasoconstriccion arterial notable durante la administracion intravenosa. La fenilefrina (clorhidrato de fenilefrina; NEOSYNEPHRINE, otros productos) se emplea tambien como descongestivo nasal y como midriatico en diversas formulaciones nasales oftalmicas (vease Aplicaciones en of tal mologi a, cap. 65).

Mefentermina

La mefentermina (cuadro 10-1) es un farmaco simpaticomimetico que actua de man eras tanto directa como indirecta; tiene muchas semejanzas con la efedrina (vease mas adelante). Despues de inyeccion intramuscular su acci6n se inicia pronto (en plazo de 5 a 15 min) y sus efectos pueden durar varias horas. Dado que este agente descarga noradrenalina, intensifica la contraccion cardiaca y suele hacer 10 mismo con el gasto cardiaco y las presiones sistolica y diastolica, Los cambios de la frecuencia cardiaca son variables y dependen del grado del tono vagal. Los efectos adversos se relacionan con estimulacion del SNC, incremento excesivo de la presion arterial, y arritmias. Se emplea mefentermina (sulfato de mefentermina; WYAMINE SULFATE) para prevenir la hipotension que suele concurrir con la anestesia raquidea.

Metaraminol

EI metaraminol ibitartrato de metaraminol; ARAMfNE) (cuadro 10-1) es un farmaco simpaticornimetico con efectos directos importantes en los receptores rz-adrenergicos vasculares. EI metaraminol es tam bien un compuesto de accion indirecta que estimula la descarga de noradrenalina. Este farmaco se ha empleado para tratar los estados hipotensivos 0 para aliviar las crisis de taquicardia auricular paroxistica, en particular las relacionadas con hipotension (veanse en el cap. 35 los tratamientos preferibles de esta arritmia).

Mitodrina

La mitodrina (midodrina), antagonista al-adrenergico eficaz por via oral, se ha utilizado en Europa durante muchos afios, Tiene una categoria de "farmaco huerfano" (cuya fabricacion no ofrece interes comercial para las compafiias farmaceuticas), y se dispone del mismo solo para uso compasivo en el tratamiento de la insuficiencia autonomica. Su actividad se debe a su conversion en un metabolito activo, el 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-aminoetanol.

AGONISTAS ADRENERGICOS a2-SELECTIVOS

Los agonistas adrenergicos selectivos del receptor a2 se emplean primordialmente para tratar la hipertension general. Su eficacia como antihipertensores es un tanto sorprendente, puesto que muchos vasos sanguineos contienen receptores a2 posinapticos que promueven la vaso-

constricci6n (cap. 6). De hecho, la clonidina se desarro1l6 inicialmente como descongestivo nasal vasoconstrictor. Su habilidad para disminuir la presion arterial se debe a activaci6n de los receptores a2-adrenergicos en los centros de control cardiovascular del SNC; dicha activacion suprime la emision de actividad del sistema nervioso simpatico desde el encefalo.

Clonidina

Se observ6 que la clonidina, una imidazolina sintetizada a principios del decenio de 1960, producia vasoconstriccion mediada por receptores cz-adrenergicos. Durante las pruebas clinicas del farmaco como descongestivo nasal local, se encontr6 que producia hipotension, sedacion y bradicardia. La formula estructural de la clonidina es la siguiente:

H (I

~yNH-9

N (I

CLONIDINA

Efectos Iarmacolegicos. Los principales efectos farmacol6gicos de la clonidina consisten en cambios en la presion arterial y la frecuencia cardiaca, aunque el farmaco tiene otras diversas acciones importantes. La administraci6n intravenosa de clonidina produce un incremento agudo de la presion arterial, al parecer por activacion de los receptores a2 posinapticos del musculo liso vascular (Kobinger, 1978). La afinidad de la clonidina por estos receptores es alta, aunque el farmaco es un agonista parcial con eficacia relativamente baja en estos sitios. La reaccion hipertensiva que ocurre despues de la administraci6n parenteral de clonidina, no suele observarse cuando se utiliza la via oral. Sin embargo, despues de su administracion intravenosa la vasoconstriccion transitoria que produce va seguida de una reaccion hipotensiva mas prolongada, que resulta de disminucion de la emision de impulsos centrales desde el sistema nervioso simpatico. No se ha podido dilucidar el mecanismo preciso por medio del cual la clonidina disminuye la presi6n arterial. EI efecto parece deberse a activacion de los receptores a2 en la parte baja del tallo encefalico. Esta accion central se ha demostrado tras la administraci6n de cantidades pequefias del farmaco en soluci6n en las arterias vertebrales, 0 despues de inyeccion directa en la cisterna magna.

Por otra parte, los datos obtenidos cuando se empleo [JH]c1onidina como Jigando sugieren que los sitios de fijacion no adrenergicos preferenciales de la imidazolina que existen en cerebro y tejidos perifericos pueden mediar los efectos hipotensivas de la c1onidina; estos sitios, sin embargo, no fijan a las catecolaminas y, por tanto, median los efectos hipotensivos de la

Capitulo 10 Catecoiaminas, fdrmacos simpaticomimeticos y antagonistas de los receptorcs adrenergicos 13}

noradrenalina mediados de manera central, Hay pruebas eredentes de que estos sitios preferentes para la imidazolina pueden constituir una nueva familia de receptores en los cuales se fijan la clonidina y otras imidazolinas (Hamilton, 1992; Tibirica y col., 1991); estos posibles sitios receptores pueden representar objetivos importantes en el desarrollo de nuevos farmacos.

La clonidina disminuye las descargas de las fibras preganglionares sirnpaticas del nervio esplacnico, 10 mismo que de las fibras posganglionares de los nervios cardiacos (Langer y col., 1980). Estos efectos quedan bloqueados por antagonistas a2- selectivos, como la yohimbina. La clonidina estimula tambien la emision de impulsos parasimpaticos, 10 cual puede contribuir a la disminuci6n de la frecuencia cardiaca y, en consecuencia, al incremento del tono vagal, 10 mismo que a los impulsos sirnpaticos disminuidos. Ademas, algunos de los efectos antihipertensivos de la clonidina pueden ser mediados por activacion de los receptores a, presinapticos, que suprirnen la descarga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas perifericas. La clonidina disminuye la concentracien plasmatic a de noradrenalina y reduce su excrecion por la orina. Puede disminuir tarnbien las concentraciones plasmaticas de renina y aldosterana en algunos pacientes hipertensos (Lowenthal y col., 1988).

Absorcion, destino y eliminaciOn. La elonidina [Link] bien por via oral, con biodisponibilidad de casi 100%. La concentraci6n plasmatica maxima y el efeeto hipotensivo maximo se observan una a tres horas despues de administrar una dosis oral. La vida media del farmaco varia entre seis y 24 h, con un promedio de unas 12 h (Lowenthal y col., 1988). Casi 50% de la dosis administrada se puede reeuperar sin eambios en la orina, y la vida media del farmaco puede inerementarse en caso de insuficiencia renal. Hay una buena relaci6n entre las concentraciones plasmaticas de la clonidina y sus efectos farmacol6gicos. EI parche de liberaci6n transdermica permite la administraci6n sostenida de clonidina como sustitutivo del tratamiento por via oral. El farmaco se libera a una velocidad mas 0 menos constante durante una semana; se requieren tres a euatro dias para alcanzar concentraciones de equilibria dinamico en plasma. Cuando se retira el parche, las concentraciones plasmaticas se conservan estables durante cerea de ocho horas, y a continuaci6n disminuyen de manera gradual durante un periodo de dias; esta disminuci6n conlleva un incremento de la presi6n arterial (Langley y Heel, 1 ~88; Lowenthal y col., 1988).

Efectos adversos. Los principales efectos adversos de la clonidina son boca seca y sedaci6n. Estas reacciones ocurren en 50% de los pacientes por 10 menos, y tal vez requieran que se interrumpa la administracion del farmaco. Sin embargo, pueden disrninuir de intensidad despues de varias semanas de tratamiento. Es tambien po sible la disfuncion sexual. Se observa bradicardia notable en algunos pacientes. Estos y algunos de los otros efectos adversos de la clonidina se relacionan a menudo con la do-

sis, Y su incidencia puede ser menor cuando se utiliza la via transdermica, puesto que se puede lograr eficacia antihipertensiva a la vez que se evitan las concentraciones maximas relativamente altas que se producen despues de la administraci6n oral del farmaco; sin embargo, esta posibilidad requiere valoraci6n ulterior (Langley y Heel, 1988).

Entre 15 y 20% de los pacientes desarrollan dermatitis de contacto cuando emplean clonidina mediante el sistema transdermico, Ocurren reacciones de abstinencia despues de la interrupcion repentina del tratamiento a largo plazo con clonidina en algunos pacientes hipertensos (Parker y Atkinson, 1982; cap. 33).

Aplicaciones terapeutlcas, La aplicacion terapeutica principal de la clonidina iclorhidrato de clonidina; CATAPRES) es el tratamiento de la hipertension (cap. 33). La clonidina tiene tambien eficacia manifiesta para tratar otros diversos trastomos. La estimulacion de los receptores aradrenergicos en el tubo digestivo puede incrementar la absorcion de cloruro de sodio y liquidos e inhibir la secrecion de bicarbonato (Chang y col., 1986). Esto puede explicar el porque se ha observado que la clonidina mejora la diarrea en algunos pacientes diabeticos con neuropatia auton6mica (Fedorak y col., 1985). La clonidina es tambien util al tratar y preparar a las personas fannacodependientes para la abstinencia de narcoticos (Gold y col., 1978), alcohol (Bond, 1986) y tabaco (Glassman y col., 1988) (cap. 24). La clonidina puede ayudar a mejorar parte de la actividad nerviosa simpatica adversa que conlleva la abstinencia de estas sustancias, 10 mismo que a disminuir el deseo vehemente par obtenerlas. Aim falta establecer los beneficios a largo plazo de 1a clonidina en estos casas y en los trastornos neuropsiquiatricos (Bond, 1986). Las pruebas preliminares sugieren que la clonidina puede ser de utilidad en algunos pacientes que se someten a anestesia, porque puede disrninuir la necesidad del anestesico e incrernentar la estabilidad hemodinamica (Flacke y col., 1987; Hayashi y Maze y col., 1993, cap. 14). Otros beneficios potenciales de la clonidina y farmacos relacionados, como la dexmedetomidina, en la anestesia son sedacion y ansiolisis preoperatorias, desecacion de las secreciones, y analgesia. La adrninistracion transdermica de clonidina (CATAPRES-TTS) puede ser util para reducir la incidencia de los bochomos de la menopausia (Nagamani y col., 1987).

Se ha recurrido a la adrninistracion aguda de clonidina en el diagnostico diferencial en pacientes con hipertensi6n y en quienes se sospecha feocromocitoma (cap. 33). En sujetos con hipertension prirnaria se suprimeo en grade importante las concentraciones plasmaticas de noradrenalina despues de administrar una sola dosis de clonidina; esta reaccion no se observa en muchos sujetos can feocromocitoma (Bravo y col., 1981). Se ha aprovechado la capacidad de la clonidina para activar a los receptores a2 posinapticos en el rnusculo liso vascular en un numero limitado de pacientes con insuficiencia autonomica tan grave que carecen de las reacciones simpaticas retlejas que se desencadenarian al ponerse de pie; por tanto, es notable la hipotension postural. Como el efecto central de la clonidina en la presion arterial carece de importancia en estos sujetos, el farmaco puede incrementar esta presion y reducir los sintomas de hipotension postural (Robertson y col., 1983a).

Apraclonidlna

La apraclonidina (IoPIDINE) es un agonista a I-adrenergico relativamente selectivo que se utiliza en aplicacion local para reducir la presion intraocular. Aunque no esta claro su mecanismo, puede relacionarse con formaci on reducida de humor acuoso (cap. 65).

Guanfarina

L3 guanfacina es un derivado de Ia fenilaeetiIguanidina. Su formula estructural es la siguiente:

~CH,cONH~:'"

CI GUANFACINA

La guanfacina (clorhidrato de guanfacina; TENEX) es un agonista a2-adrenergico mas selectivo por los reeeptores a2 que la clonidina. AI igual que esta, disminuye la presion arterial al activar a los reeeptores del tallo encefalico, con supresion resultante de la actividad de este (Sorkin y Heel, 1986). EI farmaco se absorbe bien por via oral y tiene un gran volumen de distribucion (4 a 6 Llkg). Cerca de 50% de la guanfacina apareee sin cambios en la orina; el resto se metaboliza. La vida media varia entre 12 y 24 h. La guanfaeina y clonidina pareeen tener efieaeia semejante en el tratamiento de la hipertension. EI patron de efeclos adversos es tarnbien similar en el caso de ambos farmacos, aunque se ha sugerido que algunos de estos efectos pueden ser mas leves y ocurrir con menos frecuencia si se administra guanfacina (Sorkin y Heel, 1986). Puede ocurrir slndrome de abstinencia despues de la interrupcion repentina de su administracion, pero pareee ser menos frecuente y mas leve que el sindrome de abstinencia de clonidina. Al pareeer, parte de esta diferencia se relaciona con la vida media mas larga de la guanfacina.

Cuanabenz

El guanabenz y la guanfaeina estan sumamente relacionados desde los puntos de vista quimieo y farmacologico, La formula estructural del guanabenz es la siguiente:

CI NH

Q-CH~NNH~NH' CI

GUANA8ENZ

El guanabenz (acetato de guanabenz; WYTENSIN) es un agonista a2 de accicn central que disminuye la presion arterial por un rnecanismo semejante al de clonidina y al de guanfacina (Helmers y col., 1983). EI guanabenz tiene una vida media de cuatro a seis

horas y se metaboliza en grado extenso en higado, Pueden requerirse ajustes de la dosis en paeientes con cirrosis hepatica. Los efeetos adversos del guanabenz (p. ej., boca seca y sedacion) son semejantes a los que se observan con la clonidina,

Vletildopa

La metildopa (a-metil-3,4-dihidroxifenilalanina) es un agente antihipertensivo de accion central. Se metaboliza en a-metilnoradrenalina en el encefalo, y se cree que este compuesto activa a los receptores a2-adrenergicos centrales y disminuye la presion arterial en forma similar a como 10 hace la c1onidina. En el capitulo 33 se analiza en detalle Ia metildopa.

AGONISTAS ADRENERGICOS DIVERSOS

Anfetamina

La [Link]- fenilisopropilamina racernica (cuadro 10- J) tiene acciones estimulantes poderosas en el SNC, ademas de las acciones a y f3 perifericas comunes a los farmacos simpaticomimeticos de accien indirecta. A diferencia de la adrenalina, resulta eficaz despues de administraci6n oral y sus efectos duran varias horas.

Reacciones cardiovasculares. Administrada por via oral, la anfetamina eleva las presiones arteriales tanto sistolica como diast6lica. En muchos casos, disminuye la frecuencia cardiaca de manera refleja; con grandes dosis hay peligro de arritmias cardiacas. No se fomenta el gasto cardiaco con las dosis terapeuticas, ni cambia mucho el flujo sanguineo cerebral. El isomero I es levemente mas potente que el is6mero d en sus acciones cardiovaseulares.

Otros tipos de musculo liso. En general, el musculo liso reacciona a la anfetamina como 10 hace a las otras aminas simpaticomimeticas. EI efecto contractil del esfinter de la vejiga urinaria es particularmente notable, y por este motivo la anfetamina se ha empleado para tratar la enuresis y la incontinencia. En ocasiones, produce dolor y miccion diflcil. Son impredecibles los efectos gastrointestinales de la anfetamina. Si es pronunciada la aetividad intestinal, la anfetamina puede originar relajacion y retraso del despiazamiento del contenido del intestino; si este se encuentra ya relajado, suele oeurrir el efecto contrario. La reaccion del utero humane a este farmaco varia, pero suele producirse un incremento del tono del mismo.

Sistema nervioso central. La anfetamina es una de las aminas simpaticomimeticas mas potentes para estimular al SNC. Estimula el centro respiratorio bulbar, disminuye el grado de depresion central eausado por diversos farmacos y produce otros signos de estimulaci6n del SNC. Se cree que estos efeetos se deben a estirnulacion cortical y, posiblemente, del sistema activador reticular. En contraste, este farmaco puede "embotar" la descarga convulsiva

maxima del electrochoque y prolongar el periodo subsecuente de depresion, Para desencadenar los efectos excitadores del SNC, el isomero d (dextroanfetamina) tiene tres a cuatro veces la potencia del isomero f.

Los efectos psicol6gicos dependen de la dosis, y del estado mental y la personalidad del individuo. Los resultados principales de una dosis oral de lOa 30 mg consisten en estado total de vigilia, gran estado de alerta y disminuci6n de la sensaci6n de fatiga, elevaci6n del animo can aumento de la iniciativa, la confianza en uno mismo y la capacidad para concentrarse, a menudo elaei6n y euforia, e incremento de las actividades motoras y del lenguaje. Mejora la ejeeuei6n de las tareas mentales simples pero, aunque se puede lograr un trabajo mas amplio, puede inerementarse el numero de errores. El rendimiento fisico en deportistas, por ejemplo, mejora, y en muehos casos se abusa de este farmaco con la finalidad mencionada. Estos efeetos no son invariables y pueden revertirse a causa de la sobredosificaci6n 0 el empleo repetido. E1 usa pro longado de grandes dosis va seguido casi siempre de depresi6n y fatiga. Muchos individuos que reeiben anfetamina presentan cefalalgia, palpitaciones, mareos, trastornos vasomotores, agitacion, confusion, disforia, aprension, delirio 0 fatiga (cap. 24).

Fatiga y sueiio. La prevencion y supresion de la fatiga por la anfetamina se han estudiado con amplitud en el laboratorio, en estudios de campo de personal militar y deportistas, En general, la duracion del rendimiento suficiente se prolonga antes que aparezca fatiga, y los efectos de esta se eliminan al menos en parte. La mejoria mas notable parece ocurrir cuando se ha reducido el rendimiento a causa de fatiga y falta de suefio. Esta mejoria puede deberse en parte a alteraciones de las actitudes desfavorables hacia la tare a por realizar. Sin embargo, la anfetamina reduce la frecuencia de los lapsos de atencion que trastoman el rendimiento despues de privaci6n prolongada del suefio y, por tanto, mejora la ejecuci6n de tareas que requieren atenci6n sostenida. Se puede posponer la necesidad de dormir, pero no evitar el suefio por tiempo indefinido. Cuando se interrumpe la administracion del farrnaco despues de empleo prolongado, el patron del suefio puede tardar hasta dos meses en normalizarse, Analgesia. La anfetamina y algunas otras aminas simpaticomimeticas tienen un efecto analgesico pequefio, pero no 10 bastante pronunciado para que tengan utilidad terapeutica, Sin embargo, la anfetamina puede intensificar la analgesia causada por farmacos del tipo de la morf'ina (cap. 23).

Respiracion. La anfetamina estimula al centro respiratorio, ya que incrementa el ritmo y la profundidad de las respiraciones. En seres humanos normales, las dosis ordinarias del farrnaco no incrementan de manera apreciable la frecuencia respiratoria ni el volumen respiratorio por minuto. De todas maneras, cuando los farmacos de accion central han deprimido la respiracion, la anfetamina puede estimularla.

Depresion del apetito. Se han empleado anfetamina y farmacos similares en el tratamiento de la obesidad, aunque la conveniencia de esta aplicacion se ha puesto en gran

duda. La perdida de peso en seres humanos obesos tratados con anfetamina se debe casi por completo a reduccion de la ingestion de alimentos, y solo en pequefia medida at incremento del metabolismo. El sitio de accion es, con toda probabilidad, el centro hipotalamico lateral del hambre; la inyeccion de anfetamina en esta region suprime la ingesti6n de alimentos, pero no 10 hace la inyeccion en el centro ventromedial de la saciedad. Los mecanismos neuroquimicos de accion son inciertos, pero pueden consistir en aumento de la descarga de noradrenalina, dopamina 0 ambas (Samanin y Garattini, 1993). En seres humanos pronto se desarrolla tolerancia a la supresion del apetito. De ahi que no suela observarse reduccion sostenida de peso en los individuos obesos que no se someten a restriccion dietetica (Silverstone, 1992; Bray, 1993).

Mecanismos de accion en el sistema nervioso central; Todos o casi todos los efectos de la anfetamina en el SNC parecen producirse por descarga de aminas biogenas desde sus sitios de almacenamiento en las terminaciones nerviosas, AI parecer, la descarga de noradrenalina desde las neuronas noradrenergicas centrales media el efecto de estimulaci6n del estado de alerta de la anfetamina, 10 mismo que su efecto anorexigeno, y por 10 rnenos un componente de su accion estimulante del funcionamiento locomotor. En animales de experimentacion, estos efectos se pueden prevenir mediante tratamiento con zz-metiltirosina, inhibidor de la tirosin hidroxilasa y, por tanto, de la sintesis de catecolaminas. Es probable que algunos aspectos de la actividad locomotora y de la conducta estereotipica inducidos por la anfetamina sean consecuencia de la descarga de dopamina desde las terminaciones nerviosas dopaminergicas, en particular el neoestriado. Se requieren dosis mas altas para producir estos efectos de la conducta, y esto se corre1aciona con las eoncentraciones mas altas de la anfetamina que se requieren para descargar dopamina desde rebanadas de cerebro 0 sinaptosomas in vitro. Con dosis aim mas altas de anfetamina sobrevienen trastomos de la percepcion y conducta psicotica evidente. Estos efeetos pueden deberse a descarga de 5-hidroxitriptamina (5-HT) a partir de las neuronas triptaminergicas y de dopamina en el sistema mesolimbico. Adernas, la anfetamina puede ejercer efectos directos en los receptores centrales de la 5-HT (cap. 11).

Toxicidad y efectos adversos. Los efectos toxicos agudos de la anfetamina suelen ser extensiones de sus acciones terapeuticas y, como regla, son resultado de sobredosificacion, Los efectos centrales consisten a menudo en inquietud, mareos, temblor, reflejos hiperactivos, locuacidad, estado de tension, irritabilidad, debilidad, insomnio, fiebre y, en ocasiones, euforia. Sobrevienen tambien confusion, agresividad, cambios en la libido, ansiedad, delirio, alucinaciones paranoides, estados de panico y tendencias suicidas u homicidas, sobre todo en pacientes con trastornos mentales. Sin embargo, estos efectos psicoticos se pueden desencadenar en cualquier individuo si este ingiere cantidades suficientes de anfetamina durante un periodo prolongado. La estimulacion central suele ir seguida de fatiga y depresion, Los efectos cardiovasculares son

234 Seccion II Farmacos COli acetones en las uniones sinapticas Y neuroefectoras

frecuentes, y consisten en cefalalgia, escalofrios, palidez o rubefaccion cutanea, palpitaciones, arritmias cardiacas, dolor anginoso, hipertension 0 hipotension y colapso circulatorio. Sobreviene sudacion excesiva. Los sintornas relacionados can el tuba digestivo son boca sec a, sabor metalico, anorexia, nausea, vomito, diarrea y retortijones. la intoxicacion letal suele terminar en convulsiones y coma, y los datos patologicos prineipales son las hemorragias cerebrales.

La dosis toxica de anfetamina varia ampliamente. En ocasiones sobrevienen manifestaciones de toxicidad a manera de fenomeno idiosincrasico despues de ingerir 2 mg nada mas, pero son infreeuentes con dosis menores de 15 mg. Han oeurrido reacciones graves con 30 mg, aunque las dosis de 400 a 500 mg no son invariablemente mortales. Se pueden tolerar dosis mayo res despues del con sumo cronico del farmaco.

El tratamiento de la intoxicacion aguda por anfetaminas puede inc1uir acidificacion de la orina mediante administracion de cloruro de amenia; este fomenta la tasa de elirninacion. Quiza se requieran sedantes contra los sintomas del SNC. La hipertension grave suele requerir administracion de nitroprusiato sodico 0 de un antagonista a-adrenergico.

La intoxicacion cronica can esta sustancia produce sintomas semejantes a los de la sobredosificacion aguda, pero son mas frecuentes los trastornos mentales. La perdida de peso puede ser notable. El efecto adverso grave mas frecuente consiste en reaccion psicotica con alucinaciones vividas y delirios paranoides, que se confunde en muchos casos con esquizofrenia. La recuperacion suele ser rapida despues de suprimir Ia administracion de esta sustancia, pero en ocasiones el trastomo se vuelve cronico. En estas personas, la anfetamina quiza actue como factor precipitante que apresura el inicio de esquizofrenia incipiente.

Debe desalentarse el abuso de anfetamina como media para superar la somnolencia y para obtener energia y viveza mental crecientes. El farrnaco se empleara solo bajo vigilancia medica. Las anfetaminas son farmacos del gru- . po II sometidos a regulaciones federales (apendice I). Las contraindicaciones y las precauciones adicionales para el empleo de la anfetamina son, en general, semejantes a las descritas en el caso de la adrenal ina. Su uso es desaconsejable en pacientes con anorexia, insomnio, astenia, personalidad psicopatica 0 antecedentes de tendencia hornicida 0 suicida.

Dependencia y tolerancia. En muchos casos sobreviene dependencia psicologica cuando se consume de manera cronica anfetamina 0 dextroanfetamina, segun se describe en el capitulo 24. Casi invariablemente se desarrolla tolerancia al efecto attorexigeno de las anfetaminas, y en muchos casos se observa tambien la neeesidad de incrementar las dosis para conservar la mejoria del talante en los pacientes psiquiatricos, La tolerancia es sobresaliente

en los individuos dependientes del farmaco, y se ha informado la ingestion diaria de 1.7 g sin efectos adversos rnanifiestos. No es invariable el desarrollo de tolerancia, y los casos de nareolepsia se han tratado durante afios sin que se requiera un incremento de la dosis efieaz al principio.

Aplicaciones terapeuticas, Anfetamina y dextroanfetamina se emplean principalmente por sus efectos en el SNC. Es preferible la dextroanfetamina (sulfato de dextroanfetamina; DEXEDRINE), que tiene mayor accion en el SNC y menor efecto periferico, a la anfetamina; se administra para tratar obesidad, narcolepsia y trastomos de hiperactividad con deficit de la tension; estas aplicaciones se analizan mas adelante en este mismo capitulo,

Metanfetamina

La metanfetamina iclorhidrato de metanfetamina; DESOXYN) esta re1acionada de manera estrecha, desde el punto de vista quimico, con la anfetamina y la efedrina (cuadro 10-1). Las dosis pequefias tienen efectos estimulantes centrales destacados, sin acciones perifericas de importancia; dosis un poco mayores producen incremento sostenido de las presiones arteriales sistolica y diastolica, sobre todo por estimulacion cardiaca. Se incrementa el gasto cardiaco, aunque puede disminuir de manera refleja la frecuencia cardiaca. La constriccion venosa causa incremento de la presion venosa periferica, Estos factores tienden a aumentar el retorno venoso y, por tanto, el gasto cardiaco. Se eleva la presion arterial pulmonar, al parecer por incremento del gas to cardiaco. Tambien aumenta el flujo sanguineo renal. La metanfetamina es un farmaco de la clase II sujeto a regulaciones federales (apendice I). Se emplea sobre todo por sus efectos centrales, que son mas pronunciados que los de la anfetamina y conllevan acciones perifericas menos intensas. Estas aplicaciones se describen a continuacion, en la seccion de este capitulo dedicada a las aplicaciones terapeuticas.

Metilfenidato

El metilfenidato, derivado de la piperidina, guarda relacion estructural can la anfetamina y tiene la formula que sigue:

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METILFENIDATO

El metilfenidato (clorhidrato de metilfenidato; RITALIN) es un estimulante leve del SNC, con efectos mas notables en las actividades mentales que en las motoras. Sin embargo, las grandes dosis producen signos de estimulacion ge-

Capitulo 10 Catecolaminas, farmacos simpaticomimeticos y antagonistas de los rcceptores adrenergicos 235

neralizada del SNC que pueden culminar en convulsiones. Sus propiedades farmacologicas son, en esencia, las mismas que las de las anfetaminas. EI rnetilfenidato comparte tambien el potencial de abuso de las anfetaminas. Es eficaz para tratar la narcolepsia y el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion, como se describe a continuacion.

EI metilfenidato se absorbe con facilidad despues de administracion oral, y alcanza concentraciones maxirnas en el plasma en cerca de dos horas. Su vida media en plasma es de una a tres horas, pero las concentraciones cerebrales exceden a las del plasma. E1 metabolito urinario principal es un producto desesterificado, el acido ritalinico, que constituye 80% de la dosis.

Pemolina

La pemolina (CYLERT) es estructuralmente distinta del metilfenidato, pero desencadena cam bios semejantes en [a funcion del SNC, con efectos minimos en el aparato cardiovascular. Se utiliza para tratar trastomos de hiperactividad con deficit de atencion, y se puede administrar una vez al dia por su vida media prolongada. La rnejoria clinica puede requerir tratamiento durante tres a cuatro semanas.

Efedrina

La efedrina (sulfato de efedrina) es un agonista tanto a como 13- adrenergico; ademas, intensifica la descarga de noradrenalina desde las neuron as simpaticas, Contiene dos atornos de carbono asimetricos (cuadro to-I); solo se emplean en clinica l-efedrina y efedrina racernica.

Acciones farmacologlcas. La efedrina no contiene [a mitad catecol y es eficaz por via oral. Este farmaco estimula la frecuencia y el gasto cardiacos y aumenta de manera variable la resistencia vascular periferica; par tanto, suele elevar la presion arterial. La estimulacion de los receptores zr-adrenergicos de las celulas de rnusculo liso en la base de la vejiga puede aumentar la resistencia a la salida de orina. La activacion de los receptores f3-adrenergicos en los pulmones fomenta la broncodilatacion, La efedrina es un estimulante potente del SNC. Despues de admi-

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NAFAZOLINA TETRAHIDROZOLINA

nistracion oral, los efectos pueden persistir durante varias horas. Se elimina inalterado en la orina principalmente, con una vida media de tres a seis horas ..

Aplicaciones terapeuticas y toxicidad. La efedrina solia emplearse para tratar las crisis de Stokes-Adams con bloqueo cardiaco cornpleto, y como estimulante del SNC en narcolepsia y estados depresivos. Ha sido sustituida par modos distintos del tratamiento en cada uno de estos trastomos. Ademas, se ha reducido mucho su utilizacion broncodilatadora en pacientes asmaticos gracias al desarrollo de los agonistas f3rselectivos. La efedrina se ha utilizado para promover la continencia urinaria, aunque no esta clara su eficacia, De hecho el farmaco puede generar retencion urinaria, sobre todo en varones que tienen hipertrofia prostatica, La efedrina se ha utilizado tarnbien para tratar la hipotension que puede ocurrir durante la anestesia raquidea.

Entre los efectos adversos de la efedrina, se encuentra el riesgo de hipertension y de arritmias cardiacas, sabre todo despues de administracion parenteral. Un efecto adverso frecuente en el SNC es el insomnio. Puede ocurrir taquifilaxia con la administracion repetitiva.

Otros agentes simpaticomimeticos

Diversos agentes simpaticomimeticos se emplean primordialmente como vasoconstrictores de aplicacion local en las mucosas nasales y del ojo. En el cuadro to-I y en la figura 10-3 se muestran las estructuras de propilhexedrina (BENZEDREX), clorhidrato de nafazolina (PRlvrNE, NAPIlCON, otros productos), clorhidrato de tetrahidrozolina) (TVZlNE, VrsrNE, otros productos), clorhidrato de oximetazolina (A~RIN, OCUCLEAR, otros productos) y clorhidrato de xilometazolina (OTRIVIN). EI clorhidrato de etilnoradrenaltna (BRONKEPHRINE) (cuadro 10-1) es un agonista f3-adrenergico que se emplea como broncodilatador, EI farmaco tiene tambien actividad agonista rz-adrenergica; este efeeto puede producir vasoconstriccion local y, par tanto, reducir la congestion bronquial,

La fenilefrina (vease antes), seudoefedrina (SUDAFEO, otros productos) (esrereoisomero de la efedrina) y laJenilpropanolamina (PROPAGEST, otros productos) son los farrnacos simpaticomimeticos de mayor uso por via oral para el alivio de la congestion nasal. EI clorhidrato de seudoefedrina se encuentra en diversas formas posologic as solidas y liquidus. EI clorhidrato de fenilpro-

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Fig. 10-3. Estructuras qulmicas de los derivados de la imldazolina.

panolamina comparte las propiedades farrnacologicas de la efedrina y su potencia es cast igual, salvo que produce menos estimulacion del SNC. EI farmaco se surte en comprimidos y capsulas, Ademas, diversas mezclas patentadas que se ofrecen para el tratamiento oral de Ia congestion nasal y sinusal contienen una de estas aminas sirnpaticornimeticas, por 10 general en combinacion con un antihistaminico HI' Ademas, la fenilpropanolamina suprime e1 apetito por mecanisrnos posiblemente diferentes de los de las anfetaminas (Wellman, 1992).

APLICACIONES TERAPEUTICAS DE FAR\1ACOS SIMPATIC(}MIMETICOS

El buen resultado de los esfuerzos por desarrollar agentes terapeuticos que puedan influir de rnanera selectiva en los receptores adrenergicos, y la variedad de funciones vitales reguladas par el sistema nervioso simpatico han posibilitado la aparici6n de una c1ase de farmacos can gran numero de aplicaciones terapeuticas importantes.

Choque. EI cheque es un sindrome cUnico que se caracteriza por perfusion insuficiente de los tejidos; suele aunarse a hipotensi6n y, por ultimo, a insuficiencia de los sistemas organicos (Higgins y Chernow, 1987). El choque es un trastorno de la descarga de oxigeno y nutrientes bacia los 6rganos del cuerpo que implica un riesgc inmediato para la vida. Entre las causas de choque estan hipovolemia (por deshidratacion 0 perdida de sangre), insuficiencia cardiaca (infarto del miocardio extenso, arritmias graves 0 defectos mecanicos del corazon; p. ej., defecto del tabique interventricular), obstruccion a la salida de sangre del corazon (por embelia pulmonar, taponamiento pericardico 0 diseccion aortica), y disfuncion circulatoria periferica (sepsis 0 anafilaxia) (Balakumaran y Hugenholtz, 1986). EI tratamiento del choque consiste en esfuerzos especificos para eliminar la patogenia de base, 10 misrno que medidas inespeclflcas cuya finalidad es suprimir las anormalidades hernodinamicas. lndependientemente de las causas, [a disminuclon concomitante de la presion arterial tiene como resultado general activacion notable del sistema nervioso simpatico. Esto, a su vez, produce vasoconstriccion periferica y aumento de la tasa y fuerza de la contraccion cardiaca. Durante las etapas iniciales del choque, est os meeanismos pueden conservar la presion arterial y el flujo sangufneo cerebral, aunque este ultimo puede disminuir hacia [Link], piel y otros 6rganos, 10 que dara como resultado trastomo de la produccion de orina y acidosis metabolica (Ruffollo, 1992).

EI tratamiento inicial del choque consiste en medidas basicas de sosten vital. Es esencial conservar el volumen sanguineo, 10 eual a menudo requiere vigilancia de los aspectos hernodinamicos. Debe iniciarse de inmediato el tratamiento especifico (p. ej., antibioticos para los pacientes en choque septico), Si estas medidas no dan par resultado una reaccion terapeutica adecuada, quiza sea necesario recurrir a farmacos vasoactivos en un esfuerzo par mejorar las anornalias de la presion arterial y del flujo sanguineo, Este tratamiento se basa, por 10 general de manera empirica, en la reaccion a las rnediciones hernodinamicas. Muchos de estos criterics farmacCll6g\t(ls, que a\ parecer son razonables desde el punta de vista clinico, tienen eficacia inciertao Se pueden emplear agonistas adrenergicos can objeto de in-

crementar la contractilidad miocardica y modificar la resistencia vascular periferica. En terminos generales, los agonistas /3- adrenergicos incrementan la frecuencia cardiaca y la fuerza de la contraccion, los rr-adrenergicos incrementan la resisteneia vascular periferica, y la dopamina promueve la dilatacion de los lechos vasculares renal y esplacnico, adernas de activar a los receptores /3 y er-adrenergicos (Breslow y Ligier, 1991).

EI choque cardicgeno por infarto del miocardio tiene mal pronostico; el tratamiento persigue mejorar el flujo sanguineo periferico, En caso de gasto cardiaco trastomado de manera grave, la presion arterial decreciente produce emision intense de impulsos simpaticos y vasoconstriccion. Esto puede disminuir aun mas el gasto cardiaco al bombear sangre el corazon dafiado contra una resistencia periferica mas alta. La intervencion medica se planifica para volver optima la presion de Ilenado del corazon (precarga), la contractilidad miocardica y la resistencia periferica (poscarga). La precarga se puede aumentar mediante administracion de liquidos intravenosos, 0 reducirse con farmacos como diureticos y nitrates. Se han empleado diversas aminas simpaticomirneticas para inc rem en tar la fuerza de la contraccion cardiaca. Algunos de estes farmacos tienen desventajas; el isoproterenol es un agente cronotr6pico poderoso, y puede aumentar en gran medida la demanda rniocardica de oxigeno; la noradrenalina intensifica la vasoconstricci6n periferica; por ultimo, la adrenal ina incrementa la frecuencia eardiaca y puede predisponer 31 corazon a arritrnias peligrosas (Balakumaran y Hugenholtz, 1986). La dopamina es un agente inotropico eficaz que produce menor incremento de la frecuencia cardiaca que el isoproterenol. Fomenta tambien la dilatacion arterial renal; esto puede ser de utilidad para preservar la funci6n renal. Cuando se administra a dosis altas (mayores de 10 a 20 jig/kg/min), la dopamina activa a los receptores rz-adrenergicos y produce vasoconstriccion periferica y renal. La dobutamina tiene acciones farmacol6gicas complejas mediadas por sus estereoisomeros; los efectos clinicos del farrnaco consisten en incrementar la contractilidad miocardica con poco aumento de la frecuencia cardiaca 0 de la resistencia periferica.

En algunos pacientes en estado de choque, la hipotension es tan grave que se requieren farmacos vasoconstrictores para conservar la presion arterial suficiente para la perfusion del SNC (Kulka y Tryba, 1993). Con esta finalidad se han empleado agonistas zz-adrenergicos como noradrenalina, fenilefrina, metaraminol, mefentermina y metoxamina. Este criterio puede ser una ventaja en los pacientes hipotensos por alteracion del sistema nervioso simpatico tp. ej., despues de anestesia 0 lesion raquideas). Sin embargo, en los pacientes con otras formas de choque, como e1 choque cardiogeno, la vasoconstriccion refleja suele ser intensa, y los agonistas rr-adrenergicos pueden trastomar en mayor grado aim el flujo sanguineo hacia organos como rifiones e intestino, 10 mismo que incrernentar de manera adversa el trabajo del corazon, De hecho, farmacos vasodilatadores como el nitroprusiato tienden en mayor grado a mejorar el flujo sanguineo y a disminuir el trabajo cardiaco en estos pacientes al reducir la poscarga, S1 se puede conserver una presion arterial minimamente adecuada,

En caso de choque septico, las anornalias hemodinarnicas son complejas, y no han podido dilucidarse del todo. La mayor parte de los pacientes en choque septico tienen al principio una res istencia vascular periferica baja 0 apenas normal, al parecer por los efectos excesivos del oxido nitrico producido de manera en-

dogena (Moncada y col., 1991), 10 mismo que gasto cardiaco normal 0 incrementado. Si el sindrome progresa, sobrevendran depresion del miocardio, aumento de la resistencia periferica y trastornos de la oxigenacion tisular (Higgins y Chernow, 1987). EI tratamiento primario del choque septico consiste en administrar antibioticos; no se ha demostrado que sean beneficiosos los glucocorticoides en este caso. Los datos sobre el valor comparativo de los diversos agentes adrenergicos en el tratamiento del choque septico son limitados (Chernow y Roth, 1986). La terapeutica con farmacos como dopamina 0 dobutamina se basa en la vigilancia hemodinamica, con individualizacion de las medidas terapeuticas segun el estado clinico global del paciente.

Hipotensi6n. Los farmacos que tienen actividad a-adrenergica predominante sirven para aumentar la presion arterial en pacientes que tienen disminucion de la resistencia periferica en situaciones como anestesia raquidea 0 intoxicacion con medicaciones antihipertensivas, Sin embargo, por si misma la hipotension no es una indicacion para el tratamiento con estos compuestos, a menos que haya perfusion inadecuada de organos como cerebro, corazon 0 rifion, Mas aun, la restitucion de liquidos 0 sangre puede ser mas apropiada que la farmacoterapia para muchos paeientes hipotensos. En los sujetos con anestesia raquidea que interrumpe la activacion simpatica del corazon, las inyecciones de efedrina incrementan la frecuencia cardiaca 10 mismo que la resistencia vascular periferica; puede ocurrir taquifilaxia con las inyecciones repetitivas, 10 eual requerira el empleo de un farmsco de accion directa. EI tratamiento oral con efedrina 0 cIonidina puede tener eficacia en pacientes seleccionados que presentan hipotension postural cronica por disfuncion del sistema nervioso autonomo (vease antes).

Hipertenshin, Son eficaces para tratar la hipertension los agonistas a~-adrenergicos de accion central como c1onidina. En el capitulo 33 se analiza el tratamiento farmacologico de la hipertension.

Arritmias cardiacas. EI tratamiento farrnacologico puede facilitar la reanirnacion cardiopulrnonar en pacientes con paro cardiaco a causa de fibrilacion ventricular, disociacion electromecanica 0 asistolia. La adrenalina es un agente terapeutico importante en los pacientes con pam cardiaco; adrenalina y otrcs agonistas rr-adrenergicos incrementan la presion diastolica y mejoran el flujo sanguineo coronario (Raehl, 1987). Los agonistas a-adrenergicos ayudan tambien a preservar el flujo sanguineo cerebral durante la reanimacion, Los vas os sanguineos cerebrales son relativamente insensibles a los efectos vasoconstrictores de las catecolaminas, y se incrementa a este nivel la presion de perfusion. Por tanto, durante el masaje cardiaco extemo, la adrenalina facilita la distribucion del gasto cardiaco limitado hacia las circulaciones cerebral y coronaria. Aunque se ha considerado que los efectos p-adrenergicos de la adrenalina en el corazon vuelven mas sensible a [a fibrilacion ventricular a la conversion mediante contrachoque electrico, las pruebas en modelos ani males no han confirmado esta hipotesis (Raehl, 1987). No se ha identificado la dosis optima de adrenalina para los pacientes en paro cardiaco; sin embargo, la American Heart Association recomienda administrar 1.0 mg de clorhidrato de adrenal ina en inyeccion intravenosa cada tres a cinco minutos en el adulto, independientemente de su peso corporal. La posolo-

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gia recomendada en pacientes pediatricos varia segun el peso corporal y la via de administracion (Emergency Cardiac Care Committee and Subcommittees, American Heart Association, 1992). Una vez restaurado eI ritmo cardiaco puede ser necesario tratar las arritmias, la hipotension 0 el choque.

En pacientes con taquicardia supraventricular paroxistica, en particular la que conlleva hipotension leve, la adrninistracion intravenosa cuidadosa de un agonista zz-adrenergicc, como fenilefrina 0 metoxamina, para elevar la presion arterial a cerca de 160 mm Hg, puede suprimir la arritrnia al incrementar el tono vagal. Sin embargo, este metodo de tratamiento ha sido sustituido en gran medida por farmacos como los bloqueadores del canal del Cs> con efectos clinicos importantes en el nodo AV, agonistas p-adrenergicos y adenosina, y cardioversi6n electrica (cap. 35). Se pueden utilizar agonistas p-adrenergicos (p. ej., isoproterenol), como coadyuvantes de atropina en pacientes con bradicardia notable que presentan trastorno hemodinamico; si se requiere tratamiento a largo plazo, la medida terapeutica preferida suele ser la colocacion de marcapaso cardiaco.

Insuficiencia cardiaca congestiva. La estimulacion simpatiea de los receptores p-adrenergicos del corazon es un mecanismo cornpensatorio de gran importancia para conservar la funcion cardiaca en sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva (Francis y Cohn, 1986). Las pruebas con que se cuenta indican que las reacciones mediadas por receptores p-adrenergicos se embotan en el corazon humano en insuficiencia (Bristow y col., 1985). EI tratamiento a largo plazo can agonistasji-adrenergicos como agentes inotropicos ha tenido una eficacia limitada en la insuficiencia cardiaca congestiva, posiblemente porque la reaccion a estos farmacos se puede alterar a causa del trastomo y por el desarrollo progresivo de desensibilizacion durante el tratamiento sostenido (cap. 6). Se requiere estudiar mas a fondo la posibilidad de que la administracion intravenosa intermitente de agonistas p mejore la funcion cardiaca. De manera paradojica, hace poco tiempo se puso interes en la funci6n de los agonistas p-adrenergicos, y en farmacos como la clonidina, que suprimen la ernision de impulsos simpaticos en eI tratamiento de algunos pacientes can insuficiencia cardiaca congestiva. EI fundamento consiste en disminuir la desensibilizacion p-adrenergica, y reducir la posibilidad de que la estimulacion sirnpatica prolongada del coraz6n potencie la disfuncion cardiaca. Se requieren pruebas clinicas mas extensas para valorar los riesgos y beneficios de este criterio (vease mas adeIante, para mayores detalles).

Efectos vasculares locales de los agonistas er-adrenergfcos. La adrenalina se utiliza en muchos procedimientos quirurgicos de nariz, garganta y laringe, para enjutar la mucosa y mejorar la visibilidad al lirnitar la hemorragia. La inyeccion sirnultanea de adrenalina con anestesicos locales retrasa la absorcion del anestesico e incrementa la duracion de la anestesia (cap. 15). La inyeccion de agonistas rr-adrenergicos en el pene puede ser util para corregir el priapismo, que podria complicar el empleo de antagonistas zr-adrenergicos en el tratamiento de la impotencia. Tanto fenilefrina como oximetazolina son vasoconstrictores eficaces cuando se aplican de manera local durante operaciones de los senos paranasales (Riegle y col., 1992).

Descongestlnn nasal. Los agonistas rr-adrenergicos se utilizan arnpliamente como descongestivos nasales en pacientes con

238 Seccion If Farmacos con acetones ell las uniones sinapticas J' neuroefectoras

rinitis alergica 0 vasomotora, 10 mismo que en casos de rinitis aguda en sujetos con infeccion de vias respiratorias superiores (Empey y Medder, 1981). Estos farmacos parecen disminuir la resistencia al flujo del aire al reducir el volumen de la mucosa nasal; esto puede deberse a activacion de los receptores aadrenergicos en los vasos de eapacitaneia venosa de los tejidos nasales que tienen caracteristicas erectiles (Cole y col., 1983). Los reeeptores que median este efecto parecen ser ul-adrenergicos, Resulta interesante que los receptores a2 pueden mediar la contraccion de las arteriolas que riegan la mucosa nasal (Andersson y Bende, 1984). La constriccion intensa de estos vasos puede generar lesion estructural de la mucosa (DeBemardis y col., 1987). Una limitacion importante del tratamiento con deseongestionantes nasales es la perdida de eficacia de estos y la hiperemia de "rebote" con empeoramiento de los sintomas, fenomenos frecuentes con el empleo cronico 0 cuando se interrumpe la administracion del farmaco, Aunque los mecanismos no estan claros, entre las posibilidades estan desensibilizacion de los receptores y lesion de la mucosa. Los agonistas que son selectivos para los reeeptores al pueden inducir con menos probabilidad lesion de la mucosa (DeBemardis y col., 1987).

Para la descongestion se administran agonistas zr-adrenergicos por vias oral 0 local. La efedrina oral produce, en muchos casos, efeetos adversos en el SNC. La seudoefedrina es un estereoisomero de la efedrina que, aunque menos potente que esta, genera tambien taquicardia, aumento de la presion arterial y estimulacion del SNC (Empey y Medder, 1981). La fenilpropanolamina es semejante a la seudoefedrina. Los descongestivos simpaticomimeticos deben emplearse con gran precaucion en pacientes con hipertension y en varones que tienen tumefaccion de la prostata, y estan contraindicados en quienes estan tomando un inhibidor de la MAO. Se cuenta con diversos compuestos (vease antes) para aplicacion local en pacientes con rinitis. Los descongestivos locales tienen utilidad particular en caso de rinitis aguda, por su sitio de accion mas selectivo, pero los pacientes tienden a excederse en su empleo y, en consecuencia, a presentar congestion de rebote. Los descongestivos orales tienen mucho menor proc1ividad a generar congestion de rebote, pero entrafian un riesgo mayor de inducir efectos generales adversos.

Asma. En el capitulo 28 se comenta el uso de adrenergicos para el tratamiento del asma.

Reacciones alerglcas, La adrenal ina es el farmaco preferido para eliminar las manifestaciones de las reacciones agudas y graves de hipersensibilidad (p. ej., por alimentos, picaduras de abeja 0 por farmacos). La inyeccion subcutanea de adrenal ina alivia pronto el prurito, las ronchas y la tumefaccion de labios, parpados y lengua. Esta medida terapeutica puede salvar la vida cuando el edema de la glotis pone en peJigro la permeabilidad de las vias respiratorias, 0 cuando hay hipotension 0 choque en pacientes con anafilaxia. Ademas de sus efectos cardiovasculares, la adrenal ina parece activar a los receptores p-adrenergicos que suprimen la descarga de mediadores como histamina 0 leucotrienos desde los mastocitos. Aunque en muchos casos se administran glucocorticoides y antihistaminicos a pacientes con reacciones graves de hipersensibilidad, Ja adrenahna sigue siendo la piedra angular del tratamiento.

Aplicaciones en oftalmologia. En el capitulo 65, se analizan las aplicaciones en oftalmologia diagnosticas y terapeuticas de las diversas aminas simpaticornimeticas.

Narcolepsia. La narcolepsia se caracteriza por hipersomnio, incluso crisis de sueiio que suelen ocurrir de manera repentina en condiciones que normalmente no favorecen el sueno. Algunos pacientes reaccionan al tratamiento con antidepresores triciclicos 0 inhibidores de la MAO; 0 bien, pueden ser utiles los estimulantes del SNC como anfetamina, dextroanfetamina 0 metanfetamina (Mitler y col., 1993). EI tratamiento con anfetamina se cornplica a causa del riesgo de abuso y la probabilidad de que se desarrolle tolerancia. Puede haber tambien depresi6n, irritabilidad y paranoia. Las anfetaminas pueden trastomar el suefio nocturno, 10 que incrementa la dificultad para evitar las crisis diumas de sueiio en estos sujetos.

Reduccion del peso. La obesidad es consecuencia de un equilibrio calorico positivo. De manera optima. se logra perdida de peso mediante un incremento gradual del gasto de energia a partir del ejercicio en combinacion con dieta para disminuir la ingestion calorica, Sin embargo, este criterio 16gico tiene una tasa relativamente baja de buenos resultados. Por tanto, se han desarrollado otras form as de tratamiento, entre elias intervenciones quirurgicas 0 medicaciones, en un esfuerzo por incrementar la probabilidad de lograr y conservar la perdida de peso. Se observo que la anfetamina producia perdida de peso en los primeros estudios de pacientes con narcolepsia, y se utilize a continuacion para tratar la obesidad (Silverstone, 1986). EI farmaco promueve la perdida de peso por supresion del apetito, mas que por incremento del gasto de energia. Entre otros farmacos anorexigenos estan metanfetamina, dextroanfetamina, fentermina, benzfetamina, fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropion, mazindol, enfluramina y fenilpropanolamina. En estudios doble ciego control ados a corto plazo (hasta de 20 sernanas), se demostr6 que los farmacos del tipo de la anfetarnina eran mas eficaces que el placebo para promover la perdida de peso; la tasa de perdida del mismo se incrementa de manera caracteristica en cerca de 1 kg por semana con estos farrnacos. Hay poca diferencia entre los compuestos en cuanto a eficacia, Sin embargo, no se ha demostrado perdida de peso a largo plazo, a menos que estos farmacos se ingieran de manera sostenida (Bray, 1993). Ademas, no se han resuelto aim otros aspectos importantes, entre ellos la seleccion de pacientes que podrian beneficiarse con estos farmacos, la decision de si los compuestos deben administrarse de manera sostenida 0 intermitente, y cual es la duracion del tratamiento (Silverstone, 1986). Los efectos adversos de este incluyen el peligro de abuso del farmaco y el habito que causa, empeoramiento grave de la hipertension (aunque en algunos pacientes la presion arterial puede bajar en realidad, al parecer por la perdida de peso), trastornos del suefio, palpitaciones, boca seca y depresi6n (en particular con fenfluramina), Estos farmacos pueden ser eficaces como auxiliares del tratamiento de los sujetos obesos. Sin embargo, las pruebas disponibles no se inclinan a favor del empleo aislado de estos farmacos en ausencia de un programa mas amplio que otorgue la importancia debida al ejereicio y a la modificacion de la dieta.

Trastorno de hiperactividad con deficit de atenciiin. Este sindrome, que suele ponerse por primera vez de manifiesto du-

Capitulo J () Catecolaminas, farmacos simpaticomimeticos y antagonistas <I" los rcccptores adrcncryicos 239

rante la infancia, se caracteriza por actividad motora excesiva, dificultad para conservar la atencion, e impulsividad, Los nifios con este trastorno tienen a menudo problemas de desernpefio escolar, alteraciones en las relaciones interpersonales, y excitabilidad. Una caracteristica importante es el fracaso acadernico. En un numero considerable de los nifios con esre sindrome, dichas caracteristicas persisten hasta la edad adulta aunque en forma rnodificada (American Psychiatric Association, J 987). En algunos pacientes resulta util la terapia conductual.

Las catecolaminas pueden ayudar en el control de la atencion a nivel de la corteza cerebral. Para tratar este trastorno se han utilizado diversos farmacos esrirnulantes, que estan indicados particularmente en los casos de moderados a graves. Se ha demostrado que la dextroanfetamina es mas eficaz que el placebo en ellos (Klein y col., 1980); el metilfenidato es tambien eficaz en estos nifios, aunque es limitada la informacion sobre la eficacia de ambos farmacos a largo plazo. EI tratamiento puede iniciarse can una dosis de 5 rng de metilfenidato por Ia manana y a la hora del almuerzo; esta dosis se incrementa de manera gradual durante un periodo de semanas, segun la reaccion, a juzgar por las observaciones de los padres, los profesores y el medico. La dosis diaria total no debe pasar en general de 60 mg; como su acci6n dura poco tiempo, la mayoria de los nifios requiere dos a tres dosis de metilfenidato al dia, EI memento de administrar las dosis se ajusta de manera individual segun la rapidez de inicio del efecto y 10 que dure este, Algunos nifios pueden no reaccionar, en cuyo caso se interrumpira la administracion despues de un rnes de ajustes de la dosis. EI metilfenidato y la dextroanfetamina tienen, probablemente, eficacia similar en caso de deficit de atencion, y son los farmacos preferidos para este trastorno (Elia, 1993). La pemolina parece set menos eficaz, aunque se puede emplear una vez al dia en algunos nifios (Klein y col., 1980). Efectos adversos potenciales de estas medicaciones en nifios son insomnio, dolor abdominal, anorexia y perdida de peso que se puede acompafiar de supresi6n del crecimiento. Los sintomas menores pueden ser transitorios, 0 reaccionar al ajuste de la posologia 0 a la adrninistracion del farmaco con las comidas. Otros compuestos que se han utilizado son antidepresores tricieli cos, agentes antipsic6ticos y clonidina (Fox y Rieder, 1993). Hay pruebas de que las medicaciones estimulantes tienen eficacia en los adultos con trastornos sirnilares (Chiarello y Cole, 1987).

II. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS

Son muchos los tipos de farmacos que interfieren en la funcion del sistema nervioso simpatico y, por tanto, con cfectos profundos en la fisiologia de los 6rganos inervados por esta rama del sistema nervioso. Varios de estos farmscos son importantes en medic ina clinica, sobre todo para tratar las enfermedades cardiovasculares. En el capitulo :n, se comentan los que disminuyen la cantidad de noradrcnalina liberada por estirnulacion nerviosa simpatica, 10 mismo que los que inhiben esta actividad al suprimir la gcneracion de tales impulsos en el encefalo,

El resto de este capitulo se concentra cn los farmacos que se han denominado antagonistas de los receptores adrenergicos, mismos que inhiben la interaccion de noradrenalina, adrenalina y otras aminas simpaticomimeticas con los receptores adrenergicos, Casi todos estos compuestos son antagonistas competitivos en sus interacciones con los receptores a 0 }3-adrenergicos; una excepcion es la fenoxibenzamina, antagonista irreversible que se fija de manera covalente con los receptores o-adrenergicos. Existen diferencias estructurales importantes entre los diversos tipos de receptores adrenergicos (cap. 6). Como se han desarrollado compuestos que tienen diferentes afinidades par los diversos receptores, es posible interferir de manera selectiva en las reacciones resultantes de la estimulacion del sistema nervioso simpatico. Por ejemplo, los antagonistas sel~~g~().s de. los receptores f31-adren~ inhiben 18 ~'mayor paI1e~[Link] [Link].y la noradrenalingenel corazon, a~que tienen menos efe~to-;n··[Link] fJ2-adren6:gic.Q~._Qe!~scul~~ lillm..'l!!ial, y ninguno en las respuestas mediadas por los receptores a] 0 a2-adrenergicos. Resulta esencial conocer en detalle al ~istema nervioso autonorno, 10 mismo que a los sines de accion de los farmacos que actuan en los receptores adrenergicos, para comprender las propiedades farmacologicas y las aplicaciones terapeuticas de los importantes farmacos de esta c1asc. En el capitulo 6 se proporciona informacion adicional. Par su peculiar actividad en el SNC, en el capitulo 18 se consideran los farrnacos que bloquean a los receptores dopaminergicos,

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES a-ADRK~ERGICOS

Los receptores c-adrenergicos median muchos de los efectos importantes de las catecolaminas endogenas. ~cciones de importancia clinica particularincluyen contracd6n derm~~Cuio liso·'[Link], mediada ~..ws IiCJa)~L4._L~s .I~c~et~re~_ .!k9-Qi~I\6:gicos .partici pan enla supresion de la ernision de impulsos simpaticos, el incre..!l)~tl!Q~e:lton() vagal, la facilitacion de la agregacion plaquetaria, la inhibicion de la descarga de noradrenalina y acetilcolina desde las tenninaciones nerviosas, y la regulacion de los efectos metabolicos. Estos cfectos incluyen supresion de la secrecion de insulina e inhibici6n'de la Iipolisis. Los receptores a2 median tarnbien la contraccion de algunas arterias y venas.

~~antag_ol!istasa~adrencrgjcos tienen un espectro amplio de especificidadcs farmacologicas y son heterogeneos desde el punto de vista quirnico. Algunos de estes farmacos poseen afinidades notablemente diferentes por los receptores a] Y u2• Par ejcmplo, la prazosina es mucho mas potente para bloqucar a los rcccptores al que a los a2 (y se denomina rrj-selectivo), en tanto que la yohimbina cs selcctiva ([1; la fentolamina ticne afinidades simi lares por

[Link] S('(cirill fl 1'"(/I"II/(lUIS con (J< ('!()lWI' 1'/1 las uniones sintiptlcas \' neuroefcctoras

ambos subtipos de receptores. Ademas, algunos de estos farmacos (p. ej., fenoxibenzamina) pueden tener otras acciones que no estan relacionadas con el bloqueo de los receptores adrenergicos,

Propiedades quimleas, En la figura 10-4 se ilustran las formulas estructurales de diversos antagonistas rz-adrenergicos. Aunque distintos desde el punto de vista estructural, estos farmacos se pueden clasificar en cuatro grupos: agentes de alquilacion de la p-haloetilamina, analogos de la imidazolina, quinazolinas del piperazinilo y derivados del indol.

Propiedades farrnacoloaicas

Aparato cardiovascular. Los efectos mas importantes de los antagonistas rz-adrenergicos que se observan en elinica se ejercen en el aparato cardiovascular. Participan aceiones tanto en el SNC como a nivel de la periferia, cuyos resultados dependen del estado cardiovascular del paciente y del momento en que se administre el farmaco, 10 misrna que de la selectividad relativa del compuesto por los receptores at 0 a-:

Antagonistas aradrener·gicos. El bloqueo de los receptores at-adrenergieos inhibe la vasoconstricci6n indueida por las catecolaminas end6genas; puede oeurrir vasodilatacion tanto en los vasos de resistencia arteriolar como en las venas. E1 resultado es una disminuci6n de la presion arterial a causa de disminucion de la resistencia periferica. La magnitud de estos efectos depende de la actividad en el sistema nervioso simpatico en el momento en que se administra el antagonista y, por tanto, es menor en eI sujeto en decubito que en la posicion erecta, y es notable en particular si hay hipovolemia. Con la mayor parte de los antagonistas cr-adrenergicoe, la disminucion de la presi6n arterial recibe oposicion de los reflejos barorreceptores que producen incremento de la frecuencia y el gasto cardiacos, 10 mismo que retencion de liquidos. Estos reflejos se intensifican si e1 antagonista bloquea tambien a los receptores a2 en las terminaciones nerviosas simpaticas perifericas, to que incrementa la descarga de noradrenalina y la estimulaci6n de los receptores f3t posinapticos en el corazon y las celulas yuxtaglomerulares (Langer, 1981; Starke y col., 1989; cap. 6). Aunque la estimulacion de los recepteres a ,-adrenergicos en el corazon puede producir aurnento de la fuerza de contraccion, es incierta la importancia del bloqueo a este nivel en el ser humano.

EI bloqueo de los receptoresrr.-adrenergicos inhibe tambien la vasoconstriccion y el aumento de la presion arterial que genera la administraci6n de una amina simpaticomirnetica, EI patron de los efectos dependera del agonista adrenergico que se administre: se pueden suprimir por completo las reacciones presoras a la fenilefrina; las correspondientes a la noradrenalina s610 se bloquean de manera incompleta por estimulacion residual de los receptores PI cardiacos; por ultimo, las reacciones presoras a la adrena-

lina se pueden transformar en efectos vasodepresores ("inversion" de la adrenalina) a causa de estimulacion residual de los receptores f32 en los vases, con vasodilatacion resultante.

Antagonistas aradrenergicos. Los receptores a2-adrenergicos tienen una funcion importante en la regulacion de la actividad del sistema nervioso simpatico a niveles tanto periferico como central. Como se menciono, la activacion de los receptores a2 presinapticos inhibe la descarga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpaticas perifericas. La activacion de los receptores a2 en la region ponto bulbar del SNC inhibe la actividad del sistema nervioso simpatico, y origina disminucion de la presion arterial; estos receptores constituyen un sitio de accion de farmacos como la c1onidina. El bloqueo de los receptores a2-adrenergicos con antagonistas selectivos como yohimbina puede, en consecuencia, incrementar los impulsos simpaticos y potenciar la descarga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas, 10 cual da lugar a activacion de los receptores at Y f3t en el corazon y los vasos perifericos, con incremento consecuente de la presion arterial (Goldberg y Robertson, 1983). Los antagonistas que bloquean tambien a los receptores at originan efectos semejantes en los impulsos simpaticos y la descarga de noradrenalina, pero se previene el incremento neto de la presion arterial por inhibici6n de la vasoconstriccion,

Aunque ciertos lechos vasculares contienen receptores aradrenergicos que promueven 1a contraccion del musculo liso, se piensa que las catecolaminas circulantes estimulan de manera preferente a estos receptores, en tanto que la noradrenalina descargada por las fibras nerviosas simpaticas activa a los receptores at (Davey, 1987; van Zwieten, 1988). En otros lechos vasculares, los receptores a2 promueven la vasodilatacion al estimular la desearga de factor relajador derivado del endotelio (Moncada y col., 1991). Es incierta la funcion fisiologica de los receptores Gr2- adrenergicos vasculares en la regulaci6n del flujo sanguineo dentro de los diversos lechos vasculares (Cubeddu, 1988). Los efectos de los antagonistas a2-adrenergicos en el aparato cardiovascular se encuentran dominados par acciones en el SNC y en las terminaciones nerviosas sirnpaticas,

Otras acciones de los antagonlstasc-adrenergicos. Los antagonistas rz-adrenergicos pueden bloquear a los receptares a que median la contraccion del musculo liso no vascular. Par ejemplo, la contracci6n del trigono y el esfinter en la base de la vejiga urinaria y en la prostata puede quedar inhibida, 10 que dara por resultado disminuci6n de la resistencia a la salida de orina. Aunque los receptores a pueden promover la contracci6n del musculo liso bronquial, la importancia de este efecto es minima. Las catecolaminas incrementan la descarga de glucosa desde el higado; en el ser humano,los receptoresri-adrenergicos median de manera predominante este efecto, aunque pueden con-

Capitul» In Catecolominas, farmacos sinqunicomimcticos y antagonista» d.: io» 1'('(I'I't(Jl'l's i/,[l'eJu;rgicos 241

.iJ,gente de aquilici6n

FENOXIBENZAMINA

tmidezotmes

CHJ~ N-CH2-(N'l

<py H,._J

HO

O-CH2-(N'l HN_j

TOLAZOLINA

FENTOLAMINA

Piperazinilquinazolinas

o

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CH30~N

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PRAZOSINA

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NH2

DOXAZOSINA

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H'CO&aO~COOCHJICH~'

H3CO~

NH2

TRIMAZOSINA

Indoles

OH

YOHIMBINA

Fig. 10-4. Formulas estructurales de los antagonistali a-adrenergicos.

242 Seccion II Farmacos con acciones en las uniones sinapticas y neuroefectoras

tribuir tambien los receptores a (Rosen y col., 1983). Los receptores aradrenergicos facilitan la agregaci6n plaquetaria. No esta claro el efecto del bloqueo de estos receptores in vivo. La activacion de los receptores a2 en los islotes pancreaticos suprime en gran medida la secrecion de insulina; el bloqueo de estos receptores puede facilitar la descarga de insulina (Kashiwagi y col., 1986).

Fenoxibenzamina y haloalquilaminas relacionadas

La fenoxibenzamina es una haloalquilamina que bloquea a los receptores al Y az-adrenergicos con caracter irreversible. Aunquc puede tener leve selectividad por los receptores aI, no esta claro que este hecho tenga importancia en el ser humano.

Propiedades quimlcas, Los farmacos de bloqueo adrenergico del grupo de la haloalquilamina estan estrechamente relacionados, desde el punto de vista quimico, con las mostazas nitrogenadas; como sucede con las ultimas, la amina terciaria entra en ciclo con la perdida de cloro, para formar un ion etileniminio o aziridinio reactivo (cap. 51). La configuracion molecular directamente generadora del bloqueo es, tal vez, un ion carbonio muy reactivo fonnado al segmentarse el anillo de tres miembros. Se piensa que la mitad arilalquilamina de la rnolecula es la causa de la especificidad relativa de la accion de estos compuestos, puesto que el intennediario reactivo responde probablemente a los grupos sulfhidrilo, amino y carboxilo de muchas proteinas. Por estas reacciones quimicas, Ia fenoxibenzamina se conjuga de manera eovalente con los receptores rr-adrenergicos. Por tanto, el bloqueo del receptor es irreversible y es probable que la restauracion de la capacidad de reaccion celular a los agonistas rz-adrenergicos requiera la sintesis de nuevos receptores.

Propiedades farmacologicas, Los efectos principales de la fenoxibenzamina son resultado del bloqueo de los receptores rz-adrenergicos en el musculo liso. La fenoxibenzamina produce disminucion progresiva de la resistencia periferica y aumento del gasto cardiaco, que se debe en parte a la estimulacion nerviosa simpatica refleja. Se puede intensificar la taquicardia al aumentar la descarga de noradrcnalina (a causa de bloqueo az) e inactivacion disminuida de 1a amina por inhibici6n de los mecanismos de captaci6n neuronales y extraneuronales (vease mas adelante; cap. 6). Se alteran las reacciones presoras a las catecolaminas cxogenas. De hecho, las rcacciones hipotensivas a la adrenal ina se debcn a vasodilatacion mediada por los rcceptores fi-adrcnergicos que no tiene oposicion, Aunque la fcnoxibcnzamina tiene un cfecto relativamente pequeno en la presion arterial en posicion sup ina en sujetos normotcnsos, ocurre una disminucion notable de esta al ponersc estes de pie, a causa del antagonismo de la vasoconstricci6n compensadora. Adernas, se trastoma la capacidad para reaccionar a la hipovolemia y a la vasodilatacion inducida por anestesicos,

La fenoxibenzamina inhibe la captacion de catecolaminas, tanto en las terminaciones nerviosas adrenergicas como en los tejidos extraneuronales. Ademas del bloqueo de los receptores c-adrenergicos, las p-haloalquilaminas sustitutivas inhiben con caracter irreversible las reacciones a la 5-hidroxitriptamina (5- HT), la histamina y la acetilcolina, Sin embargo, se requieren dosis un poco mas altas de fenoxibenzamina para ejercer estos efectos que para producir el bloqueo de los receptores rz-adrenergicos, Nickerson y Hollenberg (1967) y Furchgott (1972) revisaron la fannacologia general de las haloalquilaminas; ademas, se puede encontrar una descripcion mas detallada en ediciones previas de esta obra.

No se han dilucidado aun del todo las propiedades farmacocineticas de la fenoxibenzarnina, Su vida media es, probablemente, menor de 24 h. Sin embargo, como el farmaco inactiva con caracter irreversible a los receptores rz-adrenergicos, la duracion de su efecto dependera no solo de la presencia del farmaco sino de la tasa de sintesis de reeeptores a-adrenergicos. Quiza se requieran muchos dias antes que se normaIice el nurnero de receptores zz-adrenergiccs funcionales en la superficie de las celulas blanco (Hamilton y col., 1982). Es posible que las reacciones maxirnas "embotadas" a las catecolaminas no sean tan persistentes, puesto que existe el llarnado ahorro de receptores a I en el musculo Iiso vascular (Hamilton y col., 1983).

Aplicaciones terapeutlcas, Una aplicacion de primera importancia de la fenoxibenzamina (clorhidrato de fenoxibenzamina; DIBENZYLlNE) es el tratamiento de los feocrornocitomas; tumores de la medula suprarrenal y de las neuron as simpaticas que secretan enormes eantidades de catecolaminas hacia la eirculaci6n. EI resultado frecuente es hipertension, que puede ocurrir en crisis y ser grave. La mayor parte de los feocromocitomas se tratan por medios quirurgicos; sin embargo, en muchos casos, se administra fenoxibenzamina para tratar al paciente en preparacion para el procedimiento quirurgico. El farmaco controla las crisis de hipertensi6n grave, y vuelve minimos otros efectos adversos de las catecolaminas, como contraccion del volumen plasrnatico y lesion del rniocardio. Un criterio conservador consiste en iniciar el tratamiento con fenoxibenzamina (10 mg dos veces al dia) una a tres seman as antes de la operacion. La dosis se incrementa cada tercer dia hasta que se logra el efecto deseado en la presion arterial. El tratamiento puede verse limitado por hipotension postural; otro efecto adverso frecuente es la congestion nasal. La dosis diaria total de fenoxibenzamina en pacientes con feocromocitoma es de 40 a 120 mg, repartidos en dos a tres tomas durante el dia. Algunos medicos no emplean de rnanera preoperatoria el bloqueo profundo 0 duradero de los receptores a (Boutros y col., 1990). Puede requerirse tratamiento prolongado con fenoxibenzamina en los sujetos que tienen feocromocitoma inoperable 0 maligno; en algunos pacientes, en particular los que presentan enfennedad maligna, un coadyuvante util puede ser la administraci6n de metirosina (Brogden y col., 1981; Perry y col., 1990); se trata de un 'inhibidor competitivo de la tirosinhidroxilasa, enzima limitante del ritmo en la sintesis de catecolaminas (cap. 6). Se emplean tambien antagonistasji-adrenergicos para tratar al feocromocitoma, pero solo despues de la adrninistracion de un bloqueador a (vease mas adelante),

La fenoxibenzamina es eficaz en el tratamiento de la obstruccion prostatica benigna. Aunque la reseccion quirurgica sigue siendo el tratamiento definitivo, la fenoxibenzamina puede ser

Capitulo J 0 Catecolaminas. farmacos simpaticomimeticos y antagonistas de los receptores adrenergicos 243

uti I en algunos pacientes que no son elegibles para intervencion quirurgica, puesto que el bloqueo de los receptores a]-adrenergicos en la pr6stata y la base de la vejiga puede disminuir tanto los sintornas obstructivos como la necesidad de orinar por la noche (Caine y col., 1981), La dosificacion ordinaria es de 10 a 20 mg/dia, mucho menor que la requerida para tratar el feocromocitoma. Sin embargo, son antagonistas rr-adrenergicos mas seguros y preferibles para este trastorno la prazosina y farmacos relacionados (vease mas adelante). Se ha empleado fenoxibenLamina para eliminar las manifestaciones de la hiperreflexia autonomica en pacientes con transeccion de la medula espinal (Braddon y Rocco, 1991).

Toxicidad y efectos adversos. El efecto adverso principal de la fenoxibenzamina es la hipotension postural, en muchos casas aunada a taquicardia refleja y otras arritmias. La hipotension puede ser especialmente grave en pacientes hipovolemicos 0 quienes presentan situaciones que fa men tan la vasodilataci6n (administracion de farmacos vasodilatadores, ejercicio, ingestion de alcohol 0 de grandes cantidades de alimentos). Puede ocurrir inhibicion reversible de la eyaculacion y aspermia despues del orgasrna, a causa de trastomo de la contraccion del rnusculo liso del conducto deferente y los conductos eyaculatorios. La fenoxibenzamina tiene actividad mutagena segun la prueba de Ames, y la administracion repetida de este farmaco en animales de experimentacion produce sarcomas peritoneales y tumores pulmonares ClARe, 1980). No se ha dilucidado la importancia clinica de estas observaciones.

Fentolamina y tolazolina

La fentolamina, una irnidazolina, es un antagonista rz-adrenergico cornpetitivo con afinidades semejantes por los receptores al y (h Sus efectos en el sistema cardiovascular son muy semejantes a los que ejerce la fenoxibenzamina. La fentolamina puede bloquear tarnbien los receptores de la 5~HT, y produce descarga de histamina desde los mastocitos, Adernas, se ha observado que bloquea a los canales del K+ (McPherson, 1993). La tolazolina es un cornpuesto relacionado, pero menos potente. Tolazolina y fentolamina estimulan al rnusculo liso del tuba digestivo, efecto antagonizado por la atropina, y tam bien intensifican la secrecion de acido gastrico. La tolazolina estimula, ademas, la secrecion de las glandulas salivales, lagrimales y sudoriparas,

No se conocen las propiedades farmacocineticas de la fentolamina, aunque e\ farmaco se rnetaboliza en grado extenso. La tolazolina se absorbe bien despues de adrninistracion oral y se excreta por la orina,

Aplicaciones terapeuticas. La fentolamina imesilato de [entolamina; REGI TINE) se Usa por plazas cortes para el control de la hipertension en pacientes de feocromocitoma. La administracion rapida de solucion intravenosa puede producir hipotension grave, por [0 que este farmaco debe aplicarse con precaucion, Puede ser tarnbien uti! para aliviar la seudoobstruccion del intestine en pacientes con feocromocitoma; este trastomo quiza resulte

de los efectos inhibidores de las catecolaminas en el musculo lisa intestinal. Se ha empleado la fentolamina de manera local para prevenir necrosis dermica despues de la extravasacion inadvertida de un agonista rz-adrenergico. EI farmaco puede ser [Link] uti! para tratar las crisis hipertensivas ocasionadas por la abstinencia repentina de la clonidina, 0 que pueden sobrevenir por la ingestion de alimentos que contienen tiramina durante el empleo de inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (cap. 18), Aunque la activacion excesiva de los receptores aadrenergicos es importante en el desarrollo de hipertension grave en estos casos, hay poca informacion sobre la seguridad y eficacia de la fentolamina en cornparacion con estas cualidades de otros agentes antihipertensivos para tratar a estos pacientes. Se ha propuesto la inyeccion intracavemosa directa de fentolamina (en combinacion con papaverina) en el tratamiento de la disfuncion sexual masculina (Sidi, 1988; Zentgraf y col., 1988), si bien se desconoce la eficacia de este tratamiento a largo plazoo La inyeccion intracavernosa de fentolamina puede generar hipotensi6n ortosrarica y priapismo; es posible lograr reversion farmacologica de las erecciones inducidas por el farmaco mediante un agonista rz-adrenergico como fenilefrina. Las inyecciones intrapenianas repetitivas pueden producir reacciones fibroticas (Sidi, 1988). Es de interes que existan pruebas preliminares que sugieren que la fentolamina administrada por vias vestibular (bucal) u oral puede tener eficacia en algunos varones con disfuncion sexual (Zorgniotti, 1994).

La tolazolina (clorhidrato de tolazolina; PRISCOLlNE) se ha ernpleado para tratar la hipertension pulmonar persistente del neonato y como auxiliar para la observacion de los vasos peritericos distales durante arteriografia (Gouyon y Francoise, 1992; Wilms y col., 1993).

Toxicidad y efectos adversos. La hipotensi6n es el efecto adverso principal de la fentolamina. Ademas, la estimulaci6n cardiaca ret1eja puede producir taquicardia alarmanre, arritmias

CimNacas y feRBmeflS~ [f1f6\ilW;} li§{l~m,is8!}; $fAlr$ ~.J.1S5 ,iRlMs del miocardio. La estimulacion del tubo digestive puede originar dolor abdominal, nausea y exacerbacion de la ulcera peptica. La fentolamina debe emplearse con precaucion particular en sujetos con arteriopatia coronaria 0 con antecedentes de ulcera peptica,

Prazosina y farmacos relacionados

La prazosina, prototipo de una familia de farmacos que contienen un nucleo de piperazinilquinazolina, es un antagonista a]-adrenergico muy potente y selectivo, Su afinidad por los receptores a] es casi I 000 veces mayor que por los receptores az. Tiene interes que este farmaco es, ademas, un inhibidor relativamente potente de las fosfodiesterasas ciclicas de los nucleotidos, y que se sinjetizo original mente con esta finalidad (Hess, 1975). Se han caracterizado de manera extensa las propiedades fannacol6- gicas de prazosina, yel farmaco se emplea frecuentemente para tratar la hipertension (cap. 33).

Propiedades farmacologicas. Prazosina. Los cfcctos principales de la prazosina son resultado de su bloqueo de

244 .5'('cci()11 II Farmacos COli [Link] ('1/ las umones sinapticas y IIcUrf!(cfeCIOI{1S

los receptores a 1 adrenergicos en arteriolas y venas. Esto prcducedisminucion de la resistencia vascular periferica y del retorno venoso hacia el corazon. La administracion de prazosina no suele incrementar la frecuencia cardiaca, reacci6n que sue len provocar otros farmacos vasodilatadores. Como la prazosina tiene poco 0 ningun efecto de bloqueo en el receptor a2 a las concentraciones que se 10- gran en clinica, es probable que no promueva la descarga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpaticas en el coraz6n; ademas, disminuye Ia precarga cardiaca y, par tanto, tiende poco a incrementar al gasto y la frecuencia cardiacas, a diferencia de vasodilatadores como la hidralazina, que tienen efectos dilatadores minimos en las venas. Aunque la combinacion de precarga reducida y bloqueo selectivo de los receptores al podria bastar para explicar la ausencia relativa de taquicardia refleja, la prazosina aetna tambien en el SNC para suprimir la ernision de impulsos sirnpaticos (Cubeddu, 1988). La prazosina parece deprimir la funcion barorrefleja en pacientes hipertensos (Sasso y O'Connor, 1982).

La prazosina (clorhidrato de prazosina; MINIPRESS) se absorbe bien despues de adrninistracion oral, y su biodisponibilidad es de 50 a 70%. Por 10 general se alcanzan concentraciones maximas de prazosina en el plasma de una a tres horas despues de administrar una dosis oral. El farmaco se fija con firmeza a las protelnas plasmatic as (primordialmente glucoproteina al), Y solo 5% del mismo se encuentra libre en la circulacion. Las enfermedades que modifican las concentraciones de esta proteina (p. ej., procesos inflamatorios) pueden cambiar Ia fraccion libre (Rubin y Blaschke, 1980). La prazosina se metaboliza de manera extensa en higado, y por riii6n se excreta poca cantidad del farmaco sin cambios. Su vida media plasrnatica es de dos a tres horas, y la duraci6n de su accion, de cuatro a seis.

La dosis inicia1 debe ser de 1 mg, por 10 general a la hora de acostarse, de modo que el paciente se conserve en decubito durante varias horas por 10 menos para reducir el riesgo de reacciones de sincope que podrian ocurrir despues de la primera dosis. El tratamiento se inicia con 1 mg dos 0 tres veces al dia, y la dosis se titula de manera ereciente segun la presion arterial. Por 10 general, se observa un efecto maximo con una dosis diaria total de 20 mg. Se encuentra en desarrollo una formulaci6n de prazosina de accion prolongada; falta saber aim si se conservara 0 mejorara su eficacia, con disminucion potencial de efectos adversos como la hipotension postural.

Terazoslna. La terazosina iclorhidrato de terazosina; HYTRIN) es un analogo estructural proximo de la prazosina (Kyncl, 1993; Wilde y col., 1993a). Es menos potente que este, pero conserva una alta especificidad por los receptores a I. La distincion principal entre ambos farmacos se encuentra en sus propiedades farmacocineticas. La terazosina es mas soluble en agua que la prazosina, y su biodisponibilidad es aIta (> 90%) (Cubeddu, 1988; Frishman y

col., 1988); esto puede facilitar el calculo de la dosificacion. La vida media de la terazosina se aproxima a 12 h, y su acci6n puede extenderse mas alla de 18 h. Por tanto, en muchos casos, el medicamento se puede tomar una vez al dla para controlar la hipertension. Por la orina se excreta sin cambios s610 cerca de 10% del farmaco.

Doxazosina. La doxazosina es otro analogo estructural de la prazosina. Tambien es un agonista altamente selectivo de los receptores al-adrenergicos, pero difiere en su perfil farmacologico (Babamoto y Hirokawa, 1992). La vida media de la doxazosina es de lOa 20 horas, y su accion puede extenderse hasta por 36 h (Cubeddu, 1988). La biodisponibilidad y la extension del metabolismo de doxazosina y prazosina son semejantes. La mayor parte de los metabolitos de la doxazosina se eliminan par el excremento. Los efectos hemodinamicos de la doxazosina parecen ser semejantes a los de 1a prazosina. No se dispone de la doxazosina para aplicacion clinica general en Estados Unidos.

Trimazosina; La biodisponibilidad, la vida media en plasma (tres horas) y el metabolismo extenso de la trimazosina, son semejantes a los de la prazosina. La l-hidroxitrimazosina, metabolito principal en el ser humano, puede tener eficacia antihipertensiva, y el inicio retrasado del efeeto hipotensivo maximo de la trimazosina puede reflejar la tasa de aparicion de este metabolito. Aunque las dosis terapeuticas de trirnazosina son 10 a 50 veces mas altas que las de prazosina, el farmaco es muy selectivo de los receptoresrr.-adrenergicos. Sin embargo, las dosis altas de este compuesto pueden producir vasodilatacion de una manera directa, No se dispone del mismo para su aplicacion clinica general en Estados Unidos.

Efectos adversos. Un posible efecto adverso grave de la prazosina y sus congeneres es el llamado fenomeno de primera dosis; en ocasiones se observan hipotension postural notable y sincope 30 a 90 min 1uego de tomar 1a dosis inicial. En ocasiones, han ocurrido crisis de sincope con el incremento rapido de la posologia, 0 cuando se aiiade un segundo farmaco antihipertenso al regimen del paciente que esta tomando una gran dosis de prazosina. No estan claros los mecanismos causales de estas reacciones hipotensivas intensificadas 0 del desarrollo de tolerancia a dichos efectos. Puede contribuir una accion en el SNC que reduce la emision de impulsos simpaticos (vease antes). EI riesgo del fen6meno de primera dosis se vuelve minima allimitar la dosis inicial a 1 mg a la hora de acostarse, con incremento gradual de la dosificaci6n y adicion cuidadosa de otros farmacos antihipertensores. Como la hipotension postural puede ser un problema durante el tratamiento prolongado con prazosina 0 sus congeneres, resulta esencial verificar la presion arterial tanto en posicion erguida como en decubito, No es frecuente que la aparicion de efectos adversos inespecificos, como cefalalgia, mareos, somnolencia 0 nausea, limite el tratamiento con prazosina. Aunque no bien cornprobados, los efectos ad-

Capitulo 10 Catecolaminas. /amwcos simputicomimeticos v a/llago/li.\/(j.\ de lo, /"""1'/(1/(,.' ad""/I,:rgiC()\" 245

versos de los analogos estructurales de este farmaco parecen ser semejantes a los del cornpuesto original (Cubeddu, 1988).

Aplicaciones terapeutlcas, Se han utilizado prazosina (MINIPRESS) Y SUS congeneres con buenos resultados para tratar la hipertension general primaria (cap. 33). La distincion mas importante entre estos farmacos se relaciona con 10 que dura su accion y, por tanto, con el intervalo entre dosis requerido. Hace poco se ha centrado interes considerable en el ernpleo de los antagonistas a,-adrenergicos para tratar la hipertension, en vista de la tendencia de estos compuestos a mejorar en vez de ernpeorar los espectros de lipidos y el metabolismo de glucosa e insulina en pacientes con hipertension que estan en peligro de enfermedad aterosclerotica (Grimm, 1991). Ademas, las catecolaminas son estirnulantes poderosos de la hipertrofia del musculo lisa vascular que actua por via de los receptores a) (Majesky y col., 1990; Okazaki y col., 1994). No se sabe en que grado estos efectos de los antagonistas al tienen importancia clinica para disminuir el riesgo de aterosclerosis.

Insuficiencia cardiaca congestiva; Se han empleado antagonisras c-adrenergicoe para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva, como se ha hecho con otros farrnacos vasodilatadores. Los efectos de la prazosina a corto plazo en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva se deben a dilatacion tanto de arterias como de venas, 10 que origina reduccion de la precarga y de la poscarga (Colucci, 1982). Esto incrementa el gasto cardiaco y reduce la congestion pulmonar. Aunque en algunos estudios se 11a puesto de manifiesto persistencia de estos efectos terapeuticos durante la adrninistracion sostenida de prazosina a pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, muchos parecen volverse tolerantcs al farmaco durante el tratamiento prolongado (Colucci, 1982; Frishman y Charlap, 1988). No esta claro si esta tolerancia resulta de mecanismos reguladores que promueven la retencion de sal y agua, 0 de accion farmacol6gica (Vincent y col., 1992). En contraposici6n a los resultados obtenidos con inhibidores de [a enzima convertidora de angiotensina, 0 de una combinacion de hidralazina y un nitrato organico, no se ha observado que [a prazosina prolongue la vida de los pacienzes que presentan insuficiencia cardiaca congestiva (Cohn y col., 1986). Hiperplasia prosuitica benigna. Los receptores at-adrenergicos del musculo trigono de [a vejiga y la uretra contribuyen a la resistencia al tlujo de orina hacia el exterior. La prazosina reduce esta resistencia en algunos pacientes con vaciamiento vesical alterado a causa de obstrucci6n prostatica o descentralizacion parasimpatica por lesion raquidea (Kirby y col., 1987; Andersson, 1988). EI tratamiento quirurgico acertado de los sintornas de obstruccion urinaria en varones con hiperplasia prostatica benigna ha sido la reseccion transuretral de la glandula; sin embargo, puede haber compJicaciones graves, y quizli la mejoria no sea permanente. EI tratamiento medico ha consistido en administrar antagonistas zr-adrenergicos durante muchos afios, En fecha reciente sc aprob6 para esta indicacton la finasterida, farmaco que inhibe la conversion de testosterona en dihidrotcstosterona y que puede reducir el volumen de la prostata en algunos pacientes. Los antagonistas adrenergicos a)-selectivos tienen eficacia en la hiperplasia prostatica benigna, por su efecto de relajacion del musculo liso en el cuello de la vejiga, la capsula prostatica y la uretra prostatica. Los firmacos de esta clase

mejoran pronto el flujo urinario, en tanto que las acciones de la finasterida se retrasan de manera caracteristica durante meses. La fenoxibenzamina fue el primer antagonista adrenergico de uso comun en la hiperplasia prostatic a benigna; sin embargo, la falta relativa de informacion extensa sobre la seguridad de este farmaco 10 vuelve menos deseable que a los antagonistas reversibles de aparicion mas reciente. Se han utilizado ampliamente y se han estudiado a fondo en pacientes con hiperplasia prostatiea benigna los farmacos prazosina, terazosina y alfuzosina (Jonler y col., 1994; Lepor, 1993; Wilde y col., 1993a y b; Buzelin y col., 1993). Doxazosina y tamsulosina son otros farmacos de este grupo que tienen tarnbien eficacia (Jonler y col., 1994). La prazosina es el primero y hasta ahora el unico antagonista aadrenergico aprobado para esta indicacion en Estados Unidos. Aun quedan por establecer las eficacias comparativas de cada uno de estos farmacos, sobre todo en cornparacion con efectos adversos relativos como hipotension postural. Los modelos animales tienen alguna utilidad para comparar las potencias de los antagonistas adrenergicos, pero quiza no rnanifiesten de manera precisa a la prostata humana 0 permitan pronosticar la eficacia clinica (Breslin y col., 1993). No esta clara aun la naturaleza del subtipo 0 los subtipos de los receptores aj que contribuyen ala contracci6n de la prostata humana. Sin embargo, se cuenta cada vez con mas pruebas de que el subtipo predominante de receptor at expresado en la prostate es el receptor c.; (Price y col., 1993; Faure y col., 1994; Forray y col., 1994). De hecho, estudios de Ja fijacion de receptores y de contraccion del musculo liso en la prostata humana sugieren tambien la importancia del receptor atA c1onado (Forray y col., 1994). Los adelantos en este campo brindaran las bases para la seleccion de antagonistas zz-adrenergicos con especificidad por el subtipo sobresaliente de receptor al en la prostata humana.

Otros trastomos. Aunque las pruebas anecdoticas han sugerido que la prazosina podria ser util en el tratamiento de los pacientes con angina variante (angina de Prinzmetal) a causa de vasospasmo coronario, no ha podido demostrarse un beneficio claro en pruebas pequefias controladas (Robertson y col., 1983b; Winniford y col., 1983). En algunos estudios se indica que la prazosina pueda disminuir la incidencia de vasospasmo de los dedos en los pacientes con enfermedad de Raynaud; sin embargo, no se ha identificado su eficacia relativa en comparacion con otros vasodilatadores (p. ej., bloqueadores de los canales del Cal+) (Surwit y col., 1984; Wollersheim y col., 1986). La prazosina puede ofrecer algunos beneficios a los pacientes que tienen otros trastomos vasospasticos (Spitell y Spitell, 1992). Este farmaco disminuye las arritrnias ventriculares inducidas por la ligadura de la arteria coronaria 0 la reperfusion en los animales de laboratorio (Sheridan y col., 1980); no se ha dilucidado su potencial terapeutico en el ser hwnano (Davey, 1986). La prazosina podria ser uti! tambien en el tratamiento de sujetos con insuficiencia valvular mitral 0 aortica, al parecer porque reduce la poscarga; se requieren mas datos (Jebavy y col., 1983; Stanaszek, 1983 ).

Alcaloides del cornezuelo del centeno

~s alcaloides dd£Q..~url!ulelcenteR(} tilerOD k;>s pri~ros ~stos de blogueQ~rgico que se descubrierea, y su farmacologia general se describio en los estudios clasicos de

246 Sa'cion rr Farmacos con acetones en las uniones sindpticas y neuroefectoras

Dale (1906). Estos alcaloides manifiestan una variedad compleja de propiedades farmacol6gicas. En grados variables ac~~an como agonista_~o.:,l_nta.goDjsta£_~ 10~re~_epi6-: r~sg:1I4r~~~~g~~9.s., triptaminergicos y dopaminergicos.

Propiedades quimicas. En el capitulo 21 se presentan los detalles de las propiedades quimicas de los alcaloides del comezuelo del centeno. En general, los compuestos del tipo de la ergonovina, que carecen de una cadena lateral peptidica, carecen de actividad de bloqueo adrenergico. De los preparados naturales del comezuelo del centeno, 1a."ergotQxiDL tiene layot.e_nc_i<l_d~71ldrenergico lJ1ayor. Es una mezcla de tres alcaloides, ergocornina, ergocristina y ergocriptina, La dihidrogenaci6n del nucleo del acido lisergico incrementa la actividad de bloqueo rz-adrenergicc y disminuye, aunque no elimina, la capacidad para estimular el musculo lisa por una acci6n en los receptores triptaminergicos.

Propiedades farmacol6gicas. Tamo los alcaloides naturales como el peptide dihidrogenado producen bloqueo rz-adrenergico. J3.ste_~&_rdativamente persistente e_n rel:,l~i6n con un antago~ competitive, pera su acci6n es mucho mas breve quela [Link]'ida por la fenoxibenzamina. Estos farmacos son tarnbien antagonistas eficaces de la 5-HT. Aunque los alcaloides del cornezuelo del centeno hidrogenados se encuentran entre ~puestos de blo ueo a-adrener icc mas otentes que se conocen, ~a de -efectes ad~ im~e su a tfl1straClOn a [Link]-prctftren lnitS E}\Le~.loqueo minimo en el ser hu-

--- ... ~---__.__ ....... ~r ...----

mano.

LOs efectos mas importantes de los alcaloides del cornezuelo del centeno se deben a sus [Link] el SNC 'y-'!'!stim\!_l_a.£i6n directa del musculo liso. Esta ultima ocurre en muchos 6rganos cGterenres(Cap:-:2n;elncluso se ha observado que la dihidroergotoxina (rnesilato de ergoloid) produce contracciones espasticas del intestino.

Los alcaloides peptidicos del cornezuelo del centeno p~ cQ!)yertir a la reacci6n presora a 1a adrenalina en una accion depreso:!:. S~, todos los' alcaloidesnaturalesde esta clase gJ;1leran u!![Link] imQ£_rtante de la presi6n arterial, resultante de vasoconstricci6n peri~i!9~'ni1i.1rj:itonunciada en ~s poscap_ilwes que enlos precapilares, Aunque 1a hidrogenaci6n reduce esta [Link] es aun un vasoconstrictor eficaz; ademas, es demostrable una acci6n constrictora residual de 1a dihidroergotoxina. Ergotamina, ergonovina y otros alcaloides del cornezuelo del centeno pueden producir vasoconstricci6n coronaria, en muchos casos con cam bios isquernicos y dolor anginoso concomitantes en pacientes con arteriopatia coronaria. Los alcaloides del cornezuelo del centeno suelen jnducir bradic~tia1Kio_1JQ..!<stems.!J:menThda la _p_r~~~;:ial. [Link],--~r~-tOOtr,- a al-lme~ la [Link], pero pueden participar tambien reduccion central del tono simpatico y depresi6n miocardica directa.

Toxicidad y efectos adversus, La dosis de dihidroergotoxina en el ser humane se encuentra limitada por la ocurrencia de nausea y v6mito. La administraci6n prolongada 0 excesiva de cualquiera de los alcaloides naturales peptidicos del cornezuelo del centeno puede producir insuficiencia vascular, incluso isquemia del rniocardio y gangrena de las extremidades (Galer y col., 1991). Esto tiende a ocurrir particularmente en presencia de pro-

cesos patologicos vasculares preexistentes 0 de infeccion, En los casos graves es esencial la vasodilataci6n inmediata. No se han efectuado estudios comparativos sobre el tratamiento de este trastorno esporadico, pero parece que tiene maxima eficacia un farmaco de acci6n directa como el nitroprusiato (Carliner y col., 1974). En el capitulo 21 se describen con mayor detalle los efectos t6xicos de los alcaloides del cornezuelo del centeno.

Aplicaciones terapeutlcas y preparados. Las principales aplicaciones de los alcaloides del cornezuelo del centeno son: estimulo de la contracci6n primaria del utero despues del parto, y alivio del dolor de la jaqueca 0 rnigrafia (Mitchell y Elbourne, 1993; Saxena y DeDeyn, 1992). Sin embargo, es probable que las alternativas de aparicion mas reciente, como sumatriptan, agonista del receptor 5-HTI, tengan mejor eficacia y seguridad en la migrafia (Dechant y Clissol, 1992; cap. 21). Se han utilizado alcaloides del cornezuelo del centeno en clinica, en muchas situaciones: para estimular, con fines de diagn6stico, la contraccion de las arterias coronarias, como intensificadores putativos de la funci6n cognoscitiva (Wadworth y Chrisp, 1992) y para tratar la hipotension ortostatica (Stumpfy Mitrzyk, 1994). En el capitulo 21 se describen estas y otras aplicaciones. En el capitulo 55 se analiza el efecto de la bromocriptina en la secrecion de prolactina.

Antagonistas a-adrenergicos adicionales

Indoramina. Laindoramina es un [Link] competitivo que se ha empleado para tratar la hipertensi6n. Su administracion pone tambien de manifiesto un antagonismo competitivo de los receptores de histamina HI Y de 5-HT (Cubeddu, 1988). Como antagonista al-selectivo, la indoramina disminuye la presion arterial, con taquicardia minima. El farmaco reduce tambien la incidencia de crisis del fen6meno de Raynaud (Holmes y Sorkin, 1986).

La biodisponibilidad de la indoramina es, por 10 general, menor de 30% (con variabilidad considerable), y presenta metabolismo extenso de primer paso (Holmes y Sorkin, 1986; Pierce, 1990). Se excreta poca cantidad del farmaco sin cambios en la orina, y pueden ser biol6gicamente activos algunos de sus metabolitos. La semieliminacion es de casi de cinco horas. Parte de los efectos adversos de la indoramina son sedacion, boca seca e insuficiencia de la eyaculacion. Aunque la indoramina es un antihipertensor eficaz, muestra una farmacocinetica compleja y carece de un sitio bien definido en la terapeutica actual. No se encuentra aun en el mercado estadounidense.

Labetalol. El/abetalol, antagonista potente del receptorji-adrenergico, bloquea de manera competitiva tarnbien a los receptores a I (vease mas adelante),

Ketanserina. Aunque desarrollada como antagonista de los receptores de 5-HT, la ketanserina bloquea tambien a los receptores a I-adrenergicos. Este farmaco se describe con mayor amplitud en los capitulos II y 33.

Urapidil. EI urapidil (urapidilo) es un antagonista adrenergico al-selectivo novedoso que tiene estructura quimica diferente a las de la prazosina y compuestos relacionados. EI bloqueo de

Capitulo 10 Catecolaminas, jarmacos simpaticomimeticos y antagonistas de los receptores adrenergicos 247

los receptores a l perifericos es la causa primordial de la hipotension que produce este compuesto, aunque tiene tambien acciones en el SNC (Cubeddu, 1988, van Zwieten, 1988). El farmaco se metaboliza con amplitud y tiene una vida media de tres horas. Aun no ha establecido con firmeza la funcion del urapidil en el tratamiento de la hipertension. No esta aprobado para aplicacion clinica en Estados Unidos.

Alfuzosina. La alfuzosina es un derivado de la quinazolina relativamente nuevo que actua como antagonista adrenergico alselectivo competitivo (Manoury y col., 1986; Wilde y col., 1993 b). Hay pruebas sugerentes de que este compuesto podria manifestar alguna selectividad por los receptoresrzj-adrenergicos uretrales mas que vasculares (Lefevre-Borg y col., 1993). La eliminacion del farmaco se efectua principalrnente mediante metabolismo; el compuesto originario tiene una vida media de casi cinco horas, que no se incrementa en presencia de cirnetidina en voluntarios normales (Desager y col., 1993). Los estudios efectuados con un numero limitado de sujetos sugieren que 1a alfuzosina puede tener una eficacia semejante a la de 1a prazosina para tratar la hiperplasia prostatica benigna, can probabilidad un poco menor de inducir hipotension (Scott y col., 1989; Buzclin y col., 1993). La alfuzosina posee eficacia para disminuir la presion arterial en pacientes hipertensos (Sega y col., 1991). Aun no se aprueba su aplicacion clinica en Estados Unidos.

Bunazosina. La bunazosina es un antagonista al-selectivo de la clase de compuestos de la quinazolina. Se ha demostrado que disrninuye la presion arterial en sujetos hipertensos (Harder y Thurmann, 1994). No existe en el mercado estadounidense.

Tamsulosina. La tamsulosina (amsulosina, YM617) es un antagonista del receptor al-adrenergieo con eficacia en la hiperplasia prostatica benigna (Kawabe y col., 1990). No esta aprobad a su aplicacion clinica en Estados Unidos.

Yohimbina. La yohimbina (YOCON) es un anragonista competitivo selectivo de los receptores a2-adrenergicos. EI compuesto es un alcaloide de la indolalquilamina, y se encuentra en la corteza del arbol Pausinystalia yohimbe y en la raiz de Rauwolfia; su estructura es similar a 1a de la reserpina, La yohimbina entra con facilidad en el SNC, donde incrementa la presion arterial y la frecuencia cardiaca; fomenta tarnbien la aetividad motora y produce temblores. Estas acciones son 10 contrario de las de la c1onidina, que es un agonista a2 (Goldberg y Robertson, 1983; Grossman y col., 1993). La yohimbina es tarnbien un antagonista de la 5-HT. Antes se utilize ampliamente para tratar la disfuncion sexual maseulina. Aunque nunea se demostro con claridad su eficacia, se ha renovado el interes por su empleo en el lratamiento de este trastorno, EI farmaco fornenta la actividad sexual en la rata macho (Clark y col., 1984), y podria beneficiar a algunos pacientes con disfuncion erectil psicogena (Reid y col., 1987). En varios estudios pequeiios se sugiere que la yohimbina puede ser uti I tambien para tratar la neuropatia diabetica y 1a hipotensian postural.

Neurelepticos. Los compuestos naturales sinteticos de otras diversas cIases quimicas, desarrollados primordialmente porque son antagonistas de los receptores D2 de la dopamina, manifiestan tam bien actividad de bloqueo a-adrenergico. La clorproma-

zina (c1oropromazina), haloperidol y otros farmacos neurolepticos de los tipos de la fenotiazina y de la butirofenona producen bloqueo a importante tanto en animales de laboratorio como en seres humanos. La c1orpromazina puede prolongar tarnbien y, en condiciones apropiadas, intensificar la reaccion presora a la noradrenalina, al parecer como resultado de la habilidad de este compuesto para bloquear 1a recaptacion neuronal del neurotransmisor. El haloperidol inhibe, ademas, la vasodilatacion renal inducida por doparnina, que no se ve afectada par los farrnacos comunes de bloqueo a 0 ,B-adrenergico.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES II-ADRENERGICOS

Los antagonistas de los receptoresji-adrenergicos (bloqueadores II) han reeibido una enorme atenei6n clinica por su eficacia para tratar Ia hipertension, Ia cardiopatia isquemiea y algunas arritmias. La hip6tesis de Ahlquist de que los efeetos de las catecolaminas eran mediados por activaci6n de reeeptores a y p-adrenergicos distintos brindo el impetu inieial para la sintesis y valoraci6n farmacologica de los compuestos de bloqueo p-adrenergico (cap. 6). El primer agente selectivo de esta clase fue el dicloroisoproterenol (Powell y Slater, 1958). Sin embargo, este compuesto es un agonista parcial, una propiedad que se considero impedia su aplicacion clinica segura, James Black y colaboradores emprendieron a finales del deeenio de 1950 un programa para desarrollar otros farrnacos de esta clase. Aunque la utilidad de su primer antagonista, el pronetalol, se vio limitada por la produccion de tumores timicos en el rat6n, pronto apareci6 el propranolol (Black y Stephenson, 1962; Black y Prichard, 1973). EI propranolol es un antagonista p-adrenergico competitivo desprovisto de actividad agonista, y se conserva como el prototipo contra el cual se comparan los otros antagonistas p-adrenergicos. Los esfuerzos subsecuentes para generar antagonistas adicionales culminaron en la ereaci6n de compuestos que se distinguen por las siguientes propiedades: afinidad relativa por los receptores {3l y {32, actividad simpaticomimetica intrinseca, bloqueo de los receptores rz-adrenergicos, diferencias en la solubilidad en lipidos, capacidad para inducir vasodilatacion y propiedades farmacocineticas generales. Algunas de estas caracteristieas distintivas tienen importancia clinica, y ayudan a guiar la eleccion apropiada del antagonista p-adrenergico para un paciente deter-

minado. .

EI propranolol tiene igual afinidad por los receptores P l Y {32; por tanto, es un antagonista p-adrenergico no selectivo. Los compuestos como metoprolol y atenolol tienen cierta afinidad mayor por los receptores Pl que por los P2; estos son ejemplos de antagonistas Pl-selectivos, aunque la selectividad no es absoluta. EI propranolol es un antagonista puro, y carece de capacidad para activar a los receptores p-adrenergicos. Diversos bloqueadores p (p. ej., pindolol y acebutolol) activan a los receptores p, en parte

248 'Selcirj" 11 Farmacos COli acetones <'11 las lin/ones sinapticas _)' neuroetectorar:

en ausencia de catecolaminas; sin embargo, las actividades intrinsecas de estos farmacos son menores que las de un agonista completo como el isoproterenol. Se dice que estos agonistas parciales tienen actividad simpaticomirnetica intrinseca. Una actividad simpaticornimetica importante seria contraproducente con respecto a la reaccion deseada de un antagonistaji-adrenergico; sin embargo, la actividad residual leve podria, por ejemplo, prevenir la bradicardia profunda 0 el inotropismo negativo en un corazon en reposo. Aunque la mayor parte de los antagonistas f3-

Antagonistas no selectivos

OH CH

1/.\

~OCH'-~-CH'NHC~CH'

PROPRANOLOL

h~H

O-CH2CH2THNHCH2TH"~

CH3 OH

LABETALOL

adrenergicos no bloquean a los receptores a-adrenergic os, labetalol y carvedilol son ejernplos de farmacos que bloquean a los receptores tanto a I como p. EI celiprolol es un ejemplo de farmacos que, siendo antagonistas PI-selectivos y agonistasjf-selectivos, promueven la vasodilatacion.

Propledades quimicas. En la figura 10-5, se ilustran las formulas estructurales de algunos antagonistas j3-adrenergicos de aplicaci6n general. Las semejanzas estructurales entre los agonistas y los antagonistas que actuan en los receptores f3 son mas

Antagonistas jJ,-seIBctivos

ATENOLOL

ESMOLOL

ACEBUTOLOL

Fig. 10-5. Formulas estructurales de los antagonistas fJ-adrenlrgicos.

Capitulo j() Catecolaminasfarmacos simpaticomimeticos y antagonistas de los rcccptores adrcnergicos 249

estrechas que las que se observan entre los agonistas y los antagonistas de los receptoresa. La ubicaci6n de un grupo isopropiJo ode otro sustitutivo voluminoso en el nitr6geno amino favorece la interaccion con los receptores p-adrenergicos. Hay una tolerancia bastante amplia por la naturaleza de la mitad arornatica en los antagonistas no selectivos de los receptores p; sin embargo, la tolerancia estructural por los antagonistas Pl-selectivos es mucho mas limitada. El receptor p-adrenergico, como se ilustra en Ia figura l 0-1 Y se describe en el capitulo 6, es un miembro de la familia de receptores acoplados con proteinas G con siete dominios de amplitud de membrana. Los antagonistas competitivos se fijan al receptor dentro del plano de la membrana; una propuesta razonable consiste en que tanto agonistas como antagonistas se fijan dentro de la bicapa y forman un puente con dos o mas de las regiones de amplitud de la membrana (cap. 6).

Propiedades farmacol6gicas

Como en el caso de los agentes de bloqueo zr-adrenergico, las propiedades farmacologicas de los antagonistas f3- adrenergicos se pueden explicar en gran medida a partir de los conocimientos de las reacciones desencadenadas por los receptores en los diversos tejidos, y la actividad de los nervios simpaticos que los inervan (cuadro 6-1). Por ejemplo, el bloqueo de los receptores f3 tiene poco efecto en el corazon normal del individuo en reposo, pero ejerce efectos profundos cuando domina el control simpatico del corazon, como sucede durante el ejercicio 0 el estres.

Aparato cardiovascuiar. Los principales efectos terapeuticos de los antagonistas f3-adrenergicos se ejercen en el aparato cardiovascular. Es importante distinguir entre estos efectos en los sujetos normales y los que ocurren en los individuos con enfermedad cardiovascular, como hipertension 0 isquernia miocardica.

Como las catecolaminas tienen acciones cronotr6picas e inotropicas positivas, los antagonistas f3-adrenergicos disminuyen la frecuencia cardiaca y la contractilidad miocardica. Este efecto es moderado en un grado correspondiente cuando es baja la estimulacion tonica de los receptores f3. Sin embargo. cuando se activa el sistema nervioso simpatico, como sucede durante ejercicio y estres, los antagonistas f3-adrenergicos atenuan el incremento esperado de la frecuencia cardiaca. La administracion de antagonistas f3-adrenergicos a corto plazo disminuye el gasto cardiaco; la resistencia periferica aumenta a consecuencia del bloqueo de los receptores f32 vasculares y de los efectos simpaticos compensadores que activan a los receptores aadrenergicos vasculares. Sin embargo, con el empleo a largo plaza de los antagonistas p-adrenergicos, la resistencia periferica total retoma a los valores iniciales (Mimran y Ducailar, 1988). Los farmacos que tienen actividad simpaticornimetica intrinseca 0 actividad de bloqueo pueden disminuir la resistencia vascular periferica a corto plaza (Frishman y Weksler, 1984; Prichard, 1992).

Los antagonistas p-adrenergicos tienen efectos importantes en el ritmo y el automatismo cardiacos. Aunque 50- lia pensarse que estos efectos se deb ian excJusivamente al bloqueo de los receptores f31l en la regulacion de la frecuencia cardiaca en el ser humane pueden participar tambien receptores f32-adrenergicos (Brodde, 1988). Los antagonistas t3-adrenergicos reducen el ritmo sinusal, disminuyen el ritmo espontaneo de despolarizacion de los marcapasos ectopicos, vuelven lenta la conduccion en las auriculas y el node auriculoventricular (AV) e incrementan el periodo refractario funcional del nodo AV.

Aunque las concentraciones altas de muchos bloqueadores p ejercen efectos del tipo de los de la quinidina ("actividad estabilizante de la membrana"), es dudoso que estes sean importantes con las dosis ordinarias de estos compuestos. Sin embargo, podrian tener importancia cuando ocurre sobredosificaci6n. Cabe sefialar que se cuenta con algunas pruebas sugerentes de que el d-propranolol puede suprirnir las arritmias ventriculares de manera independiente del bloqueo de los receptores p (Murray y col., \990).

Los efectos cardiovasculares de los agonistas j'1-adren6rgicos son mas evidentes durante el ejercicio dinamico. En presencia de bloqueo de los receptores p, se atenuan los incrementos de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad miocardica inducidos por el ejercicio. Sin embargo, el aumento del gas to cardiaco asi inducido se ve menos afectado, gracias a un aumento del volumen por contracci6n (Shephard, 1982; Tesch, 1985; van Baak, 1988). Los efectos de los antagonistas p-adrenergicos durante el ejercicio son analogos en cierto grado a los cambios que se producen con el envejecimiento normal. En ancianos sanos, los incrementos de la frecuencia cardiaca inducidos por las catecoiaminas son menores que en personas jovenes, Sin embargo, el aumento del gasto cardiaco en los ancianos puede preservarse mediante un aumento del volumen por contraccion durante el ejercicio. Los bloqueadores j3 tienden a disrninuir la capacidad de trabajo, como se ha visto por sus efectos en el esfuerzo fisico intense y con stante a corto plazo 0 mas prolongado (Kaiser y col., 1986). Los agentes f:il-selectivos pueden alterar en menor grado el rendimiento durante el ejercicio que los antagonistas no selectivos (Tesch, \985). El bloqueo de los receptoresji, tiende a embotar el incremento del flujo sanguineo hacia el musculo estriado activo durante ejercicio subrnaximo (van Baak, \988). El bloqueo de los receptores p puede atenuar, ademas, la activacion del metabolismo de la glucosa y la lipolisis que inducen las catecolaminas.

El flujo sanguineo arterial coronario se incrementa durante el ejercicio 0 el estres para satisfacer las demandas meabolicas del corazon. Al aumentar frecuencia cardiaca, contractilidad y presion sistolica, las catecolarninas incrementan la demanda miocardica de oxigeno. Sin embargo, en los pacientes con arteriopatia coronaria, el estrechamiento fijo de estos vasos atenua el incremento esperado del flujo, 10 cual origina isquemia miocardica, Los antagonistas j.J-adrenergicos disminuyen los efectos de las catecolaminas en los aspectos determinantes del consumo miocardico de oxigeno. Sin embargo. estos compuestos pueden mostrar tendencia a incrementar la necesidad de oxigeno por aumento de la presion diast6lica terminal y el periodo de expulsion sistolico. Por 10 general, el efecto neto consiste en

250 Seccion II Farmacos con acciones en [as uniones sinapticas y neuroefectoras

mejeria de la relacion entre la provision y la demanda cardiacas de oxigeno; suele mejorar la tolerancia al ejercicio en los pacientes anginosos, cuya capacidad para este se ve limitada por la aparicion de dolor precordial (cap. 32).

Actividad como Iarmacos antihipertensores. Los antagonistasri-adrenergicos no producen reducci6n de la presion arterial en pacientes con presion arterial normal. Sin embargo, estos farmacos disminuyen la presion arterial en sujetos hipertensos. A pesar de su empleo generalizado, no se han dilucidado los mecanismos antes de este efecto clinico importante. La descarga de renina desde el aparato yuxtaglomerular recibe el estimulo del sistema nervioso simpatico, y los antagonistas p-adrenergicos bloquean este efecto (cap. 31). Sin embargo, no es tan clara la relaci6n entre este fenomeno y la disminucion de la presion arterial. Algunos investigadores han observado que el efecto antihipertensivo del propranolol es mas notable en los pacientes con concentraciones altas de renina en plasma, que en aquellos con concentraciones bajas 0 normales. Sin embargo, los antagonistas de los receptores 13 son eficaces incluso en individuos con renina plasmatica baja, y el pindolol es un agente antihipertensor eficaz que tiene poco o ningun efecto en la actividad plasmatica de renina (Frishman, 1983).

Los receptores p-adrenergicos presinapticos potencian la descarga de noradrenalina desde las neuronas simpaticas, pero no esta clara la importancia de la descarga disminuida de noradrenalina para los efectos antihipertensivos de los antagonistas p-adrenergicos. Aunque no cabria esperar que los bloqueadores 13 redujeran la contractilidad del musculo liso vascular, la administracion duradera de estos compuestos a pacientes hipertensos acaba por producir disminuci6n de la resistencia vascular periferica (Man in 't Veld y col., 1988). No se ha identificado el mecanismo de tan importante efecto, pero esta reduccion retrasada de la resistencia vascular periferica ante un decremento persistente del gasto cardiaco parece explicar gran parte de los efectos antihipertensivos de estos farmacos. Aunque se ha supuesto que las acciones de los bloqueadoresji pueden contribuir tambien a sus efectos antihipertensivos, hay relativamente pocas pruebas a favor de esta teoria.

Algunos antagonistas de los receptores p-adrenergicos gene ran efectos adicionales que pueden contribuir a su capacidad para disminuir la presion arterial. Se han sugerido tres propiedades de algunos antagonistas de los reccptores 13 como contribuyentes a la vasodilatacion periferica: bloqueo de los receptoresrz-adrenergicos, agonismo de los receptores p-adrenergicos, y uno 0 varios mecanismos independientes de los receptores adrenergicos (Prichard, 1992). Por ejemplo, los farmacos como labetalol y carbedilol, que bloqueen de manera directa a los receptores al-adrenergicos, disminuyen la resistencia periferica. EI saliprolol parece ser un agonista parcial del receptor 132, y tener propiedades vasodilatadoras mediadas por los re-

ceptores no adrenergicos, 10 cual contribuiria a la disminucion de la resistencia periferica (Shanks, 1991; Milne y Buckley, 1991). No esta clara en el ser humano la importancia clinica de algunas de estas diferencias relativamente sutiles en las propiedades farmacologicas (Fitzgerald, 1997).

E1 propranolol y otros antagonistas p-adrenergicos no selectivos inhiben la vasodilatacion causada pOT el isoproterenol, y aumentan la reaccion presora a la adrenalina. Esto tiene importancia particular en los pacientes con feocromocitoma, en quienes deben emplearse antagonistas p-adrenergicos solo despues de haberse establecido el bloqueo rr-adrenergico adecuado. Esto evita la vasoconstriccion descompensada mediada por los receptores a que causa la adrenal ina secretada por el tumor.

Aparato respiratorio. Los antagonistas p-adrenergicos no selectivos como el propranolol bloquean a los receptores p2-adrenergicos del musculo lisa bronquial. Esto puede tener poco efecto en la funcion pulmonar en los individuos normales. Sin embargo, en los pacientes asmaticos 0 can enfermedad pulmonar obstructiva cronica este bloqueo puede producir broncoconstriccion que pone en peligro la vida. Aunque los agonistas 0 los antagonistas pl-selectivos con actividad simpaticomimetica intrinseca tienden a incrementar en menor grado que el propranolol la resistencia de las vias respiratorias en los pacientes asmaticos, estos farmacos deben emplearse solo con gran precaucion, si acaso se utilizan, en los pacientes con enfermedades broncospasticas. Parecen promisorios algunos farmacos de aparicion mas reciente, como el celiprolol, con selectividad por el receptor PI y agonismo parcial en el 132, aunque es limitada la experiencia clinica con ellos (Pujet y col., 1992).

Efectos metab6licos. Los antagonistas p-adrenergicos modifican el metabolismo de carbohidratos y lipidos. Las catecolaminas promueven la glucogenolisis y movilizan a la glucosa por reaccion ala hipoglucemia. Los bloqueadores 13 no selectivos pueden afectar de manera adversa la recuperacion de 1a hipoglucemia en los diabeticos dependientes de insulina. Deben emplearse antagonistas 13- adrenergicos con gran precaucion en los pacientes con diabetes labil. Es preferible un compuestojf-selectivo, puesto que estos farmacos tienden menos a retrasar la recuperacion de la hipoglucemia. Todos los bloqueadoresji enmascaran la taquicardia que se observa de manera caracteristica en caso de hipoglucemia, 10 cual niega al sujeto un signo importante de advertencia. Aunque la secrecion de insulina es potenciada por los agonistasji-adrenergicos, solo rara vez el bloqueo 13 trastoma la descarga de insulina.

Los receptores fl-adrenergicos median la activaci6n de la lipasa sensible a las honnonas en las celulas grasas, 10 cual da por resultado descarga de acidos grasos libres en la circulacion. En

Capitulo 10 Catecolaminas, [armacos simpaticomimeticos y antagonistas de los receptores adrenergicos 251

el capitulo 6 se analiza la funcion potencial de los receptores f31 para mediar esta reaccion en el ser humano. Este incremento del flujo de acidos grasos es una fuente energetica importante para el rnusculo en ejercicio. Los antagonistas f3-adrenergicos pueden atenuar Ia descarga de acidos grasos libres desde el tejido adiposo, Aun asi, en algunos pacientes, los bloqueadores f3 no selectivos aumentan de manera moderada las concentraciones plasmaticas de trigliceridos y disminuyen las de las lipoproteinas de alta densidad. No suelen carnbiar las concentraciones de lipoproteinas de densidad baja (Miller, 1987). Aunque no se ha aclarado la importancia de estos cambios, preocupa que puedan producirse efectos adversos, sobre todo en sujetos hipertensos (Reaven y Hoffman, 1987; Rabkin, 1993). Los antagonistas f31- selectivos y los que tienen actividad simpaticornimetica intrinseca pueden tener un menor efecto en el metabolismo de los lipidos que los antagonistas no selectivos. No esta claro el mecanismo de tales efectos.

Los agonistas {3-adrenergicos disminuyen la concentracion plasmatica de K+ al promover la captacion del ion, de manera predominante hacia el interior del rnusculo estriado. En reposo, Ia administraci6n intravenosa de soluci6n de adrenal ina disminuye la concentracion plasmatica de K + (Brown y col., 1983). EI incremento notable en la concentracion de adrenal ina que se produce en caso de estres (como infarto del miocardio) puede generar hipopotasernia, que predispondria a las arritmias cardiacas (Struthers y Reid, 1984). Un antagonista experimental, ret 118551, que tiene gran afinidad par los receptores f32 y f3] adrenergicos, bloquea el efecto hipopotasemico de la adrenalina (Brown y col., 1983; Emorine y col., 1989). EI ejercicio incrementa la salida de K+ desde el musculo estriado. Las catecolaminas tienden a amortiguar el incremento del K + al aumentar su entrada en el rnusculo. Los agentes de bloqueo f3 anu1an este efecto amortiguador (Brown, 1985).

Otr08 efectos. los antagonistas f3-adrenergicos suprimen el temblor inducido par las catecolaminas. Bloquean tambien la inhibicion de la desgranulacion del mastocito por las catecola-

minas (cap. 25). Los antagonistas f3-adrenergicos pueden tener efectos en la funci6n plaquetaria (Frishman y Weksler, 1984).

ANTAGONISTAS ,8-ADRENERGICOS QUE NO SON SELECTIVOS DE SUBTIPO

Propranolol

En vista de la amplia experiencia con el propranolol, se ha convertido en un farmaco util como prototipo (cuadro 10- 3). EI propranolol interactua con igual afinidad con los receptores f31 y f32, carece de actividad simpaticomimetica intrinseca y no bloquea a los reeeptores cr-edrenergiccs.

Absoreien, destino y eliminacien. EI propranolol (clorhidrato de propranolol; INDERAL, IPRAN) es muy lipofilo y se absorbe casi por cornpleto por la via oral. Sin embargo, gran parte del farmaco se metaboliza en el higado durante su primer paso por la circulaci6n porta; en prornedio, s610 Ilega a ia circulacion general una proporci6n de 25% aproximadamente. Ademas, existe gran variaci6n entre los individuos en la depuraci6n pregeneral del propranolol por el higado; esto contribuye a la enorme variabilidad de las concentraciones plasmaticas (aproximadamente 20 veces) despues de la administraci6n oral del farmaco, y contribuye a la gran variedad de dosis en terminos de eficacia elinica, EI grado de extraccion hepatica del propranolol disminuye al incrementar la dosis. Se puede aumentar la biodisponibilidad del propranolol mediante ingestion concomitante de alimentos y durante la administracion prolongada del farmaco.

El propranolol tiene un gran volumen de distribucion (4 Llkg) y entra con facilidad en el SNC. Casi 90% del far-

Cuadro 10-3. Caraeterfsticas farmacologicas de los antagonlstas Il-adrenergicos

Actividad Actividad
simpaticomimetica estabilizadora de fa Solubilidad en Biodisponibilidad Vida media en
Compuesto intrinseca membrana lipidos, fog Kp* oral. % plasma. horast
1. Antagonistas /I (//1 + /lz) adrenergicos no selectivos
Propranolol 0 ++ 3.65 ~25 3-5
Nadolol 0 0 0.7 ~35 10-20
Timolal 0 0 2.1 -50 3-5
Pindolol ++ 1. I. 75 ~75 3-4
Labetalolj -t + ~20 4-6
II. Antagonistas /lradrenirgicos
Metoprolol 0 ± 2.15 ~40 3-4
Atenolol 0 0 0.23 ~50 5-8
Esrnolol 0 0 0.13
Acebutolol + + 1.9 --40 2-4 * Kp cs el coeficiente de particion de octanol y agua; propranolol y atenolol sc cncucruran en los cxtremos lipofilico c hidrofllico, respectivarnentc. t La duracion del efecto, en general, es mas prolongada de 10 que sc dcduciria de la t, plasrnatica.

t El labctalol cs tarnbicn un antagonista a ,-adrenergico potente. En el tcxro se dcscriben las actividades de los distintos isorncros del labetalol.

F111Nn': Drayer (19S7), McDevitt (1987) y orras rcfcrencias citadas en cl tcxto. •

252 S('cci,jll II Farmacos con acciones en las uniones sindpticas y neuroefectoras

maco en la circulacion se encuentra fijo a proteinas plasmaticas, Se metaboliza de manera extensa, y la mayor parte de los metabolitos aparecen en la orina. Un producto del metabolisrno hepatico es el 4-hidroxipropranolol, que tiene alguna aetividad antagonista .B-adrenergica.

EI analisis de la distribucion del propranolol, su depuracion por el higado y su actividad se yen eomplieadas por la estereoespecificidad de estos proeesos (Walle y col., 1988). Los enantiomeros (-) del propranolol y otros bloqueadores .B son las formas aetivas del farmaco. Este enantiomero del propranolol parece depurarse con mayor lentitud desde el cuerpo que el enantiomero inactivo. La depuracion del propranolol puede variar con el flujo sanguinea hepatico y en caso de enfennedad del higado, y tambien eambiar durante la administracion de otros farmacos que afectan ai metabolismo hepatico. Se ha encontrado muy poea aplicacion a la vigilancia de las eoneentraciones plasmaticas de propranolol, puesto que los puntos clinicos terminales (reduccion de la presion arterial y la frecuencia cardiaea) se detectan con gran facilidad. Son complejas las relaciones entre las concentraciones plasmati cas de propranolol y sus efectos farmacodinamicos; por ejemplo, a pesar de su corta vida media en plasma (cerea de cuatro horas), su efecto antihipertensivo es de duracion suficiente para permitir su administracion dos veces al dia. Parte del enantiomero (-) del propranolol Y otros bloqueadores .B se capta en las terminaciones nerviosas simpaticas y se descarga cuando se produce estimulacion nerviosa simpatica (Walle y col., 1988).

Se ha creado una formulacion de propranolol de liberacion sostenida (INDERAL-LA) para eonservar las concentraciones terapeuticas del propranolol en el plasma durante un periodo de 24 h (Naee y Wood, 1987). La supresion de la taquicardia inducida por el ejercicio se conserva durante todo el intervalo entre dosis, y puede mejorarse la obediencia del paciente a la prescripcion,

Aplicaciones terapeutlcas, En el tratamiento de la hipertension y la angina, la dosis oral inicial de propranolol suele ser de 40 a 80 mg/dia. La dosis podni titularse a continuacion en sentido creciente, hasta que se obtenga la reaccion optima. Para el tratamiento de la angina, la dosis se puede incrementar a intervalos de menos de una semana, segun la reaccion c1inica observada. En caso de hipertension, quiza no aparezca durante varias semanas la reaccion completa de la hipertension. De manera caracteristica, las dosis son menores de 320 rng/dia, Si el propranolol se toma dos veces al dia contra la hipertension, debe medirse la presion arterial justamente antes de administrar la dosis para garantizar que la duracion del efecto sea 10 bastante prolongada. Se puede valorar \a suficiencia del b\oqueo f:J-adrenergico si se mide la supresi6n de la taquicardia indue ida por ei ejercicio. El propranolol se puede administrar por via intravenosa en el tratamiento de arritmias que ponen en peJigro la vida, 0 de pacientes sometidos a un procedirniento anestesico. En estas circunstancias, la dosis ordinaria es de I a 3 mg, que se aplica con !entitud (menos de I mg/rnin), con vigilancia cuidadosa y frecuente de la presion arterial, el electrocardiograma y el funcio-

namiento cardiaco. Si no se obtiene la reaccion esperada, podra darse una segunda dosis despues de varios minutos, Si la bradicardia es excesiva, se administra atropina para incremenlar la frecuencia cardiaca. Se inicia el cambio al tratamiento por via oral a la brevedad posible

Nadolol

El nadolol (CORGARD) es un antagonista de accion pro longada con igual afinidad por los reeeptores 13) y.B2-adrenergicos. Esta desprovisto de actividad tanto estabilizante de la membrana como simpaticomimetica intrinseca. Una caracteristica distintiva del nadolol es su vida media relativamente larga.

Absorcion, destino y ellmlnacien. EI nadolol es muy soluble en agua y se absorbe de manera incompleta en el intestino; su biodisponibilidad es de casi 35% (Frishman, 1981). La variabilidad entre individuos es menor que en el caso del propranolol. La solubilidad baja del nadolol en el tejido graso puede dar par resultado menores concentraciones del farmaco en el encefalo, en comparacion con 10 que ocurre con los antagonistasji-adrenergicos mas liposolubles. Aunque muchas veces se ha sugerido que la incidencia de efectos adversos en el SNC es menor con los antagonistas f:J-adrenergicos hidrofilos, son limitados los datos de pruebas con grupo testigo a favor de esta afirmacion, EI nadolo! no se metaboliza de rnanera extensa y se excreta en gran medida intacto por la orina. La vida media del farmaco en el plasma es de casi 20 h; en consecuencia, por 10 general se administra una sola vez al dia. Se puede acumular en los pacientes con insuficiencia renal, por 10 que la dosificacion se reducira en estos individuos.

Timolol

EI timolol es un antagonista j3-adrenergico no selectivo de subtipo, Carece de actividad simpaticornimetica intrinseea y de actividad estabilizante de Ia membrana.

Absercion, destino y eliminacion. El timolol (maleato de timoloi; BLOCADREN) se absorbe bien por el tubo digestivo y se somete a rnetabolismo moderado de primer paso. Se metaboliza ampliarnente en higado y s610 aparece en la orina una cantidad pequeiia del farmaco intacto. La vida media plasmatica es de casi cuatro horas. Tiene interes que la formulacion ocular de timolol, que se ernplea para el tratamiento del glaucoma, se puede absorher de manera extensa por via general (cap. 65); puede producir efectos adversos en pacientes sensibles, como los asmaticos 0 quienes portan insuficiencia cardiaca congestiva.

Pindolol

EI pindolol (VISKEN) es un antagonista .B-adrenergieo no selectivo de subtipo, con actividad sirnpaticomirnetica intrinseea. Tiene una actividad baja de estabilizacion de la membrana yes moderadamente soluble en lipidos.

Capitulo 10 Catecolaminas, farmacos simpaticomimeticos y antagonistas de Ius reccptorcs adrenergims 253

Aunque se cuenta solo con datos lirnitados, los bloqueadores f3 con actividad agonista parcial leve pueden generar reducciones mas pequefias de la frecuencia cardiaca y la presion arterial en reposo. De ahi que se prefieran estos farmacos como agentes antihipertensores en individuos con disminucion de la reserva cardiaca 0 proc1ividad a la bradicardia, De todas maneras, no se ha demostrado de manera firme la importancia clinica del agonismo parcial en pruebas con grupo testigo, pero puede tenerla en ciertos pacientes (Fitzgerald, 1993). Los compuestos del tipo del pindolol bloquean los incrementos de la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco inducidos por el ejercicio,

Absorcion, destino y eliminacien, EI pindolol se absorbe casi por completo por la via oral, y tiene una biodisponibilidad rnoderadamente alta. Estas propiedades tienden a volver minima la variacion entre individuos en las concentraciones plasrnaticas del farmaco que se logran despues de su administracion oral. Casi 50% del pindolol se metaboliza por ultimo en higado. Los metabolitos principales son derivados hidroxilados que a continuacion se conjugan con glucuronato 0 sulfato antes de su excree ion renal. EI resto del farmaco se elimina sin cambios por la orina. La vida media plasmatica del pindolol es de casi cuatro horas; su depuracion se reduce en pacientes con insuficiencia renal.

Laberalol

El labetalol (clorhidrato de labetalol; NORMODYNE, TRANSDATE) es representativo de una clase relativamente nueva de farmacos que actuan como antagonistas competitivos a nivel de los receptores tanto al como f3-adrenergicos. Ellabetalol tiene dos centros opticos, y la formulacion empleada en clinica contiene cantidades iguales de los cuatro diastereomeros (Gold y col., 1982). Las propiedades farmacologicas de este compuesto son complejas porque cada isornero tiene actividades relativamente diferentes. Las propiedades de la mezcla incluyen bloqueo selectivo de los receptores al-adrenergicos (en comparacion con el subtipo az), bloqueo de los receptores f31 y f32' actividad agonista parcial a nivel de los receptores /32, e inhibicion de la captacion neuronal de noradrenalina (efecto del tipo del de la cocaina) (cap. 6). La potencia de la mezcJa de bloqueo /3-adrenergico es cinco a 10 veces la del bloqueo c-adrenergico (Blakeley y Summers, 1977; Drew y col., 1978; Gold y col., 1982).

Los efectos farmacologicos del labetalol resultaron mas evidentes desde que se separaron y sometieron a prueba manera individual los cuatro isomeros. El isornero R.R es casi cuatro veces mas potente como antagonistaji-adrenergico que el labeta- 101 racemico y constituye gran parte del bloqueo f3 producido por la mezcla de isomeros, Como antagonista ai, este isomero tiene una potencia menor de 20% en comparacion con la mezcla racemica (Sybertz y col., 1981; Gold y col., 1982). EI isomero R.S esta casi totalmente desprovisto de efectos tanto como f3- adrenergicos, EI isomero S,R carece casi por completo de actividad de bloqueo ;3-adrenergico, pero aun asi es cinco veces mas potente como bloqueador al que el labetalol racernico. El isomero S.S esta desprovisto de aetividad de bloqueo f3, y tiene una potencia semejante a la dellabetalol racemico como antagonista de los receptores al (Gold y col., 1982). EI isomero R,R tiene alguna actividad sirnpaticomimetica intrinseca a nivel de los re-

ceptores /32; esto puede contribuir a la vasodilatacion (Baum y col., 1981). EI labetalol puede tener tambien cierta habilidad vasodilatadora directa (Dage y Hsieh, 1980).

Las acciones del Iabetalol en los receptores tanto al como f3- adrenergicos contribuyen a la disminucion de la presion arterial que se observa en los pacientes hipertensos. EI bloqueo del receptor al produce relajacion del musculo liso arterial y vasodilatacion, en particular en la posicion erecta. EI bloqueo f31 contribuye a la disminucion de la presion arterial, en parte al bloquear la estimulacion simpatica retleja del corazon, Ademas, puede contribuir a la vasodilatacion la actividad simpaticomirnetica intrinseca del labetalol a nivel de los receptores {3z.

El labetalol se encuentra en presentacion oral para el tratamiento de la hipertension cronica, y en una intravenosa para utilizarse en urgencias antihipertensivas (cap. 33). Se ha relacionado con lesion hepatica en un numero Iimitado de pacientes (Clark y col., 1990).

Absorclon, destino y eliminacion. Aunque ellabetalol se absorbe por completo en el intestino, muestra depuracion extensa de primer paso; su biodisponibilidad es de solo 20 a 40%, y muy variable (McNeil y Louis, 1984). La ingestion de alimentos puede incrementar su biodisponibilidad. El farrnaco se metaboliza con rapidez y de manera extensa en higado, por biotransformacion oxidativa y glucuronidacion; se encuentra muy poco farmaca sin cambios en orina. La tasa de metabolismo del labetalol es sensible a los cam bios del flujo sanguineo hepatico. La vida media del farmaco es de casi ocho horas. La vida media del isomero R,R del labetalol (dtlevalol) es de casi 15 h. EI labetalol brinda un ejemplo interesante y desafiante de rnodelacion farrnacocinetica y farmacodinamica aplicada a un farmaco que es una mezcla racemic a de isorneros con cinetica y aceiones farmacologicas diferentes (Donnely y Macphee, 1991).

A;,\!TAGO~ISIAS ADRENERGICOS {31-S ~LECTl VOS

Metoprolol

El metoprolol es un antagonista adrenergico PI-selectivo carente de actividad simpaticomimetica intrinseca.

Absorcien, destino y eliminacien, El metoprolol (tartrato de metoprolol; LOPREssoR) se absorbe casi por completo por la via oral, pero su biodisponibilidad es relativamente baja (casi de 40%) a causa del metabolismo de primer paso. Las concentraciones plasmaticas del farmaco varian con amplitud (hasta 17 veces), quiza por diferencias de origen genetico en la tasa de metabolismo (Benfield y col., 1986). EI metoprolol se metaboliza en grado extenso por accion del sistema de la monooxigenasa hepatica, y solo se recupera sin cambios de la orina 10% del farmaco administrado. La vida media del metoprolol es de tres a cuatro horas.

Aplicaciones terapeuticas, La dosis inicial ordinaria para el tratamiento de la hipertension es de 100 mg/dia. EI farmaco es eficaz, en ocasiones, cuando se administra una vez al dia, aunque a menudo se emplea repartido en dos dosis. La posologia se

254 Secdoll 11 Farmacos COli acciones ell las uniones sinapticas y neuroefectoras

puede incrementar a intervalos sernanales hasta que se logra una reduccion optima de la presion arterial. Si se torna solo una vez al dia, es importante confirmar que se controle la presion arterial durante to do el periodo de 24 h. En general se utiliza repartido en dos dosis para el tratamiento de la angina estable. Presentaciones posologicas ordinarias de rnetoprolol encuentran indicaciones amp lias para tratar hipertension y cardiopatia isquernica, Haee poco se idearon nuevos sistemas de dosificacion que brindan tasas relativamente constantes de descarga del farmaco durante periodos de 24 h (Plosker y Clissold, 1992). Se cuenta con pruebas de que, para el tratamiento de la hipertension y la angina, estas formulaciones tienen una eficacia semejante a las de las formas posologicas ordinarias. Es posible, aunque no se ha demostrado, que la conservacion de concentraciones plasmaticas con eficacia clinica dentro de rnargenes estrechos pueda volver maxima a esta, ala vez que reduce los efectos adversos del farmaco. Se cuenta con una presentacion intravenosa de tartrato de metoprolol para la terapeutica inicial de los pacientes can infarto agudo del miocardio. En quienes no toleran la dosis intravenosa completa, la medicacion se inicia por via oral tan pronto como 10 permita la situacion clinica. En las personas que manifiestan intolerancia grave, sera necesario interrumpir el tratamiento. EI metoprolol esta contraindicado para el tratamiento del infarto agudo del miocardia en sujetos can frecuencia cardiaca menor de 45 latidos por minuto, bloqueo cardiaco mayor que el de primer grado (intervalo P-R de 0.24 somas), presion sistolica menor de 100 mm Hg 0 insuficiencia cardiaca de rnoderada a grave (cap. 34).

Atenolol

EI atenolol (TENORM1N) es un antagonista fJl-selectivo carente de actividad simpaticornimetica intrinseca (Wadworth y col., 1991). EI atenolol es muy hidrofilo, y parece penetrar en cl encefalo s6lo en un grado limitado. Su vida media es un poco mas larga que la del metoprolol.

Absorclen, destine y eliminaciOn. El atenolol se absorbe de manera incompleta (casi 50%), pero la mayor parte de la fraccion absorbida lIega a la circulacion general. Las concentraciones plasmaticas de atenolol muestran una variacion relativamente pequefia, en comparacion con la mayor parte de los otros antagonistas /1-adrenergicos, y las concentraciones rnaxirnas en los diferentes pacientes varian solo dentro de un orden del cuadrupie (Cruickshank, 1980). El farmaco se excreta principalmente sin cambios por la orina y su semieliminacion es de cinco a ocho horas. Se acumula en pacientes can insuflciencia renal, par 10 que la posologia debe ajustarse en aquellos can una depuracion de creatinina menor de 35 mllmin.

Aplicaciones terapeuticas. La dosis inicial de atenolol en el tratamiento de la hipertension suele ser de 50 mg/dia, administrados en una sola lorna. Si no se observa una reaccion terapeutica adecuada en plaza de algunas semanas, la dosis diaria se puede incrementar a 100 mg; es poco probable que dosis mas altas produzcan un efecto antihipertensivo mayor. Se ha demostrado la eficacia del atenolol, en cornbinacion con un diuretico, en pacicntes ancianos con hipertension sistolica aislada.

Esmolol

Es un antagonista fJl-selectivo de acci6n muy breve. Tiene poca 0 tal vez ninguna actividad simpaticomimetica intrinseca y carece de acciones de estabilizacion de membrana. EI esmolol, administrado por via intravenosa, resulta util cuando se desea producir un bloqueoji de duracion breve 0 tratar a pacientes graves en quienes los efectos adversos como bradicardia, insuficiencia cardiaca 0 hipotensi6n pueden requerir la interrupcion rapida de su administracion.

Absorcion, destine y eliminacien. EI esmolol (clorhidrato de esmolol; BREVIBLOC) tiene una vida media de casi ocho minutos, y un volumen manifiesto de distribucion de casi 2 L/kg (apendice II). EI farmaco contiene un enlace esterico, y se hidroJiza con rapidez par accion de las esterasas de los eritrocitos, La vida media del metabolito del acido carboxilico del esmolol es mucho mas larga (cuatro horas), y se acumula durante su administracion prolongada en solucion intravenosa (Benfield y Sorkin, 1987). Sin embargo, este metabolito tiene muy poca potencia como antagonista fi-adrenergico (11500 de la potencia del esmo- 101; Reynolds y col., 1986); se excreta por orina.

EI bloqueo fi-adrenergico producido por el esmolol se inicia con gran rapidez: oeurren efectos hernodinamicos rnaximos en plazo de seis a 10 min despues de la adrninistracion de una dosis de saturacion, y el bloqueo fi se atenua en grado importante en plazo de 20 min despues de interrumpir la administracion intravenosa. El esmolol puede tener efectos hipotensivos sobresalientes en sujetos normales, aunque no esta claro el mecanismo (Reilly y col., 1985).

Como el esmolol se emplea en situaciones urgentes en las que se justifica el inicio inmediato del bloqueo de los receptores fiadrenergicos, de manera caracteristica se administra una dosis de saturacion, seguida de adrninistracion continua de solucion intravenosa, Si no se obscrva un efecto terapeutico adecuado en plazo de cinco minutos, se repite la dosis de saturacion, seguida de administracion de sosten a un ritmo mas rapido. Este proceso, que incluye tasas progresivamente mayores de administracion, puede requerir repeticion hasta que se llegue al punto final deseado (es decir, disminucion de la frecuencia cardiaea a de la presion arterial).

Acebutolol

El acebutolol es un antagonista adrenergico fJl-selcctivo, con alguna actividad simpaticornimetica intrinseca.

Absnrcinn, destino y ehmlnacion. EI acebutolol iclorhldrato de acebutolol; SECTRAL) se absorbe bien, pero se metaboliza de manera extensa hasta convertirse en un metabolite activo, diacctolol, que explica la mayor parte de la actividad de este compuesto (Singh y col., 1985). De manera caracteristica, la vida media del acebutolol es de casi Ires horas, pero la del diacetolol es de ocho a 12 h; se excreta par la orina.

Aplicaciones terapeuticas. La dosis inicial de acebutolol en la hipertension suele ser de 400 rng/dia; se puede dar en una sola

Capitulo 10 Catecolaminas, farmacos simpaticomimeticos y antagonistas de los receptores adrenergicos 255

dosis, pero quiza se requiera repartirlo en dos dosis para el control adecuado de la presion arterial. Suelen lograrse reacciones optirnas con dosis de 400 a 800 mg/dia (limites de 200 a 1 200 mg). EI farmaco debe administrarse des veces al dia para el tratamiento de las arritmias ventriculares.

OTROS ANTAGONISTAS fi-ADRENERGICOS

Hay una pletora de otros antagonistas ,8-adrenergicos que se han sintetizado y valorado tambien en grados diversos. Bopindolol (SANDONORM, otros productos; no disponibles en Estados Unidos), carteolol (CARTROL), oxprenolol (TRASICOR, otros productos) y penbutolol (LEVATOL) en bloqueadores ,8 no selectivos de subtipo con acti vidad simpaticornimetica intrinseca. EI carvedilol es un antagonista de los receptores {3-adrenergicos que tarnbien induce vasodilatacion periferica, mediada al menos en parte por bloqueo de los receptores a,-adrenergicos (McTavish y col., 1993). Asimismo, el medroxalol y el bucindolol son bloqueadores {3-adrenergicos no selectivos con actividad de bloqueo de los receptores al (Rosendorff, 1993). Levobunolol (BETAGAN LlQUIFILM) Y metipranolol son agonistas {3 no selectivos de subtipo que se emplean como agentes locales para tratar el glaucoma (Brooks y Gillies, 1992). Bisoprolol (Zra) y nebivolol son antagonistasjl-selectivos sin actividad agonista parcial (Jam in y col., 1994; van de Water y col., [988). EI betaxolol (BETOPTlC), antagonistap-selectivo, se encuentra en un preparado oftalmico contra el glaucoma y en una formulacion oral para tratar la hipertension general. EI betaxolol tiende menos a inducir broncospasmo que los preparados oftalmicos de los bloqueadores {3 no selectivos timolol y levobunolol. Asimismo, se ha sugerido que [a adrninistracion ocular de carteolol quiza genere menos probabilidad que el timolol de producir efectos generales, posiblemente por su actividad sirnpaticomimetica intrinseca; no obstante, se requiere vigilancia constante (Chrisp y Sorkin, 1992). EI celiprolol (SELECOR) es un antagonista de los receptores adrenergicos !31-select;vos con agonismo Prselectivo, 10 mismo que propiedades vasodilatadoras debiles adicionales por un mecanismo no dilucidado (Milne y Buckely, 1991). El sotalol (BETAPACE) es un antagonista,8 no selectivo carente de aceiones estabilizantes de la membrana. Sin embargo, posee aceiones antiarritmicas independientes de su capacidad para bloquear a los receptores ,8- adrenergicos (Ritton y Sorkin, 1993; cap. 35). La propafenona (RYTHMOL) es un bloqueador del canal del Na", que tambien es antagonista de los receptores ,8-adrenergicos (Bryson y col., 1993).

EFECTOS ADVERSOS Y PRECAUCIONES

Los efectos adversos mas frecuentes de los antagonistas j3-adrenergicos son consecucncias fannacol6gicas del bloqueo de los receptorcs 13; son infrecuentes las reacciones adversas graves no relacionadas can el bloqueo de [os receptorcs 13.

Aparato cardiovascular. Los antagonistas f3-adrenergicos inducen insuficicncia cardiaca congestiva en pacientes sensiblcs, puesto que el sistema nervioso simpatico ofre-

ce un apoyo crucial para la funci6n cardiaca en muchos individuos que tienen trastomos de la funci6n miocardica, EI bloqueo j3-adrenergico puede generar 0 exacerbar la insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca compensada, infarto agudo del miocardio 0 cardiomegalia. No se sabe si los antagonistas j3-adrenergicos que poseen actividad simpaticomirnetica intrinseca 0 prop iedades vasodilatadoras perifericas son mas seguros en estos casos. Sin embargo, se ha puesto interes en el empleo de los antagonistasji-adrenergicos para tratar la insuficiencia cardiaca en sujetos determinados (vease mas adelante).

La bradicardia es una reacci6n normal al bloqueof3-adrenergico; sin embargo, en pacientes can defectos parciales o completos de la conduccion auriculoventricular, los antagonistas f3-adrenergicos pueden producir bradiarritrnias que ponen en peligro Ia vida. Se requiere precaucion particular en sujetos que estan tomando otros farmacos, como verapamil a diversos antiarritmicos que pueden trastomar la funci6n sinonodal 0 la conducci6n auriculoventricular.

Algunos pacientes se quejan de extremidades frias mientras toman antagonistas f3-adrcnergicos. Pueden empeorar los sintomas de enfermedad vascular periferica, aunque es infrecuente que suceda asi (Lepantalo, 1985), 0 puede desarrollarse el fen6meno de Raynaud. No se ha dilucidado si los antagonistas adrenergicosjf-selectivos, farmacos con actividad simpaticornimetica intrinseca a nivel de los receptores 132, 0 los farmacos que poscen actividad de bloqueo a" tienden menos a exacerbar la claudicacion intermitente.

La interrupci6n repentina de la administraci6n de antagonistas f3-adrenergicos dcspues de tratamiento prolongado puede agravar la angina e incrcmcntar el riesgo de muerte repentina. No csta claro el mecanisme subyacente, pero esta bien establecido que se produce incremento de la sensibilidad a los agonistas f3-adrenergicos en los pacientes que se han sometido a tratamiento prolongado con algunos antagonistas f3-adrenergicos despues de interrumpir de manera repentina la administracion del bloqueador. Por ejemplo en quienes reciben los arrtagonistas, se embotan las reacciones cronotropicas al isoproterenol; sin embargo, la interrupci6n repentina de este compuesto da como resultado una sensibilidad a1 isoproterenol mayor que 10 normal. Este aumento de la scnsibilidad rcsulta evidentc varios dias despues de intcrrurnpir 1a adrninistracion de propranolol, y puede persistir durante una semana par 10 menos (Nattel y col., 1979). Este incremento de la sensibilidad se puede atenuar mediante disminucion progrcsiva de la dosis del bloqueador 13 durante varias sernanas, antes de interrumpirlo por completo (Rangno y col., 19R2). Sc ha obscrvado tambien hipcrscnsibilidad al isoproterenol despucs de la intcrrupcion repentina del metoprolol, pcro no del pindolol (Rangno y Langlois, 1982). La conccntracion de rcccptores j3-adrencrgicos cn los linfocitos circulantcs sc encucntra incrcmcntada ell los sujctos q uc han

256 Seccion if Furmacos con ace/ones en las uniones sinapticas y neuroefectoras

recibido propranolol por largo tiernpo; el pindolol tiene el efecto opuesto (Hedberg y col., 1986). No se conocen estrategias optimas para interrumpir la administraci6n de bloqueadores {3, pero es prudente disminuir la dosis de manera gradual y restringir el ejercicio durante este periodo.

Funcion pulmonar, Un efecto adverso muy importante de los antagonistasji-adrenergicos es el causado par el bloqueo de los receptores /32 en el musculo liso bronquial. Estos receptores tienen importancia particular para promover la broncodilatacion en pacientes can enfermedad broncospastica, y los bloqueadores f3 pueden causar un incremento de la resistencia de las vias respiratorias que pone en peligro la vida de estos pacientes. Los farmacos con selectividad por los receptores f3h y los que tienen actividad simpaticomimetica intrinseca a nivel de los receptares f32' quiza tiendan menos a inducir broncospasmo. Sin embargo, es moderada la selectividad de los bloqueadores f3 actuales por los receptores {3]-adrenergicos; por tanto, estos farrnacos deben evitarse en todo 10 posible en los pacientes con asma.

Sistema nervioso central. Los efectos adversos de los antagonistas i3-adrenergicos relacionados con el SNC consisten en fatiga, trastomos del suefio (incluso insomnio y pesadillas) y depresion (Thiessen y col., 1990). Se ha puesto interes en las relaciones entre la incidencia de estos efectos y las caracteristicas lipofilas de los diversos bloqueadares {3. Sin embargo, no ha podido establecerse una correlacion clara (Drayer, 1987; Gengo y col., 1987).

Metabolismo. Como se sefialo antes, el bloqueo f3-adrenergico puede impedir el reconocimiento de la hipoglucemia par parte del paciente, asi como retrasar la recuperacion de la hipoglucernia inducida por insulina, Los antagonistasji-adrenergicos deben emplearse can gran precaucion en los diabeticos proclives a reacciones hipoglucemicas; en ellos suelen ser preferibles los agentes i3cselectivos. Los antagonistas {3-adrenergicos incrementan la concentracion de los trigliceridos plasmaticos,

Efectos diversos. Can escasa frecuencia ocurren sintomas inespecificos, como estrefiimiento, diarrea a indigestion. No se ha definido can c1aridad la incidencia de disfuncion sexual en varones hipertensos que se estan tratando con antagonistas {3- adrenergicos; aunque esta aumentando la experiencia en el empleo de los antagonistasd-adrenergicos durante el ernbarazo, aim es Iimitada la informacion sobre la seguridad de estos farmacos durante la gestacion (Widerhorn y col., 1987).

Sobredosificaci6n. Las manifestaciones de intoxicacion por antagonistas p-adrenergicos dependen de las propiedades del farmaco ingerido, en particular su selectividad f3" su actividad simpaticornimetica intrinseca y sus propiedades estabilizadoras de la membrana (Frishman y col., 1984). Manifestaciones co-

munes de sobredosificacion son hipotension, bradicardia, tiernpos largos de conduccion AV y complejos QRS ensanchados. Pueden ocurrir convulsiones, depresion 0 ambas cosas. Es infrecuente la hipoglucemia, y poco habitual el broncospasmo, en ausencia de enfermedad pulmonar, La bradicardia importante debe tratarse al principia con atropina, pero en muchos casos se requiere un marcapaso cardiaco. Pueden necesitarse gran des dosis de isoproterenol 0 de un agonista rr-adrenergico para tratar la hipctensicn. EI glucagon tiene efectos cronotrcpicos e inotr6- picos positivos en corazon, que son independientes de las interacciones can los receptores p-adrenergicos, y e1 farrnaco ha tenido utilidad en algunos pacientes.

Interacciones farmacoI6gicas. Se han observado interacciones tanto farmacocineticas como farmacodinamicas entre los compuestos de bloqueo ,8-adrenergico y otros farmacos, Sales de aluminio, colestiramina y colestipol pueden disminuir la absorcion de los bloqueadores,8. Farmacos como fenitoina, rifarnpina y fenobarbital, 1o mismo que el tabaquismo, inducen enzimas de biotransformacion hepaticas y pueden disminuir las concentraciones plasrnaticas de los antagonistas J3-adrenergicos que se metabolizan de manera amplia (p. ej., propranolol). La cimetidina e hidralazina pueden incrernentar [a biodisponibilidad de los compuestos como el propranolol y el metoprolol, al alterar el flujo sanguineo hepatico. Los antagonistas p-adrenergicos pueden trastornar tambien la depuracion de lidocaina.

Otras interacciones farrnacologicas tienen exp1icaciones farmacodinamicas, Par ejempio, antagonistasjl-adrenergicos y bloqueadores de los canales del Ca2+ tienen efectos aditivos en el sistema de conduccion cardiaca. Con frecuencia se intenta 10- grar efectos aditivos entre los bloqueadores p y otros farrnacos antihipertensores para modificar Ia presion arterial. Sin embargo, la indometacina y otros farmacos antiinflamatorios no esteroides pueden oponerse a los efectos antihipertensivos de los antagonistas p-adrenergicos (cap. 27).

APLICACIONES TERAPEUTICAS

Enferrnedades cardiovasculares

Los antagonistas p-adrenergicos se utilizan ampliamente para tratar la hipertensi6n (cap. 33) y la angina (cap. 32). En muchos sujetos se emplean tambien para tratar las arritmias supraventriculares y ventriculares (cap. 35).

Se ha dedicado gran atencion al empleo de los antagonistas i3-adrenergicos para tratar el infarto agudo del miocardio y prevenir las recurrencias en pacientes que sobreviven a un primer ataque. En diversas pruebas se ha demostrado que la adrninistracion intravenosa de antagonistas f3-adrenergicos, como metoprolol 0 atenolol, durante las fases incipientes del infarto agudo del miocardio puede disminuir la mortalidad en casi 10%. No se ha dilucidado el mecanismo preciso, pero los efectos favorables de los antagonistas f3-adrenergicos pueden originarse de la disminuci6n de la demanda rniocardica de oxigeno, redistribucion del flujo sanguineo miocardico, reduccion de la concentraci6n de acidos grasos libres en el plasma, y de

Capitulo 10 Catecolaminas, farmacos simpaticomimeticos y antagomstas de los receptorcs adrenergicos

257

los efectos antiarritmicos. En estudios sabre la prevencion secundaria se ha demostrado que propranolol. metoprolol, atenolol y timoloI disminuyen la tasa de mortalidad cuando el farmaco se inicia dentro de las primeras semanas del infarto del miocardio (Frishman y Lazar, 1990).

Los antagonistas {.i-adrenergicos, en particular el propranolol, se emplean para tratar la cardiomiopatia obstructiva hipertr6fica. EI propranolol es util para aliviar la angina, las palpitaciones y el sincope en pacientes con este trastomo. Su eficacia se relaciona, probablemente, con alivio parcial del gradiente parcial a 10 largo de la via de salida. Aunque los antagonistasji-adrenergicos pueden precipitar insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes sensibles, estos farmacos suelen ser utiles para tratar algunos casos de cardiomiopatia dilatada. Un raciocinio para su empleo consiste en que el bloqueo limitado de los receptores f31 podria reducir los efectos indeseables en la funci6n miocardica producidos por el incremento de la estirnulacion sirnpatica que se genera en caso de insuficiencia cardiaca congestiva (Bristow, 1993). Los resultados de este metodo esperan la conclusion de pruebas clinicas apropiadas (vease Perspectivas, mas adelante). Las pruebas preliminares de diversos estudios relativamente pequefios sugieren posibles efectos beneficiosos del tratamiento prolongado con bloqueadores {.i en los pacientes con cardiomiopatia dilatada. Los resultados de un gran estudio con asignacion aleatoria a tratamiento y placebo (casi 400 casos) de pacientes que presentaban insuficiencia cardiaca moderadamente grave por cardiomiopatia dilatada idiopatica han mostrado que el tratamiento con dosis bajas del antagonista f3-adrem:rgico rnetoprolol atenuaba la tasa de deterioro clinico y reducia los sintomas y la lesion cardiaca (Waagstein y col., 1993). Se requieren otros estudios extensos en condiciones controladas antes de aplicar estos resultados a las diversas causas de la insuficiencia cardiaca congestiva, y a otros antagonistasji-adrenergicos, entre ellos los que cuentan CL •• actividad simpaticomimetica intrinseca y propiedades vasodilatadoras. Los antagonistasji-adrenergicos se utilizan para tratar las arritmias en pacientes que portan prolapso de la mitral. Estos farmacos pueden tener tam bien eficacia en algunos casos de hipotension postural, aunque no se ha dilucidado el mecanismo.

Los bloqueadores p se emplean con frecuencia en el tratamiento medico del aneurisma a6rtico disecante agudo; su utilidad se debe a la reduccion de la fuerza de la contracci6n miocardica y a la tasa de desarrollo de esta fuerza. EI nitroprusiato es una altemativa, pero cuando se administra en ausencia de bloqueo {.i-adrenergico produce taquicardia indeseable, Los padentes con sindrome de Marfan pueden desarrollar de manera progresiva dilataci6n de la aorta, que suele dar por resultado diseccion y regurgitacion a6rticas, causas principales de acortamiento de la esperanza de vida en estos pacientes. Hay pruebas que sugieren que el tratamiento cronico con propranolol puede ser eficaz para retardar el avance de la dilatacion a6rtica y de sus complicaciones en pacientes con sindrome de Marfan (Shores y col., 1994). Se emplean antagonistas {.i-adrenergicos para combatir las arritmias en enfermos con feocromocitoma (cap. 35). Sin embargo, es muy importante iniciar el tratamiento con un bloqueador de los receptores a antes de administrar un antagonista. Por 10 demas, la hipertension se puede intensificar a causa de la perdida de la vasodilataci6n mediada por los receptores {.i2'

Los bloqueadores f3 pueden atenuar tambien la cardiomiopatia inducida por catecolaminas en esta enfermedad (Rosenbaum y col., 1987). En el capitulo 34, se analiza en detalle ~1 tratarniento de 1a insuficiencia cardiaca.

Otras aplicaciones

Muchos de los signos y sintomas de hipertiroidisrno son reminiscentes de las manifestaciones del aumento de la actividad del sistema nervioso simpatico. De hecho, el exceso de hormona tiroidea incrementa la expresion de los receptoresji-adrenergicos en algunos tipos de celulas, Los antagonistas f3-adrenergicos controlan muchos de los signos y sintomas cardiovasculares del hipertiroidismo y son auxiliares utiles en el tratamiento definitivo (Geffner y Hershman, 1992). Ademas, el propranolol inhibe la conversion periferica de tiroxina en triyodotironina, efecto que puede ser independiente del bloqueoji, Sin embargo, se aeonseja precaucion cuando se traten pacientes con agrandamiento del coraz6n, puesto que la administraci6n de bloqueadores f3- adrenergicos puede precipitar en ellos insuficiencia cardiaca congestiva (vease una descripcion mas amplia del tratamiento del hipertiroidismo en el cap 56).

Propranolol, timolol y metoprolol son eficaces en la profilaxia de lajaqueca 0 migraiia (Tfelt-Hansen, 1986); no se ha dilucidado el mecanismo de tal efecto, y estos farmacos carecen de utilidad para tratar las crisis agudas de migrafia (cap. 21).

El propranolol y otros bloqueadores f3 son eficaces para controlar las crisis agudas de panico en individuos que deben actuar en publico 0 enfrentar otras situaciones que producen ansiedad (Lader. 1988). Por tanto, la administracion profilactica del farmaco tranquiliza a los oradores y puede mejorar la calidad de ejecuci6n de los musicos (Brantigan y col., 1982). Se reducen taquicardia, temblores musculares y otros signos de aumento de la actividad sirnpatica, EI propranolol puede ser tambien util para tratar el temblor esencial.

Los antagonistas f3-adrenergicos disminuyen la presion intraocular al reducir, probablemente, 1a tasa de produccion de humor acuoso por el cuerpo ciliar. En el capitulo 65 se analiza el empleo de los bloqueadores f3 en aplicaci6n local para tratar el glaucoma. Aunque esta forma de administraci6n suele tolerarse bien, estos compuestos se absorben hacia la circulacion general, 10 cual puede producir efectos cardiovasculares y pulmonares adversos en pacientes sensibles. Por consiguiente, sera necesario emplear estos farmacos con gran precaucion en los pacientes con glaucoma en riesgo de efectos sistemicos adversos de los antagonistas en los receptores f3.

Los bloqueadores {.i pueden tener alguna utilidad para tratar a pacientes que se someten a abstinencia de alcohol y a quienes presenten acatisia. Aunque se ha sugerido que estos farmacos previenen la hemorragia por varices en personas con hipertensi6n porta, se requiere informacion adicional.

Selecci6n del antagonista f1-adrenergico apropiado

Los diversos antagonistas {3-adrenergicos que se emplean en el tratamiento de 1a hipertension y la angina parecen tener eficacias semejantes. La seleccion del farmaco mas

258 Secci6n II Farmacos con acciones en las uniones sinapticas y neuroefectoras

apropiado para un paciente determinado debe basarse en las diferencias farmacocineticas y farmacologicas entre los compuestos disponibles, asi como su costo y su relaci6n con los problemas medicos concomitantes. En el caso de algunas enfermedades (p. ej., infarto del miocardio, jaqueca) no debe suponerse que todos los miembros de esta clase de farmacos sean indistintos 0 "intercambiables"; debe seleccionarse el mas apropiado entre los que tengan eficacia comprobada para la enfermedad. Se prefieren los [Link] para sujetos con broncospasmo, diabetes, enfermedad vascular periferica 0 fen6meno de Raynaud. Aunque no se ha establecido con claridad alguna ventaja clinica de los antagonistas fi-adrenergicos con actividad simpaticomimetica intrinseca, estos farmacos podrian ser preferibles en pacientes con bradicardia. Lo sedan tambien los antagonistas ,81-selectivos 0 farmacos con actividad simpaticomirnetica intrinseca, en sujetos que portan hiperlipidernia. Ademas, los antagonistas ,8-adrenergicos que dilatan los vasos perifericos, por medio de bloqueo a I-adrenergico, agonismo parcial de los receptores fi2 0 algun otro mecanismo, podrian ofrecer ventajas potenciales en sujetos hipertensos 0 con insuficiencia cardiaca congesti va.

PERSPECTIVAS

La industria farmaceutica ha descubierto y desarrollado a un ritmo constante gran variedad de farmacos que activan o inhiben a los receptores adrenergicos, Sigue siendo un gran desafio evaluar la importancia clinica potencial de las diferencias farmacol6gicas entre los muy diversos medicamentos con que se cuenta. Ademas, descubrimientos recientes relacionados con la heterogeneidad de los subtipos de receptores a nivel molecular ofrecen muchas oportunidades para el desarrollo explicito de compuestos novedosos con especificidad por un subtipo particular.

Se ha puesto gran interes en la posibilidad de que los agonistas de los receptores ,83 adrenergicos de descubrimiento mas reciente sean utiles para movilizar la grasa en seres humanos obesos. Sin embargo, no se han demostrado aun las implicaciones farmaco16gicas y clinicas de este criterio, Hay, de todas maneras, pruebas crecientes que sugieren que la variaci6n genetica potencial que abarca al gen de los receptores {33 podria contribuir a la obesidad 0 a la diabetes del tipo II (Arner, 1995).

Existe una pletora de antagonistas fi-adrenergicos, can amplitud de selectividad par los receptoresji., Iipofilicidad, duraci6n de la acci6n, agonismo parcial a nivel de los receptores fi I 0 {32, y habilidad para bloquear a los receptores al-adrenergicos, 10 mismo que con actividad vasodilatadora independiente de los receptores adrenergicos. Aun no se

ha aclarado en que grado estos farmacos podrian compararse desde el punto de vista clinico en terminos de efectos adversos y eficacia. Ademas, no puede suponerse por fuerza que estas acciones multiples de un solo farmaco fomenten su eficacia clinica, puesto que puede haber variabilidad interpersonal considerable en las acciones de los compuestos de esta clase, Aunque aun hay posibilidades para la creaci6n de antagonistas {3-adrenergicos con propiedades novedosas, existe una necesidad considerable de efectuar investigacion clinica rigurosa para aclarar las ventajas (si las hay) de algunos otros farmacos de aparici6n reciente en diversas situaciones c1inicas, como arteriopatia coronaria, hipertensi6n e insuficiencia cardiaca congestiva. Por ejemplo, hace poco se descubrio que el carvedilol, antagonista de los receptores,8 y vasodilatador con actividad antioxidante, disminuye la mortalidad en pacientes que reciben tratamiento ordinario de la insuficiencia cardiaca congestiva en mas de 60%, con una vigilancia promedio de seis meses. Esta acci6n terapeutica pronunciada ilustra la importancia de no presuponer que farmacos de la misrna clase tendran efectos clinicos identicos.

Estan ganando aceptaci6n los antagonistas al-adrenergicos en el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna; es necesario examinar con mucho cui dado la eficacia y los efectos adversos de cada uno de los diversos farmacos disponibles. Las pruebas [Link] combinaciones de antagonistas al-adrenergicos Y la finasterida en estos pacientes ofreceran tambien informaci6n importante sobre el tratamiento medico de la hiperplasia benigna de la pr6stata. La realidad de las ventajas te6ricas de los antagonistas al-adrenergicos en la hipertensi6n, en terminos de efectos favorables en los lipidos plasmaticos y la tolerancia de la glucosa, requiere pruebas con puntos terminales clinicamente importantes, como infarto del miocardio o accidente vascular cerebral. La percepci6n reciente de los diversos subtipos de receptores al ofrece la oportunidad de desarrollar compuestos novedosos con especificidad potencial por los receptores zz-adrenergicos expresados en el musculo liso vascular 0 prostatico, por ejemplo.

Los agonistas c-adrenergicos como la clonidina se han empleado principalmente para tratar la hipertensi6n. Sin embargo, el reconocimiento creciente de subtipos de receptores a2, 10 mismo que de receptores de la imidazolina, ha abierto la promesa del desarrollo de antagonistas a2 cada vez mas especificos, como dexmedetomidina, que podrian incrementar los limites de seguridad y eficacia para las indicaciones en anestesia y control del dolor (cap. 14). Ademas, los agonistas a2 parecen promisorios en el tratamiento experimental de la isquemia cerebral y miocardica. A la fecha, no se ha aclarado la utilidad clinica potencial de compuestos como la rilmenidina, que tienen selectividad par los receptores de la imidazolina.

Capitulo 10 Catecolaminas. [armacos simpaticomimeticos y antagonistas de /01 rcceptores adrenergicos 259

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