EDARBI-CLD (Azilsartn medoxomilo ms clortalidona) Monografa cientfica

EDARBI-CLD (Azilsartn
medoxomilo ms clortalidona)
Monografa cientfica
Introduccin

La hipertensin arterial sistmica: un problema de salud mundial con
crecimiento acelerado. De acuerdo con el estudio Framingham, iniciado
en 1948, la presin arterial sistlica (PAs) se eleva gradualmente con
la edad, sobre todo despus de los 40 aos, en tanto que la presin
arterial diastlica (PAd), alcanza puntos crticos en sujetos de entre
55 y 65 aos de edad; con distribucin semejante entre hombres y
mujeres. La cifra actual de personas hipertensas en el mundo se acerca
a los 1,000 millones (972 millones) y para el ao 2025 se calcula que
aproximadamente la epidemiologa de la hipertensin involucrar a 1,560
millones de personas.1
Datos actuales de la Encuesta Nacional de Salud y Nutricin 2012
(ENSANUT 2012) muestran que la prevalencia de hipertensin arterial
sistmica (HAS) se ha mantenido constante desde los reportes de la
ENSANUT 2006 tanto en hombres (32.4 ENSANUT 2006 vs. 33.3%
ENSANUT 2012), como en mujeres (31.1 ENSANUT 2006 vs. 30.8%
ENSANUT 2012).2
La Re-Encuesta Nacional de Hipertensin Arterial (RENAHTA) en Mxico
demostr que la mortalidad anual en la poblacin con hipertensin, fue
de 1.5% por ao de seguimiento con alta incidencia de hospitalizacin;
hasta 54% de los individuos con hipertensin requiri al menos
una hospitalizacin de al menos 6 horas con una media de cuatro
hospitalizaciones por ao. Adems, con relacin a la presencia de
comorbilidades, la obesidad fue uno de los factores para el incremento
en la prevalencia de hipertensin, sobre todo en la poblacin menor a los
54 aos. La tasa de diabetes se duplic en pacientes con hipertensin
en slo cuatro aos.2-4
Las principales causas de morbimortalidad en el paciente hipertenso se
deben a las numerosas conexiones patognicas entre la HAS y factores de
riesgo coronario, como dislipidemia, diabetes mellitus (DM) y obesidad, y
desarrollo de enfermedad renal y evento vascular cerebral (EVC).
Datos estimados por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) indican
que a nivel mundial, hasta 51% de los EVC y 45% de las defunciones por
coronariopatas se deben a la HAS.5

Hipertensin arterial sistmica

Definicin y clasificacin. La HAS es un sndrome esencialmente

caracterizado por elevacin de la presin arterial (PA). Es el factor
de riesgo ms importante para el desarrollo de ateroesclerosis,
cardiopata isqumica (CI) y EVC, todas ellas causas importantes de
mortalidad y morbilidad en Mxico. En todos los casos, el signo
clnico ms importante y fundamental para hacer el diagnstico es
la elevacin de las cifras de la presin arterial.6

En la hipertensin esencial o idioptica, el aumento de las cifras de

presin arterial no tiene una causa identificable debido a que la PA
elevada no se asocia a enfermedades que cursan de manera secundaria
con hipertensin o no se debe a un trastorno monognico hipertensivo
(sndrome de Liddle, aldosteronismo corregible con glucocorticoides,
dficit 11-hidroxilasa), y representa entre 80 a 95% de los casos. La
hipertensin secundaria es responsable de alrededor de 10 a 15% de
los casos de hipertensin; en esta variedad hay una causa identificable,
siendo en la mayora de los casos su origen a nivel renal.6
Las normas para la clasificacin clnica de la hipertensin arterial han sido
establecidas por las Guas americanas y europeas; sin embargo, ambas
coinciden en considerar como hipertensin arterial al promedio de dos
o tres mediciones consecutivas, iguales o superiores de 140/90 mmHg

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en posicin sedente. En el Cuadro 1 se muestra la estadificacin de la

enfermedad de acuerdo a los criterios del Seventh Report of the Joint
National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment
of High Blood Pressure (JNCVII) y en el Cuadro 2 los establecidos por la
European Society of Cardiology/European Society of Hypertension (ESH/
ESC).7, 8
Cuadro 1. Definicin y clasificacin de los niveles de presin arterial por el Seventh
Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Pressure (JNCVII)7
Categora

PAs (mmHg)

Normal

< 120

< 80

Prehipertensin

120 a 139

80 a 89

HAS estadio 1

140 a 159

90 a 99

HAS estadio 2

> 160

y/o

> 100

Modificado de

PAd (mmHg)

Cuadro 2. Definicin y clasificacin de los niveles de presin arterial por la European

Society of Cardiology/European Society of Hypertension (ESH/ESC)8
Categora

PAs (mmHg)

ptima

< 120

PAd (mmHg)
< 80

Normal

120 a 129

y/o

80 a 84

Normal-alta

130 a 139

y/o

85 a 89

HAS grado 1

140 a 159

y/o

90 a 99

HAS grado 2

160 a 179

y/o

100 a 109

HAS grado 3

180

y/o

110

Hipertensin
sistlica aislada

140

< 90

Modificado de8

El JNC VII define como presin arterial normal a los valores < 120/80
mmHg; sin embargo, para las guas europeas estos valores son indicativos
de presin arterial ptima, manteniendo como cifras normales a los
valores comprendidos entre 120 y 129 mmHg para PAs y 80 a 84 mmHg
para PAd. En la clasificacin de los estadios de hipertensin arterial, el
JNC VII maneja dos niveles, HAS estadios 1 y 2, mientras que la normativa
europea, adems de subclasificar el estadio 2 en HAS en grados 2 y 3,
mantienen la categora de hipertensin sistlica aislada para los valores
>140/< 90 mmHg; el tener esta categora es de gran ayuda por su alta
incidencia en los adultos mayores debido a la prdida de elasticidad de
las grandes arterias.
Las normativas europeas a la vez establecen la estratificacin del riesgo
cardiovascular bajo los trminos de riesgo bajo, moderado, alto y muy
alto (Cuadro 3), los cuales estn basados en la estimacin del riesgo a 10
aos, lo que representa una mortalidad < 15%, 15 a 20%, 20 a 30% y >
30%, de acuerdo con la escala de Framingham; y < 4% para riesgo bajo,
4 a 5% para riesgo moderado, 5 a 8% riesgo alto y > 8% riesgo muy alto
de acuerdo a la escala SCORE para estratificacin de
riesgo cardiovascular.8, 9

3 ms FR,
dao
orgnico
ubclnico,
sndrome
metablico o
diabetes

Riesgo
adicional
moderado

Riesgo
adicional
alto

Riesgo
adicional
alto

Riesgo
adicional
alto

Enfermedad
cardiovascular
o renal
establecida

Riesgo
adicional
muy alto

Riesgo
adicional
muy alto

Riesgo
adicional
muy alto

Riesgo
adicional
muy alto

Fisiopatologa. Son muchos los mecanismos fisiopatognicos que

han sido considerados en la gnesis de la hipertensin arterial, entre
ellos: genticos, neurognicos, humorales y de autorregulacin
que, al incrementar la actividad del sistema nervioso simptico, la
produccin de hormonas vasoconstrictoras y ahorradoras de sodio,
favorecen la produccin de angiotensina II y aldosterona y provocan
una disminucin en vasodilatadores tales como la prostaciclina,
xido ntrico y pptidos natriurticos y generan un aumento en el
gasto cardiaco y en las resistencias perifricas.

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) est implicado en el

control de la funcin cardiovascular y del equilibrio hidroelectroltico. Est
integrado por diferentes pptidos y enzimas que conducen a la sntesis
de angiotensina II.
La angiotensina II acta principalmente sobre receptores especficos,
clasificados como AT1 y AT2. Al actuar a travs de los receptores
AT, presentes en las membranas celulares, tiene la funcin de un
potente vasopresor; sin embargo, al estimular al receptor AT2 induce
vasodilatacin, favorece la excrecin de sodio e inhibe la proliferacin
celular. El bloqueo del receptor AT1 genera un incremento en la actividad
del receptor AT2 (Figura 1).10,11

Angiotensingeno
Angiotensina 1-12

Angiotensina I

Angiotensina 1-9

Angiotensina 1-7

Angiotensina II

Receptor
AT1

Angiotensina III
Receptor
AT2

Normal-alta

HAS grado
1

HAS grado
2

HAS grado
3

Riesgo
adicional
moderado

Riesgo
adicional
alto

Riesgo
adicional
moderado

Sin otros
FR

Riesgo
promedio

Riesgo
promedio

Riesgo
adicional
bajo

1 a 2 FR

Riesgo
adicional
bajo

Riesgo
adicional
bajo

Riesgo
adicional
moderado

Riesgo
adicional
muy alto

A la vez, la angiotensina II est implicada en el proceso de aterognesis

en distintos niveles (Figura 2).13-15

Sistema renina-angiotensina-aldosterona;
papel de la angiotensina II en la progresin
de la aterosclerosis

Vasoconstriccin, fibrosis, retencin hidrosalina

PA (mmHg)

Normal

Riesgo
adicional
muy alto

Modificado de8

Cuadro 3. Definicin y clasificacin de la HAS

Otros
factores
de riesgo
(FR), dao
orgnico o
enfermedad

Figura 1. Sistema renina-angiotensina-aldosterona y sus efectos sobre los

receptores AT1 y AT2. La renina, enzima secretada por las clulas renales del
aparato yuxtaglomerular acta sobre el angiotensingeno, globulina de origen
heptico, para convertirla en el decapptido angiotensina I, que se convierte en el
octapptido angiotensina II por la accin de la enzima convertidora de angiotensina
(ECA). A su vez, la enzima aminopeptidasa A (AMPA) produce la angiotensina III
a partir de la angiotensina II. La angiotensina III es un heptapptido que contiene
los ltimos 7 aminocidos de la angiotensina II, por lo que se le conoce tambin
con el nombre de angiotensina 2-8. La angiotensina IV o angiotensina 3-8, se
origina a partir de la angiotensina III por la aminopeptidasa N (AMPN). Tanto la
angiotensina II como la III pueden actuar sobre los receptores AT1 y ejercer las
acciones clsicas de vasoconstriccin, retencin de sodio y agua,proliferacin
celular, o bien, estimular a los receptores AT2 y ejercer los efectos contrarios. La
angiotensina 1-7 es un heptapptido que se produce a partir de la angiotensina 1
por accin de una endopeptidasa (ENP), o a partir de la angiotensina II a travs de
la ECA 2; sus propiedades son vasodilatadoras y antiproliferativas. En condiciones
fisiolgicas, el SRAA desempea un papel importante en la regulacin de la PA
y en la homeostasis hidrosalina; en condiciones patolgicas, su activacin as
como el aumento en los valores de angiotensina II, ayuda a la gnesis de procesos
cardiovasculares que aumentan la morbimortalidad del paciente.12,13

Riesgo
adicional
muy alto

Vasodilatacin,
inhibicin del
crecimiento
celular

Angiotensina IV

Receptor
AT4

Figura 2. En la regulacin de las resistencias vasculares intervienen factores

hormonales, neurohormonales (sistema nervioso simptico) y pptidos vasoactivos
como la adrenalina, noradrenalina y angiotensina II. En los pacientes hipertensos,
la regulacin de la resistencia vascular perifrica se eleva de manera progresiva
durante varias dcadas generando dao endotelial y remodelacin vascular. La
primera alteracin de la aterosclerosis se caracteriza por una disfuncin endotelial
que favorece la adhesin e infiltracin de los monocitos que en el subendotelio se
diferencian a macrfagos. La angiotensina II adems de generar vasoconstriccin a
travs de los receptores AT1, induce la liberacin de tromboxano A2 y endotelina-1
en clulas de msculo liso y endoteliales, lo que contribuye al aumento del estrs
oxidativo y de la disfuncin endotelial. Tambin altera la permeabilidad del endotelio
y favorece la infiltracin de leucocitos y macrfagos al espacio subendotelial.13,14

Factores de riesgo. La estimacin del riesgo cardiovascular se

basa principalmente en los antecedentes cardiovasculares y los
componentes del sndrome metablico (la hipertensin arterial PAs y la PAd -, la DM, el LDL, colesterol total, HDL, triglicridos

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y la obesidad son componentes del sndrome metablico). En el

Cuadro 4 se mencionan las variables clnicas que ms influyen como
factores de riesgo y pronstico.8

Debilidad, calambres,
tetania, fatiga,
parestesias,
hiperglucemia

Hipocalemia, cociente
aldosterona/renina > 50
ng/mL

HAS en edades <30 y >

50 aos; descontrol de la
HAS despus de un buen
control, empeoramiento
de la funcin renal, soplo
diastlico periumbilical

Radiorrenograma con
captopril, doppler duplex
de arterias renales y
arteriografa renal

HAS postural, ansiedad,

estreimiento o diarrea

Metanefrinas, cido
vanililmandlico y
catecolaminas urinarias

Sndrome de Cushing

Obesidad, cara de luna

llena, giba dorsal, acn,
estras abdominales
violceas

Cortisol libre, prueba de

dexametasona

Apnea obstructiva del

sueo

Antecedente de
ronquidos o respiracin
anormal durante el sueo,
trastornos del sueo

Oximetra nocturna,
polisomnografa

Aldosteronismo

Cuadro 4. Factores de riesgo y pronstico

Factores de riesgo

Dao subclnico a rgano blanco

Cifras de PAs y PAd

Presin del pulso (en el anciano)
Edad (H > 55 aos, M > 65 aos)
Tabaquismo
Dislipidemia:
CT > 190 mg/dL o
c-LDL >115 mg/dL o
c-HDL: H < 40 mg/dL, M < 46
mg/dL o
TG > 150 mg/dL
Glucemia plasmtica en ayuno
alterada: 102 a 125 mg/dL
Alteracin en la prueba de
tolerancia oral a la glucosa
Obesidad abdominal: permetro de
cintura > 102 cm (H) o > 88 cm (M)
Historia familiar de enfermedad
cardiovascular precoz (H < 55 aos,
M <65 aos)

Hipertrofia ventricular izquierda

(HVI):
ECG: Sokolow-Lyon > 38 mm;
Cornell >
240 mm*ms o
Ecocardiografa: IMVI 125 g/
m2 (H), 110 g/m2 (M)
Placas de ateroma o
engrosamiento de la pared
carotdea (grosor ntima-media >
0.9 mm)
PA con ndice tobillo-brazo < 0.9
Aumento leve de la creatinina
plasmtica:
H: 1.3 a 1.5 mg/dL
M: 1.2 a 1.4 mg/dL
Disminucin de la tasa de filtracin
glomerular (< 60 mL/min/1.73 m2)
o del aclaramiento de creatinina (<
60 mL/min)
Microalbuminuria (30 a 300
mg/24 h) o aumento del cociente
albmina/creatinina:
22 (H)
o 31 (M) mg/g creatinina

Enfermedad cardiovascular o renal

establecidas

Diabetes mellitus

Glucosa plasmtica en ayuno

126 mg/dL en ms de una
determinacin
Glucosa tras sobrecarga oral > 198
mg/dL

Cerebrovascular: evento
isqumico, hemorragia cerebral,
evento isqumico transitorio
Cardiaca: infarto del miocardio,
angina, revascularizacin coronaria,
insuficiencia cardiaca
Renal: nefropata diabtica,
proteinuria (> 300 mg/24 h),
insuficiencia renal (creatinina > 1.5
mg/dL (H) o > 1.4 mg/dL (M)
Enfermedad arterial perifrica
Retinopata avanzada: hemorragias
o exudados, edema de papila

Modificado de8

Valoracin integral del paciente. Adems de determinar el grado

de hipertensin, se debe valorar la existencia de dao a rgano
blanco, evaluar la presencia de otras comorbilidades y diagnosticar
o descartar otras posibles causas de la hipertensin arterial (Cuadro 5).
Cuadro 5. Datos indicativos de la presencia de HAS secundaria
(AHA 2002)16-18
Enfermedad especfica

Cuadro clnico

Estudios especiales

Nefropata y trastornos
renovasculares

Datos de uremia, edema,

nuseas, anemia,
debilidad, hematuria,
clculos renales, riones
poliqusticos, diabetes
mellitus

Ecografa, anlisis de
orina, depuracin de
creatinina, proteinuria

Coartacin de la aorta

HAS severa en
pacientes jvenes,
disminucin o ausencia
de pulsos perifricos en
extremidades inferiores

Radiografa del trax,

tomografa computarizada

TSH, T4

Alteraciones tiroideas

Disminucin de peso,
crecimiento tiroideo,
diarrea, intolerancia al
calor, hiperactividad,
bocio, soplo carotdeo,
taquicardia, exoftalmos,
temblor fino

Hipertensin renovascular

Feocromocitoma

Otras causas

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Pas en la poblacin, da lugar a una reduccin de 14% de la mortalidad por

EVC, de 9% de la mortalidad por cardiopata coronaria y una disminucin
de 7% en la mortalidad por cualquier otra causa (Cuadro 6).7
Cuadro 6. Disminucin de la mortalidad de acuerdo a disminucin en
niveles de PA sistlica
Disminucin de PA
sistlica

Reduccin de mortalidad
por evento vascular
cerebral

Reduccin de mortalidad
por cardiopatia coronaria

2 mmHg

- 6%

- 4%

3 mmHg

- 8%

- 5%

5 mmHg

- 14%

- 9%

Modificado de7

Uropata obstructiva,
enfermedades de la
paratiroides

Modificado de16-17

Tratamiento farmacolgico de la HAS

Existe una gran variedad de familias de antihipertensivos, con
caractersticas propias y distintos mecanismos de accin (Cuadro 8).
El xito del tratamiento antihipertensivo consiste en la reduccin de las
cifras de PA a valores inferiores a los de las metas establecidas (< 140/90,
o < 130/80 mmHg en pacientes diabticos o nefrpatas). En promedio, el
manejo con los antihipertensivos disminuye de 8 a 10 mmHg la PAs y de
4 a 7 mmHg la PAd.10 Una cantidad importante de estudios ha evaluado
prcticamente a todos los medicamentos antihipertensivos en diversas
condiciones, y aunque en trminos generales se puede decir que con la
excepcin del uso de los -bloqueadores inmediatamente despus de
un infarto agudo del miocardio, y un efecto adicional de los antagonistas
del calcio en la proteccin del EVC, todas las clases de antihipertensivos
tienen un efecto similar para reducir eventos cardiovasculares y
cerebrovasculares bajo la premisa de una reduccin similar de las cifras
de presin arterial.23
Sin embargo, los resultados de diversos estudios muestran ventaja
de algunas familias en situaciones especiales, ya sea en la reduccin
de mortalidad, o de complicaciones fatales o no fatales, o prevencin
de dao a rgano blanco, o se aprovecha un efecto adicional del
antihipertensivo que aporta una extra adicional para el manejo del
padecimiento concomitante, entonces esa situacin se considera una
indicacin para el uso de ese grupo de medicamentos (Cuadro 9).7,24
Cuadro 8. Clases de antihipertensivos

Las mediciones de la presin arterial se deben realizar de acuerdo con

las recomendaciones de la American Heart Association (AHA), las cuales
consisten en medir la PA en posicin de pie y sedente, con el fin de
descartar hipotensin ortosttica (disminucin de ms de 20 mmHg
en la sistlica y/o 10 mmHg en la diastlica).2 Cuando se sospecha el
diagnstico de hipertensin arterial, se debe medir la TA en ambos
brazos; si la diferencia en las lecturas entre los brazos es mayor a los
20 mmHg, se debe repetir la medicin, si la diferencia en las lecturas
permanece mayor de 20 mmHg entre los brazos (en la segunda lectura)
las mediciones subsecuentes se debern registrar en el brazo con mayor
presin.19
El ecocardiograma, el Doppler vascular renal y carotdeo son de utilidad
para evaluar la masa ventricular izquierda, la estenosis de las arterias
renales o para identificar ateromatosis subclnica, respectivamente.2
El monitoreo ambulatorio de la presin arterial (MAPA) est indicado en
las siguientes situaciones: 2

Sospecha de hipertensin de bata blanca.

Si la PA medida en consultorio es de 140/90 mmHg o mayor, para
confirmar el diagnstico de hipertensin.
Sospecha de hipertensin enmascarada o de hipertensin refractaria
Bsqueda de episodios de hipertensin o de hipotensin.
Aunque la presin arterial es normal, el paciente tiene diversos
factores de riesgo (p. ej., apnea obstructiva del sueo en donde
hay elevaciones de la PA cuando se genera un aumento del tono
simptico durante los periodos de apnea).
A pesar de que hay un buen control de la PA, el dao al rgano
blanco persiste.
Se desea valorar la PA por 24 horas, sobre todo en pacientes en
quienes se sospecha no presentan el patrn circadiano normal de
oscilacin de PA.
Durante la noche, es esperable se presente un descenso de la PA
>10-20%, lo cual ocurre en los pacientes denominados dippers o
respondedores; a diferencia de los nondippers, extreme dippers o
reverse dippers. En los primeros, el descenso nocturno esperable de la
PA est ausente, los extreme dippers presentan una disminucin de la
PAs nocturna > 20%, y en los reverse dippers los niveles de PAs son
mayores en la noche que durante el da. Esta falta del descenso normal
de la PAs nocturna se ha considerado como un factor predictivo de mayor
riesgo cardiovascuar, por ello su importante diagnstico mediante el MAPA.

Importancia del control de la presin arterial

La disminucin de la PA disminuye la morbilidad y mortalidad de los
pacientes afectados. Se ha estimado que una reduccin de 5 mmHg de la

Figura 3. Relacin de evento vascular cerebral por grupos de edad acorde a

elevaciones en la presin arterial sistlica y diastlica. Modificado de7

Mortalidad cardiovascular

Tal y como ya se mencion, conforme la poblacin aumente la prevalencia
de HAS se incrementar, a menos que puedan establecerse medidas
preventivas amplias y efectivas. La relacin entre la alteracin en las
cifras de la PA y el riesgo cardiovascular es consistente e independiente
de otro tipo de factores: mientras ms elevados sean los valores de
la PA, mayor ser el riesgo para EVC, insuficiencia cardiaca, infarto del
miocardio y nefropata (Figura 3, Cuadro 7).20
La relacin entre las cifras de PA y el riesgo cardiovascular est presente
en todos los grupos de edad, jvenes o ancianos, as como en aquellos
con complicaciones coronarias previas, e incluso en sujetos con corazn
sano. Al respecto, en el JNC VII Report se ha propuesto una clasificacin
de los valores de PA estrechamente relacionados con complicaciones
asociadas con riesgo cardiovascular, incluida la muerte del paciente
(Cuadro 7).20-22
Cuadro 7. JNC VII Report: prehipertensin, hipertensin y riesgo
cardiovascular asociado en personas mayores de 18 aos de edad.20
Complicaciones
asociadas con los
valores de la PA

PA normal
< 120/80 mmHg
n (% anual)

Prehipertensin
120 a 139/80 a 89
mmHg
n (% anual)

HAS
> 140/> 90 mmHg
n (% anual)

Muerte
cardiovascular

83 (0.07)

219 (0.12)

510 (0.32)

Infarto agudo del

miocardio (IAM)

177 (0.14)

442 (0.24)

770 (0.48)

Evento vascular
cerebral (EVC)

137 (0.11)

407 (0.22)

778 (0.49)

Insuficiencia
cardiaca
(disfuncin
ventricular sistlica
o diastlica)

137 (0.11)

351 (0.19)

848 (0.53)

Cualquier evento
cardiovascular

442 (0.35)

Modificado de20

1 196 (0.66)

253 (1.41)

Clase

Nombre

Dosis habitual
mg/d*

Posologa diaria

Diurticos
tiazdicos

Hidroclorotiazida

25 a 50

Diurticos
similares a
tiazdicos

Clortalidona
Indapamida

12.5 a 25
1.25 a 2.5

1
1

Antagonistas de
aldosterona

Espironolactona

50 a 100
25 a 50

1
1

Atenolol
Bisoprolol
Metoprolol
Metoprolol ZOK
Nadolol
Propranolol
Propranolol LA
Timolol

25 a 100
2.5 a 10
50 a 100
50 a 100
40 a 120
40 a 160
60 a 180
20 a 40

1
1
1a2
1
1
2
1
2

y
-bloqueadores
combinados

Nevibolol
Carvedilol

12.5 a 50

Inhibidores de la
ECA

Benazepril
Captopril
Enalapril
Fosinopril
Lisinopril
Perindopril
Quinapril
Ramipril
Trandolapril

10 a 40
25 a 100
5 a 40
10 a 40
10 a 40
4a8
10 a 80
2.5 a 20
1a4

1
2a3
2
1a2
1
1
1
1
1

Antagonistas
del receptor a
angiotensina II

Candesartn
Irbesartn
Losartn
Telmisartn
Valsartn
Azilsartn

8 a 32
150 a 300
50 a 100
80 a 160
80 a 320
40 a 80

1
1
1a2
1
1a2
1

Calcioantagonistas no
DHP*

Diltiazem AP
Verapamilo
Verapamilo
Retard

180 a 420
80 a 320
120 a 480

1
1a2
1

Amlodipino
Felodipino
Isradipino SRO
Nifedipino larga
duracin
Lacidipino
Lercanidipino

2.5 a 10
2.5 a 10
2.5 a 10
30 a 60

1
1
1a2
1

2a8
10 a 20

1a2
1a2

Doxazosin
Prazosin
Terazosin

1 a 16
2 a 20
1 a 20

1
2a3
1a2

Betabloqueadores

Calcioantagonistas DHP

Antagonistas 1adrenrgicos

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Agonistas 2
centrales

Clonidina
Metildopa

0.1 a 0.8
250 a 1000

2
2

Vasodilatadores
directos

Hidralazina

25 a 100

Inhibidores
directos de renina

Aliskiren

150 a 300

Nombre sistemtico (IUPAC):*

2-Cloro-5-(1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-il)benzene-1-sulfamida
Frmula molecular:
C14H11C N2O4S
Disponibilidad oral:
~65%

Modificado de7,24
*DHP dihidropiridinas

Semivida plasmtica:
47 horas

Cuadro 9. Indicaciones forzadas de los frmacos

antihipertensivos por patologa

Va de eliminacin:
~65% renal
~10% biliar

FRMACO
Indicacin
forzada

Falla cardiaca

Estudios clnicos de base

Diurtico

Posterior a
infarto del
miocardio
Enfermedad
coronaria de
alto riesgo

Diabetes

IECA

ARA II

BCC

*
*

Enfermedad
renal crnica
Prevencin
de
recurrencia
de EVC

BB

*
*

*
*
*

*
*

AA

ACC/AHA Heart Failure

Guideline, MERIT-HF,
COPERNICUS, CIBIS,
SOLVD, AIRE, TRACE,
ValHEFT, RALES, CHARM

ACC/AHA Post-MI
Guideline, BHAT, SAVE,
Capricorn, EPHESUS

ALLHAT, HOPE, ANBP2,

LIFE, CONVINCE, EUROPA,
INVEST

NKF-ADA Guideline, UKPDS,

ALLHAT
NFK Guideline, Captopril
Trial, RENAAL, IDNT REIN,
AASK

Estructura qumica

* IUPAC: International Union of

Pure and Applied Chemistry: Unin
Internacional de Qumica Pura y
Aplicada

Figura 3. Estructura qumica de la clortalidona. Modificado de26

Se ha considerado tradicionalmente que la hidroclorotiazida y la

clortalidona, son frmacos semejantes e incluso intercambiables;
sin embargo, hay varios estudios que demuestran la superioridad y
diferencias de la clortalidona sobre la hidroclorotiazida.26 Aunque ambos
frmacos tienen un grupo SO2NH2 (sulfonamida) que les permite
interaccionar con el in zinc (Zn++) de la anhidrasa carbnica (AC) [la cual
genera reabsorcin de bicarbonato y eliminacin de hidrogeniones], la
clortalidona es un inhibidor ms potente de las isoenzimas de la AC en
comparacin con la hidroclorotiazida; al parecer esta diferencia es lo que
genera mayor beneficio cardiovascular hacia la clortalidona.27 Se piensa
que este beneficio se debe a que la clortalidona no posee el ensamblaje
dixido de benzotiadiazina como la hidroclorotiazida, por lo que tampoco
se le considera como un diurtico tiazdico (Figura 5).27

PROGRESS

AA= antagonista de aldosterona; ARA II= antagonista de los receptores

de angiotensina II; BB= beta bloqueador; BCC= bloqueador de canales de calcio;
IECA= inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Modificado de7

Diurticos

Los diurticos generan diuresis al inhibir la reabsorcin de NaCl en la

nefrona, lo que genera adems natriuresis. Tienen ms de 50 aos de
uso clnico en el manejo de la HAS y son efectivos como monoterapia.
De este grupo, las tiazidas, como clorotiazida e hidroclorotiazida, fueron
los antihipertensivos ms usados. Como grupo, sus efectos sobre el
metabolismo lipdico y glucmico, los cambios en el potasio srico que
favorecan la aparicin de arritmias cardiacas, han reducido su uso.25,26
Los diurticos tiazdicos y los ahorradores de potasio son diurticos
distales. Los primeros son un poco ms dbiles que los de asa ya
que en el sitio en el que actan hay menos NaCl para reabsorber.
La espironolactona, un diurtico ahorrador de potasio, disminuye el
nmero de canales de sodio al inhibir de manera competitiva a la
aldosterona, mientras que el amiloride y el triamtereno lo hacen de
manera directa.
La clortalidona es una benzotiadiazina diurtica de larga duracin (Figura
4). Acta sobre el tbulo contorneado distal de la nefrona inhibiendo
la resorcin de NaCl (como inhibidor del l cotransportador Na+-Cl-) y
promueve la resorcin de Ca++. El efecto diurtico de la clortalidona se
debe a la inhibicin de la reabsorcin en este sitio, lo que conduce un
incremento en la excrecin de agua. Se destaca por su vida media larga
(hasta 60 horas si es administrada por tiempo prolongado).

Figura 5. Estructura qumica de la hidroclorotiazida. La hidroclorotiazida y la

clortalidona poseen el grupo sulfonamida, el cual les permite interactuar con el
in activo de Zn++ de la AC. Sin embargo, la clortalidona no posee el ensamblaje
dixido de benzotiadiazina (sealado en lneas punteadas) caracterstico de las
tiazidas. Las diferencias estructurales son las que permiten que la interaccin con
la AC sea ms potente para la clortalidona y tenga mayor beneficio cardiovascular.
Modificado de27

En los ltimos aos se han realizado varios estudios que aaden nuevos
matices referentes al uso de diurticos tiazdicos como hidroclorotiazida
y no tiazdicos como clortalidona, lo que ha suscitado cierto debate.
El primer estudio que encontr superioridad de la clortalidona sobre la
hidroclorotiazida fue el Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), el
cual demostr que los pacientes que recibieron clortalidona tuvieron
21% menor riesgo de presentar eventos cardiovasculares (ECV) que
quienes recibieron hidroclorotiazida, por ello que se recomienda que
sea el diurtico preferido para el manejo de la hipertensin en pacientes
hipertensos de alto riesgo. El Comit del ensayo recomend clortalidona,
teniendo una dosis mxima de 50 mg/da.28
Posteriormente se public un seguimiento a 22 aos de los pacientes
incluidos en el estudio Systolic Hypertension Elderly Program (SHEP),
a quienes se les recomend continuar con el manejo activo a base
de clortalidona (12.5 a 25 mg/da), lo que logr un incremento en la

EDARBI-CLD (Azilsartn medoxomilo ms clortalidona) Monografa cientfica

expectativa de vida respecto a la mortalidad cardiovascular de un da por

cada mes de tratamiento, lo cual es importante si consideramos que se
trataba de pacientes con un promedio de 72 aos de edad al inicio del
estudio.29 En el mismo estudio se observ una disminucin de 36% de
EVC a cinco aos de tratamiento.30
De manera reciente dos estudios que contribuyeron por la disparidad de
sus resultados- al debate sobre el uso de clortalidona o hidroclorotiazida,
fueron el Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) y el Second Australian National Blood Pressure
Study (ANBP2), ya que mientras el ALLHAT a 10 aos report una
morbimortalidad cardiovascular y por EVC idntica al comparar un inhibidor
de enzima convertidora (lisinopril) y un calcioantagonista (amlodipino)
con clortalidona y no con hidroclorotiazida, incluso en pacientes que
desarrollaron diabetes; y un beneficio superior de clortalidona respecto
a amlodipino para reduccin de muerte cardiovascular y eventos
cardiovasculares no fatales, as como para prevenir insuficiencia cardiaca;
ANBP2 (que utiliz hidroclorotiazida), encontr que el manejo con el
inhibidor de enzima convertidora fue superior a la tiazida para reducir
la mortalidad, otra evidencia, aunque indirecta, de las diferencias entre
ambos diurticos favorable a clortalidona.28
En el ao 2011 se realiz un anlisis retrospectivo del estudio MRFIT
debido a la controversia surgida ante el uso de hidroclorotiazida y
clortalidona, el cual volvi a demostrar el beneficio de clortalidona en
pacientes con riesgo de cardiopata. Se demostr que los pacientes que
recibieron clortalidona presentaron un RR del 0.51 de ECV (IC 95% 0.43
a 0.61, p< 0.0001) y los que recibieron hidroclorotiazida tuvieron un RR
del 0.65 (IC 95% 0.55 a 0.75, p< 0.0001) vs. aquellos pacientes que no
recibieron ningn tratamiento. Al comparar ambos frmacos se evidenci
un riesgo similar de ECV (p< 0.0016). Sin embargo, el tratamiento
con clortalidona gener mayor disminucin en la PAs (p< 0.0001), en
colesterol total (p< 0.0001), en lipoprotenas de baja densidad (LDL) (p<
0.0009) y en niveles sricos de potasio (p< 0.0003).31
Un grupo de investigadores del Carver College of Medicine de la
Universidad de Iowa en el 2004 comenz a realizar comparaciones entre
clortalidona e hidroclorotiazida, encontrando que a pesar de su gran
semejanza farmacolgica, la clortalidona muestra mayores beneficios, tal
y como lo demostraron en la regresin de la hipertrofia ventricular izquierda
(HVI) demostrada por electrocardiograma en pacientes hipertensos que
recibieron este frmaco vs. los que recibieron hidroclorotiazida.32
Mediante MAPA, la clortalidona a dosis de 12.5 a 25 mg genera mayor
disminucin de la PA, si se compara con hidroclorotiazida a dosis de 25
a 50 mg, sobre todo por una mayor reduccin de la misma en horario
nocturno (por su semivida larga), sin mostrar una diferencia en los niveles
de hipokalemia.33 Un metaanlisis publicado recientemente elaborado
con el fin de evaluar la eficacia antihipertensiva mediante evaluacin
con MAPA de la hidroclorotiazida a dosis de 12.5 a 25 mg/da y otros
antihipertensivos, ha demostrado un menor efecto hipotensor de
hidroclorotiazida en comparacin con IECA (4.45 mmHg de diferencia
en la PAs), con ARA II (5.13 mmHg), calcioantagonistas (4.47 mmHg)
y betabloqueadores (6.19 mmHg); sin embargo, estas diferencias no
fueron observadas en la medicin de la PA en el consultorio, hecho que
guarda relacin con la menor semivida de la hidroclorotiazida que pierde
eficacia en el periodo nocturno.34
Un metaanlisis realizado con 29 estudios de clortalidona y 108 de
hidroclorotiazida, compar los efectos en los niveles de PAs de los
dos frmacos administrados a dosis de 12.5 a 25 mg. La clortalidona
demostr mayor eficacia en la reduccin de la PAs (p< 0.05) frente a
hidroclorotiazida cuando se utilizaba en monoterapia y a dosis bajas. El
riesgo de generar hipokalemia fue similar en ambos grupos de estudio.35
Esta diferencia en resultados a favor de clortalidona parece deberse
no solamente a la mayor potencia antihipertensiva, pues produce
una mayor disminucin en la presin arterial sistlica cuyo efecto es
consistente por ms de 24 h,31 o a que tiene la capacidad de inhibir a la
AC, o a su mayor volumen de distribucin y vida media larga; ya que ha
demostrado ser ms eficaz que las tiazidas para reducir la expresin de
diversas protenas que pueden influir en la patognesis de la enfermedad
cardiovascular, tales como el factor de crecimiento vascular endotelial C
y el factor transformante de crecimiento 3, involucrados en la fibrosis
y la remodelacin cardiaca.35 Asimismo, ha demostrado reducir la
agregacin plaquetaria, la permeabilidad vascular y la promocin de la
angiognesis.26 Su mayor talento para generar xido ntrico le confiere

una mayor capacidad vasodilatadora y un mayor efecto cardioprotector,26

lo que potencialmente explicara los resultados de estudios como SHEP
y ALLHAT a favor de la clortalidona.
En pacientes hipertensos no diabticos con sndrome metablico, la
clortalidona demostr mejorar la funcin endotelial, revertir la estructura
arteriolar anormal y disminuir la frecuencia de escape transcapilar de
albmina.36
El inicio de accin de clortalidona se da a las 2horas de su administracin
oral, y el pico de su concentracin plasmtica se da entre las 2 y 6 horas
posteriores a su toma. Una ventaja adicional de clortalidona es que su
respuesta farmacodinmica tiene un efecto mayor debido a su vida
media larga (29 a 55 horas), la cual se debe a su acumulacin en los
eritrocitos.37 Esto permite su administracin una vez al da, facilitando el
control de la hipertensin; a diferencia de la hidroclorotiazida que no tiene
una vida media tan larga (8 a 15 horas en dosis acumuladas), por lo que
debe administrarse dos veces al da (ver Cuadro 10).26,37
Tambin la mayor dosis de clortalidona, mayor es el acmulo de su
efecto diurtico y mayor la activacin del SRAA.38 Algunos estudios han
establecido que 25 mg de clortalidona generan una reduccin aproximada
de 16/8 mmHg.39Adems, clortalidona es 1.5 a 2 veces ms potente que
hidroclorotiazida principalmente en su efecto de disminuir la presin
arterial durante la noche y brinda mayor proteccin cardiovascular que la
obtenida con hidroclorotiazida.26
CUADRO 10. Combinaciones de antihipertensivos

Tiempo de
inicio de
accin (h)

Pico de vida
media (h)

Tiempo de duracin del efecto

(h)

Dosis nica

Dosis
acumulada

Clortalidona

2-3 h

2-6 h

24 a 48

48 a 72

Hidroclorotiazida

2h

4-6 h

12

16 a 24

Como grupo, los diurticos tiazdicos administrados a dosis elevadas
(p. ej., hicroclorotiazida 100 mg/da), se han asociado con efectos
secundarios tales como calambres musculares, disfuncin erctil,
elevacin de las concentraciones de cido rico, hipomagnesemia e
hipokalemia. Otros efectos secundarios se relacionan con elevacin
de las LDL, adems de incremento en la intolerancia a la glucosa e
hiperinsulinemia. Aunque estos efectos pueden minimizarse reduciendo
las dosis, se ha reportado que la clortalidona produce menores
elevaciones de colesterol total, LDL y de glucosa que los producidos por
la hidroclorotiazida.28
En tanto que los diurticos tiazdicos se han mantenido como uno de
los pilares del tratamiento antihipertensivo en pacientes con funcin
renal normal, los diurticos de asa son en general considerados menos
eficaces que los tiazdicos en casi todas las formas severas de HAS y en
aquellas relacionadas con alteracin renal.40 Los efectos adversos de
los tiazdicos se intensifican de manera progresiva conforme se usan a
dosis mayores.
El estudio ALLHAT ha proporcionado pruebas vlidas que demuestran
que los diurticos tiazdicos son el mejor tratamiento inicial para la
hipertensin no complicada, conclusin apoyada por el JNC VII.

EDARBI-CLD (Azilsartn medoxomilo ms clortalidona) Monografa cientfica

EDARBI-CLD (Azilsartn medoxomilo ms clortalidona) Monografa cientfica

Bloqueadores

Inhibidores directos de renina

Edarbi (azilsartn medoxomilo)

Los bloqueadores del receptor adrenrgico reducen la PA al disminuir el

gasto cardiaco, la fuerza de contraccin miocrdica, la frecuencia cardiaca
y la actividad plasmtica de renina. Son de utilidad en el manejo de la
hipertensin asociada a angina de pecho, en la reduccin de la mortalidad
en el periodo posinfarto y en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca;
este ltimo beneficio se atribuye sobre todo a los cardioselectivos a
dosis bajas.25
Los efectos secundarios ms frecuentes son de tipo metablico, lo que
aunado a la falta de eficacia para reducir eventos cardiovasculares, ha
limitado su uso. Estn contraindicados en el embarazo.25
El carvedilol y nebivolol de los Bloqueadores ms nuevos, los cuales
poseen una actividad vasodilatadora, tienen menores efectos adversos
que los de la generacin anterior, as como menor efecto en los
parmetros metablicos.26

Aliskiren es el nico agente disponible de esta familia. Es un inhibidor

directo de la renina, dando como resultado el bloqueo de la conversin
de angiotensingeno a angiotensina II, su principal ventaja es un bloqueo
ms completo y prolongado del eje renina angiotensina, su potencia
antihipertensiva es similar a los dems agentes. Se ha observado que no
presenta, como los IECA o los ARA II, una elevacin de la renina, por lo
que el riesgo de generar nefropata es menor. Sus efectos secundarios
son: rash, hiperpotasemia, diarrea, elevacin de la creatinina, tos, y
rabdomilisis entre otras.25,26

Azilsartn medoxomilo es un novedoso ARA II selectivo para el receptor

AT1, que ha demostrado en los estudios clnicos una potencia inusual
como antagonista del receptor AT1 de la angiotensina II.47

Bloqueadores 1 adrenrgicos
Actan como antagonista competitivo de las catecolaminas en los
receptores 1 de arteriolas y vnulas, generando una disminucin de
las resistencias perifricas, y causando consecuentemente un descenso
de la presin arterial debido a sus acciones vasodilatadoras. Su efecto
mayor es sobre la presin diastlica.
Su efecto secundario ms frecuente es fenmeno de la primera dosis
el cual consiste de una hipotensin postural brusca y severa, adems
de taquicardia seguida de sncope y prdida del estado de alerta.
Otros efectos son: mareos, palpitaciones, fatiga, nuseas, cefalea e
incontinencia urinaria, entre otros. Este frmaco presenta una accin
positiva frente a la hipertrofia prosttica, por lo que ha sido recomendado
su uso en pacientes con esta patologa.10, 41

Agonistas 2
Tambin conocidos como simpaticolticos al estimular los receptores
adrenrgicos centrales, disminuyendo la resistencia perifrica al inhibir
la corriente simptica de salida; pueden ser de utilidad en pacientes
con neuropata autonmica que presentan grandes variaciones en la
PA por denervacin en los barorreceptores.10 Sus efectos secundarios
son: angina, hipotensin ortosttica, edema, signos de insuficiencia
cerebrovascular, vasculitis, mareo, somnolencia, cefalea, depresin,
parkinsonismo, rash, ginecomastia, hiperprolactinemia, impotencia,
lupus like y hepatitis, entre otros.42

Calcioantagonistas

Antagonistas de los receptores de angiotensina II

Reducen la resistencia vascular ya que disminuye el Ca++ intracelular

al bloquear los canales tipo L. Existen fundamentalmente dos grandes
grupos de estos agentes, dihidropiridnicos (nifedipino, amlodipino,
felodipino) y no dihidropiridnicos (verapamil, diltiazem). Son
especialmente tiles en el manejo de la hipertensin sistlica aislada,
y son los agentes que reducen ms el riesgo de EVC. Tiene un efecto
neutro en la DM, dislipidemia y el retraso o regresin de la ateroesclerosis
carotdea o coronaria.25,26

Inhibidores de enzima convertidora

de angiotensina
Disminuyen la produccin de angiotensina II, elevan los niveles de
bradicinina y disminuyen la actividad del sistema nervioso simptico. Su
funcin es inhibir la enzima convertidora de angiotensina que hidroliza la
angiotensina I en angiotensina II (siendo sta ltima mucho ms activa),
de este modo atenan la respuesta de la angiotensina II o la suprimen.
Son frmacos altamente selectivos. Sus principales ventajas son la
prevencin de complicaciones cardiacas y renales, tambin tienen un
perfil metablico benfico al reducir resistencia a la insulina.25,26
Sus efectos secundarios son: hipotensin, tos, hiperpotasemia,
insuficiencia renal aguda y teratognesis.

En la Figura 7 se ilustra la frmula sucinta, la frmula desarrollada (nombre

sistemtico) y la estructura qumica de azilsartn. Como se aprecia
en la figura, su estructura qumica es muy similar a la de irbesartn,
olmesartn, losartn y valsartn, pero sobre todo a candesartn; sin
embargo, en lugar de tener el anillo tetrazol de ste, tiene el anillo 5-oxo1,2,4-oxadiazol.35 Esta diferencia permite que azilsartn sea menos cido
y ms lipoflico. Al igual que los otros ARA II, tiene una afinidad por el
receptor AT1 10,000 a 30,000 veces mayor que por el receptor AT2.

Tras el conocimiento de la importancia de la regulacin de la PA a travs

del SRAA as como del equilibrio hidroelectroltico, la aparicin de los
IECA contribuy a un gran avance en la farmacologa cardiovascular.
Sin embargo, con la aparicin de los antagonistas de los receptores de
angiotensina II (ARA II), la perspectiva del tratamiento se ha ampliado.
Los ARA II, (en ingls ARB: angiotensin II receptor blockers) fueron
originalmente aprobados como agentes antihipertensivos en 1994, y
desde esa fecha el nmero de ARAII disponibles comercialmente se ha
incrementado sustancialmente. Los ARAII son prescritos, sobre todo,
debido a que se les reconoce su adecuada tolerabilidad, su posibilidad de
utilizarlos una vez al da y su eficacia para reducir la PA.43,44 Ms an, se
considera a los ARAII como agentes de primera lnea para el tratamiento
de la HAS y la prevencin de sus complicaciones cardiovasculares
(EVC, infarto agudo del miocardio, insuficiencia cardiaca), as como en
nefropata en pacientes hipertensos con DM2.38
Los ARAII producen un bloqueo competitivo (losartn) y no competitivo
(azilsartn, olmesartn) selectivo de los receptores AT1 de la angiotensina
II, ya que las principales acciones fisiopatolgicas de la HAS se ejercen
sobre este receptor. Su afinidad por este receptor es de 10,000 a 30,000
veces mayor que por el AT2. Ms an, en presencia de un ARAII, la
angiotensina II estimula a estos ltimos receptores, lo que resulta
benfico debido a que aumenta la liberacin de xido ntrico (ON),
bradicinina, prostaglandinas (PGE2, PGI2), hay inhibicin de la proliferacin
de clulas musculares cardiacas y endoteliales, y hay vasodilatacin de
la arteriola aferente (AT2) y eferente renal (AT1) por lo que no se modifica
la tasa de filtracin glomerular (a diferencia de los IECA), entre otros
beneficios (Figura 6).45
El bloqueo del SRA por medio de ARAII involucra ventajas en vista de
sus efectos especficos vasculares y antiateroesclerticos, los cuales
contribuyen con una proteccin renal y cardiovascular idnea en
pacientes con enfermedad cardiovascular o con riesgo de sta.46

AT II

rAT 1

Vasoconstriccin
Proliferacin celular
Estrs oxidativo
Disfuncin endotelial
Aterosclerosis
Hipertrofia vascular
Hipertrofia VI
Proteinuria

agonismo inverso

rAT 2
ON
PGE2, PGI2,
Bradicinina
Proliferacin clulas
musculares cardiacas
y endoteliales
Vasodilatacin arteriolar
aferente renal

Figura 6. Mecanismo de accin de los ARA II. Bloqueo del receptor AT1 y agonsimo
inverso sobre el receptor AT2.
Modificado de44

Figura 8.Tiempo de disociacin del receptor AT1 de diversos ARA posterior al retiro
del frmaco. *p<0.05.
Modificado de48

Nombre sistemtico (IUPAC):*

(5-Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)
metil 2-etoxi-1-{[2-(5-oxo4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol3-yl)bifenil-4-il]metil}-1Hbenzimidazol-7- Carboxilato
monopotsico y
1H-Benzimidazol-7-cido
carboxlico, 1-[[2-(2,5-dihidro5-oxo- 1,2,4-oxadiazol-3-il)
[1,1-bifenil]-4-il]metil]-2-etoxi-,(5metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metil
ster, sal potsica
Frmula molecular:
C30H24N4O8 (azilsartn
medoxomilo)

Estructura qumica

* UPAC: International Union

of Pure and Applied Chemistry:
Unin Internacional de Qumica
Pura y Aplicada

Figura 7.Estructura qumica de azilsartn medoxomilo con su anillo 5-oxo-1,2,4oxadiazol (sealado en lneas punteadas).
Modificado de35

Actividad antihipertensiva. Azilsartn est indicado para el

tratamiento crnico de la HAS, y fue autorizado por la FDA tomando
como base el criterio de eficacia primaria de reduccin de la PAs
ambulatoria en el transcurso de 24 horas, ms que el tradicional
anlisis de consultorio enfocado en la disminucin de la PAd.28
Tambin ha sido aprobado por la EMEA.48 Ha demostrado disminuir
la PA durante 24 horas de forma superior a otros ARA II. 49,50
Actualmente se le considera como un agente de primera eleccin
para el tratamiento de la HAS idioptica grados 1 y 2. Asimismo,
constituye una opcin adecuada en pacientes en los que estn
contraindicados otros frmacos o cuya tolerabilidad a ellos es baja, por
ejemplo los IECA, que pueden provocar tos seca en estos pacientes.51
Es el ARAII que presenta una disociacin ms lenta y prolongada
al receptor AT1, por lo que su efecto antihipertensivo es potente y
prolongado, lo que genera un control consistente sobre la variabilidad
de la PA (Figuras 8 y 9). Este beneficio se da por el grupo carboxilo
que presenta en la posicin 7 del anillo benzimidazlico.51

Figura 9. La variabilidad de la PA es un fuerte predictor de infarto miocrdico.

Azilsartn ha mostrado ejercer menor variabilidad y mayor reduccin de la PAs
medida por MAPA que valsartn y olmesartn.
Modificado de48

En estudios en los que se han comparado los efectos teraputicos de

diferentes agentes antihipertensivos, los resultados han sido favorables
para azilsartn, lo cual ha llevado a considerar a este frmaco un potente
ARA II, cuyo atractivo perfil farmacolgico lo ubica como un agente
antihipertensivo valioso.

Estudios preclnicos
En estudios en cultivos celulares, azilsartn promueve la diferenciacin
de adipocitos y la estimulacin de genes que codifican para leptina,
adiponectina y adipsina a un grado mayor que valsartn, y en modelos
animales azilsartn a las dosis usadas en humanos, mejor la sensibilidad
a la insulina ms que grandes dosis de otros ARAII como olmesartn
o candesartn.35 Ambas situaciones podran brindar mayores beneficios
metablicos que los otros miembros de esta familia, situacin que debe
estudiarse a fondo.
Estudios preclnicos han indicado que azilsartn tambin puede tener
efectos potencialmente benficos sobre los mecanismos celulares
de la enfermedad cardiaca y metablica, asimismo tiene actividad
sensibilizadora a la insulina que podra suponer algo ms que el bloqueo
de los receptores y/o reduccin de la PA. Sin embargo, la relevancia
clnica de estas medidas adicionales se desconoce.47
En un estudio realizado por Zhao y col., se demostr que el efecto de
azilsartn a dosis de 2 mg/kg/da adems de generar una mayor reduccin
de la PAs y PAd que la exhibida por otros ARA II, generaba mayor
sensibilidad a la insulina y una disminucin en la ganancia ponderal.49
Kajiya y col., reportaron que azilsartn posee efectos pleiotrpicos y
antiproliferativos en cultivos celulares que tal vez no se deban al bloqueo
del receptor AT1. Finalmente, estudios en ratas diabticas demostraron
que azilsartn parece ser ms potente que olmesartn para reducir
la proteinuria.35
Las comparaciones con otros frmacos antihipertensivos tambin han
sido favorables para azilsartn. Por ejemplo, en modelos animales el uso
de azilsartn inhibe las respuestas presoras inducidas por la angiotensina
II en el transcurso de las 24 horas posteriores a la administracin de
este frmaco por va oral (VO), mientras que los efectos inhibitorios de
olmesartn desaparecen dentro de ese lapso. Una dosis de 0.1 a 1 mg/kg
de azilsartn por VO est asociada con una reduccin significativa de la PA
en las primeras 24 horas de la administracin e incluso despus de que han
transcurrido estas 24 horas; el efecto de olmesartn (0.1 a 3 mg/kg), por su

EDARBI-CLD (Azilsartn medoxomilo ms clortalidona) Monografa cientfica

parte, se reduce al disminuir las cifras de la PA a lo largo de 24 horas, y

ello por medio de 2 primeras dosis altas, sin que el efecto se mantenga
ms all de las 24 horas. En modelos animales de obesidad, los efectos
antiproteinricos de azilsartn son mucho ms potentes que los logrados
con olmesartn.52

EDARBI-CLD (Azilsartn medoxomilo ms clortalidona) Monografa cientfica

que la eficacia de azilsartn 40 y 80 mg vs. placebo fue superior a la de

valsartn y olmesartn, con una disminucin de la PAs mayor que con
valsartn (-10 mmHg, p < 0.001) u olmesartn (-11.7 mmHg, p < 0.001).
El azilsartn administrado a dosis de 40 mg no fue inferior a olmesartn
administrado a la misma dosis (Figuras 11 y 12).49

Ventajas sobre placebo

Diversos estudios han demostrado que azilsartn, en dosis de 40 a 80
mg/da en humanos, mejora significativamente la PAs y la PAd respecto
de los valores basales al compararlo con placebo.52

reducen costos y llevan a una disminucin mayor de la PA.25,54

Cuando la terapia de combinacin es necesaria, el tratamiento que ha

demostrado ser seguro y eficaz, es el de combinar un diurtico con
un bloqueador del SRAA. Las combinaciones de antihipertensivos
recomendadas y no recomendadas se muestran en el Cuadro 11.
En el cuadro mencionado se puede apreciar que la combinacin
azilsartn y clortalidona es una asociacin recomendada.
CUADRO 11. Combinaciones de antihipertensivos
Combinaciones recomendables

Ventajas sobre otros ARA II

Azilsartn, a las dosis recomendadas, reduce las cifras de presin arterial
durante 24 horas en pacientes hipertensos ms que las dosis mximas
aprobadas de olmesartn (el ARA II considerado ms potente), o que
valsartn (el ARA II ms prescrito). Un tratamiento con azilsartn a dosis
de 80 mg ha demostrado generar una reduccin en la PAs medida por
MAPA de 2 a 4 mmHg.49 As mismo, reduce ms la PAd en comparacin
con el olmesartn y valsartn con la misma seguridad y tolerancia.53

Figura 11. Disminucin de la PAs registrada por MAPA y ajustada a placebo. AZL=
azilsartn, VAL= valsartn, OLM= olmesartn. *p<0.001
Modificado de49

160

Grupo de tratamiento

155

Placebo (n=154)
Azilsartn 80 mg (n=285)

Valsartn 320 mg (n=282)

Omelsartn 40 mg (n=290)

150
145
140
135
130
125
120
-115
06

12

18

24

Hora post-dosis
PAS ambulatoria basal media en 24 horas: 144.9 mmHg

Figura 12. Azilsartn 80 mg mantuvo reducciones significativas en la PAs en el

intervalo de dosificacin de 24 h.
Modificado de49

Figura 10.Disminucin de la PAs y PAd registradas a la semana ocho. AZL=

azilsartn, CAN= candesartn.
Modificado de54

En el mismo estudio, las reducciones de la PAs y PAd a la semana

16 fueron significativamente mayores en el grupo de pacientes que
recibieron azilsartn (PAs -4.4 [IC 95% -6.53, -2.20] p < 0.0001, PAd -2.6
[IC 95% -4.08, -1.22] p< 0.0003).54
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo se
compar el efecto de dos dosis consecutivas de azilsartn (80 y 40 mg)
con valsartn (320 mg) y olmesartn (40 mg) valoradas con MAPA y
mediciones clnicas de la PAs. Dentro de los resultados se demostr

Diurtico tiazdico o similar a tiazida

con calcioantagonista o inhibidores del
sistema renina angiotensina aldosterona

Dos frmacos con un mismo

mecanismo de accin

Betabloqueador ms dihidropiridina

Dos inhibidores del sistema renina

angiotensina aldosterona

Calcio antagonista con inhibidores del

sistema renina angiotensina aldosterona

Betabloqueador con un
calcioantagonista no dihidropiridnico

Betabloqueador con alfa bloqueador

PAS, mmHg

Debido a la similitud entre la molcula de azilsartn con candesartn, los

estudios comparativos con este frmaco son de gran inters. Rakugi y
col., de manera reciente en un estudio aleatorizado doble ciego realizado
en pacientes con HAS estadios 1 y 2, demostraron que azilsartn a
dosis ajustadas de 20 a 40 mg por da gener una mayor disminucin
en las PAs y PAd al compararlo con candesartn a dosis ajustadas de
8 a 12 mg por da (Figura 10). Asimismo, el beneficio fue similar para
los dos frmacos en 20% de los pacientes que tenan diagnstico de
DM. No hubo diferencia en la tolerabilidad y seguridad para ambos
medicamentos.54
Por otro lado, Sica y col., en un estudio compararon la eficacia de
azilsartn 40 y 80 mg vs. valsartn 320 mg tomando un MAPA de 24 horas
posterior a su administracin. Entre los resultados obtenidos, azilsartn
40 mg gener una disminucin de la PA de 14.9 mmHg, azilsartn
80 mg logr una disminucin de 16.9 mmHg y valsartn de 11.6 mmHg
(p= 0.015, p < 0.001). La disminucin en la PAd fue mayor en los 2 grupos
de azilsartn que valsartn (p< 0.001).50

Combinaciones no recomendables

En un estudio aleatorizado, multicntrico, doble ciego que compar

estas combinaciones, la combinacin azilsartn (40 mg diarios) ms
clortalidona (25 mg diarios) redujo ms la presin arterial que la
combinacin olmesartn (40 mg diarios) con hidroclorotiazida (25 mg
diarios). Este estudio se desarroll en una poblacin de 600 pacientes
hipertensos en estadios 2 y 3. En las primeras 2 semanas del estudio,
los pacientes recibieron azilsartn 40 mg cada 24 horas. En las semanas
3 a 6 fueron aleatorizados para recibir azilsartn en dosis de 40 mg/da
en una combinacin fija con clortalidona en dosis de 12.5 mg/da (n =
302) o azilsartn en dosis de 40 mg/da administrado simultneamente
con hidroclorotiazida en dosis de 12.5 mg/da (n = 303). De la semana
7 a la 10 si el paciente no alcanzaba la dosis objetivo, se le ajustaba
cada diurtico a 25 mg/da. Posteriormente se realiz el seguimiento a
los pacientes durante otro mes y por un periodo adicional de 12 semanas
para determinar la tolerabilidad de los frmacos. El criterio principal
de valoracin de la eficacia fue una modificacin desde el inicio hasta
la semana 6 y 10 en la PAs mnima en posicin sedente. El criterio
secundario de valoracin fue la modificacin desde inicio hasta las
semanas 6 y 10 en la media de la PAs en 24 horas mediante MAPA.48
Dentro de los resultados (Figuras 13 y 14) se aprecia que azilsartn en la
combinacin de dosis fija con clortalidona disminuy de manera notable
la PAs en comparacin con la combinacin con hidroclorotiazida.35,54. En
conclusin, azilsartn es el nico ARA II aprobado para su combinacin
con clortalidona, los dems agentes de esta familia slo se comercializan
en combinacin con hidroclorotiazida como diurtico.35

Se realiz un estudio comparativo de farmacoeconoma de azilsartn

vs. valsartn, telmisartn, losartn e irbesartn de costo-efectividad y
costo-utilidad en pacientes mexicanos mayores de 45 aos con HAS
sin antecedentes cardiovasculares o de EVC. Dentro de los resultados,
azilsartn mostr una superioridad sobre telmisartn, valsartn e
irbesartn en las variables evaluadas. Esta superioridad fue demostrada
tambin vs. losartn en el anlisis de efectividad (10.76 vs. 10.47 aos de
vida ganados) pero no en costo; an as sigue siendo una opcin costoefectiva para el manejo de los pacientes con HAS.55

Terapia combinada. A pesar de los efectivos frmacos

antihipertensivos, slo 30% de los sujetos hipertensos se
controlan con monoterapia y la mayora de los pacientes requieren
combinaciones de agentes (lo que es ms efectivo que aumentar
la dosis de la monoterapia) para lograr el control de la presin
arterial y la adecuada reduccin del riesgo cardiovascular.25 Esta
combinacin se justifica ya que el bloqueo del SRAA contrarresta el
incremento en la produccin de renina y angiotensina II secundarias
a la disminucin de sodio que el diurtico produce. Otra ventaja de
las combinaciones, particularmente las combinaciones de los dos
frmacos en la misma tableta, es que mejoran el apego al tratamiento,

Figura 14. Modificacin de la PAs en las semanas 6 y 10 registrada mediante MAPA

de 24 h. AZL= azilsartn, CLD= clortalidona, HTZ= hidroclorotiazida. Modificado
de48

Otro estudio comparativo de azilsartn 80 mg con clortalidona 25 mg

vs. clortalidona 25 mg con placebo, demostr que al aadir azilsartn al
diurtico se provoca un efecto sinrgico en la reduccin de la PAs
(Figura 15).47

Figura 15. PAs ambulatoria basal media en 24 horas. AZL= azilsartn,

CLD= clortalidona.Modificado de 48

Entre las principales reacciones secundarias generadas por azilsartn

ms clortalidona se encuentran fatiga y somnolencia, (si se administra
clortalidona a dosis mayores de 25 mg/da), elevacin de la creatinina
srica y del cido rico. La elevacin de los niveles de creatinina srica
es reversible.56

Conclusiones

Figura 13. Modificacin de la PAs en las semanas 6 y 10. AZL= azilsartn, CLD=
clortalidona, HTZ= hidroclorotiazida.
Modificado de48

Azilsartn medoxomilo es un novedoso ARA II selectivo de alta afinidad

para el receptor AT1 que ha demostrado en los estudios clnicos una
superioridad clnica como antagonista selectivo del receptor AT1 de
la angiotensina II. Esta ventaja puede deberse a su afinidad mayor y
de accin prolongada al receptor AT1. Debido a que tambin estimula
al receptor AT2, le da la propiedad de evitar la remodelacin vascular
generando un beneficio adicional en el paciente con cardiopata
y nefropata. 57
A diferencia de otros ARA II, su estructura qumica le permite ser menos
cido y ms lipoflico, y su grupo carboxilo que presenta en la posicin 7
del anillo benzimidazlico es el que le permite ser el ARA II que presenta
una disociacin ms lenta y prolongada al receptor AT1, por lo que su
efecto antihipertensivo es potente y prolongado, lo que genera un control
consistente sobre la variabilidad de la PA.
Su indicacin principal es como antihipertensivo en monoterapia o en

EDARBI-CLD (Azilsartn medoxomilo ms clortalidona) Monografa cientfica

terapia combinada en adultos. La dosis recomendada en adultos es de

40/12.5 mg va oral cada 24 horas, y se puede incrementar a 40/25 mg
despus de 2 a 4 semanas si las metas de PA no son alcanzadas. 56.
Azilsartn es el nico ARA II aprobado para su combinacin con
clortalidona, benzotiadazina que ha demostrado un efecto sinrgico
antihipertensivo superior que los diurticos tiazdicos por su mayor
inhibicin de la anhidrasa carbnica, por lo que adems de conferirle
efecto en la disminucin de la presin arterial, disminuye el riesgo de la
morbilidad y mortalidad cardiovascular. La combinacin de azilsartn con
clortalidona disminuye la presin arterial de manera ms eficaz y eficiente
que la combinacin con hidroclorotiazida. Adems, esta asociacin
novedosa ejerce un efecto cardioprotector. En trminos generales, hay
que recordar que por cada 2 mmHg de reduccin en la presin arterial se
obtiene una disminucin de 7% en riesgo de mortalidad por cardiopata
isqumica y de 10% de la mortalidad por EVC.

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