Biofarmacia y

Farmacocintica bsica

Ant

onio M. Rabasco lv

25
BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

Biofarmacia y
Farmacocintica bsica

Antonio M. Rabasco lvarez

Licenciado y Doctor en Farmacia por la Universidad de Sevilla

Catedrtico de Farmacia y Tecnologa Farmacutica de la Universidad de Sevilla
Ex-director del Departamento de Farmacia Galnica de la Universidad de Sevilla
Director del Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica de la
Universidad de Sevilla
Diploma en Bioestadstica, Universidad Autnoma de Barcelona
Diploma en Control de Calidad, Universidad Politcnica de Madrid
Experto en Gestin y Prospeccin de la Tecnologa, Universidad de Sevilla
Especialista en Farmacia Industrial y Galnica, Ministerio de Educacin
y Cultura
Director de 17 tesis doctorales y 21 tesis de licenciatura
Autor de ms de 100 artculos en revistas cientficas y unos 10 captulos de libros
Evaluador de la Agencia Nacional de Evaluacin y Prospectiva
Experto-Evaluador de la Comisin Europea
Vocal de Industria del Real e Ilustre Colegio Oficial de Farmacuticos de Sevilla
Vocal Autonmico de Industria del Consejo de Colegios de
Farmacuticos de Andaluca
Miembro de la Comisin Nacional de Formacin Continuada del
Consejo General de Colegios Oficiales de Espaa
Miembro de la Comisin de Acredita
cin
de Fo rm
aci
n

FORMACI
CNO N T I N U
C

a
AparaConAndaluca
DtinuA
del Consejo Andaluz de Colegios de Farmacuticos

Acadmico Numerario de la Academia Iberoamericana de Farmacia

Presidente de la Sociedad Hispano-Lusa de Medicamentos de Liberacin
Controlada

l presente captulo se inicia con la explicacin resumida del

concepto de las materias objeto del mismo, Biofarmacia y
Farmacocintica, as como su entronque con otras ciencias
vecinas y afines.
Se contina con la descripcin del paso del medicamento a travs del
organismo, desglosndolo a travs de las diferentes etapas que
componen el proceso LADMER: liberacin del frmaco del sistema
teraputico que lo vehiculiza, acceso al torrente circulatorio, con
estudio monogrfico de las diferentes vas de entrada; distribucin del
frmaco a los distintos lugares del organismo; y eliminacin del
frmaco, bien por secrecin, bien por biotransformacin.
Se finaliza con la exposicin de los conceptos de biodisponibilidad y
bioequivalencia que, como es bien sabido, constituyen herramien- tas

de amplia utilizacin en todos los estudios de evaluacin comparativa de medicamentos.

Para finalizar, creemos necesario resaltar que lo que se ha pretendido en estas pginas es efectuar una muy breve revisin sobre estos
conceptos, porque as lo exige el espritu de la obra, pudiendo aquel
lector interesado en el tema acudir a las referencias bibliogrficas
recogidas al final del captulo.

CONTINUADA

FFORMACIN

26

27
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

1. INTRODUCCIN
Habitualmente, los medicamentos se administran para obtener una respuesta farmacolgica
determinada con el fin de solucionar una patologa concreta. Para conseguir este fin, en la
mayo- ra de las ocasiones, es necesario que el
frmaco alcance una concentracin adecuada en
el lugar de accin en un tiempo determinado.
Por
ello,
para
poder
controlar
su
comportamiento es nece- sario conocer sus
propiedades desde un punto de vista
biofarmacutico y farmacocintico.
La concentracin adecuada y la dosis requerida para alcanzarla dependen tambin de otros
factores como el estado clnico del paciente, la
gravedad de la patologa a tratar, la presencia de
otros frmacos y la de enfermedades intercurrentes.
La Biofarmacia estudia la influencia de la
formulacin y la tcnica de elaboracin de un
medicamento sobre su actividad teraputica. En
ella se consideran los efectos de la forma de
dosificacin sobre la respuesta biolgica y los
factores que pueden afectar al principio activo y
a la forma farmacutica que lo incluye. La Farmacocintica explica el curso del frmaco y sus
metabolitos en el organismo, cuantificando
todos los procesos que se producen.
El inters bsico del estudio de estas materias
se basa en determinar las dosis ms adecuadas y

el intervalo de administracin en formas farmacuticas de biodisponibilidad ptima. Por otra

parte, permiten predecir y calcular la concentracin de los frmacos en diferentes rganos, con
el fin de instaurar un rgimen teraputico
ptimo. Adems, mediante estas herramientas se
pueden abordar los estudios de biodisponibilidad
y bioe- quivalencia que, como es bien
sabido, son imprescindibles para el desarrollo
y evaluacin de muchas especialidades
farmacuticas.
Tanto la Biofarmacia como la Farmacocintica se encuentran fuertemente entroncadas con
otras materias de amplia tradicin en los planes
de estudio de la Licenciatura en Farmacia, como
son la Tecnologa Farmacutica y la Farmacologa. Aunque somos conscientes de que es prcticamente imposible prefijar lmites estrictos a
estas disciplinas, en la Tabla 1 se representa de
forma esquemtica una aproximacin al mbito
de aplicacin de todas ellas. Como se indicaba
previamente, existen reas comunes de muy
difcil delimitacin, lo que aconseja su estudio
conjunto y relacionado. Tampoco debe dejarse
pasar por alto que el bloque global de estas 4
disciplinas constituye el ncleo central sobre el
que se fundamenta el estudio del medicamento,
por lo que se puede afirmar sin ningn reparo
que, hoy da, es imposible desarrollar
plenamen- te cualquier actividad asistencial si
no se posee el oportuno conocimiento
interconectado de
estas 4 materias.

2. LADMER

RECUERDE
La Biofarmacia

estudia la
influen- cia de la formulacin y la
tcnica de elaboracin de
un
medicamento

FO
utic

RMACI
N
O N TINU A D A
ser administrado a un organismo,
en determinadas condiciones y

sobre su actividad
terap

Se conoce como LADMER el

conjunto de procesos que caracterizan la evolucin temporal y
espacial de un medicamento tras

a.

La Farmacocintica

ex
plica
curso
del
frmaco
y
sus
metabolitos en el organismo,
cuantificando todos los procesos
que se producen.

el
po r
un a
v
especfica.
El acrnimo LADMER est formado por las iniciales de las 5 etapas que suelen producirse durante
el trnsito del medicamento por el

organismo: Liberacin, Absorcin,

Distribucin, Metabolizacin y
Excrecin. Globalmente, la Metabolizacin y Excrecin pueden
agruparse bajo el trmino Eliminacin y, junto con la Distribucin,
reciben la denominacin de Disposicin. La R final corresponde a la
Respuesta.
As pues, las curvas de niveles
plasmticos obtenidas tras la administracin de un medicamento
dependern de su va de administracin, del tipo de forma farmacutica, de la velocidad de liberacin del frmaco desde su forma
de
dosificacin, de su velocidad de
absorcin, del modo de distribuirse en los fluidos y tejidos corporales, y de cmo se elimine
del organismo, bien por excrecin, bien por biotransformacin.
El conocimiento y la correcta interpretacin
del LADMER de un medicamento constituye la
principal herramienta para poder regular los factores anteriormente mencionados. De hecho, el
inicio de la accin farmacolgica, as como su
duracin y su intensidad pueden ser fcilmente
deducibles a travs del LADMER del medicamento. Constituyen excepciones a esta regla
aquellos frmacos en los que la respuesta
farmaTABLA 1

RECUERDE

Procesos que caracterizan la

evo- lucin temporal y espacial
de
un medicamento tras su
administracin:
-

Liberacin
Absorcin
Distribucin
Metabolizacin
Excrecin
Respuesta

colgica es independiente de la concentracin

plasmtica.

2.1. Liberacin
La liberacin es la primera etapa. Determinar, en la mayora de las ocasiones, el inicio
de la accin, la velocidad de absorcin, la biodisponibilidad, etc. Constituye la salida del
frmaco de la forma farmacutica que lo vehiculiza. Por lo general, implica la disolucin del
frmaco en algn medio corporal. Mediante la

MBITOS DE APLICACIN DE LAS MATERIAS QUE SE CITAN

Tecnologa farmacutica
Biofarmacia
Farmacocintica/Farmacocintica Clnica
Farmacodinamia
Preformulacin Estudios in vitro Estudios in vivo
(M)
(M)
(F)
a de administracin
Elaboracin
(M)

Absorcin (F)

Disposicin (F)

Respuesta

26

27
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

(F): frmaco; (M): medicamento.

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

28

29
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

RECUERDE
Liberacin:

es la salida del
frmaco
del
dispositivo
teraputico que lo vehiculiza para
ponerse disponible en el lugar de
absorcin.

Factores que influyen en la

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

zado con el fin de conseguir incrementar su superficie especfica y,

por tanto, su velocidad de disolucin (Figura 1). Pero no todo son
ventajas: al disminuir el tamao de
la partcula, aumentar su reactividad y, por tanto, la posibilidad de
degradacin si el frmaco es inestable en medio gstrico, o provocar
efectos indeseables locales si se
tra- ta de productos irritantes.
Solubilidad del frmaco: por
regla general, los frmacos suelen
ser cidos o bases dbiles. Por ello,
su solubilidad vara considerablemente en funcin del pH del medio
donde se encuentren. As, los frmacos bsicos se disuelven mucho
ms fcilmente en un medio cido,
como el gstrico, mientras que los
cidos lo hacen preferentemente en

velo- cidad de liberacin:

- El tamao de la partcula del
frmaco
La
solubilidad
del
frmaco
La
formulacin
del
medicamento
La
tcnica
de
elaboracin
- El tipo de forma
farmacutica utilizada
aplicacin de procesos farmacotcnicos ademedio alcalino. De este modo, pequeas modificuados se puede conseguir modular la veloci- caciones del pH del medio de disolucin pueden
dad de liberacin, pudindose liberar rpida- hacer variar la solubilidad de una determinada
mente o, alternativamente, efectuarse de un sustancia y por ello aumentar o disminuir la
fraccin ionizada, que es la ms soluble en
modo mucho ms lento.
Tan slo los medicamentos que se adminis- agua, con las consiguientes implicaciones que
tran por va intravenosa son aquellos que no conlle- va a efectos de disolucin y absorcin.
Pero, adems, existen otros factores que
sufren los procesos de liberacin y absorcin,
ya que el frmaco entrar directamente en el influ- yen notablemente sobre la solubilidad de
torrente circulatorio, sin necesidad de sufrir un fr- maco: tal es el caso de la formacin de
sales y steres o la eleccin de diferentes
etapas previas.
polimorfos.
Formulacin del medicamento: el tipo de
excipientes
que se incluyan en la formulacin
2.1.1. Factores que influyen
juega
un
importante
papel, ya que segn sea su
en la velocidad de
naturaleza
-hidrfila
o lipfila-, pueden favoreliberacin
cer o dificultar el contacto entre el frmaco y
Entre los factores que influyen en la veloci- los lquidos corporales, hidrfilos y, por
tanto, modificar su velocidad de disolucin.
dad de liberacin pueden citarse:
Tcnica de elaboracin: en algunas formas
Tamao de partcula del frmaco: para
farmacuticas,
la tcnica de elaboracin utilizauna misma cantidad, un menor tamao de partda
no
presenta
mucha relevancia en cuanto a
cula dar lugar a un aumento de la
superf
i
cie
de
contacto entre el frmaco no disuelto y el medio
ejemplo griseofulvina, es habitual utilizar
de disolucin y, por tanto, a una mayor
polvo micronivelocidad de disolucin. Por ello, en el caso de
frmacos muy poco solubles en agua, como por

CC O

Figura 1. Concentraciones plasmticas de griseofulvina tras dosis

nica en formas micronizada y ultramicronizada. (Adaptado de
Barret y Bianchini, con la autorizacin de Therapeutic Research
Press, Inc.).

cin, la forma galnica adoptada por el medicamento posibilita la obtencin de velocidades de

liberacin ms o menos rpidas, en funcin de
los deseos del fabricante. De un modo muy
general, la velocidad de liberacin de las diferentes formas galnicas mantendr, de mayor a
menor, el siguiente orden:
- En formas lquidas: soluciones acuosas >
emulsiones O/A > soluciones oleosas, > emul-

siones A/O > suspensiones

acuosas > suspensiones oleosas.
- En el caso de formas
slidas:
polvos
y
granulados > cpsulas de
gelatina duras > comprimidos
> grageas.
En algunos casos, como
ocurre con ciertos sistemas de
liberacin controlada, si la
velocidad de liberacin es
inferior a la velocidad de
absorcin puede modularse la
entrada del frmaco en el
organismo. Esto se consigue
mediante el diseo de dispositivos teraputicos que estn
basados en determinadas
estrategias cuya explicacin
excede del contenido de este
captulo. [Vid. Mdulo VIII

del Primer PNFC en Farmacologa y Farmacoterapia, CGCOF, 2000,

pp.
235-274].

2.2. Absorcin
La absorcin constituye la verdadera entrada
del frmaco en el organismo atravesando diferentes membranas. Como se indicaba anterior-

F RMACI

N
TINUA
O
DA

aspectos de liberacin pero, en ciertos casos,

como por ejemplo en los comprimidos, puede ser un factor determinante.
Tipo de forma farmacutica utilizada:
junto a la formulacin y a la tcnica de elabora-

28

29
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

a
b

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

Figura 2. a) Representacin esquemtica de la estructura de los fosfolpidos que componen la
membrana celular. b) Estructura tridimensional de la bicapa formada.

FFORMACIN
CCONTINUADA

30

31
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

Figura 3. Modelo de mosaico fluido formado por fosfolpidos y

protenas.

mente, slo cabe hablar de absorcin en el caso

de una administracin extravasal, ya que si un
medicamento se administra directamente en un
vaso sanguneo no se produce ni liberacin ni
absorcin.
La absorcin implica el paso de las molculas
del frmaco a travs de una o ms membranas
biolgicas, antes de llegar a la circulacin sistmica. Por tanto, se hace necesario describir brevemente las caractersticas de estas membranas.
Hace ya tiempo se observ que las membranas
estaban formadas por una bicapa lipdica compuesta a base de fosfolpidos con una cabeza
polar orientada hacia el exterior y colas hidrofbicas dispuestas hacia el interior (Figura 2).
Pero pasados algunos aos, se advirti que adems existan protenas y carbohidratos. A raz
de esto, en 1972, S.J. Singer y G.L. Nicholson
pro- ponen un nuevo modelo: el mosaico
fluido, basado tambin en la anterior
configuracin. Estas protenas globulares no
estn fijas a la membrana y se sitan
recubriendo algunas o incluyndose entre los
zonas
lpidos. Adems,

insaturados que poseen, da lugar a que la membrana tenga una naturaleza fluida.
Todas las membranas poseen una composicin similar (lpidos, protenas e hidratos de carbono), aunque las proporciones de estos compuestos varan considerablemente segn su
procedencia. A ttulo de ejemplo, la proporcin
relativa entre protenas y fosfolpidos puede
oscilar entre un valor de 0,23 para la mielina,
hasta 1,50 en el caso de los leucocitos, pasando
por 0,83 y 1,11 para los hepatocitos y
eritrocitos, respectivamente.

2.2.1. Mecanismos de absorcin

El paso de los frmacos a travs de estas
membranas puede efectuarse siguiendo diferentes mecanismos:
Difusin pasiva: es el mecanismo seguido
con ms frecuencia por los frmacos. El flujo de
frmaco a travs de la membrana se lleva a cabo
debido a la existencia de un gradiente de con-

F RMACI
O N
CAONTINUAD

existen poros de dimetro variable, aproximadamente entre 8 y 80 , segn el tipo de membrana (Figura 3). No existen uniones qumicas
entre las molculas de los lpidos, por lo que

pueden moverse con total libertad. Esta

circuns- tancia, unida a la gran cantidad de
cidos grasos

lugar de absorcin. La velocidad de difusin es funcin

directa de la superficie de
absorcin, del coeficiente de
difusin del frmaco a travs
de la membrana y de la diferencia de concentraciones a
un lado y otro de la misma; es
funcin inversa del espesor
de la membrana. La difusin
pasiva no requiere gasto de
energa (Figura 4).
Filtracin: esta posibilidad, tambin denominada
difusin convectiva, consiste
en el paso del frmaco,
disuel- to en un medio
acuoso, a tra- vs de la
membrana atravesando los pequeos poros que la
perforan. Como el dimetro
de estos poros es muy bajo,
del orden de 7 a 10 , slo
las
molculas
hidrfilas
pequeas podrn atravesarlos.
En gene- ral, puede ser til
para mol- culas esfricas
con un peso molecular
inferior a 150 o para
molculas ms elonga- das,
con peso molecular de hasta
400. Al igual que en el caso
anterior, no se produce gasto
de energa (Figura 5).
Transporte activo: en
este caso, la absorcin se
efecta en contra de un
gradiente de con- centracin
y, si se tratara de iones, en
contra de un potencial
electroqumico. Ocurre de forma unidireccional. Al igual
que ocurra en los casos
anteriores, el frmaco debe
encontrarse
el lugar de absorcin. sta se

Figura 4. Esquema del transporte de un frmaco a travs de una

membrana por difusin pasiva. Ve: volumen del compartimento
exterior; Vi: volumen del compartimento interior; Ce: concentracin del frmaco en el compartimento exterior; C i: concentracin
del frmaco en el compartimento interior; D: constante de
difusin del frmaco; h: espesor de la membrana; q: cantidad de
frmaco que atraviesa la membrana por unidad de tiempo.

Figura 5. Esquema del transporte de un frmaco a travs de una

membrana por difusin convectiva. n: nmero de poros; r: radio

FFORMACIN
CCONTINUADA

del poro; A: superficie del poro; viscosidad del fluido en el interior del poro.

centracin. Para ello, el frmaco debe

encontrarse disuelto en el lugar de absorcin.

La difusin pasiva se produce segn la prime- ra

ley de Fick. Sigue una cintica de primer orden en
la que la velocidad de transferencia es proporcional a
la concentracin de frmaco en el

30

31
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

tambin en solucin acuosa en

produce mediante transportadores, necesitando un aporte

de

energa. Cada frmaco o grupo de frmacos

utiliza un transportador especfico.

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

A diferencia de lo que ocurre en situaciones

anteriores, a veces, al administrar conjuntamen-

32

33
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

Figura 6. Esquema del transporte de un frmaco a travs de una

membrana por transporte activo.

Figura 7. Esquema del transporte de un frmaco a travs de una

membrana por difusin facilitada.

te dos medicamentos que sigan este mecanismo

de absorcin, el frmaco con ms afinidad por
el transportador en cuestin desplaza al otro
que tenga menor afinidad, mediante un
proceso de competitiva, y no se produce la
absorinhibicin
cin del segundo.
Adems, se pueden producir procesos de
saturacin si hay ms molculas para
transportar que transportadores disponibles.

F
C
F

na; forman un complejo con

el frmaco, merced al cual
atraviesan la membrana gracias a la energa aportada por
el ATP. Despus, ya en la
par- te interior, se disocia el
com- plejo, quedndose el
frmaco en el interior,
mientras que el transportador
retorna al exte- rior para
seguir
cumpliendo
su
funcin. No es demasiado
utilizado en el caso de frmacos (Figura 6).
Difusin facilitada: la
difusin facilitada o transporte facilitado requiere, asimismo, la existencia del frmaco
en disolucin y tambin utiliza transportadores. Es un proceso muy parecido al transporte activo , aunque se
diferencia del mismo en que
no se lleva a cabo en contra
de un gradiente de concentracin y, por tanto, no consume
energa. El ejemplo ms clsico es el de la vitamina B12,
siendo, de hecho, un mecanismo muy poco utilizado
para frmacos (Figura 7).
Transporte por pares
inicos: este mecanismo de
absorcin se utiliza para aquellos frmacos que se encuentran muy ionizados a pH
fisio- lgico, como por
ejemplo los cidos sulfnicos
y los com-

puestos de amonio cuaternario. Segn algunos

autores, este tipo de transporte puede ser
conside- rado como un tipo de difusin
facilitada en el que los iones lipfilos actan
como transportadores de molculas hidrfilas.
El modo por el que se
stos se suelen localizar en la superficie
externa de la membra-

RMACI
NTINUA
O DA

Como ejemplo de ello puede

citarse el caso de propranolol,
frmaco bsico, que forma
pares inicos con el cido
oleico (Figura 8).
Endocitosis (pinocitosis
o fagocitosis): en este caso, la
absorcin del frmaco se produce mediante la formacin
de unas vesculas que engloban el material a transportar y
lo introducen en el interior de
la clula a travs de la membrana. Para ello, la membrana
se invagina, rodeando bien
una gota de lquido extracelular (pinocitosis) o bien una
partcula slida (fagocitosis).
Este mecanismo es el nico
que posibilita la absorcin de
frmacos aunque no se
encuentren previamente en
disolucin; es poco habitual
(Figura 9).
Tambin
existe
una
variedad
especial
de
endocitosis
que
est
mediada por receptores; en
este caso, las clulas sintetizan receptores que reconocen
las sustancias a transportar y
gracias a ellos se posibilita la
formacin de las vesculas y la
entrada del producto en el
inte- rior de la clula.
Habitualmente, los frmacos se absorben mediante
difu- sin pasiva o mediante
difu-

Figura 8. Esquema del transporte de un frmaco a travs de una

membrana por pares inicos.

Figura 9. Esquema del transporte de un frmaco a travs de una

membrana por endocitosis.

sin convectiva (paso a travs

de poros). De todos modos, un frmaco puede
mecanismo de los citados anteriormente. Tal es
el
12
caso,
q porueejemplo,
se de la vitamina B ,
efecta el proceso de absorcin es el siguiente:
el frmaco que se encuentra muy ionizado en el
lugar de absorcin se une con ciertas sustancias
presentes en aquella zona, formando complejos
neutros, que se absorben por difusin pasiva.

CC O

vectiva. Por otra parte, tambin es importante

cin que se han citado se encuentran disponibles
en todos los lugares del organismo. En la Tabla

NTINUA
DA

absorbe por transporte facilitado y por difusin

pasiva, de los glucsidos cardiotnicos, que lo hacen
mediante transporte activo y difusin pasi- va, o de
algunas molculas pequeas, que se absorben por
difusin pasiva o por difusin con-

32

33
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

2 se recogen las diferentes posibilidades, segn

los lugares que se citan.

Como se ha indicado de forma reiterada,

para que puedan producirse estos procesos

(a excep- cin de la pinocitosis y la

fagocitosis), es nece-

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

34

35
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

TABLA 2

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

MECANISMOS DE ABSORCIN DISPONIBLES EN LOS LUGARES INDICADOS

Lugar
Cavidad bucal
Estmago
Intestino delgado
Intestino grueso
Recto
Piel

Difusin
pasiva

Difusin
convectiva

X
X
X
X
X
X

X
X
X
X
X
X

Transporte
activo

Difusin
facilitada

Pares
inicos

Pinocitosis
y fagocitosis

X*
X

X
X
X

(*) Posiblemente

sario que el principio activo se encuentre disuelto en el lugar de absorcin. Por ello, en el caso

de ciertos frmacos muy poco solubles, la disolucin es etapa limitante de la absorcin.

2.2.2. Vas
de
absorcin
Veamos, de un modo muy
general, qu ocurre cuando se
administra un medicamento
extravasalmente: el frmaco
debe atravesar inicialmente
un epitelio celular, como ocurre en el intestino delgado;
una mucosa, como por ejemplo la nasal; o incluso mltiples capas de clulas, como
es el caso de la administracin sobre la piel, antes de
llegar al espacio intersticial,
donde luego atravesar el
endotelio de un capilar para
alcanzar el torrente circulatorio (Figura 10).
Pero al mismo tiempo que
est sucediendo esto, se est

FFORMAI

Figura 10. Esquema del proceso de absorcin gastrointestinal de

un frmaco. 1: difusin pasiva; 2: difusin convectiva; 3:
difusin facilitada; 4: transporte activo; 5: transporte por pares
inicos; 6:
endocitosis/pinocitosis; 7: endocitosis mediada por receptores; A:

proceso inver-

UA
N D A
CCONTI
N
C

difusin pasiva a travs de la membrana; B: difusin a travs de

los poros; C: difusin pasiva a travs de uniones intercelulares;
D: pinocitosis; E: difusin pasiva a travs de canales
transendotelia- les; F: endocitosis mediada por receptores; N:
ncleo.

pro

duc

iendo el

so: parte del frmaco que ya

se ha absorbido y se
encuentra
circulando en
sangre atraviesa el endotelio
del capilar para

llegar hasta las clulas que conforman un tejido.

Despus de un determinado periodo de tiempo,
el frmaco regresar al torrente circulatorio,
donde sufrir los procesos de aclaramiento. A
partir de este momento, el frmaco abandonar
definitiva- mente el organismo. Como puede
apreciarse, durante todas las etapas que
previamente se men- cionan, el frmaco est
continuamente atravesan- do membranas y otras
barreras biolgicas.
En este apartado se especifica, con los matices particulares en cada caso, cmo se produce
la absorcin de los frmacos en funcin de la
va de administracin utilizada.
Va oral: cuando se administra un medicamento por va oral, ste debe superar diferentes
etapas antes de acceder a la circulacin general.
Despus de pasar por el esfago, el
medicamento llega al estmago, lugar
inespecfico de absor- cin, con un pH cido,
que oscila en torno a las 2 unidades. Debido a
ello, la disolucin de los fr- macos cidos
queda dificultada, mientras que la de los bsicos
se encontrar favorecida. Por otra parte, los
frmacos cidos se hallan mayoritaria- mente en
forma no ionizada, liposoluble, lo que
contribuira a su absorcin, mientras que en los
bsicos predominar la forma ionizada, ms
hidrosoluble, lo que dificulta el paso a travs de
membranas por difusin pasiva.
Hay que recordar tambin
que ciertas sustancias son
inestables en el medio cido
gstrico. Por ello, si permanecen durante demasiado tiempo en l pueden sufrir cierta
degradacin, lo que dar
lugar a un descenso ms o
menos importante del grado o
intensidad de absorcin.
A continuacin, el frmaco, disuelto o no, accede, a
travs del ploro, al intestino
delgado, donde encontrar un
pH que oscila entre las 5,5 y
7,5 unidades, aproximadamente. En este lugar se produce la absorcin de la mayora de los frmacos, ya que se

trata de una zona especficamente preparada

para ello, debido a una serie de factores que
seguidamente se comentarn.
Entre ellos, se debe citar, en primer lugar, la
gran superficie disponible para la absorcin;
pero no slo por su longitud (600 cm aproximadamente en el hombre), sino, sobre todo, por los
pliegues, vellosidades y microvellosidades, que
hacen que la superficie total efectiva de absorcin sea de unos 200 m2 en un adulto (Figura
11). Otro importante factor a tener en cuenta es
el flujo sanguneo, bastante ms elevado en este
lugar (1.000 ml/min) que en el estmago (250
ml/min). En tercer lugar, puede citarse la
presen- cia de bilis, que se vierte en duodeno, la
cual favorecer la absorcin de los frmacos a
travs
de diferentes mecanismos. Finalmente, tambin
se debe mencionar que aquellos frmacos que se
absorban por mecanismos activos, con ayuda de
transportadores, se absorbern prioritariamente
a este nivel, ya que posiblemente sea el nico
lugar del tracto gastrointestinal donde se encuentran presentes.
Pero, al igual que suceda en el estmago, en
el intestino delgado tambin se puede producir
la degradacin de algunos principios activos,
parti- cularmente debido a ciertas enzimas
situadas en el lumen o en la pared intestinal. Tal
es el caso de

FFORMACIN
CCONTINUADA

Figura 11. Representacin grfica de la pared intestinal,

vellosida- des y clulas epiteliales.

36

37
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

clorpromazina, flurazepam, levodopa, pentazocina, fenilefrina y salbutamol, entre otros.

Finalmente, a travs de la vlvula leocecal,
se accede al colon. En la mayora de los casos,
el frmaco ya se habr absorbido en su
totalidad, si bien, en otras ocasiones, puede que
no lo haya hecho completamente y quede algo
disuelto, o que incluso permanezca cierta
cantidad rema- nente por disolver, si su
velocidad de disolucin es demasiado baja. El
colon es un lugar inespe- cfico de absorcin,
mostrando
caractersticas
mucho
ms
desfavorables que el duodeno, yeyu- no e leon
a estos efectos. Al igual que en casos
anteriores, los frmacos pueden sufrir cierta
degradacin, principalmente debido a enzimas
procedentes de la flora bacteriana colnica.

Una vez que el frmaco ha sido absorbido en

cualquier lugar del tracto gastrointestinal, es
transportado por la vena porta hasta el hgado,
debiendo atravesar este rgano antes de llegar a
la circulacin general. Si el frmaco se metaboliza considerablemente a este nivel, sufrir una
importante degradacin, accediendo a la
circula- cin sistmica solamente una cierta
fraccin de la cantidad absorbida. Este proceso
recibe el nombre de efecto de primer paso
heptico y pue- de conducir a una reduccin o
incluso a la desa- paricin de la actividad del
frmaco. Entre los frmacos que sufren este
proceso pueden citar- se: codena, lidocana,
morfina,
imipramina,
pentazocina
y
propranolol.
Tambin es necesario resaltar la importancia
que puede ejercer la velocidad de vaciado gstrico sobre
la intensidad y/o velocidad de
absorcin de ciertos frmacos. De forma muy general,
puede afirmarse que una
menor permanencia del frmaco (cido o bsico) en el
estmago va a dar lugar a un
aumento en su velocidad de
absorcin, si se absorbe a travs de mecanismos pasivos.
Por el contrario, los que
sufran procesos activos de
absorcin y aquellos que
posean una velocidad de
disolucin muy baja, tendrn
una menor intensidad de
absorcin.
Entre los factores fisiolgicos y patolgicos que pueden
acelerar la velocidad de
vaciado gstrico pueden
citarse la ingestin de lquidos (Figura 12) o de bebidas
fras, el ejercicio fsico moderado, la existencia de lcera
duodenal, etc. Entre los que
la
Figura 12. Efecto de la ingesta de volumen de agua sobre la
disminuyen se pueden menabsorcin
cionar los alimentos (sobre
de diferentes medicamentos. Tomado de Shargel L, Yu ABC.

I
FFORMAUA
N
DA
C

Applied
Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4th edition, 1999: 119.

todo si son ricos en lpidos),

un aumento en la viscosidad o presin osmtica

del contenido gstrico, el ejercicio fsico fuerte,
la mayora de los procesos patolgicos a nivel
gstrico, etc. Por otra parte, ciertos frmacos
tambin modifican la velocidad de vaciado gstrico: el bicarbonato sdico y los procinticos,
tales como metoclopramida, que la aumentan;
por el contrario, los anticolinrgicos y algunos
analgsicos la disminuyen.
Va sublingual: la administracin de medicamentos por esta va permite conseguir con
cierta rapidez niveles plasmticos eficaces,
situacin muy conveniente en determinados
casos; adems, se evita el paso del frmaco por
el hgado, ya que la cantidad absorbida pasa, a
travs de las venas maxilares y sublinguales, a
las venas yugulares, siendo stas afluentes de la
vena cava superior. La absorcin se efecta a
travs de la mucosa sublingual, zona muy
vascu- larizada, de epitelio pluricelular y con un
pH en torno a la neutralidad.
La principal limitacin que encuentra el frmaco a ese nivel es la poca superficie de absorcin disponible, por lo que slo se utilizan ciertos frmacos para conseguir
una accin sistmica por esta
va. Adems de obviar el
efecto de primer paso heptico, entre las ventajas de esta
va de administracin puede
destacarse el hecho de que se
evita el trnsito del frmaco a
travs de todo el tracto gastrointestinal eludiendo, de
este modo, el ataque de las
enzimas digestivas, el pH cido y la flora intestinal, as
como las interferencias de los
alimentos.
Va parenteral: cuando
se utiliza la va de administracin parenteral, el medicamento
se
inyecta
directamente
dentro
del
organismo, bien de

directamente a la sangre, o bien de forma extravasal, en la que el medicamento se inyecta en

otros lugares, primordialmente a nivel subcutneo o intramuscular. Los lquidos inyectados por
estas dos vas se reparten en el tejido conjuntivo
subcutneo o en la trama conjuntiva que rodea a
los fascculos musculares, producindose a
partir de esos lugares la absorcin (Figura 13).
De un modo general, se puede afirmar que,
en igualdad de condiciones, la velocidad de
absor- cin de estos preparados a partir del
lugar de inyeccin ser ligeramente superior
en el caso de la administracin intramuscular,
debido fun- damentalmente a la existencia de un
mayor flujo sanguneo. La va subcutnea
presenta una velo- cidad de absorcin ms lenta
debido a la menor irrigacin que posee esta
zona; sin embargo, este hecho puede constituir
una ventaja en aquellas ocasiones en las que se
requiera una accin algo ms lenta, como puede
ocurrir con insulina o naloxona.
Los factores que modifican la velocidad e
intensidad de absorcin son de muy diversa
natu- raleza, pudiendo englobarse en dos
grandes gru-

FFORMACIN
CCONTINUADA

forma intravenosa, en la que

no existe la fase de absorcin
ya que el frmaco accede

Figura 13. Algunas vas de administracin parenteral.

38

39
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

Figura 14. Desaparicin de 125I insulina del

lugar de inyeccin tras ser administrada por
va subcutnea en diferentes lugares.

pos: el primero de ellos referente al organismo

receptor y el segundo relacionado con el propio
inyectable a administrar. Dentro del primer
grupo se encuentran la edad, peso corporal,
temperatu- ra, flujo sanguneo, pH y viscosidad
del medio, etc.; particularmente importantes son
la edad, el peso corporal y el flujo sanguneo del
lugar de administracin (Figura 14).
Los factores relacionados con la forma galnica se pueden dividir, a su vez, en dos grupos:
aquellos referentes a la propia naturaleza del
frmaco (coeficiente de reparto, peso molecular, pKa o, en el caso de suspensiones, tambin
la forma cristalina, solubilidad y tamao de
y los implicados
formu
laci enn la

C O

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

Figura 15. Niveles plasmticos obtenidos tras

administrar penicilina G (3 mg/kg) por va im
con diferentes formulaciones: (I.M.): solucin
acuosa; (P-I.M.): vehculo oleoso con procana; (AP-I.M.):
vehculo
oleoso con
monoestea- rato de aluminio.

Por otra parte, en ciertas ocasiones, el modo

en el que se administra el inyectable puede ejercer una importante influencia sobre su
velocidad de absorcin. Esto es debido a la
precipitacin del frmaco en el lugar de
aplicacin, ya que existe un importante cambio
entre su solubilidad en el vehculo y en la masa
muscular donde se administra. A mayor
tamao de partcula del precipitado, menor
ser la velocidad de rediso- lucin y, por tanto,
menor velocidad de absor- cin. Estas
situaciones se producen en los inyec- tables de
diazepam y fenitona, cuando se administran
por va intramuscular.
Va rectal: cuando se aplican por esta va
preparados semislidos, como los supositorios,

F RMACI

O N TINUA
DA

partcula)
(vehculo acuoso u oleoso, soluciones o suspensiones, pH, presencia de agentes viscosizantes, vasoconstrictores o promotores de la
absorcin, volumen de lquido inyectado, etc.)
(Figura 15).

la absorcin se producir exclusivamente en la

ampolla rectal, mientras que las formas lquidas,
enemas, pueden acceder hasta el colon. En
ambos casos, el mecanismo seguido es la difusin pasiva, constituyendo un factor limitante la

escasa superficie de absorcin de la ampolla

piel; c) que acceda hasta la circulacin general.
rec- tal, de 200 a 400 cm2.
En realidad, slo se podra hablar de absorcin
La vascularizacin a este nivel est integrada percutnea en el tercero de los casos, en el que
por las venas hemorroidales inferiores, medias se produce el acceso del frmaco, aplicado por
y superiores. Las dos primeras desembocan en va tpica, al torrente circulatorio. Como el sislas venas ilacas internas que, a su vez, llegan tema vascular no presenta ningn tipo de accesihasta la vena cava inferior, con lo que se evita bilidad desde el exterior, es necesario atravesar
el trnsito inicial por el hgado y, por consi- la barrera cutnea y, por ello, cabe hablar de
guiente, un posible efecto de primer paso hep- penetracin, como el paso de un determinado
tico. Por el contrario, las hemorroidales supe- compuesto al interior de una capa de la piel, de
riores acceden a la vena mesentrica inferior, permeacin, como la difusin de ese compuesto
que ingresa en la vena porta. Por ello, puede a travs de las capas de la piel, y de absorcin,
producirse cierta biotransformacin heptica que sera el acceso del frmaco al torrente sanpresistmica.
guneo atravesando la membrana de un vaso.
Los factores que afectan a la absorcin por
La piel es mucho menos permeable que cualesta va son similares a los ya comentados quier otro epitelio de revestimiento, por lo que
previamen- te pero, por regla general, podra la absorcin se encontrar bastante ms
aseverarse que la absorcin de un frmaco se
limitada
favorecer
mediante
la
utiliza- cin de un excipiente
en el que sea poco soluble.
Va percutnea: la piel
es el rgano ms extenso y
acce- sible del cuerpo
humano. Es una capa elstica,
rugosa, con capacidad para
autorregenerar- se. Tiene slo
unos milmetros de grosor y
separa
el
interior
del
organismo
del
medio
ambiente exterior. Est constituida por dos capas de tejidos:
la epidermis, ms externa, formada por clulas con funcin
predominantemente protectora, y la dermis, estrato subyacente vascularizado e inervado. Ambas capas permanecen
unidas entre s en toda su
extensin a travs de una capa
basal germinativa (Figura
16).
Cuando se administra un
medicamento por va tpica,
se pretende conseguir uno de
los siguientes fines: a) que se
Figura 16. Representacin esquemtica de un corte histolgico de
mantenga en la cara ms
la piel.
externa de la piel; b) que
penetre en el interior de la

FFORMACIN
CCONTINUADA

40

41
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

que por otras vas. En cualquier caso presenta

suficiente permeabilidad, por lo que la penetracin y absorcin de un frmaco puede producirse a travs de la piel y sus anejos en forma adecuada. De los componentes de la piel, la
principal barrera limitante, de carcter lipfilo,
es la capa crnea, que presenta una estructura
extremadamente densa y con elevada cohesin
entre sus clulas cornificadas.
Por citar un dato, y a ttulo de ejemplo comparativo, se ha observado que el coeficiente de
difusin de las molculas a travs de esta capa
es de mil a un milln de veces inferior al que se
observa en otras membranas celulares. Evidentemente, si por alguna razn faltara esta capa
crnea, la absorcin se efectuara de un modo
mucho ms rpido.
Entre los factores que ms afectan a la absorcin percutnea se pueden citar aquellos
relacio- nados con el lugar de absorcin, y otros
depen- dientes de las caractersticas del
frmaco y de factores farmacotcnicos, como el
tipo de veh- culo, el estado de la piel, la edad,
etc.
En el caso de los nios, por ejemplo, se ha
observado un incremento tanto en la cantidad
como en la velocidad de absorcin, debido al
menor grosor de la piel y al buen grado de
hidra- tacin del estrato crneo. Esto puede
constituir un riesgo de toxicidad sistmica tras
la adminis- tracin de ciertos medicamentos
(corticoides, particularmente) a bebs de corta
edad.
Va pulmonar: la absorcin se produce
exclusivamente por difusin pasiva a travs de
las membranas de los bronquios, bronquiolos
y alvolos. Dada la gran superficie existente a
este nivel (de 100 a 200 m2, segn diferentes
autores) y el elevado flujo sanguneo que
poseen
los pulmones, puede afirmarse que esta va
constituye una excelente entrada de frmacos
en el organismo.
Otras vas: adems de las ya citadas, exisotros
prod lugares
ucir en los
la que se puede
ten
absorcin del frmaco. Tal es el caso de las vas
nasal, oftlmica, vaginal, bucal, etc. Debido al
enfoque de esta obra, no podemos extendernos
en su explicacin detallada. El lector interesado
podr encontrar informacin adicional en las

C O

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

referencias bibliogrficas generales que se recogen al final del captulo.

2.2.3. Factores que

afectan a la absorcin
Citamos ahora, a modo de resumen, los
facto- res que de forma ms notable influyen
sobre la absorcin de los frmacos por las
diferentes vas. Pueden clasificarse en:
a) Dependientes del frmaco: hidrosolubilidad, coeficiente de reparto, peso molecular,
pKa. b) Dependientes del lugar de absorcin:
tipo o naturaleza del lugar de absorcin,
superficie dis- ponible, flujo de sangre, tiempo
de contacto, pH
del medio del lugar de absorcin.
c) Dependientes de factores farmacotcnicos
(indirectos): tipo de formulacin y de forma farmacutica.

pia capacidad de absorcin y, por tanto, se frena

este proceso.
Area bajo la curva (AUC o ABC, segn se
uti- lice terminologa anglosajona o espaola):
es un parmetro que indica el grado o
intensidad de absorcin que se consigue tras la
administracin
de
un
medicamento.
Corresponde al rea exis- tente entre el eje de
abscisas y la curva que se obtiene al representar
las concentraciones plas- mticas de un frmaco
en funcin del tiempo. Viene expresada en
unidades de concentracin por tiempo.
tmx: es el tiempo necesario para llegar a la
mxima concentracin plasmtica. Se expresa
en unidades de tiempo.
Cmx: es la concentracin mxima plasmtica
que se alcanza tras la administracin de un
medicamento. Se expresa en unidades de concentracin.

En el momento de evaluar la absorcin de un

frmaco es importante distinguir dos aspectos:
velocidad e intensidad de absorcin. La
velocidad de absorcin hace referencia a la
mayor o menor rapidez con que un frmaco
pasa a la sangre, mientras que la intensidad
indica el porcentaje de frmaco que alcanza la
circulacin sangunea.
Constante de velocidad de absorcin (Ka): es
la constante de velocidad de entrada del
frmaco en la circulacin sistmica cuando se
administra un medicamento por va
extravasal. Viene expresada en unidades de t-1.
En realidad, es una constante, siempre que el
frmaco se encuentre disuelto en el lugar de
absorcin.
En cualquier caso, en la vida real se puede
observar muy frecuentemente que se obtienen
diferentes curvas de niveles plasmticos al
administrar medicamentos de distintos laboratorios, aunque contengan igual cantidad de principio activo y se administren por la misma va.
Esto es debido a que, en ciertos casos, la velocidad de liberacin puede ser ms lenta que la
pro-

F RMACI

O N TINUA
DA

2.3.1. Fijacin a elementos

formes de la sangre

Despus de acceder a la circulacin general,

el frmaco se reparte por todo el organismo,
vehiculizado por la sangre. Su comportamiento
siempre es el mismo, con independencia de la
va por la que se haya administrado, aunque su
distribucin ser desigual, segn sus propias
caractersticas, las diferencias en la perfusin
sangunea, el grado de unin a protenas plasmticas y tisulares, las variaciones regionales
del pH, etc.
Una vez alcanzado el espacio vascular, los
fr- macos pueden emprender distintos
derroteros:
1. Unirse a protenas plasmticas en un determinado porcentaje,
2. Penetrar en eritrocitos u otras clulas sanguneas, o

Cuando llegan a la sangre, los frmacos pueden penetrar en los hemates, en cuyo interior
encontrarn un pH ligeramente superior, debido
al exceso de cargas catinicas presentes en la
hemoglobina. Por ello, los aniones se fijan ms
que los cationes y pueden acumularse en los eritrocitos.
La entrada del frmaco tiene lugar por
difusin a travs de la membrana o pasando a
travs de los canales acuosos, cargados
positivamente, que la perforan. Una vez en su
interior, el frmaco pue- de unirse a protenas
intracelulares, hemoglobina, etc. En ciertos
casos, el porcentaje de unin a eri- trocitos
puede ser dependiente de la concentra- cin del
frmaco (por ejemplo, diazepam) o de la edad
(como meperidina). Este ltimo frmaco, que se
une considerablemente a estas clulas, puede
perder actividad en pacientes expuestos a
grandes alturas, ya que en esta situacin se
incre- menta mucho el nmero de glbulos
rojos. De este modo, queda menos frmaco libre,
que es el responsable de la actividad teraputica.
Existen bastantes frmacos que se unen en

A su vez, este frmaco libre, que no ha seguido

ninguna
,
pu
e-de las dos primeras posibilidades

de los ya mencionados, citamos los siguientes, a

modo de ejemplo: cido acetilsaliclico, cloro-

2.3. Distribucin
2.2.4. Parmetros farmacocinticos
relacionados con la absorcin

manece disuelto, difundiendo a travs de las

membranas celulares.
Por regla general, los mecanismos que rigen
la distribucin son los mismos que regulan la
absorcin. Recordemos que el ms importante
es la difusin pasiva. Por ello, aquellos
frmacos con elevada lipofilia difundirn ms
fcilmente a travs de los tejidos y tendrn ms
facilidad para atravesar las diferentes
membranas del organismo. Tal es el caso de
los psicofrmacos, anestsicos generales, etc.

C NTINUA

de comportarse siguiendo dos opciones:

a) filtrarse por los capilares, no atravesar las
membranas celulares y quedar en espacios
extravasculares o, lo ms usual,
b) distribuirse a diferentes tejidos, donde per-

DA

quina, clorpromazina, clonazepam, ciclosporina, digoxina, pentazocina, fenitona, propranolol, teofilina, etc. Otros elementos formes, los
leucocitos, participan escasamente en el transporte de frmacos.

42

43
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

2.3.2. Unin a protenas plasmticas

La mayora de los frmacos se unen a las protenas plasmticas. Esta unin se efecta a travs
de enlaces reversibles, encontrndose en equilibrio la fraccin libre y la unida a protenas. El
porcentaje de unin es variable, pudiendo oscilar
desde el 0 hasta ms del 99% (Tabla 3). Este
por- centaje de unin a protenas plasmticas se
puede considerar como una constante para cada
frma- co, siendo independiente de su
concentracin plasmtica; sin embargo, a
concentraciones muy elevadas de frmaco, la
cantidad de frmaco uni- do se aproxima a un
lmite mximo, dependiendo del nmero de
sitios de unin disponibles, pudiendo
presentarse el fenmeno de saturacin.
Las protenas mayoritarias que intervienen
son: albmina, alfa-1-glicoprotena cida, globulinas y lipoprotenas. La albmina tiene un peso
molecular de 67.500 Da, aproximadamente, y est compuesta por
585 aminocidos. Se trata de una
protena que transporta, adems de
frmacos, sustancias de naturaleza
qumica muy diversa, como cidos
grasos, esteroides, calcio, etc. Su
principal funcin es regular la presin coloidosmtica de la sangre, y
presenta una gran afinidad por las
molculas pequeas hidrofbicas
cargadas negativamente.
De modo muy general, puede
afirmarse que los frmacos que son
cidos dbiles se unen prioritariamente a la albmina, mientras que
las bases dbiles lo hacen
indistinta- mente a todas las
protenas citadas anteriormente,
si bien poseen elevada afinidad
por la alfa-1-glico- protena cida.
A este respecto, el comportamiento
de la albmina es totalmente
diferente segn se trate de
frmacos cidos o bsicos. En el
caso de los primeros, existen pocos

TABLA 3

posible el que se pueda producir saturacin y

des- plazamiento de los lugares de unin por la
admi- nistracin simultnea de otro frmaco
cido. As ocurre, por ejemplo, con
fenilbutazona, salicila- tos y sulfamidas. Por el
contrario, los frmacos bsicos presentan poca
afinidad por la albmina y poseen un elevado
nmero de lugares de unin; en este caso, se
hace muy poco probable la exis- tencia de
saturacin o posibles desplazamientos por
competicin.
Las consecuencias de la fijacin de los frmacos a las protenas plasmticas son numerosas: la
fraccin que se encuentra unida es
farmacolgica- mente inactiva. Acta como si
fuera un reservorio o una forma de transporte;
permanece en la san- gre, no siendo
metabolizada ni excretada, y cons- tituye una
reserva mvil del frmaco. Solamente

GRADO DE FIJACIN DE
ALGUNOS FRMACOS A PROTENAS
PLASMTICAS

lugares de unin y una gran afini- dad; por

tanto, se hace bastante

FFORMACIN
CCONTINUADA

la fraccin libre se halla

disponible
para
su
distribucin a los tejidos, la
biotransformacin
o
la
excrecin, y es la que ejerce
la accin farmacolgica.
Al unirse a las protenas,
puede aumentar la solubilidad
del frmaco. Tal es el caso
del dicumarol, poco soluble
en agua, que se disuelve bien
en el plasma ya que su unin
a protenas plasmticas es de
un
99%. Igual ocurre con otros
frmacos muy lipfilos, insolubles en agua, (por ejemplo,
ciclosporina A), que son
transportados
mayoritariamente por las
lipoprotenas plasmticas.

Figura 17. Distribucin y unin de un frmaco a protenas plasmticas y tisulares. F: frmaco libre; F-PP: frmaco unido a
protenas plasmticas; F-PT: frmaco unido a protenas tisulares; F-R: frmaco unido a receptores o bifase.

2.3.3. Distribucin tisular

Frmaco
plasmticas
Warfarina
Candesartn
Piroxicam
Ibuprofeno
Diazepam
Furosemida
Omeprazol
Fluoxetina
Propranolol
Metadona
Cefoxitina
Morfina
Captoprilo
Digoxina
Amoxicilina
Famotidina
Gentamicina
Atenolol
Vigabatrina

% de unin a protenas
99,5
99,5
99,3
99
98
96
95
94
93
80
75
35
30
25
18
16
3
2
1

Gabapentina

42

43
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

Constituye el proceso de reparto del

frmaco en el conjunto de rganos y
tejidos, efectundo- se este equilibrio
de distribucin de un frmaco en el
organismo a diferente velocidad, segn
el tipo de tejido de que se trate. Esta
unin puede ser muy especfica, como
es el caso de la fija- cin de la
cloroquina a los cidos nucleicos. La
unin tisular suele involucrar la
asociacin del frmaco con una
macromolcula en un medio acuoso.
Entre otros, los factores que de modo
predo- minante influyen sobre este

proceso son: carac- tersticas fisicoqumicas del

frmaco, su capaci- dad para unirse a protenas
plasmticas, irrigacin del rgano (inicialmente, la
mayor perfusin sangunea de un rgano determinado
implica una mayor posibilidad del frmaco para
acceder a ese tejido concreto; posteriormente, se
produce una redistribucin ms lenta a partir de estos
tejidos hacia otros, menos irrigados, en la que
intervienen otra serie de factores) y afinidad particular
del frmaco por un tejido especfico (Figura 17). En
muchas ocasiones, se ha podido detectar cierto
tropismo del frmaco hacia deter- minados tejidos,
hecho que puede facilitar su

accin farmacolgica; tal es el caso, por

citar alguno, de griseofulvina, que se
deposita entre las laminillas de queratina
en formacin, fenil- butazona e
indometacina, que tienden a acumu- larse
en tejidos inflamados, o tetraciclinas, que
presentan alta concentracin en los
tejidos en va de calcificacin, como
cartlagos de conju- gacin y dientes.
Otros
aspectos
importantes
a
considerar rela- cionados con la
distribucin son:

Paso
de
la
barrera
hematoenceflica: el cerebro y el lquido

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

cefalorraqudeo se encuen- tran protegidos por

un complejo sistema de membranas que
regulan la composicin del
lquido
cefalorraqudeo e impiden el acceso de
numerosos frmacos. La barrera hematoenceflica est constituida por los capilares del cerebro
que, de manera opuesta a otros capilares, estn
formados por clulas endoteliales estrechamente
unidas por angostas zonas de unin, sin poros o
canales acuosos, y por la vaina formada por los
astrocitos, que est adherida a la membrana
basal del endotelio capilar. Esta circunstancia
obliga a las molculas a pasar a travs de la
membrana y del contenido de la clula.

F RMACI
C N TINUA
F
DA
O

44

45
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

TABLA 4

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

DISTRIBUCIN TERICA DEL

FRMACO SEGN LOS VALORES DEL VOLUMEN DE
DISTRIBUCIN

Volumen de distribucin (litros)

5
10-20
25-30
40

Distribucin del frmaco

% del peso corporal

Sistema circulatorio nicamente

Distribuido tambin en fluido extracelular
Distribuido tambin en fluido intracelular
Distribuido en todos los fluidos corporales

Por regla general, las sustancias ionizadas o

hidrosolubles tienen mucha dificultad para atravesar la barrera hematoenceflica, mientras que
los compuestos liposolubles penetran en el
cerebro fcilmente, ya que se ven menos afectados por las barreras anteriormente mencionadas. Tal es el caso de la mayora de los
frmacos que ejercen su accin farmacol-

7
15-27
35-42
60

2.3.4. Parmetros farmacocinticos

relacionados con la distribucin
Volumen aparente de distribucin (Vd):
es un parmetro farmacocintico que permite
esti- mar la amplitud de la distribucin de un
frmaco

gica a nivel del Sistema Nervioso

Central.
Paso de la barrera placentaria: existen numerosos frmacos

TABLA 5

que al ser administrados a la mujer

durante la gestacin o en el

Frmaco

momento del parto pueden llegar

al feto y repercutir en su desarrollo, produciendo efectos txicos o
farmacolgicos.
La placenta se comporta como
muchas otras membranas biolgicas con respecto a las sustancias
extraas al organismo: las lipfilas
difunden fcilmente, mientras que
las hidrfilas son poco absorbidas.
Pero, adems, puede comportarse
como una membrana activa para
las sustancias biolgicas
necesarias para el feto, existiendo
mecanismos de transporte activo y
de difusin compuestos,

Amiodarona
4.970
Azitromicina
1.890
Ciprofloxacino
210
Citalopram
980
Cloroquina
57.400
Daunorubicina
1.610
Diltiazem
315
Fluvoxamina
1.400
Labetalol
392
Metadona
280
Metoclopramida
210
Naltrexona
994
Pentazocina
392
Selegilina
300
Sumatriptn
168
similar a los anteriores compuestos
podran atravesarla.

facilitada para ciertos

tales como algunos iones, aminocidos, glucosa, etc. Por ello, determinados frmacos con estructura

VALORES DE VOLUMEN DE
DISTRIBUCIN DE ALGUNOS FRMACOS
CALCULADOS PARA UN INDIVIDUO CON UN
PESO DE 70 kg

Vd (litros)

FFORMACIN
CCONTINUADA

TABLA 6
Frmaco
Amitriptilina
Clomipramina
Fluoxetina
Imipramina
Maprotilina
Mianserina
Nortriptilina
Trimipramina

VALORES DE UNIN A PROTENAS PLASMTICAS Y

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN DE ALGUNOS FRMACOS
ANTIDEPRESIVOS

Unin a protenas plasmticas (%)

Volumen de distribucin (l)

95
98
94
89
88
95
93
95

1.085
1.162
1.400
1.470
3.640
441
1.470
2.170

en el organismo. Se define como el volumen

corporal en que tendra que haberse disuelto el
frmaco para alcanzar la misma concentracin

vo de una amplia difusin tisular del frmaco.

Por el contrario, los que se unen en alta proporcin a protenas plasmticas, como permanecen

que la encontrada en el plasma (Tabla 4).

Por el momento, los valores de Vd que se
reco- gen en la Tabla 4 pueden parecer lgicos
con una situacin real, dado el volumen
corporal de una
persona, pero si se consulta cualquier texto
sobre esta materia, observaremos que existen
algunos
frmacos y sus metabolitos activos que poseen
volmenes de distribucin de hasta 1.000 y
2.000 litros, o incluso mucho ms todava.
Cmo se pueden explicar estos valores? La
explicacin radica en que estos frmacos se distribuyen o almacenan especficamente en
tejidos ms o menos perifricos por los que
poseen ele- vada afinidad. Es, en estos casos,
el artificio matemtico que se utiliza para
determinarlo el que posibilita la consecucin de
estas cantidades que pudieran considerarse
como anmalas, ya que en teora sera
imposible que el frmaco se distribuyese en
2.000 litros de fluidos corporales cuando el
individuo tiene un peso de 70 kg (Tabla 5).
La magnitud de este volumen aparente, fictiser dependiente de la capacidad del frm
Tiopental
210
Tocainida
224
aTropisetrn
546

mayoritariamente en el espacio vascular,

presen- tarn, por regla general, bajo Vd. Sin
embargo, frmacos tales como algunos
antidepresivos, que poseen elevada fijacin a
protenas plasmticas, presentan elevado Vd, ya que tienen gran
afinidad por protenas tisulares. En la Tabla 6
figuran algunos de ellos.
Como se viene observando, Vd se expresa en
unidades de volumen, siendo un parmetro
caracterstico de cada frmaco. Si se divide el
volumen de distribucin por el peso corporal, se
obtiene el coeficiente de distribucin (ml.g-1),
que es un parmetro general del frmaco vlido
para todos los individuos de peso, estatura y
complexin normales.
Porcentaje de unin a las protenas plasmticas: oscila entre el 0 hasta ms del 99%.
Se puede considerar como una constante para
cada frmaco, siendo independiente de la va
de administracin y de su concentracin plasmtica.

F RMACI
NTINUADA
COON
C

cio,
co para unirse a protenas plasmticas o tisula- res.
Aquellos que presenten un alto grado de afinidad
por los tejidos tendern a poseer eleva- dos valores
de volumen de distribucin, indicati-

44

45
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

2.4. Eliminacin

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

Una vez que el frmaco ha accedido a la sangre, el organismo, como siempre que reconoce

47

46
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

la entrada de una sustancia extraa, pone en

marcha una serie de mecanismos destinados a
su expulsin. Se dividen en dos grupos:
Biotrans- formacin y Excrecin.

2.4.1.
Biotransformacin
La biotransformacin, tambin denominada
metabolizacin, es el proceso por el que se produce una modificacin en la estructura qumica
del frmaco debido a la actuacin de los sistemas enzimticos del organismo. Como consecuencia de ello, se obtienen productos de transformacin, metabolitos, por regla general ms
hidrosolubles y menos activos que los
productos iniciales de partida. Se trata de un
proceso din- mico e irreversible.
La mayor parte de los frmacos son metabolizados por diferentes rutas metablicas, por lo
que existirn diversos sistemas enzimticos
implicados en su biotransformacin. Por ello, es
un hecho frecuente la obtencin de numerosos

RECUERDE

metabolitos, algunas veces activos, otras inactivos, que provienen de un solo frmaco. A continuacin, los metabolitos que se hayan formado
se excretarn por diferentes vas, como despus
se comentar.

[Link]. Reacciones de
biotransformacin
Las reacciones de biotransformacin se clasifican habitualmente en dos grupos: reacciones
de fase I y reacciones de fase II, que se
producen por regla general de forma secuencial.
Las pri- meras son reacciones de oxidacin,
reduccin o hidrlisis.
Mediante estas reacciones, el frmaco modifica su estructura debido a la aparicin o introduccin de algn grupo funcional que posteriormente podra ser utilizado para sufrir un
proceso de conjugacin, reacciones de fase II.
De este manera, se incrementa la solubilidad
del compuesto y, por tanto, se facilita su eliminacin.
Las enzimas implicadas en las
reacciones de fase I poseen una
naturaleza y localizacin muy
variadas, pudiendo estar ubicadas

Por distribucin entendemos

en diferentes compartimentos subcelulares: citoplasma (aldehdo

deshidroge
nasa
),
mitocondria
(monoamino
oxidasa), retculo endoplsmico
(reductasas),
fraccin
microsomal
(monooxigenasas,
citocromo P450), etc. Las enzimas
de la fase II engloban metil transferasas (COMT), glutation S-transferasas, glucuronosil transferasas,
sulfotransferasas, etc.

la
forma en que se reparte el
frmaco por los diferentes lugares
del orga- nismo dependiendo de
sus caracte- rsticas fisicoqumicas.
Los parmetros farmocinticos
relacionados con la distribucin son:
- El volumen aparente de
distribu- cin (Vd): volumen
corporal en que
maco para alcanzar la

N
meta

F F O R MAC I
m

is

bolizados por el hgado,

ma c

on-

so n

[Link]. Factores que afectan

a la biotransformacin
Como se puede deducir de lo anteriormente
expuesto, la biotransformacin de un frmaco
debe ser un proceso complejo. Realmente es as;
en muchos casos existe una importante
variabili- dad interindividual que puede ser
debida a la superposicin de diversas
circunstancias entre las que cabe citar aspectos
genticos (raza, feno- tipo, genotipo, etc.),
ambientales (dieta, hbitos del individuo,
enfermedades concurrentes, administracin
de otros medicamentos, etc.) y fisiolgicos
(edad, embarazo, sexo, estado de salud, etc.).
Citemos algunos ejemplos: la actividad de
varios isoenzimas del citocromo P450 se reduce
drsticamente durante las infecciones vricas;
esto se puede traducir en la obtencin de niveles
txi- cos en frmacos con estrecho ndice
teraputico.
Otro de ellos, esta vez vinculado con aspectos
relacionados con la dieta, se refiere a la ingesta
continuada de algunos alimentos cuyos constituyentes puedan afectar a la capacidad de biotransformacin del organismo. Un ejemplo de ello es
el zumo de pomelo que, debido a su contenido
en naringenina -un bioflavonoide-, por otra
parte presente en otros ctricos, reduce
drsticamente la
actividad del CYP3A4 en los enterocitos.
La edad ejerce tambin una notable influencia
sobre el aclaramiento metablico de los frmacos: los recin nacidos y lactantes poseen baja
capacidad metablica en lneas generales, adems de un menor flujo heptico. Pero poco a
poco van madurando sus sistemas enzimticos
y, al cabo de muy pocos aos, ya alcanzan la
mayor capacidad metablica de toda su vida,
mantenin- dose as en este mximo hasta el fin
de la puber- tad; a partir de este momento,
empieza a declinar
tud, donde se suele poseer una capacidad de bio-

evidencia este hecho en bastantes frmacos

(ibuprofeno,
propranolol,
fenitona,
mexiletina, oxa- zepam, tocainida, por citar
algunos de ellos). La importancia clnica de esta
circunstancia depen- de, en gran medida, del
grado de extraccin heptica del frmaco en
cuestin.
Un caso bastante bien estudiado en el que se
han observado importantes repercusiones clnicas es el de warfarina. El S-enantimero de warfarina (que es de 3 a 5 veces ms potente que el
R-) es 7-hidroxilado por el CYP2C9, mientras
que el R-enantimero sufre hidroxilacin y
ceto- reduccin por el CYP3A4 y CYP1A2.
Cual- quier cambio en la actividad de las
enzimas, pro- ducido por alguno de los factores
anteriormente mencionados, puede modificar de
un modo con- siderable el tiempo de
protrombina de un paciente.
La isoforma 2C9 del CYP posee 2 variantes
allicas, asociadas a una reduccin de la actividad metablica; lgicamente, los individuos
portadores de stas necesitan dosis mucho ms
bajas de warfarina, y adems se encuentran
potencialmente expuestos a un mayor riesgo de
complicaciones hemorrgicas que los individuos con actividad metablica normal.
Finalmente, tambin se debe hacer breve
mencin de la importancia del ritmo circadiano
sobre la actividad de los sistemas enzimticos.
La variabilidad que se produce en stos, estudiada por la Cronofarmacocintica, a la que se pueden agregar otros motivos, como la modificacin del porcentaje de unin a protenas
plasmticas o el flujo heptico, pueden dar lugar
a modificaciones apreciables en las curvas de
niveles plasmticos de muchos frmacos.
Asimismo, es importante recordar que existen
algunos frmacos que pueden estimular la actividad de ciertos sistemas enzimticos (rifampidexametasona, griseofulvina, etc.); estos frma-

47

46
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

La mayora de los frmacos

el
pero
lo
s

C O N TINU A D

tendra
queque
haberse
disuelto
el fr- a en
centracin
encon
ri
ones,
el la
tracto
gas- trad
plasma.
- Porcentaje de unin a protenas
plasmticas.

trointestinal , los pul mones y

muchos otros tejidos poseen tambin enzimas susceptibles de participar en el metabolismo de ciertos frmacos.

CAON T I N U A D

cos de
indotros
u
ctore
s ac
eler
an
transformacin bastante ms limitada.
e
l metabolismo
No se debe finalizar este apartado sin hacer
frmacos cuando se administran conjuntamente,
una breve mencin a la existencia de estereose- con el consiguiente riesgo teraputico por prdilectividad en el metabolismo de muchos frma- da de actividad de los segundos. Anlogamente,
cos enantimeros, tanto en reacciones de fase I los inhibidores enzimticos (omeprazol, fluoxecomo de fase II. En el hombre ya se ha puesto tina, fluvoxamina, ritonavir, macrlidos, etc.)
en

48

49
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

pueden ocasionar el efecto opuesto: incrementan la duracin de la accin de otros frmacos o

producen su acumulacin.

[Link].
paso

Efectos

de

primer

Como se ha indicado en pginas precedentes,

el frmaco que se administra por va oral, o bien
el administrado por va rectal que alcance las
venas hemorroidales superiores, va a ser transportado por la circulacin portal hasta el hgado,
donde podr sufrir un cierto grado de metabolizacin antes de llegar a la circulacin sistmica
(Figura 18). Igualmente puede suceder en el
epitelio intestinal durante el proceso de absorcin, debido a la existencia de sistemas enzimticos como el CYP3A4, que se encuentra en los
enterocitos.

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

Todos estos procesos, que implican una previa degradacin del frmaco antes de acceder a
la circulacin sistmica, reciben la denominacin de efectos de primer paso o aclaramiento
presistmico, y son causa de disminucin de la
biodisponibilidad de ciertos medicamentos
(Figura 19).
La importancia cuantitativa de estos efectos
presistmicos es variable. Depende, bsicamente, de la capacidad de metabolizacin del frmaco, de sus velocidades de absorcin y biotransformacin, y de su dosis. Bajas dosis, unidas a
alta capacidad y velocidad de metabolizacin
darn lugar a una prdida presistmica
significa- tiva. Dosis ms altas pueden saturar
estos efec- tos presistmicos y, por tanto,
minimizarlos.

2.4.2. Excrecin
Es el proceso por el que se
elimina el frmaco del organismo sin sufrir modificaciones. Inicialmente, puede afirmarse que todas las vas de
eliminacin de lquidos del
organismo pueden ser vlidas
para producir la excrecin de
los frmacos. Entre ellas, se
encuentran la orina, saliva,
bilis, sudor y leche materna.
Asimismo, los frmacos que
sean voltiles tambin pueden excretarse por va pulmonar a travs del aire espirado.
De todas estas vas, la mayoritaria es la renal, siendo la
contribucin global de las
restantes bastante reducida.
En cualquier caso, todo es
relativo, porque aunque cuantitativamente la eliminacin
de frmacos a travs de la
leche materna no es demasiado importante para la madre,
s que puede serlo para el lactante. Dado que la ms usual

FFORMAI
C

UA
N
DA

Figura 18. Representacin simblica del efecto de primer paso

heptico tras la administracin de un medicamento por va oral y
parenteral.

Figura 19. Diagrama esquemtico en el que se muestran los efectos presistmicos que dan lugar a que se obtenga una
biodisponibi- lidad del 27% tras la administracin de una dosis
oral de un medi- camento a base de ciclosporina. Los valores
numricos en la parte inferior de la figura indican la fraccin de
la dosis perdida en cada proceso (14% no absorbido o degradado
en lumen intestinal; 51% metabolizado por los enterocitos en la
pared intestinal; 8% degra- dado por efecto de primer paso
heptico).

es la excrecin renal, se le prestar especial

atencin.

[Link]. Excrecin renal

El rin es el principal rgano de excrecin
de principios activos y de metabolitos. Posee
dimensiones relativamente pequeas (10-12
cm de longitud y 5-6 cm de ancho, con un peso
comprendido entre los 120-200 g). A pesar de
esto, gracias al milln de nefronas de que dispone, es capaz de mantener y controlar el equilibrio del medio interno corporal. Para ello,
efecta tres funciones: filtracin glomerular,
secrecin tubular y
ra 20).
reabsorcin
tubular
el paso
del frmaco
Filtracin glomerular:
del plasma al filtrado glomerular se efecta a
travs de la pared del glomrulo por filtracin
debida a un gradiente de
Solamente
( presin.
Fig
u-

pueden atravesar esta membrana las molculas que posean un tamao suficientemente
reducido. Las macromolculas, como la albmina, las
globulinas y otras protenas
plasmticas no pueden atravesarla, ni mucho menos el
frmaco que se encuentre
unido a ellas. La velocidad de
filtracin es funcin del flujo
sanguneo renal, por lo que en
casos de insuficiencia cardiaca se producir un descenso
de la excrecin renal de los
frmacos. Se trata de un proceso pasivo que no requiere
gasto de energa.
Secrecin tubular: es un
proceso que sigue un mecanismo de transporte activo. Se
efecta en el tbulo proximal,
lugar donde existen mecanismos especficos de transporte
para algunos frmacos que
hacen que pasen de la sangre
a

la luz tubular. Es un proceso saturable, existiendo, por tanto, mecanismos de competicin por
un mismo sistema de transporte activo. Es un
proce- so que requiere energa, por lo que los
inhibido- res metablicos pueden bloquearlo.
Adems, la capacidad de secrecin puede
saturarse a con- centraciones elevadas y cada
sustancia posee su velocidad mxima de
secrecin caracterstica, denominada transporte
mximo.
Los aniones y los cationes disponen de mecanismos de transporte independientes, compitiendo entre s los distintos compuestos aninicos y
catinicos. Incluso esta competencia, a veces,
puede utilizarse con finalidad teraputica; por
ejemplo, el probenecid bloquea la secrecin normalmente rpida de la penicilina, lo que permite
mantener una concentracin plasmtica de penicilina elevada durante ms tiempo.
Reabsorcin tubular: es el proceso por el
que el frmaco que ha llegado a la luz tubular,
ya sea por filtracin glomerular o por
secrecin

F RMACI

CC

O NT I
NUA D
O

50

51
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

de transporte especfico para

su reabsorcin, como ocurre,
por ejemplo, en el caso de la
glucosa, cido ascrbico y
algunas vitaminas del complejo B.
Aunque el filtrado glomerular que llega al tbulo proximal tiene un pH similar al
plasma, el pH de la orina
expulsada oscila entre 4,5 y
7,8, lo que influye de forma
considerable sobre la velocidad de excrecin. Como las
formas no ionizadas de los
cidos y las bases dbiles
tienden a reabsorberse fcilmente, la acidificacin de la
orina aumentar la reabsorcin de los cidos dbiles,
reduciendo su excrecin, y
disminuir la reabsorcin de
las bases dbiles, excretndose, por tanto, con mayor rapidez. La alcalinizacin de la
orina produce los efectos
Figura 20. Representacin esquemtica de una nefrona.
contrarios. Estos razonamientos pueden aplicarse en ciertos casos de intoxicacin
debida a cidos o bases dbitubular, es reabsorbido a nivel tubular y pasa de les con el fin de aumentar su eliminacin.
nuevo a la sangre. Los principios que rigen la
Entre los factores que ejercen influencia
reabsorcin tubular de los frmacos son los mis- sobre el aclaramiento renal pueden citarse como
mos que en el paso a travs de cualquier otra ms importantes la edad, sexo y ciertas
membrana. Como ya se ha comentado, este pro- patologas cardacas y renales.
ceso se efecta por difusin pasiva, por lo que
influirn notablemente la liposolubilidad, el
gra- do de ionizacin y el peso molecular del [Link]. Excrecin biliar
frma- co a reabsorber. Recordemos que el pH y ciclo enteroheptico
de la ori- na puede modificar el grado de
ionizacin de numerosos frmacos y, por lo
Otra de las rutas de excrecin es a travs de
tanto, su mayor o
la bilis. La excrecin biliar de un frmaco es
un
facilidad para poder ser
reabsorb

F RMACI
NTINUA
CC
F DA

menor
pasar a la sangre o, de forma alternativa, ser
excretados en la orina. Por
dos tanto,
y los
compuestos polares y los iones son incapaces de
entrar de nuevo en la circulacin y se excretarn

a travs de la orina, a no ser que exista

algn mecanismo

tres sistemas de transporte activo

para la excrecin biliar: uno para
cidos, otro para bases y un tercero
para sustancias neutras. Evidente-

TABLA 7

ALGUNOS FRMACOS QUE

SE EXCRETAN EN
SALIVA

Frmaco
Ratio saliva/plasma
mente, se trata de procesos saturables, ya que este mecanismo de
Propranolol
12,0
transporte puede saturarse cuando
Metilprednisolona
5,2
hay concentraciones plasmticas
Procainamida
3,5
elevadas de frmaco y, adems,
Metoprolol
2,9
existir competicin si existen susLitio
2,85
tancias con propiedades fisicoqumicas similares que pretendan
Anfetamina
2,76
excretarse a travs de esta va.
Lidocana
1,78
La excrecin biliar se encuentra
Paracetamol
1,40
favorecida por diversos factores,
Trimetoprim
1,26
como un peso molecular superior
Isoniazida
1,02
a 300-500 Da, la presencia simulTeofilina
0,75
tnea en la molcula de grupos
polares y apolares, y la conjugaCafena
0,55
cin, especialmente con cido
Fenobarbital
0,32
glucurnico.
Fenitona
0,11
Cuando se excreta el frmaco
cido valproico
0,06
en la bilis y sta se vierte en el
Tolbutamida
0,012
duodeno, aqul puede seguir dos
posibilidades: avanzar por el tracto intestinal y eliminarse por
heces, o reabsorberse, entrando de nuevo en la nes en el caso de frmacos voltiles, como los
circulacin sistmica. Esta ltima situacin se anestsicos generales administrados por inhaladenomina ciclo enteroheptico. Entre los fr- cin o ciertas esencias.
macos que siguen esta recirculacin enteroheA continuacin se describen algunos aspecptica se encuentran: morfina, indometacina,
tos particulares de algunas de estas vas de elicloranfenicol, digitoxina, etc.
minacin.
a) Saliva: se trata de un lquido acuoso
produ- cido por las glndulas salivales, a razn
de unos
[Link]. Otras vas de excrecin
0,6 ml/min y con un pH de 6,2 a 7,2. El frmaco
Existen otros rganos que tambin excretado por esta va puede volver a entrar en
contribuyen a la excrecin, aunque su el tracto gastrointestinal y absorberse de
importancia, desde un punto de vista nuevo. Existen muchos frmacos que se
excretan por va salival, algunos de los cuales
cuantitativo, es mnima. Entre estas
se recogen en la
va, sudor, lgrimas, semen y leche materna.
la existencia de una proporcin ms o menos
El
que
di mecanismo
fusi
n suelen seguir es la
constante entre las concentraciones del frmaco
proceso bastante similar a la secrecin tubular; pasiva, aunque tambin puede aparecer la difu- sin
en este caso, los frmacos son transportados a convectiva e incluso existe algn proceso activo,
travs del epitelio biliar en contra de un gradien- como la excrecin de litio y fenitona por la saliva.
te de concentracin, siguiendo tambin mecanis- Como se indic previamente, no debe olvidarse la
mos de transporte activo. Pueden diferenciarse importancia excretora de los pulmo-

C O

NTINUA
DA

50

51
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

en saliva y plasma: siempre ser bastante

inferior a la unidad en el caso de frmacos

cidos, mien- tras que los bsicos tendrn

mayores valores. Las concentraciones

salivales de frmaco pueden ser muy tiles

en ciertos casos para monitorizar a

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

52

53
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

ciertos pacientes ambulatorios, particularmente

a nios y ancianos, ya que se trata de un
procedi- miento no invasivo y la toma de
muestras se rea- liza con mucha facilidad.
b) Leche materna: al igual que en el caso
anterior, la excrecin de frmacos por esta va
suele seguir procesos pasivos, aunque tambin
se han encontrado algunos casos de transporte
activo. Dado que posee un pH de 6,6 unidades,
ligeramente ms cido que el plasmtico (7,4),
el reparto se ver favorecido asimismo a este
fluido en el caso de las bases dbiles, en comparacin con los cidos.
Siempre que sea posible se debe evitar la
administracin de medicamentos, particularmente los de estrecho ndice teraputico, y si
no quedara ms remedio, debera acudirse a la
lactancia artificial. Existe una frmula que permite estimar la cantidad de frmaco que pasar
al lactante:
Q = Css * R * N
siendo Q los mg de frmaco ingeridos diariamente por el nio, Css (mg/ml) la concentracin
plasmtica del frmaco en estado de equilibrio
en la madre, R la razn entre la concentracin
de frmaco en leche materna y plasma, y N los
ml de leche ingeridos por el lactante en un da.
c) Semen: se ha observado que ciertos frmacos pueden excretarse en el lquido prosttico y aparecer en el fluido seminal. A esta causa
se han atribuido algunos casos de malformaciones congnitas fetales debidas a pacientes masculinos que estaban tomando agentes antineoplsicos.
d) Lgrimas y sudor: estas vas poseen poca
relevancia. La excrecin del frmaco puede producir irritacin en algunos casos o incluso colo-

rear las lentes de contacto hidrfilas.

maco del organismo, ya sea mediante biotransformacin, excrecin o por los dos mecanismos
a la vez, es un proceso que sigue una cintica de
orden uno, que viene establecido por la siguiente ecuacin:
dQ
= -Ke Q
dt
siendo Ke la constante de eliminacin y Q la
cantidad de frmaco remanente. Por tanto, la
velocidad de eliminacin ser proporcional a la
cantidad de frmaco remanente en el
organismo. Viene expresada en t-1.
Semivida biolgica de eliminacin (t1/2):
se define como el tiempo necesario para que
una concentracin plasmtica determinada
descien- da al 50%. Puede calcularse de forma
sencilla,
conociendo
la
constante
de
eliminacin. Es un parmetro que orienta sobre
el tiempo de perma- nencia del frmaco en
sangre. Viene expresado en unidades de tiempo.
Aclaramiento: se define como el volumen
de sangre que es depurado de un frmaco por
unidad de tiempo. Sus unidades son v.t-1.
Para evaluar la capacidad de aclaramiento de
un rgano para un determinado frmaco se hace
necesario conocer el coeficiente de extraccin
(E), que se define segn la siguiente ecuacin:
E=

Ca - Cv
Ca

siendo Ca la concentracin de entrada (arterial)

y Cv la de salida (venosa). Por tanto, el coeficiente de extraccin alcanzar valores entre 0 y
1, siendo un parmetro adimensional. Para

FORMACI

conocer el aclaramiento, deber multiplicarse el

coeficiente de extraccin por el flujo sanguneo

N
CTON
IN U A D
2.4.3. Parmetros farmacocinticos
relacionados con la eliminacin A
e
o.

se

de
rgano

co

ncre

todos los procesos de eliminacin,

ya sea mediante metabolizacin o
biotransformacin, o a travs de las
diferentes rutas de excrecin.

La eliminacin es la salida del

frmaco del organismo. Se puede
hacer a travs de 2 vas:
- Biotransformacin o metabolizacin
- Excrecin

3. BIODISPONIBILIDAD
Y BIOEQUIVALENCIA
La biodisponibilidad o disponibilidad fisiolgica es un parmetro
especfico de un medicamento concreto, que queda caracterizado, a su
vez, por otros dos parmetros: la
cantidad de principio activo absorbido a partir de una determinada
forma farmacutica y la velocidad a
la que se produce dicho fenmeno.
Puede definirse como la fraccin de
frmaco administrado que alcanza
la circulacin general y que, por
consiguiente, llega al lugar de
accin, y la velocidad con que ocurre dicho proceso. Se expresa en
porcentaje, pudindose encontrar
valores desde prximos a 0 (frmacos con una absorcin muy pobre,
o con importantes efectos de
primer paso) hasta incluso el
100%, que indicara que la
totalidad
del
frmaco
administrado ha llegado a la circulacin sistmica, sin sufrir ningn tipo de prdida. Como patrn
de referencia, la administracin
intravenosa de cualquier medicamento se considera que tiene una
biodisponibilidad del 100%.
El acceso de un frmaco a la circulacin sistmica depende de

Los parmetros farmacocinticos

relacionados con la excrecin son:
- Constante de velocidad de eliminacin (Ke): por regla general,
la velocidad de eliminacin de un
fr- maco es proporcional a la
cantidad de frmaco remanente en
el orga- nismo, de acuerdo con la
expresin:
dQ
= -KeQ
dt
siendo Ke la constante de eliminacin (t-1) y Q la cantidad de frmaco
remanente
- Semivida biolgica de eliminacin (t1/2): tiempo necesario para
que una concentracin plasmtica
determinada descienda al 50%.
- Aclaramiento: volumen de
san- gre que es depurado de un
frmaco por unidad de tiempo (v.t1
). El acla- ramiento en un rgano
concreto es el producto del
coeficiente de extraccin por el flujo sanguneo de ese
rgano concreto. El aclaramiento

como ms relevantes:
1. Sus propiedades fisicoqumi-

Constante de velocidad de
eliminacin

RECUERDE

CAONT I N U A D
s

(Ke): por regla general, la

eliminacin de un fr-

tota l
er la suma del

de u

n f

rma

co

El aclaramiento total de un frmaco ser la

suma del aclaramiento de ese frmaco por todas
las vas (aclaramiento renal, heptico, etc.). La

52

53
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

velocidad de desaparicin de un frmaco del

organismo ser la suma de las velocidades de

cas (solubilidad, velocidad de disolucin, tamao de partcula, poli- morfismo,

coeficiente de reparto, pK a, etc.), que
condicionarn su potencial de absorcin.

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

aclaramiento de ese
frmaco por todas
las
vas
(aclaramiento renal,
heptico, etc.).

54

55
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

RECUERDE
La biodisponibilidad de un medicamento es la fraccin de
frmaco administrado que alcanza
la circula- cin general y que, por
consiguiente, llega al lugar de
accin, y la velocidad con que ocurre
dicho proceso.
Se consideran equivalentes farmacuticos aquellos medicamentos
que contienen el mismo principio
acti- vo en la misma cantidad, y
similar forma farmacutica para la
misma va de administracin y
cumplen con los estndares oficiales
legalmente esta- blecidos en las
farmacopeas.
Dos medicamentos se consideran
alternativas
farmacuticas
si
contie- nen el mismo principio activo
aunque no necesariamente
la
misma
cantidad,
forma
farmacutica o forma qu- mica (sal,
ster,
etc.).
Por
ejemplo:
diferentes presentaciones de una
especialidad.

Dos medicamentos son

bioequivalentes si son equivalentes
farma- cuticos o alternativas
farmacuticas
y
sus
biodisponibilidades
tras la administracin de la misma dosis son
simi- lares, al igual que sus efectos,
con res- pecto a eficacia y
seguridad.
Se dice que un medicamento
es

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

2. Las caractersticas de la forma

de dosificacin que lo vehiculiza
(diseo, formulacin, elaboracin).
3. El sustrato biolgico al que va
a ser administrado (factores fisiolgicos y patolgicos).
Si, una vez administrado extravasalmente el medicamento, el frmaco se libera y absorbe completamente y con rapidez, podramos
asegurar que presentar elevada
biodisponibilidad. Pero no siempre
ocurre as. Veamos algunas de las
situaciones ms frecuentes en las
que se produce una disminucin de
la biodisponibilidad. Comenzaremos indicando que, desde un punto
de vista general, todos aquellos
fac- tores, recopilados en el
prrafo anterior, que dificulten el
acceso del frmaco a la sangre
podrn pro- ducir una disminucin
de la biodis- ponibilidad. Ms
concretamente, tambin citaremos
otros tales como los efectos de
primer paso y todos aquellos que
den lugar a una libera- cin o
absorcin lentas o incomple- tas,
que vienen ya recogidos en los
apartados correspondientes cuando
se describi el proceso LADMER
en pginas precedentes.
Como se desprende de lo anteriormente expuesto, la realizacin
de estudios de biodisponibilidad es
imprescindible en muchas situaciones comunes de la vida real (modificaciones en la formulacin o procesos de fabricacin, estudios de
posibles interacciones con alimen-

garantas de eficacia y seguridad, ya que las

ine- quivalencias entre distintos medicamentos
pue- den ser clnicamente relevantes.
Equivalentes farmacuticos: se dice que
dos medicamentos son equivalentes farmacuticos si contienen el mismo principio activo en la
misma cantidad, y similar forma farmacutica
para la misma va de administracin y cumplen
con los estndares oficiales legalmente
estableci- dos en las farmacopeas. Sus
excipientes
pueden
ser
distintos.
La
equivalencia
farmacutica
no
implica
necesariamente
bioequivalencia,
ya
que
diferencias en los excipientes o el proceso de
fabricacin, o ambos, puede dar lugar a que productos equivalentes desde el punto de vista farmacutico difieran en cuanto a su liberacin o
absorcin.
Alternativas farmacuticas: otro concepto importante a efectos de la sustitucin de
genricos, que debe tenerse presente para no
confundirlo con lo anterior, es el de alternativa farmacutica. Dos medicamentos se consideran alternativas farmacuticas si contienen el
mismo principio activo, aunque no necesariamente la misma cantidad, forma farmacutica,
o forma qumica (sal, ster, etc.). Esto ocurre
cuando un laboratorio registra varias presentaciones con diferente potencia (cantidad de frmaco en unidades de peso, actividad biolgica,
etc.) de un mismo producto; stas son alternativas farmacuticas. La demostracin de la bioequivalencia de una de las presentaciones no
necesariamente garantiza que las dems sean
bioequivalentes con sus respectivos productos
de referencia.
Bioequivalencia: dos medicamentos son
bioequivalentes si son equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas y sus biodisponibilidades tras la administracin de la misma

la
m
is
m

blecidas. En la prctica, el mtodo ms apropiado para confirmar esto es efectuar un estudio

para demostrar su bioequivalencia, ya que se
presupone que dos medicamentos bioequivalentes son teraputicamente equivalentes.
Pero incluso si en algunos casos se observa el
mismo grado de absorcin, aunque con distinta
velocidad, se podran considerar equivalentes
teraputicos si no presentan diferencias teraputicas relevantes. En este caso, se hara necesario
demostrarlo mediante un estudio clnico.
Con frecuencia, algunos de los problemas
teraputicos que ocurren en el curso de tratamientos prolongados (toxicidad, prdida de eficacia, etc.), cuando la enfermedad estaba siendo
controlada con una formulacin de un frmaco,
son debidos al cambio por sustitutos no equivalentes. Esto se ha comprobado en el caso de
digoxina, fenitona, etc. Sin embargo, en otras
ocasiones es posible la equivalencia teraputica
aunque haya variaciones en la biodisponibilidad. Tal es el caso de amoxicilina, por ejemplo,
ya que posee un ndice teraputico tan amplio
que, diferencias moderadas en la concentracin
plasmtica debidas a diferencias en la biodisponibilidad de sus formulaciones, pueden no afectar la eficacia teraputica o la seguridad del frmaco. Por el contrario, si se tratara de un
frmaco con un ndice teraputico relativamente
estrecho, las diferencias en la biodisponibilidad
s seran determinantes.

4. BIBLIOGRAFA
Generales
LeBlanc PP, Aiache JM, Besner JG, Buri P,
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54

55
CONCEPTOS BSICOS EN FARMACOLOGA

FF O R MAC I N

a susta

ncia

activ

a y

de d

ifere

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA BSICA

de Montreal et Editions Vigot, Montreal, 1997.

respecto a eficacia y seguridad.

ntes

formas de dosificatos, evaluacin y control biolgico

equivalente teraputico con otro

si
contiene
demuestra,
punttodo siempre
o de
etc
.), p desde
eroelsobre

D A

CC O N TINU A

nico, la misma eficacia y seguridad

que el de referencia, cuyas eficacia y
segu- ridad ya haban sido
establecidas.

vista

cin
,
clque se necesite demostrar con suficiente bagaje cientfico la equivalencia de distintas especialidades,
con el fin de avalar las sustituciones teraputicas con las mximas

C NTINUA

u Equivalentes
teraputicos: se dice q
ue
n
medicamento es equivalente teraputico con
otro si contiene la misma sustancia activa y
demuestra, desde el punto de vista clnico, la
misma eficacia y seguridad que el de referencia,
cuyas eficacia y seguridad ya haban sido esta-

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FORMACIN
CONTINUADA