Agentes
g
Antimicrobianos
Sustancia capaz de actuar sobre los
microorganismos, ya sea inhibiendo su crecimiento
o causando su muerte
Los antimicrobianos pueden ser:
Agentes Antimicrobianos
Agentes
g
Fsicos
Agentes Qumicos
Agentes Quimioteraputicos
Prof. Ins Contreras, Ph.D.
Agentes Quimioteraputicos
Agentes
g
Quimioteraputicos
p
Requisitos que deben cumplir..
11.- Especificidad:
E
ifi id d
Definida por su capacidad de unin a un sitio especfico de la bacteria.
2.- Eficacia in vivo:
Debe ser bacteriosttico o bactericida in vivo, es decir, su accin no debe
ser revertida en el interior del organismo.
3.- Toxicidad selectiva:
Debe ser txico p
para el microorganismo,
g
,p
pero ser inocuo para
p
el
hospedero. Esto es indispensable para la utilizacin del
antimicrobiano en clnica.
Clasificacin
Segn
S
su origen
i
Segn su efecto antimicrobiano
Segn su espectro de accin
Segn
S su mecanismo
i
d
de accin
i
Segn su origen.
Segn su efecto antimicrobiano....
Quimioteraputico
Antibitico
Sustancia
Sustancia producida de manera sinttica
que posee la propiedad de inhibir el
crecimiento o destruir microorganismos
Sustancia
Sustancia producida por el metabolismo de
organismos vivos, principalmente hongos
microscpicos y bacterias, que posee la
propiedad de inhibir el crecimiento o
destruir microorganismos
microorganismos.
(a) Bacteriostticos
Inhiben el crecimiento del microorganismo
(b) Bactericidas
Matan a los microorganismos pero no los lisan
Prontosil
Penicilina
(c) Bacteriolticos
Matan a los
l microorganismos por llisis
En la actualidad la mayora de los antibiticos
son semisintticos (Ej. Ampicilina) o sintticos (Ej. Sulfas)
S su espectro
Segn
t d
de accin.....
i
Espectros de accin de los Antibiticos
Amplio espectro:
Eficaces sobre una amplia gama de microorganismos
Espectro reducido:
Actan sobre un nico grupo de microorganismos.
Amplio espectro: Eficaces tanto en Gram+ como en GramEspectro reducido: Eficaces en un nico grupo de microorganismos
S su mecanismo
Segn
i
d
de accin.....
i
Resistencia intrnseca
la bacteria no tiene la molcula/reaccin enzimtica que es el blanco
del antibitico.
Resistencia bacteriana a los antibiticos
Mecanismos de Resistencia a los Antibiticos
1 Modificacin
1.
M difi i qumica
i del
d l antibitico
tibiti
el antibitico no puede ingresar al interior de la bacteria.
...es
es especie especfica y gnero especfica...
especfica
Resistencia adquirida
q
se debe a la adquisicin de genes que codifican para resistencia.
o a lla mutacin
t i de
d algunos
l
genes ((generalmente
l
t genes de
d las
l protenas
t
blanco).
...es una propiedad especfica de cada cepa
2. Modificacin qumica de la molcula blanco
3. Disminucin de la disponibilidad intracelular del antibitico
3 1 Se
3.1.
S iimpide
id lla entrada
t d
3.2. Aumenta la salida
4. Establecimiento de una ruta metablica alternativa
Antibiticos que inhiben la biosntesis de
peptidoglican
Mecanismos de accin de los Antibiticos
1) -lactmicos
lactmicos
Que alteran o inhiben la biosntesis de peptidoglicn
a) Penicilinas
b) Cefalosporinas
c) Carbapenemas y Monobactamas
d) Inhibidores de -lactamasas
Que afectan la funcin de permeabilidad de la membrana
Que inhiben la sntesis de protenas
g
Que actan a nivel del material gentico
Que interfieren con la biosntesis de metabolitos esenciales
2) NO -lactmicos
e)) Fosfomicina y Cicloserina
f) Bacitracina y Glicopptidos
Antibiticos que inhiben la biosntesis de
peptidoglican
p
p
g
Antibiticos lactmicos
Antibiticos - lactmicos: Mecanismo de accin
1.
Unin del antibitico a protenas de membrana llamadas PBP
(Penicillin Binding Proteins). Entre stas se encuentra la enzima
transpeptidasa que rompe el enlace entre los residuos de Dalanina en el peptidoglicn,
peptidoglicn dejando disponible la penltima D
Dalanina para la reaccin de entrecruzamiento con la L-lisina del
polmero pre-existente.
2.
Inhibicin de la reaccin de transpeptidacin y el entrecruzamiento
del peptidoglicn.
3.
Debilitamiento de la pared celular
4.
Liberacin de enzimas autolticas de la pared
5.
Muerte bacteriana: ANTIBITICOS BACTERICIDAS
Estructura
Antibiticos -lactmicos
Penicilinas
Clasificacin y Espectro de Accin
Penicilinas naturales
Penicillin binding
protein
Penicilina G,
G Penicilina V
Espectro reducido, activas contra Gram positivos
Penicilinas Resistentes a -lactamasas
Ej. Meticilina, Oxacilina, Cloxacilina, Flucloxacilina
Espectro reducido, activas contra Gram positivos.
Los -lactmicos actan sobre una PBP porque tienen una conformacin
similar al sustrato de la PBP, el extremo D
D-alanil-D-alanina.
alanil D alanina. Por lo tanto la
estructura del anillo es esencial para la actividad antibitica.
Antibiticos -lactmicos
Penicilinas
Antibiticos -lactmicos
f
p
Cefalosporinas
Clasificacin y Espectro de Accin
Aminopenicilinas
Ej. Ampicilina, Amoxicilina.
Cefalosporinas de 1 generacin
Espectro ms amplio; activas contra Gram positivos y algunos
Gram negativos.
Ms resistentes al pH cido.
Ej. Cefazolina, Cefalexina, Cefadroxilo, Cefalotina.
P i ili
Penicilinas
anti-Pseudomonas
ti P d
Cefalosporinas de 2 generacin
Carboxipenicilinas (Carbenicilina, Ticarcilina).
Efectivas contra Gram negativos y Pseudomonas.
Ej. Cefuroxima, Cefaclor, Cefprozilo, Loracarbef.
Actividad ante Gram positivos
Baja actividad frente a Gram negativos
Disminuye efectividad ante Gram positivos, pero aumenta la actividad
frente a Gram negativos
Antibiticos -lactmicos
Cefalosporinas
Antibiticos -lactmicos
Clasificacin y Espectro de Accin
Clasificacin
f
y Espectro
p
de Accin
Cefalosporinas de 3 generacin
Ej. Cefotaxima, Ceftriaxona, Moxalactama.
Aumenta espectro sobre Gram negativos por sobre las de 2 generacin
Adems H. influenzae y N. gonorrhoeae productores de
-lactamasas.
lactamasas.
Cefalosporinas de 4 generacin
Cefapima,
p
, Cefpiroma.
p
Comparable con las de 3 generacin, pero ms estables frente a lactamasas).
C b
Carbapenemas
Ej. Imipenem, Meropenem.
De amplio espectro.
espectro Infecciones nosocomiales producidas por cocos Gram
positivos, bacilos Gram negativos y anaerobios.
Resistentes a una gran variedad de -lactamasas.
Monobactamas
Aztreonam.
Activos slo frente a Gram negativos aerobios.
Antibiticos -lactmicos: Toxicidad
La toxicidad selectiva de estos antibiticos se basa en que las
clulas animales no p
poseen p
pared celular,, as como tampoco
p
las
enzimas de su biosntesis.
Antibiticos - lactmicos: Mecanismos de
resistencia
i t i b
bacteriana
t i
1.
Presencia de PBPs con baja afinidad por el antibitico.
2.
Produccin de - lactamasas que rompen el anillo e inactivan
Los efectos adversos ms relevantes son:
Alergia
Diarrea
el antibitico.
3.
membrana externa en Gram negativos).
Convulsiones, disfuncin plaquetaria: a dosis altas.
p
de 3
Efecto Antabus ((Disulfiram)) con el alcohol: Cefalosporinas
generacin.
Inaccesibilidad de los receptores (por ej. Por la presencia de
4.
Insuficiencia en la sntesis de pared celular (por ej.
Mycoplasmas que carecen de pared son resistentes).
Antibiticos -lactmicos : Mecanismos de
Resistencia
Inactivacin de los -lactmicos por -lactamasas
O
C
NH
-lactamasas: enzimas que rompen el anillo -lactmico
i) Existe un gran nmero de enzimas diferentes (TEM, SHV, OXA)
CH3
CH3
Antibiticos -lactmicos: Mecanismos de
Resistencia
COOH
ii) Se agrupan por familias de acuerdo al gen que las codifica (blaTEM, blaSHV)
iii) Pueden estar codificadas en plsmidos o en el cromosoma
Activa
O
R C
NH
O C
H
CH3
CH3
COOH
Gram ()
Gram (+)
Periplasmticas
Constitutivas
Penicilinas = Cefalosporinas
Extracelulares
Inducibles
Ms activas contra Penicilinas que
C f l
Cefalosporinas
i
Inactiva
Bacterias
Gram
Negativas
3 mecanismos
de resistencia
a
-lactmicos
lactmicos
Bacterias
Gram
P iti
Positivas
2 mecanismos
de resistencia
a -lactmicos
Antibiticos que inhiben la biosntesis de
peptidoglicn
p
p
g
Inhibidores de -lactamasas
NO -lactmicos
Inhibidores (competitivos) de -lactamasas
Inhiben enzimas biosintticas
Fosfomicina: bloquea
q
la formacin
del cido N-acetilmurmico.
D-Cicloserina: inhibe la
incorporacin de D-alanil-D-alanina
D alanil D alanina
al PG.
Ac. Clavulnico
Sulbactam
Resistencia: modificacin qumica de la molcula blanco:
Fosfoenolpiruvato UDPNAG enolpiruvil transferasa
Antibiticos que inhiben la biosntesis de
peptidoglicn
p
p
g
NO -lactmicos
Antibiticos que inhiben la biosntesis de
peptidoglicn
p
p
g
NO -lactmicos
Se combinan con molculas carrier: los p
precursores del PG
no atraviesan la membrana citoplasmtica
Que se combinan
bi
con sustratos d
de lla pared
d
Bacitracina. Efectiva frente a Gram positivos.
Vancomicina: impide la transferencia de los precursores al transportador
Nefrotxico.
en la membrana citoplasmtica. Uso restringido
g
a Staphylococcus
p y
aureus.
Antibiticos que afectan la permeabilidad
de la membrana celular
Antibiticos que afectan la sntesis de protenas
Que actan sobre la subunidad 30S del ribosoma
Pptidos cclicos
Polimixina B y Polimixina E.
E Se insertan en la membrana de la
bacteria formando poros.
g
incluyendo
y
Pseudomonas aeruginosa.
g
Efectivas frente a Gram negativos
Nefrotxicos y Neurotxicos. Infecciones dermatolgicas, oftlmicas
y del odo.
Sntesis de protenas
Aminoglicsidos
Tetraciclinas
Que actan sobre la unidad 50S del ribosoma
Macrlidos
Lincosamidas
Cloranfenicol
l
f
l
Antibiticos que afectan la sntesis de protenas
Subunidad 30S del ribosoma
Aminoglicsidos
Son azcares complejos
p j unidos por
p enlaces g
glicosdicos. Los g
grupos
p NH y
OH interactan con el RNA ribosomal (rRNA).
Estreptomicina, Espectinomicina, Neomicina, Kanamicina, Amikacina,
Tobramicina y Gentamicina.
La estreptomicina fue
aislada en 1940 de un
Streptomyces.
Antibiticos que afectan la sntesis de protenas
Subunidad 30S del ribosoma
Mecanismo de Accin de los Aminoglicsidos
i) Se une a secuencias especficas del rRNA 16S (componente de la subunidad
30S)
ii) Bloquea la formacin del complejo de iniciacin
iii) El resultado final es la muerte de la bacteria, son BACTERICIDAS
Resistencia a los Aminoglicsidos
Modificacin qumica del antibitico
Hay 3 tipos de enzimas
modificadoras que inactivan al
aminoglucsido:
O-fosfotransferasa ((ATP))
Gen aph
Ac: acetilacin
P: fosforilacin
Ade: adenilacin
Antibiticos que afectan la sntesis de protenas
Subunidad 30S del ribosoma
Tetraciclinas: Tetraciclina, Doxiciclina, Minociclina, Oxitetraciclina
NH2
N-acetil transferasas (AcCoA)
Gen aac
O-adeniltransferasas
O
d ilt
f
(ATP)
Gen ant
Ac
NH2
OH O
O
CH2 OH O
O
NH
OH 2
OH
OH
OH
P
OH
CH2 NH2
Ade
Resistencia a las Tetraciclinas
1. Disminucin de la disponibilidad intracelular.
Bombas de eflujo: Mediante un mecanismo de transporte activo expulsando
all antibitico.
ibi i B
Bombas
b d
de expulsin
l i inducibles,
i d ibl dependientes
d
di
de
d energa.
Presentes en Gram (+) y Gram (-)
Antibitico
Porina
Poro
ME
Periplasma
MI
Bloquean la insercin del aminoacil-tRNA al sitio A.
La unin es transitoria
transitoria, por lo que su efecto es reversible
reversible. Bacteriostticos.
Bacteriostticos
Transportador
Citoplasma
2.- Modificacin de la molcula blanco (gen tetM, tetO y tetQ)
Antibiticos que afectan la sntesis de protenas
Subunidad 50S del ribosoma
Natural
anillo de 15 at.
Semisinttico Semisinttico
Eritromicina A-F Roxitromicina
Oleandomicina
Diritromicina
Claritromicina
Fluoritromicina
Subunidad 50S del ribosoma
Mecanismo de Accin
Macrlidos
anillo de 14 at.
Antibiticos que afectan la sntesis de protenas
anillo de 16 at.
Natural
Semisinttico
Josamicina
Spiramicina
Midecamicina
Miocamicina
Rokitamicina
i) Se une reversiblemente al rRNA 23S (subunidad 50S)
ii) Bloquea la transpeptidacin y translocacin
iii) Produce la liberacin de pptidos incompletos
iv) Son bacteriostticos
Azitromicina
Antibiticos que afectan la sntesis de protenas
Subunidad 50S del ribosoma
Espectro de accin: amplio espectro para Gram positivos y
algunos
g
Gram negativos.
g
Antibiticos que afectan la sntesis de protenas
Subunidad 50S del ribosoma
Lincosamidas: Lincomicina y Clindamicina
Mecanismo de Accin
Mecanismos de Resistencia a los Macrlidos
i) Modificacin de la molcula blanco: metilacin del rRNA 23S (genes erm)
i) Se une al rRNA 23S e interfieren con la unin de los sustratos tanto al
sitio A como al sitio P del ribosoma
ii) Bloquea la elongacin del pptido
iii) Son bacteriostticos o bactericidas (depende de la especie)
ii)) Bombas de
d expulsin:
l
b b d
bomba
de membrana
b
d
dependiente
d
d
de ATP ((genes
mef en Gram positivos; bombas AcrAB-TolC y MexAB-OprM en Gram
negativos)
iii) Modificacin del antibitico: esterasas que rompen el anillo (genes ereA
y ereB)
Clindamicina
Antibiticos que afectan la sntesis de protenas
Subunidad 50S del ribosoma
Antibiticos que afectan la sntesis de protenas
Subunidad 50S del ribosoma
Cloranfenicol
Mecanismo de Accin
Mecanismos de Resistencia a las Lincosamidas
Modificacin de la molcula blanco: metilacin del rRNA 23S (genes erm)
i) Se une a la enzima peptidil transferasa e inhibe la formacin
del enlace peptdico
ii) Previene la incorporacin del aminoacil-tRNA al sitio A
iii) Es BACTERIOSTTICO
Espectro
p
de accin
Cocceas Gram positivas y anaerobios. No se utiliza como primera
eleccin, sino como alternativa.
Efecto secundario ms importante: Proliferacin de Clostridium difficile:
colitis pseudomembranosa.
Antibiticos que afectan la sntesis de protenas
Subunidad 50S del ribosoma
Mecanismos de Resistencia
M difi i del
Modificacin
d l antibitico:
tibiti OO
acetilacin catalizada por la enzima
cloranfenicol acetil transferasa (gen
cat))
O2N
NH CO CHCl2
CH CH CH2
OH
OH
AcCoA
Espectro de accin
Activo frente a una gran variedad de
G
Gram
positivos
ii
y negativos.
i
Ad
Adems
es
activo ante patgenos intracelulares
como Rickettsia rickettsii, Chlamydia
trachomatis.
Atraviesa rpidamente la barrera
hematoenceflica.
Puede ingresar
g
a las clulas
O2N
NH CO CHCl2
CH CH CH2
OH
O CO CH3
AcCoA
O2N
NH CO CHCl2
CH CH CH2
O CO CH3
O
CO CH3
Antibiticos que actan a nivel del material
gentico
Inhibidores de la transcripcin
Rifamicinas
Inhibidores
I hibid
d
de lla replicacin
li i
Quinolonas
Que daan el DNA
5-nitroimidazoles
Antibiticos a nivel del material gentico
Transcripcin
p
Rifamicinas: Rifampicina, Rifabutina y Rifapentina
Mecanismo de Accin
i) Se une a la a la subunidad de la enzima RNA polimerasa
ii) Inicio de la transcripcin es abortada
iii) Son bactericidas.
bactericidas
Mecanismos de Resistencia
Modificacin de la molcula blanco: modificacin de la subunidad de la
RNA polimerasa (mutacin en el gen rpoB)
Espectro de
d accin
Se utilizan en la terapia combinada de la tuberculosis producida por
y
tuberculosis.
Mycobacterium
Antibiticos a nivel del material gentico
Replicacin del DNA
Quinolonas:
1 Generacin
cido nalidxico: uso limitado por efectos adversos.
Slo algunas infecciones urinarias.
2 Generacin (Fluoroquinolonas).
Ciprofloxacina
Levofloxacina
3 Generacin (Fluoroquinolonas)
Moxifloxacina
Espectro de accin: son de amplio espectro, activas frente a
Gram positivas y Gram negativas.
Antibiticos a nivel del material gentico.
Replicacin del DNA
Quinolonas
M
Mecanismo
i
de
d Accin
A i
i) Se une a la a la subunidad de la DNA girasa (Gram -) y
subunidad E de la Topoisomerasa IV (Gram +)
ii) No
N h
hay replicacin
li i del
d l DNA
iii) Son bactericidas.
Mecanismos de Resistencia
Modificacin de la molcula blanco: modificacin de la subunidad de
l DNA Girasa
la
G
(
(mutacin
en ell gen gyrA)) o d
de la
l subunidad
b d d C de
d la
l Topo
IV (mutacin gen parE)
Antibiticos a nivel del material gentico.
Dao al DNA
5-nitroimidazoles: Metronidazol, Tinidazol
Mecanismo de Accin
i) Durante el metabolismo anaerobio se produce la reduccin del
g p 5-nitro y formacin de R-NO2
grupo
ii) Separacin de la doble hebra y desenrrollamiento
iii) Son bactericidas.
Espectro de accin
Potente inhibidor de protozoos y bacterias anaerobias estrictas.
Interferencia con el metabolismo de tetrahidrofolato
Sulfonamidas
y
p
Trimetoprim
Interfieren con el metabolismo
del cido flico, que es un
precursor de la sntesis de
purinas, pirimidinas y
aminocidos.
Se bloquea la sntesis de cidos
nucleicos y pared celular.
Principales blancos de la terapia antibitica.
Resumen
