UnaintroduccinalaBiologadeSistemasyala
dinmicadelossistemasbiolgicos.
Ral Guantes
RalGuantes
GrupodeBiodinmicayBiologaComputacional
IInstitutodeCienciadeMaterialesNicolsCabrerayDepartamentodeFsica
i
d Ci i d M
i l Ni l C b
D
d F i
delaMateriaCondensada
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1.- Qu es la Biologa de Sistemas?Cmo se organizan los sistemas
bi l i ?
biolgicos?.
2.- Una introduccin a los sistemas dinmicos en Biologa.
3.- Anlisis de redes de regulacin gentica:
3.1 Modelos sencillos de transcripcin y expresin de protena.
3.2 Mdulos y motivos de red como unidades que procesan
informacin
biolgica.
g
3.3 Interruptores genticos: toma de decisiones y memoria celular.
3.4 Osciladores genticos y ritmos biolgicos.
3.5 Robustez y adaptacin en redes biolgicas.
4.- Sistemas estocsticos en Biologa: motores moleculares y ruido en
expresin gentica.
Bibliografarecomendada:
1. Steven H. Strogatz, Nonlinear dynamics and chaos. Addison-Wesley,1994.
2. J. D. Murray, Mathematical Biology, Springer, 2001 (Third edition).
3. Uri Alon, Introduction to Systems Biology, CRC (2007)
3. Fall et al, Computational cell biology, Springer, 2002.
4. 4. J. Keener and J. Sneyd, "Mathematical Physiology", Springer, 1998.
Biologa de Sistemas: de las molculas a las redes
Algunas redes biolgicas sencillas
Factores de transcripcin en la red de regulacin de E. coli ~ 400
Proteinas en S. cerevisiae ~ 1800
Neuronas en C. elegans
l
~ 250
Los organismos vivos, incluso los ms sencillos (virus, bacterias) son sistemas
enormemente complejos cuando se analizan las partes que los componen.
componen
Entender esta complejidad requiere un enfoque multidisciplinar.
Physics is too difficult for physicists. David Hilbert, c. 1920.
Cmo hallaras el volumen de una vaca?
La solucin
L
l i de
d un (bio)qumico:
(bi ) i
Di
Disuelve
l lla vaca con H2SO4,
H2SO4 pesa
el resultado y calcula el volumen.
A veces es importante no destruir la vaca!!
La solucin de un matemtico/ingeniero: Corta la vaca en trocitos
i
iguales
l y suma todos
t d llos trozos.
t
En sistemas complejos, el total no es igual a la
suma de las partes propiedades emergentes.
emergentes
La solucin de un informtico: for cow=0; cow+1 end
Dnde est la vaca??
La solucin de un fsico: Considera una vaca esfrica de masa
d
despreciable
i bl
Ni siquiera las bacterias son
muy esfricas!
systematic study ofcomplex interactions inbiological systems,thus using anew
perspective (integration instead ofreduction) to study themone ofthe goals of
systems
y
biology
gy is to discover newemergent
g
properties
p
p
((Wikipedia)
p
)
La
La evolucin es un chatarrero
chatarrero
FranoisJacob
Lanaturalezafuncionaporintegracin.Cadasistemade
unniveldecomplejidadusaalgunosingredientesdelnivel
mssencillo,perosinunplanpredefinido
To understand complex biological systems
requires
q
the integration
g
ofexperimentaland
p
computational research inother words a
systems biology approach (Kitano,2002)
Diferentes cuestiones requieren diferentes aproximaciones
experimentales
experimentales
Function, Properties
BOTT
TOM-UP
P
SystemsBiology
l
Determine the interactions
(topology, structure)
Characterization of molecular
components (genes, proteins)
Genomics,
Genomics,
proteomics
MolecularBiology
y tericas
TOP-DOWN
Function, Properties
Teoraderedesysistemas
complejos optimizacin
complejos,optimizacin,
teoradeinformacin,
modelosdeecuaciones
diferenciales (dinmica )
diferenciales(dinmica)
Form
(topology, structure)
Tcnicasdeingeniera
inversa,anlisisy
reconocimientode
patrones
Molecular parts(genes, proteins)
Cmo podemos reconstruir experimentalmente las redes biolgicas?
Redesgenticasodeprotenas:ChIP,microarrays,
Permitenestudiarlarespuestadecientos/milesde
genesaundeterminadofrmacoylasinteracciones
de protenas a escala global (genome wide scale).
deprotenasaescalaglobal(genome
Redesneuronales:tomografa,reconstruccinautomatizadadefotografasde
d
l
f
i
i d d f
f d
microscopioelectrnico
Cmo podemos analizar experimentalmente las redes biolgicas?
Podemos medir el cambio en la expresin de protena en clulas vivas usando
microscopios de fluorescencia y tcnicas de anlisis de imagen.
Podemosvercuntaprotenaseproduceenuna
clulaindividualusandoprotenasfluorescentes
DNA protena GFP
mRNAyprotenassepuedencontarinclusoenmolculasindividuales
Podemos redisear las redes biolgicas y construir sistemas biolgicos
artificiales
ifi i l mediante
di
tcnicas
i
de
d Biologa
Bi l Sinttica
Si i
Control de las condiciones celulares: microfluidics o lab-on-a-chip
VersinmodernadelquimiostatoinventadoporLeoSzilard
Combinandomicrofluidics ytcnicasde
imagenpodemoscuantificartantoelinput
como el output deun
comoeloutput
de un circuito
circuito gentico
gentico
Cmo podemos representar y analizar tericamente las redes biolgicas?
Lasredesbiolgicassepuedenrepresentarcomoungrafoenelquecadanodo
representaunelementodelared,ylasconexionesentrenodoslasinteracciones
entreloselementos.
Redrealdeinteraccionesdeprotenasen
levadura
Simplementeestudiandolasconexionesentreloselementosdelaredpodemossacar
conclusionessobrealgunosprincipiosdediseo
g
p
p
Redesaleatorias
Redeslibresdeescala
Redesjerrquicas
j
q
Redrandomizada
Lasredesbiolgicassonlibresdeescalaymodulares.
Hayunospocosnodosdensamenteconectados.stosnodosparecenserms
importantesparalaestabilidaddelared.
Principioderobustez:LaarquitecturadelasredesBiolgicasestalqueevitaelcolapso
delsistemasiquitamosalgunosladrillos.
Tambinhaygruposdenodosconmsinteraccionesentres(mdulos).
Elchatarrerocomouningeniero:motivosenredesBiolgicas
Siponemossignosalasinteraccionesentrenodos,vemosqueunospatrones
aparecenconmuchamsfrecuenciaqueotros(Principioderecurrencia).
Representanestosmotivosalgntipodeentidadfuncional?
???
Para explorar
p
esta posibilidad
p
hay
y que
q entender cmo estos motivos
biolgicos procesan diferentes estmulos
Topologa(estructura) Dinmica Funcin
Las redes biolgicas se pueden considerar como sistemas input/output
1)Aislarycracterizar
interaccionesdelosmotivos.
2) Estudiarsurespuestaa
diferentes seales (relacin
diferentesseales(relacin
input/output)
Estos motivos deberan ser capaces de
funcionar de forma aislada como
unidades lgicas independientes.
