--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------BRUCELOSIS
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Epidemiologa
zoonosis bacteriana
reservorio: hombre y animales (ganado vacuno, caprino, ovino, porcino y perro)
zonas enzoticas: Argentina, Mxico, Per
Las distintas especies de Brucella tienen hospederos preferenciales, aunque no existe especificidad
hospedero-parsito. Sus reservorios naturales ms frecuentes son: ganado vacuno (B. abortus),
caprino, ovino (B. melitensis), porcino (B. suis) y perro (B. canis).
poblacin expuesta segn la va
va muco cutnea en trabajadores de frigorficos, mataderos, agropecuarios y veterinarios
va respiratoria en trabajadores de frigorficos y de laboratorios que manipulan Brucella
va digestiva por ingesta de leche no-pasteurizada o derivados, carnes saladas o ahumadas1
El contagio interhumano es excepcional. Se han documentado casos de infeccin por transfusin
de sangre y transplantes de rganos. Tambin se han documentado casos de transmisin vertical de
madre al feto y por contacto sexual.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Etiologa
Brucella
cocobacilo gram(-), no esporulado, inmvil
aerobio (aunque algunas especies requieren bajas concentraciones de CO2 para su aislamiento)
catalasa-positivo (con actividad oxidasa, ureasa y produccin de SH2 variable)
cepas lisas y brillante (S-LPS) y rugosas y opacas (R-LPS)
crecen mejor con el agregado de suero o sangre -pero no requieren factor V (NAD) ni X (hemina)
aislamiento en sangre puede requerir una incubacin prolongada (> 30 das)
para la tipificacin se investiga: afinidad a colorantes, comportamiento frente a sueros
monoespecficos, fagos y tcnicas de PCR.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(en Clase) El manejo de laboratorio de Brucella requiere siempre el uso de campana de seguridad
con flujo laminar, ya que se encuentra en el 6 lugar de infecciones ms frecuentemente adquiridas
en el laboratorio.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Transmisin
contacto directo con animales infectados
inhalacin de aerosoles en ambientes contaminados
ingesta de alimentos contaminados (carnes o lcteos)
sangunea (raro): transfusiones, transplantes de rganos
sexual (raro)
vertical (infrecuente): transplacentaria en primer y segundo trimestre
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Dado que Brucella es resistente a estos procedimientos.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Patogenia
lipopolisacridos (LPS) (sin factores de virulencia clsicos)
fagocitosis por macrfagos y PMN (acta como patgeno intracelular facultativo)
diseminacin por va linftica e invasin de ganglios linfticos
diseminacin por va hemtica e invasin de hgado, bazo, mdula sea, ganglios linfticos
B. melitensis
virulencia muy alta
resiste actividad bactericida del suero y fagocitosis por PMN
formacin de abscesos
B. abortus
virulencia alta
mediana resistencia a actividad bactericida del suero
formacin de granulomas (con evolucin a fibrosis y calcificacin)
B. suis
virulencia intermedia
mediana sensibilidad a actividad bactericida del suero
formacin de granulomas (con caseosis y supuracin)
B. canis
virulencia muy baja
sensible a actividad bactericida del suero
accin patgena en slo un pequeo nmero de hospederos
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) Brucella muestra predileccin por el sistema reticuloendotelial.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------respuesta inmune humoral
favorece opsonizacin de bacterias, fagocitosis, proteccin contra reinfeccin
IgM: inicial: 1 semana; mximo: 3 mes; final: persiste con niveles bajos durante aos
IgG: inicial: 2 semanas; mximo: 2 mes; final: persistencia de por vida2
respuesta inmune celular
linfocitos T: IL-2, IFN-, TNF: macrfagos
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) Ante recadas, IgG aumenta, mientras que IgM no.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Anatoma patolgica
granulomas3 con necrosis caseosa central, supuracin, fibrosis y calcificacin
hepatoesplenomegalia por granulomas e infiltrado mononuclear difuso
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Si persisten ttulos altos o si stos aumentan luego de su declinacin, indica infeccin persistente
o recada.
3
constituidos por corona de clulas epitelioides, linfocitos y plasmocitos.
2
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Clnica
fiebre ondulante (fiebre de Malta, melitococia, enfermedad de Bang)
perodo de incubacin: 7-90 das
formas: agudas (< 3 meses), subagudas (3-12 meses) y crnicas (> 12 meses)4
infeccin asintomtica o subclnica
asociado a exposicin continua a cepas de baja virulencia
infeccin sintomtica
asociado a cepas de alta virulencia
evolucin
curacin
recadas
cronicidad
convalecencia
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1) brucelosis aguda
comienzo agudo (30%) o insidioso (60%)
formas leves
sndrome febril prolongado (sntomas inespecficos)
o
fiebre alta ondulante5 y prolongada (>38C), escalofros, sudor maloliente
o
astenia, anorexia, prdida de peso
o
cefaleas, artralgias, mialgias, dolor lumbar
o
tos seca o productiva
o
constipacin o diarrea, vmitos, dolor abdominal
o
temblor, parestesias, psicosis, depresin (frecuente; a veces, sntoma dominante)
o
adenomegalias, hepatoesplenomegalia, hepatitis, exantema morbiliforme
formas graves
hepatitis
prpura secundaria a trombocitopenia
CID
formas recurrentes
por recadas por complicaciones supurativas focales no-resueltas
por reinfeccin
localizacin de afecciones
1. localizaciones osteoarticulares (>>>)
2. localizaciones hepticas (>)
3. localizaciones esplnicas (>)
4. localizaciones hemticas (>)
5. localizaciones respiratorias (>)
6. localizaciones en sistema nervioso (ms graves)
7. localizaciones cardiovasculares (ms graves)
8. localizaciones urogenitales
9. localizaciones renales
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(en Clase) La brucelosis es similar a la tuberculosis pero sin sntomas respiratorios y con sntomas
osteoarticulares. Tambin es similar a la meningitis por tuberculosis, con cefaleas intensas que
despiertan al paciente de noche.
La ruptura de aneurismas micticos por brucelosis puede confundirse con un cuadro de ACV.
Las hepatitis con fiebre y escalofros pueden ser producidas por etiologas virales (CMV) o etiologas
bacterianas (Brucella, Salmonella).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
La diferenciacin entre las formas agudas, subagudas y crnicas es difcil.
ondulante: remitente
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1. localizaciones osteoarticulares
las ms frecuentes (20-50%)
a nivel sacroilaco, coxofemoral y rodillas, vertebral
predomina el compromiso de grandes articulaciones: caderas, rodillas, muecas
artritis, artralgias (>)
osteomielitis
espondilitis
tenosinovitis y bursitis6
artritis sacroilaca (o sacroiletis)
la ms frecuente
en jvenes7
curso agudo
dolor glteo y fiebre
artritis coxofemoral y de rodillas
curso agudo o subagudo
El anlisis del lquido articular revela hipercelularidad con predominio linfocitario y a veces,
mediante cultivos adecuados, la presencia de Brucella.
espondilitis de la columna lumbar
la ms grave
en hombres ancianos
dolor intenso, impotencia funcional, compresin radicular
compresin medular (infrecuente) requiere liberacin quirrgica
abscesos paravertebrales (infrecuente): requiere drenaje quirrgico
signos radiolgicos: 2-3 semanas (tardos)
o
estrechamiento del espacio intervertebral
o
espondilitis anterior o epifisitis vertebral (en incidencia lateral como muesca o desgaste
del ngulo anterosuperior del cuerpo vertebral) (signo de Pedro Pons)
diagnstico 8
centellograma: deteccin temprana de osteomielitis
TAC: deteccin temprana de destruccin articular, osteomielitis y abscesos paravertenrales
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) La gran mayora de los pacientes con brucelosis slo refiere artralgias.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2. localizaciones hepticas
frecuentes
hepatitis (>)
ictericia
colecistitis
cirrosis y ascitis
abscesos hepticos
insuficiencia heptica
hepatitis intersticial difusa c/s granulomas (con citlisis hepatocitaria)
hepatomegalia
FAL y transaminasas (x3)
granulomas (con caseosis y supuracin) (por B. suis)
hepatitis difusa y granulomas pequeos (B. melitensis)
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------3. localizaciones esplnicas
frecuentes
esplenomegalia
hiperesplenismo y pancitopenia
granulomas (con caseosis y supuracin) (por B. suis)
abscesos solitarios o mltiples, c/s calcificacin (>1 cm): lminas concntricas con halo
hipodenso (aspecto de escarapela) (dx df tuberculosis o histoplasmosis: calcificaciones < 1cm,
homogneas, no-laminares)
La bursitis y tenosinovitis (inflamacin de tejidos periarticulares) tiene localizacin errtica.
En adultos y ancianos, puede estar enmascarado por la espondilitis de la columna lumbar.
8
Las anomalas radiolgicas son tardas.
6
7
tratamiento: antimicrobiano o quirrgico (esplenectoma o drenaje quirrgico de abscesos)
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------4. localizaciones hemticas
frecuentes
anemia9, leucopenia y/o trombocitopenia (pancitopenia)
granulomas de mdula sea (75%): pequeos y de difcil deteccin
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------5. localizaciones respiratorias
frecuentes (20%) ( como foco primario, por inhalacin de aerosoles)
bronquitis, bronconeumona
ndulos, abscesos, lesiones miliares
adenomegalias hiliares, derrame pleural
RxTx:
opacidades alveolares, segmentarias, lobulares
ndulos nicos o mltiples
imgenes cavitadas
adenomegalias hiliares
derrame pleural
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(en Clase) Es infrecuente el aislamiento de Brucella en esputo, BAL y/o lquido pleural.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------6. localizaciones en sistema nervioso
infrecuentes (2-5%), pero graves
meningoencefalitis
abscesos cerebrales
mielitis, radiculitis, neuritis
depresin, psicosis
meningoencefalitis
frecuente
LCR claro, pleocitosis linfocitaria, hipoglucorraquia, hiperproteinorraquia
rigidez de nuca y parlisis de nervios craneales III, VI, VII
episodios meningovasculares
raro
accidentes isqumicos transitorios por vasculitis focal o
hemorragias secundarias a la rotura de aneurismas infecciosos (o micticos)
mielitis y radiculitis
por compresin mecnica secundaria a espondilitis de la columna lumbar y sacroiletis
con abscesos epidurales, aracnoiditis, estrechamiento de agujeros de conjuncin
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(en Clase) Los cultivos en sistema nervioso son poco sensibles.
Se observa calcificacin de ganglios basales y abscesos.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------7. localizaciones cardiovasculares
infrecuentes (2%), pero de alta mortalidad
endocarditis (>)
miocarditis, pericarditis
aortitis
endocarditis
en hombres > 40 aos
en vlvula artica (>) o vlvula mitral
subagudo (>) o agudo
vegetaciones grandes, con embolizaciones y abscesos miocrdicos
tratamiento: antimicrobiano o quirrgico
Se suele encontrar anemia e hiperactividad macrofgica en la mdula sea (sndrome
hemocitofgico). La leucopenia suele ser con linfocitosis relativa.
9
La endocarditis por Brucella debe sospecharse en pacientes con diagnstico de endocarditis
infecciosa y hemocultivos negativos en medios habituales, como as tambin en pacientes con
brucelosis y cultivos persistentemente positivos en medios adecuados para Brucella, a pesar de un
adecuado tratamiento antimicrobiano.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------8. localizaciones urogenitales
infrecuentes
orquiepididimitis (20%), c/s hidrocele
atrofia testicular (si bilateral)
prostatitis (raro)
aborto (infrecuente en humanos: va transplacentaria en primer y segundo trimestre) 10
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------9. localizaciones renales
infrecuentes
pielonefritis
proteinuria, hematuria, piuria
granulomas (con caseosis y supuracin) (por B. suis)
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2) curacin
autolimitada en 2-3 semanas (< 3 meses)
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------3) recadas
asociadas a interrupcin temprana de tratamiento
3-12 meses tras primoinfeccin
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------4) convalecencia
algunos pacientes tienen una convalecencia prolongada despus del tratamiento
se distingue de la cronicidad por la ausencia de manifestaciones sintomticas objetivas
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------5) brucelosis crnica
sntomas durante > 6 meses o > 12 meses (segn autor) luego de infeccin documentada
asociada a focos persistentes como granulomas en hueso, sistema nervioso, hgado, bazo, rin
sin consenso entre autores
trmino en desuso
Ms importante que el diagnstico de enfermedad aguda o crnica, es establecer si la infeccin est
activa o inactiva, lo cual tiene importancia en las decisiones teraputicas y en el pronstico.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------6) reinfecciones
por exposicin continua a Brucella, por motivos profesionales o laborales
ms leves que la primoinfeccin
reacciones de hipersensibilidad en personas seropositivas con exposicin reiterada a antgenos
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------7) infeccin por cepas vaccinales
infeccin accidental, percutnea o conjuntival por cepa atenuada de B. abortus de vacunacin animal
reacciones locales: (horas) dolor intenso y edema, necrosis y escara (hipersensibilidad IV)
enfermedad sistmica
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
10
El aborto es muy frecuente en animales.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Diagnstico
clnico y epidemiolgico
laboratorio
bacteriolgico (directo)
serolgico (indirecto)
Diagnstico epidemiolgico
ocupacin (frigorfico? matadero? agropecuario? veterinario?)
viajes a reas endmicas (Argentina? Per? Mxico?)
contacto con animales (ganado vacuno, caprino, ovino, porcino, perro?)
ingesta de lcteos no-pasteurizados
ingesta de carnes ahumadas o saladas
Diagnstico de laboratorio
anemia, leucopenia y trombocitopenia son hallazgos sugerentes11
ES variable
FAL y transaminasas (x 3)
Diagnstico bacteriolgico
muestras: sangre; MO; LCR, lquido peritoneal, lquido sinovial; biopsias de hgado, ganglios linfticos;
pus de abscesos (no esputo, BAL, ni lquido pleural)
directo: medio bifsico Maximiliano Ruiz Castaeda o medio lquido de caldo triptosa-soja
indirecto: deteccin de anticuerpos contra lipopolisacrido de membrana externa de Brucella
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Los hemocultivos son de eleccin para la infeccin aguda. El porcentaje de aislamientos en sangre
oscila del 15-70% dependiendo de los mtodos usados y del perodo de incubacin
La sensibilidad de los hemocultivos depende de:
perodo (agudo > crnico)
patgeno (B. melitensis > B. abortus o B. suis)
muestreo (nmero e intervalo)
mtodo de cultivo (automticos > manuales)
mtodo
hemoline (bifsico)
BACTEC NR (infrarrojo)
BACTEC 9.000 (fluorescente)
sensibilidad a 7 das
75%
75-100%
100%
El cultivo de mdula sea, obtenido por puncin aspirativa esternal o de la cresta ilaca, se
recomienda en los casos de infeccin crnica, o cuando los hemocultivos son negativos y hay
fuerte presuncin de la enfermedad.
Siempre que se sospeche brucelosis se deber comunicarlo al laboratorio para que se adopten las
medidas de bioseguridad correspondientes y se empleen medio adecuados para el cultivo de
Brucella, los que se mantendrn en observacin durante > 30 das. Los mtodos radiomtricos y la
centrifugacin-lisis permiten aislamientos ms rpidos.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(en Clase) El diagnstico de certeza se realiza por cultivo de sangre, mdula sea y otros tejidos.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) En la mayora de los pacientes, el diagnstico se basa en exmenes serolgicos. Los
estudios bacteriolgicos no deben condicionar el inicio del tratamiento porque sus resultados demoran
y son variables.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
11
Si bien la mayora de las veces se encontrarn leucocitos normales.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------mtodos serolgicos clsicos
Huddleson (o aglutinacin en placa)
rosa de Bengala
aglutinacin en tubo (Wright) (STA) con 2-mercaptoetanol
fijacin del complemento
Coombs
mtodos serolgicos nuevos
BPA
ELISA indirecto
C-ELISA
Dipstick
Brucellacapt
FPA
Las tcnicas de Huddleson y rosa de Bengala son tcnicas rpidas que se realizan en minutos.
La fijacin de complemento y la prueba de Coombs son tiles en el diagnstico de infeccin
crnica.
serologa
IgM: inicial: 1 semana; mximo: 3 mes; final: persiste con niveles bajos durante aos
IgG: inicial: 2 semanas; mximo: 2 mes; final: persistencia de por vida12
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) Ante recadas, IgG aumenta, mientras que IgM no.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Un ttulo 1/160 (Europa) o 1/100 (USA y Argentina) (en la prueba de Huddleson?) sugiere
infeccin activa.
Puede haber aglutinaciones falso negativas por un fenmeno prozona. Tambin puede haber
resultados falso positivas en infecciones por Yersinia, Vibrio cholera o por tularemia.
La prueba de Coombs detecta anticuerpos no-aglutinantes (o bloaqueadores) que persisten
cuando ya han disminuido los niveles de anticuerpos aglutinantes.
Cuando la aglutinacin ofrece resultados poco concluyentes deben aplicarse test de
enzimainmunoanlisis (ELISA). sta tiene alta sensibilidad y puede distinguir entre infecciones
activas e inactivas.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) Todas las pruebas anteriores se basan en la deteccin de anticuerpos contra el
lipopolisacrido bacteriano, los cuales pueden permanecer elevados en pacientes que se recuperan
de la enfermedad o en personas expuestas en forma reiterada a antgenos de Brucella.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Si persisten ttulos altos o si stos aumentan luego de su declinacin, indica infeccin persistente
o recada.
12
Primary antibody
response
Secondary
antibody response
IgG
Antibody
Titer
IgM
14
21
Days
28
35
42
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Diagnstico diferencial
otras causas de fiebre de origen desconocido o sndrome febril prolongado
mononucleosis infecciosa
leptospirosis
CMV
hepatitis
tuberculosis
fiebre tifoidea
artritis spticas y reumticas
osteomielitis por estafilococo y micobacterium
meningoencefalitis
endocarditis
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Complicaciones
ruptura de aneurisma mictico
compresin medular por absceso paravertebral o aplastamiento vertebral
tromboembolismo
insuficiencia cardaca
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Pronstico
favorable, con buena respuesta a antimicrobianos (en 2-3 semanas)
desfavorable, en formas graves (endocrdicas y neurolgicas)
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tratamiento
Inmediato!!
sintomtico
antimicrobiano
quirrgico (de focalizaciones)
Tratamiento antimicrobiano
de eleccin
doxiciclina, VO, 200 mg/da, durante 45 das + estreptomicina, IM, 1 g/da durante 14 das
doxiciclina, VO, 200 mg/da, durante 45 das + gentamicina, IM, 1 g/da durante 14 das
alternativo
doxiciclina, VO, 200 mg/da, durante 45 das + rifampicina, VO, 900 mg/da durante 45 das
en compromiso neurolgico
TMP/SMX, VO, 160/800 mg, 3 veces por da, durante 45 das + rifampicina, VO por 45 das
en compromiso endocrdico
doxiciclina + estreptomicina o gentamicina + rifampicina + TMP/SMX13
reemplazo valvular
drenaje quirrgico si abscesos miocrdicos
en embarazo
rifampicina, VO, 900 mg/da, durante 45 das
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) Las tetraciclinas estn contraindicadas en el embarazo.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------(Palmieri) Al iniciar el tratamiento antimicrobiano, 25% de los pacientes presentarn un aumento
de fiebre y sntomas generales (reaccin tipo Herxheimer o efecto Spink), por liberacin
bacteriana masiva. En algunos casos, requiere tratamiento con corticoesteroides.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Profilaxis
medidas de control en zonas enzoticas
programas de saneamiento de ganado
educacin para la salud en reas endmicas
medidas de higiene y seguridad en el trabajo
control sanitario de fronteras
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
13
combinacin de 3 o 4 antimicrobianos, por recadas frecuentes
