Aterognesis
Dr Julio Andrs Vallejos
Mdico especialista en cardiologa
Presidente de la Sociedad de Cardiologa de Corrientes
Coordinador del departamento de Prevencin de Enfermedades Cardiovsculares del Instituto de Cardiologa de Corrientes
La aterosclerosis es sin duda la epidemia de nuestros das. Los hbitos y costumbres
sociales actuales, se encuentran con un genotipo vulnerable; que finalmente termina
exteriorizndose fenotpicamente como enfermedad aterosclertica.
Es as que estamos ante la presencia de una epidemia global. Con diferentes matices
tnicos y/o sociales, pero con un grado de afectacin muy importante en el mundo
occidental, estando involucrada como la primera causa de muerte en esta porcin del
hemisferio.
La relevancia de esta enfermedad es, desde todo punto de vista, de las mayores. No
solo por la mortalidad a la que se asocia, sino por la incapacidad que ocasiona.
De all el inters mdico sanitario que ocupa en este momento la aterosclerosis.
El trmino genrico de aterosclerosis engloba a todas las lesiones que cursan con
aumento del grosor de la pared arterial.
En realidad esto constituye el marco conceptual de esta enfermedad. En la actualidad se
define a la aterosclerosis como la respuesta celular, inflamatoria linfoproliferativa a la
lesin de la pared arterial. Considerada de esta manera, no sera estrictamente una
enfermedad, dado que esta respuesta podra ser fisiolgica. Para que sea una verdadera
enfermedad la respuesta a la lesin debe ser excesiva.
Esta es la hiptesis que en general tiene ms adeptos y logra explicar de mejor manera
la aterognesis, a la luz de los conocimientos actuales.
En resumen se requiere que algo agreda la pared arterial, en este caso los llamados
factores de riesgo, y como respuesta a esta agresin se produce una inflamacin
crnica, que al ser excesiva se transforma en lesin aterosclertica.
Acabamos de introducir el trminofactor de riesgo. Se entiende como tal a aquella
situacin o circunstancia que estando presente eleva la posibilidad de que un evento
ocurra.
Se han enumerados muchos factores de riesgo o de lesin de la pared arterial. Entre los
ms importantes figuran: las dislipidemias (elevaciones de colesterol plasmtico, LDL y
Lp(a), LDL oxidadas, LDL glicosiladas; disminucin de los niveles de colesterol HDL).
Las siglas anteriormente empleadas son en ingls y se refieren al mtodo de separacin
de las lipoprotenas plasmticas. LDL: (low density lipoprotein); Lp (a) se lee como
Lipoprotena pequea a, que se refiere a una variante especial de LDL que tiene
asociada una protena particular que se la identifica con la letra (a) minscula, y que le
confiere caractersticas pro aterognicas; HDL (heavy density lipoprotein)
Si bien los niveles lipdicos alterados son de naturaleza policausal, no se puede dejar de
mencionar que se relacionan con frecuencia a excesos dietarios de grasas saturadas y
colesterol.
As mismo la hipertensin arterial, tanto sistlica como diastlica eleva en forma
independiente el riesgo de padecer enfermedad aterosclertica.
Diversos estudios demuestran en forma concluyente que el tabaquismo se asocia a la
aparicin de aterosclerosis, por varios mecanismos que conducen al dao de la pared
arterial. Los efectos negativos del tabaco se relacionan en forma directa con el nmero
de cigarrillos fumados por da. Inclusive los fumadores pasivos padecen un aumento en
el riesgo de sufrir esta enfermedad.
Existe una correlacin fisiopatognica bien establecida entre la diabetes mellitus y la
aterosclerosis, siendo sta la causa de muerte del 70% de estos pacientes. Mltiples
mecanismos conducen a esta enfermedad a ser un factor de lesin de la pared arterial,
siendo algunos de ellos directos (glucotoxicidad) y otros indirectos (dislipidemia
diabetica).
La obesidad incrementa el riesgo de aterosclerosis, y cuando mayor sea el sobrepeso
mayor ser la posibilidad de desarrollar otras asociaciones mrbidas predisponentes
como las vistas anterioremente, sobre todo si el exceso de grasa corporal se ubica a
nivel intraabdominal, precisamente visceral.
La presencia de varios de los factores enumerados, con frecuencia se dan en forma
concomitante y constituyen lo que se conoce como sndrome metablico y que tiene
como factor comn el estado de insulinoresistencia. Elevando en forma importante el
riesgo de aparicin de aterosclerosis.
El estrs tambin constituye un factor de agresin, esto ocurre preferentemente entre
quienes manifiestan un patrn de conducta al que se ha denominado personalidad tipo A
( personas irritables, impacientes, sobreexigidas, insatisfechas con sus logros a pesar de
ser exitosas.) .
El sedentarismo, tambin constituye otro de los factores de lesin a los que se asocia
la aparicin de la aterosclerosis.
Por ltimo, tres factores de riesgo que se caracterizan por no ser modificables son: la
edad (el paso de los aos contribuye a la aparicin de la enfermedad), el sexo
masculino (que tiene mayor predisposicin para sufrirla mientras las mujeres gozan del
efecto protector de los estrgenos durante su vida frtil) y la herencia que habla de la
susceptibilidad familiar de presentarla.
Los elementos de la pared arterial que se ponen en juego como parte de la respuesta
arterial a la injuria incluyen: las clulas endoteliales, macrfagos, linfocitos, plaquetas,
clulas del tejido conectivo, matriz de tejido conectivo y calcio.
El endotelio arterial es mucho ms que una capa de clulas impermeabilizante de la
pared arterial. Es adems una barrera semiselectiva, siendo una superficie
atrombognica, produce molculas vasoactivas, reguladoreas del crecimiento, matriz
conectiva, siendo una superficie que en condiciones fisiolgicas es no adherente a
leucocitos.
Las siguientes son las sustancias que produce el endotelio. En forma fisiolgica
predomina el efecto vasodilatador.
FACTORES DE RELAJACION:
OXIDO NITRICO
PROSTACICLINAS
FACTOR
DE
HIPERPOLARIZACION
DERIVADO
DEL
ENDOTELIO
FACTORES DE CONTRACCION:
ENDOTELINA
TROMBOXANO A2
ANGIOTENSINA II
PROSTAGLANDINA H2
ANION SUPEROXIDO
OTRAS MOLECULAS:
MOLECULAS DE ADHESION (SELECTINAS, VCAM1-1, ICAM-1)
tPA
PAI-1
HEPARINA
FACTOR DE CRECIMIENTO VASCULAR
FACTOR DE VON WILLEBRAND
De esta manera se puede definir de una manera esquemtica los procesos que
involucran a la aterosclerosis, los cuales se van dando de manera solapada. Ellos son:
DISFUNCION ENDOTELIAL
INFLUJO DE LIPIDOS
RESPUESTA INFLAMATORIA
REPARACION
Disfuncin endotelial:
Es la primera de las etapas y la respuesta primaria a la lesin. De esta manera el
endotelio que es mucho ms que una capa de clulas impermeabilizante de la pared
arterial, conservando la integridad anatmica, comienza a disfuncionar y aparece una
tendencia aumentada a la vasocontriccin, producto de la agresin de los factores de
riesgo crnicamente presentes y que lesionan la pared arterial.
DISFUNCION ENDOTELIAL:INJURIA
ENDOTELIAL:INJURIA
HTA
LDL
LUZ ARTERIAL
LDL
Lpa
glic
Nicotina
Bacterias
Virus
Homocistena
INTIMA
MEDIA
Influjo de lpidos:
Como consecuencia de la disfuncin endotelial, este pierde su poder de barrera
semiselectiva y sumado a la agresin crnica y permanente de los factores de riesgo
especialmente lipdicos, se produce el influjo fundamentalmente de LDL hacia la ntima
arterial con el depsito de los mismos a este nivel de la pared arterial. El paso de las
lipoprotenas a travs del endotelio aumenta el grado de oxidacin de las mismas las
cuales perpetan y agravan este fenmeno.
Este depsito de lipidos ectpico es reconocido por los tejidos como anormal. Y
comenzarn a desarrollar una respuesta defensiva a la injuria.
INFLUJO DE LIPIDOS:
LIPIDOS: OXIDACION
LDL
LUZ ARTERIAL
LDL
Lpa
HTA
Nicotina
glic
LDL
ox
INTIMA
LDL ox
Lpa
LDL/ AC
LDL
Prglic
MEDIA
Respuesta inflamatoria:
A partir de que la disfuncin endotelial est instalada y que ha ocurrido el influjo de
lpidos se comienzan a exponer en la superficie de las celulas endoteliales una serie de
molculas que contribuyen a la adhesin y reclutamiento de leucocitos circulantes Ej:
SELECTINAS, VCAM-1, ICAM-1. Es as que los monocitos circulantes se convierten
por definicin en macrfagos, al ingresar a la intima arterial. Del mismo modo se
reclutan linfocitos que produciendo interleukinas inflamatorias, perpetan y amplifican
la respuesta inflamatoria. Los macrfagos en una funcin depuradora comienzan a
fagocitar los lpidos depositados en el endotelio por un mecanismo independiente del
receptor de LDL y no saturable. De esta manera esta clula se carga de lpidos y
adquiere el aspecto histolgico de clula espumosa. Mltiples mecanismos
moleculares complejos de interaccin intercelular estn involucrados en esta fase,
adems de producirse apoptosis (muerte celular programada) de los macrfagos con la
consecuente liberacin del contenido citoplasmtico incluyendo enzimas proteoliticas,
que son claves para la debilitacin de las cubierta fibrosa que se forma en la etapa
siguiente. De esta manera la lesin aterosclertica denominada ateroma adquiere el
carcter inflamatorio dado por la presencia de estas clulas sanguneas. A la que
finalmente se agrega el depsito de calcio en un terreno donde la inflamacin y muerte
celular dominan el escenario plagado de lpidos y detritus con fuerte capacidad
trombognica.
RESPUESTA INFLAMATORIA
LDL
MOLEC. DE ADHESION Monoc.
Linf T
LDL
ox
LDL
Prglic
INTIMA
LDL ox
Lpa
HDL
Macrfago
LDL/ AC
Fac. crec. - citoquina
Cel. espumosa
Fac. angiognicos
MEDIA
Reparacin:
El proceso o etapa anterior se contina de manera solapada con el ltimo intento por
parte de los tejidos de proteger a la arteria: la reparacin. Para ello las clulas
musculares de la ntima arterial, que existen con dos fenotipos claramente diferentes,
por un lado las secretorias (que se caracterizan por ser capaces de secretar colgeno) y
las contrctiles cuya caracterstica fundamental lo define su capacidad contrctil, son
atrados por factores quimiotcticos (interleukinas) y migran al espacio subendotelial,
para formar un capuchn fibroso de clulas y colgeno producido por ellas, con la
intencin de circunscribir y dar estabilidad a la placa.
REPARACION
MIGRACION
LDL
Prglic
LDL
LDL ox
Lpa
LDL/ AC
Fac. angiognicos
MEDIA
Fac. crec. - citoquina
Cel. espumosa
Dependiendo del grosor de este capuchn fibroso y del estado inflamatorio subyacente
depender la vulnerabilidad de este ateroma a la ruptura. Este concepto es de
fundamental importancia porque implica la susceptibilidad de la placa a complicarse
con un evento trombtico
En el esquema que sigue se muestran las caracteristicas principales que diferencian a
las placas vulnerables y a las placas estables.
PLACA VULNERABLE
PLACA ESTABLE
CAPSULA
CORE
LIPIDICO
CORE
LIPIDICO
CORE LIPIDICO
MACROFAGOS
LINFOCITOS
CAPSULA
FIBROTICA
Si bien hemos definido que la aterosclerosis en una enfermedad crnica, es interesante
destacar que esta enfermedad cursa con un largo perodo asintomtico que se inicia en
etapas precoces de la vida, algunas veces con el nacimiento mismo de la persona y que a
lo largo de los aos se van sucediendo en forma entrelazada las etapas anteriormente
descriptas. En un primer momento la pared arterial acumula y forma el ateroma sin
afectar su luz por crecimiento extrnseco, fenmeno que se ha dado en llamar
remodelacin vascular. Cuando la capacidad de remodelacin se ve superada comienza
a estrecharse la luz en forma progresiva hasta adquirir carcter significativo y
comprometer la circulacin arterial. En este momento puede suceder que aparezcan los
sntomas clnicos de la enfermedad que depender del territorio arterial comprometido,
pero que fundamentalmente se manifestar ante condiciones de aumento de la demanda.
Ej, esfuerzo fsico intenso. Es all donde se pone de manifiesto la enfermedad y lo hace,
en general de manera crnica.
Lnea de tiempo de la aterosclerosis
Clulas
Estra
espumosas grasa
Lesin
intermedia Ateroma
Placa
fibrosa
Placa
Complicada
Disfuncin endotelial
Primera
dcada
Tercera
dcada
Cuarta
dcada
Adapatado de Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 104).
No obstante la evolucin mas temida y frecuente no es la anteriormente descripta. Muy
por el contrario. Siguiendo con el criterio de placa vulnerable anteriormente abordado
estas placas caracterizadas por el alto componente inflamatorio y con escaso tejido
fibrotico o capuchn fibroso protector, puede sufrir un accidente de placa llevando a la
fisura o lcera del ateroma lo cual expone un material latamente trombognico y que en
presencia de sangre es capaz de desencadenar una respuesta trombtica. De esta manera,
en forma aguda y no como se describi anteriormente, sucede un cambio brusco en la
geometra arterial que determina en algunas circunstancias la oclusin de la arteria, y
en otras, el compromiso crtico de la circulacin, apareciendo de esta forma los
sntomas en forma aguda. Nuevamente dependiendo del territorio afectado sern los
sntomas que aparecern .Ej sndrome coronario agudo en las arterias coronarias,
accidente cerebro vascular en el sistema nervioso central etc.
Es bueno insistir con la idea de que el accidente o ruptura de placa de las lesiones
aterosclerticas es el mecanismo subyacente y que esto ocurre en el 70 5 de los casos. A
su vez es importante recalcar que alrededor del 50 % de las placas que se rompen son
no estenticas, es decir que la obstruccin ocurre agudamente y sin posibilidades de
haber tenido un tiempo previo de preacondicionamiento tisular a la isquemia como lo
podran dar las lesiones ms severas. En otra palabras este accidente de placa sorprende
con al tejido con la isquemia en forma abrupta.
Solo un porcentaje menor , del 30% de los eventos tromboticos ocurren sin ruptura de
placa. En este caso se involucran otros mecanismos que afectan a la placa desde su
interior o por denudacin endotelial,
Patologa subyacente de las
lesiones culpables
Ruptura de placa ( 70%)
Estentica (20%)
No estentica (50%)
Sin ruptura de placa (30%)
Erosin
Ndulos calcificados
Hemorragia intraplaca
Otros
Circulation, 2003;108: 1664-1672
Lesion aterosclertica complicada
Hemos visto hasta este momento los procesos que van dando origen al ateroma y su
evolucin.
Ahora trataremos de abordar las fases o estados anatomoclnicos de esta enfermedad.
De acuerdo a lo que se acaba de describir, las caractersticas clnicas esta enfermedad
tiene dos fases o perodos definidos.
La primera o fase preclnica o asintomtica comprende la etapa de formacin del
ateroma que en general ocurre lentamente y a lo largo de los aos.
A esta etapa sucede la fase clnica o sintomatica que justamente ocurre a partir del
momento que la lesin aterosclertica alcanza un punto crtico de obstruccin del flujo
sanguineo que compromete la circulacin del tejido que irriga la arteria afectada. En
forma esquemtica este dficit de irrigacin que llamamos isquemia, puede ocurrir de
dos formas: Por un lado si el crecimiento de la placa es muy lento por aumento del
tamao genuino del ateroma, la isquemia se va a manifestar en general, cuando hay
aumento de las demandas de oxgeno. Ej. Dolor de pecho como manifestacin de
isquemia coronaria (angina de pecho), al realizar un esfuerzo fsico inusual. En este
caso el ejercicio fsico aumenta el trabajo cardiaco y en consecuencia las demandas de
oxgeno, como la arteria tiene una obstruccin significativa no es capaz de abastecer la
cantidad necesaria de sangre y aparecen los sntomas. Esta es una condicin de carcter
crnico y se conoce como angina de pecho crnica estable. El individuo empieza a
conocer qu actividades que aumenten las demandas de oxgeno provocan dolor como
manifestacin de isquemia. Otros tejidos tambin pueden sufrir este mismo tipo de
enfermedad y en cada uno de ellos tendr la manifestacin clnica correspondiente de
acuerdo al territorio comprometido. Ejemplo las arterias de los miembros inferiores que
se manifiesta como claudicacin intermitente caracterizada por dolor de miembros
inferiores en relacin con la marcha.
Por otro lado la placa aterosclertica, con caractersticas vulnerables, como se describi
anteriormente, puede abruptamente sufrir un accidente de placa y producirse una fisura
o ulcera, exponiendo material del ateroma que es altamente trombognico. Como
respuesta a ello la sangre pone en juego un mecanismo reparador que incluye la
agregacin plaquetaria y formacin de un trombo. Este mecanismo que inicialmente
tiene objetivo de proteccin de un tejido daado, se convierte en deletreo dependiendo
del compromiso que ocasione del flujo sanguneo.
Precisamente si este evento ocurre a nivel de las arterias coronarias la manifestacin
clinica lo constituyen los sndromes coronarios agudos. Si el trombo es oclusivo y la
duracin de la obstruccin es lo suficientemente prolongada como para provocar la
necrosis del tejido (generalmente mas de una hora) el cuadro clnico ser de un infarto
de miocardio. Si la obstruccin no es total o los mecanismo lticos endgenos logran
repermeabilizar la arteria antes de que ocurra la necrosis tisular o que esta tenga una
magnitud de poca significacin el cuadro clnico generalmente ser de una angina
inestable.
Adems de los dos cuadros clinicos descriptos anteriormente como parte de los
sndromes coronarios agudos, la tercer forma de presentacion este sndrome es la muerte
subita que ocure en un numero aproximado al 30%de los pacientes. En este caso el
mecanismo isqumico subyacente, en general es similar, pero ocurre una inestablidad
elctrica que lleva a una arritmia mortal ( taquicardia ventricular o fibrilacin
ventricular) que conducen al paro cardiaco y a la muerte.
Sindromes coronarios agudos;
Angina inestable
Infarto de miocardio
Muerte sbita
Trombo
Reoclusin
Fisura
Angina de pecho crnica
Lisis
Fisura pequea
Respuesta
fibromuscular
Todo lo que acabamos de describir nos lleva a un concepto ms importante an y que
es el de paciente vulnerable. Para ello debemos tener en cuenta fundamentalmente
tres condiciones: la placa vulnerable , cuyas caractersticas hemos descripto
anteriormente, la sangre vulnerable, esta determinada por un estado inflamatorio que
con lleva as mismo una tendencia aumentada a la trombosis; por ltimo el estado del
miocardio determinar la predisposicin a la isquemia e inestablilidad electrica , estu
ultimo condicionara la muerte sbita.
De esta manera hemos descripto de manera grfica las mas prevalerte de las epidemias
del mundo moderno: la aterosclerosis.
Entender su origen y evolucin nos debe hacer sacar la conclusin mas importante que
pudieramos obtener: Esta enfermedad no se puede curar, solamente detener o aminorar
su marcha evolutiva. Por ello lo ms importante es prevenir y evitar la presencia de los
factores de riesgo que comienzan a lesionar las arterias. Nunca es tarde para empezar a
prevenir pero cuanto antes mejor.
Estenosis y riesgo de
complicaciones
PORCENTAJE DE ESTENOSIS
Frecuencia de placas
Riesgo de complicaciones
Riesgo total
Naghavi et al. Circulation. 2003;108:1664
