GENES LETALES
Incontables productos gnicos son esenciales para la
supervivencia de un organismo. Las mutaciones de
prdida de funcin que dan lugar a la sntesis de un
producto gnico no funcional a veces pueden tolerarse
en heterozigosis. En tal caso, un alelo de tipo silvestre
puede producir una cantidad suficiente del producto
esencial como para permitir la supervivencia del
organismo. Sin embargo, tal mutacin se comporta
como alelo letal recesivo y los individuos
homozigotos recesivos no sobrevivirn. El momento
de la muerte depender de cundo sea esencial. En los
mamferos, por ejemplo, esto podra ocurrir en el
desarrollo, tempranamente en la niez, o incluso en el
adulto.
regin codificadora de un gen adyacente (Merc),
convirtindolo en no funcional. Este gen es
imprescindible en el desarrollo embrionario. Es esta
prdida de funcin en los homozigotos A Y/AY lo
que da lugar a la letalidad. Los heterozigotos superan
el umbral requerido para el producto del gen silvestre
MERC.
Se sabe que muchos genes presentan propiedades
similares en otros organismos. En Drosophila, las alas
Curly (Cy)(curvadas), ojos Plum (Pm)(morados), alas
Dichaete (D), quetas Stubble (Sb)(cortas) y alas Lyra
(Ly) son letales en homozigosis, pero son dominantes
respecto de la expresin del fenotipo mutante en
heterozigosis.
Mutaciones letales dominantes
En algunos casos, el alelo responsable de un efecto
letal en homozigosis, puede dar lugar a un fenotipo
mutante caracterstico en heterozigosis. Tal alelo se
comporta como letal recesivo, pero es dominante
respecto del fenotipo. Por ejemplo, a principios del
siglo XX se descubri una mutacin que da lugar al
pelaje amarillo en los ratones. Los cruces entre
distintas combinaciones de las dos cepas dieron lugar
a resultados poco usuales:
Cruces
(A) agut x agut
(B) amarillo x agut
(C) agut x amarillo
Todo agut
2/3 amarillo: 1/3 agut
1/2 amarillo: 1/2 agut
Estos resultados se explican teniendo en cuenta un
solo par de alelos. En cuanto al color del pelaje, el
alelo mutante amarillo AY es dominante sobre el alelo
agut de tipo silvestre A, por lo que los ratones
heterozigotos tendrn pelaje amarillo. Sin embargo, el
alelo amarillo tambin se comporta como letal
recesivo en homozigosis. Los ratones de genotipo
AYAY mueren antes de nacer, por lo que nunca se
recuperan ratones amarillas homozigotos.
El anlisis molecular del gen A, tanto en ratones
normales agut como en mutantes amarillos ha
proporcionado ideas de cmo una mutacin puede ser
dominante para un efecto fenotpico (el color del
pelaje) y recesivo para otro (el desarrollo
embrionario). El alelo AY es un ejemplo clsico de una
mutacin con ganancia de funcin. Los animales
homozigotos para el alelo silvestre A tienen el
pigmento amarillo depositado como una banda en los
pelos negros, dando lugar al fenotipo agut. Los
heterozigotos depositan el pigmento en toda la
longitud del pelo debido a la delecin de la regin
reguladora que precede en el DNA a la regin
codificadora del alelo AY. Sin posibilidad de regular la
expresin del gen, la copia del alelo AY est siempre
funcionando en los heterozigotos, resultando en la
ganancia de funcin que da lugar al efecto dominante.
El anlisis molecular del gen mutante tambin permite
explicar el efecto letal. La amplia delecin de material
gentico que caracteriza al alelo AY se extiende en la
En algunos casos, una copia del gen silvestre no es
suficiente para el desarrollo normal, en cuyo caso,
incluso el heterozigoto no sobrevivir. En tal caso, la
mutacin se comporta como alelo letal dominante.
Cuando esto ocurre, la presencia de un nico alelo que
codifica el producto normal puede ser insuficiente
para lograr el nivel umbral crtico de un producto
gnico esencial. O, la presencia del producto gnico
mutante puede de alguna manera sobrepasar la funcin
normal del producto silvestre.
Uno de los ejemplos ms trgicos de un gen letal
dominante es el responsable de la enfermedad de
Huntington en la especie humana (tambin llamada
anteriormente corea de Huntington). Ocasionada por
el alelo dominante H, la aparicin de la enfermedad
normalmente se retrasa hasta bien entrada la edad
adulta, normalmente hacia los 40 aos. Los individuos
afectados sufren entonces una degeneracin nerviosa y
motora gradual y finalmente mueren por la
enfermedad unos aos despus. Esta enfermedad letal
es particularmente trgica, porque un individuo
afectado puede haber tenido familia antes de descubrir
su situacin.
Los individuos afectados son heterozigotos (Hh) y han
recibido el alelo mutante de uno de sus padres. As
pues, cada uno de sus hijos tiene un 50 por ciento de
probabilidad de heredar el alelo letal y desarrollar la
enfermedad. El cantante y compositor de msica
popular americana Woody Guthrie, padre de Arlo
Guthrie, muri de esta enfermedad a los 39 aos.
Los alelos letales dominantes son muy raros. Para
encontrarlos en la poblacin, los individuos afectados
tienen que reproducirse antes de morir, como puede
ocurrir con la enfermedad de Huntington. Si todos los
afectados mueren antes de alcanzar la edad
reproductiva, el alelo mutante no pasar a las
generaciones siguientes y desaparecer de la poblacin
a menos que surjan de nuevo como consecuencia de
una mutacin nueva.
