S
uele decirse, en lenguaje coloquial, que
la diabetes es un problema del azcar.
En efecto, los pacientes diabticos se
caracterizan por presentar unos niveles
de glucosa en sangre muy altos (hiper-
glucemia). Menos familiar resulta la posible in-
tervencin de los cidos grasos en la alteracin
del metabolismo glucdico. De la relacin de la li-
potoxicidad con la diabetes nos ocuparemos aqu.
El organismo controla el metabolismo de los
hidratos de carbono. Lo hace con estricto rigor
para evitar que la glucemia caiga por debajo de
un nivel especfico, que pondra en peligro la su-
pervivencia celular. La glucosa, un hidrato de
carbono, constituye un nutriente clave para los
tejidos. Pero si merma la reserva de glucosa, dis-
ponemos de mecanismos adaptativos que permi-
ten la utilizacin de los cidos grasos como fuente
de energa.
En el cerebro, sin embargo, la glucosa es la
nica fuente de energa, si bien en momentos de
prolongada dificultad para mantener niveles de
glucemia adecuados puede aqul recurrir a los
cuerpos cetnicos como fuente alternativa. Desde
una aproximacin teleolgica, podra decirse que,
cuando ocurre una cada en los niveles de glu-
cosa, la mayora de los tejidos utilizan cidos
grasos, lo que facilita que la glucosa se reserve
para el cerebro.
Cuando los niveles de glucosa descienden de
forma peligrosa (hipoglucemia), el organismo
elicita respuestas de emergencia, a travs de hor-
monas (glucagn), corticoides y, en casos extre-
mos, catecolaminas, que promueven la glucoge-
nolisis heptica, es decir, la formacin de glucosa
en el hgado a partir de glucgeno, un polmero
de molculas de glucosa.
Aunque el organismo est preparado para pre-
venir la bajada de glucemia, no lo est para evi-
tar su aumento. La insulina, hormona crtica del
metabolismo de la glucosa, vehicula la entrada
de la glucosa en determinados tejidos y facilita
su acumulacin en el hgado y msculo, en forma
de glucgeno. Si falta insulina o se muestra me-
nos activa, sube la glucemia; por una sencilla
razn: la glucosa no entra en las clulas y el h-
gado libera glucosa que pasa a la sangre.
Diabetes mellitus
Al hablar de diabetes, conviene aclarar a qu tipo
nos referimos. Bajo el trmino diabetes se agru-
pan diversas enfermedades con una glucemia ele-
vada por denominador comn. Suelen distinguirse
dos formas principales; diabetes tipo 1 y diabe-
tes tipo 2. La primera, una enfermedad del sis-
tema inmunitario, se caracteriza por la destruc-
cin selectiva de las clulas beta pancreticas
productoras de insulina. El aumento de glucemia
Lipotoxicidad
y diabetes
La diabetes mellitus, una alteracin del metabolismo de la glucosa,
podra venir desencadenada por lpidos.
Al actuar como factores txicos, los cidos grasos
intervienen en la progresin de la enfermedad
Gema Medina-Gmez, Chris Lelliott y Antonio Vidal Puig
58 INVESTIGACIN Y CIENCIA, septiembre, 2004
viene aqu provocado por la ausen-
cia de dicha hormona.
La diabetes tipo 2 se define por
su resistencia a la accin de la in-
sulina. Se hallan implicadas tambin
las clulas beta pancreticas, inca-
paces ahora de producir en cuanta
suficiente la insulina requerida. Ante
esa deficiente actividad insulnica,
la terapia se orienta a reforzar la sen-
sibilidad a la hormona.
En nuestro laboratorio se trabaja
en diabetes tipo 2, la forma ms fre-
cuente. Los pacientes suelen ser obe-
sos, con localizacin preferente de
su grasa en el abdomen. (Llamamos
obeso a la persona que presenta un
exceso de grasa almacenada en su
tejido adiposo.) Si la insulina end-
gena actuara en ellos con plena
normalidad, no mostraran niveles
de glucosa desmesurados. El pro-
blema arranca en la juventud, cuan-
do encontramos todava individuos
obesos con altos niveles de insu-
lina y niveles de glucosa normales.
Desde una ptica clnica, se consi-
deraran, pues, pacientes obesos no
diabticos.
En una segunda fase, algunos
muestran ya signos diagnsticos,
en particular un aumento de los
niveles de glucosa. Dbese dicho
aumento a que las clulas beta pan-
creticas segregan menos insulina
de la exigida para cubrir las nece-
sidades derivadas de la resistencia
a la insulina y obesidad. Aunque po-
seen ms insulina que los indivi-
duos sanos, sus niveles son insufi-
cientes para ejercer el mismo efecto
que el resultante de la actividad nor-
mal de la insulina.
En esa resistencia a la insulina re-
side el ncleo de la diabetes tipo 2.
Ignoramos la razn exacta de la inac-
tividad de la insulina. Se sabe que
la estructura molecular de la hor-
mona no presenta alteracin alguna;
dicho de otro modo, la accin de-
ficiente de la insulina no se debe a
fallos de la molcula. Se sabe tam-
bin que la insulina se une a cier-
tos receptores alojados en la mem-
brana celular. La secuenciacin de
los genes codificadores de estos re-
ceptores ha revelado que tampoco
ellos se encuentran alterados. Slo
en casos muy especficos se han
identificado mutaciones en el re-
ceptor de la insulina, pero se tra-
taba de pacientes con un cuadro
clnico muy complejo (por ejem-
plo, de leprechaunismo), sin rela-
cin con la clnica caracterstica de
los pacientes diabticos tipo 2 obe-
sos. Adase que, en los numero-
sos estudios genticos de otras mol-
culas relacionadas con las seales
intracelulares emergentes del re-
ceptor insulnico, no han aparecido
defectos genticos que justificaran
la resistencia insulnica.
El tejido adiposo,
glndula endocrina
A qu se debe la resistencia a la
insulina que caracteriza a los indi-
viduos obesos? Si medimos los ni-
veles de insulina en un obeso, diab-
tico o no, los encontraremos muy
altos, lo que induce a pensar en la
necesidad de tal exceso para man-
tener normales los niveles de glu-
cemia. Parece lgico, pues, supo-
ner que los cambios en el tejido
adiposo y en el depsito graso pu-
dieran encerrar la clave para en-
tender la resistencia a la accin de
la insulina.
El tejido adiposo desarrolla un
metabolismo muy intenso, que se
regula por diversas hormonas; en-
tre stas, la insulina desempea un
papel primordial. En ausencia de in-
sulina se inhibe la lipognesis, o
formacin de lpidos, y se aviva el
proceso opuesto de lipolisis; la de-
gradacin de triglicridos comporta
la liberacin de cidos grasos y gli-
cerol desde el tejido adiposo hacia
el torrente circulatorio. Se da este
proceso en situaciones de ayuno o
de prdida de peso durante dietas
hipocalricas, en que caen los ni-
veles de insulina. Por la misma
razn, en estados de insulinorresis-
tencia o diabetes se halla disminuida
la capacidad del tejido adiposo para
almacenar grasa.
La visin tradicional, que nos mos-
traba el tejido adiposo como un lu-
gar pasivo de almacenamiento del
exceso de energa en forma de grasa,
ha dejado paso a una nueva con-
cepcin, que lo considera un rgano
noble con una funcin endocrina
decisiva. El tejido adiposo comu-
nica al cerebro el estado de las re-
servas energticas. Una informacin
vital, pues el cerebro pospondr, por
ejemplo, la posibilidad de un em-
INVESTIGACIN Y CIENCIA, septiembre, 2004 59
G
E
M
A
M
E
D
I
N
A
-
G
O
M
E
Z
,
C
H
R
I
S
L
E
L
L
I
O
T
T
Y
A
N
T
O
N
I
O
V
I
D
A
L
P
U
I
G
PRODUCCION HEPATICA DE GLUCOSA
INSULINA GLUCAGON CORTICOSTEROIDES ADRENALINA
GLUCOGENOLISIS HEPATICA
GLUCONEOGENESIS
AYUNO
POSPRANDIAL
ESTRES
MANTENIMIENTO DE LA GLUCEMIA
+ + +
1. FACTORES DETERMINANTES de la produccin heptica de glucosa. Insulina,
glucagn, corticosteroides y catecolaminas son las hormonas clave en la regulacin
del la gluconeognesis y glucogenolisis. A travs de estas hormonas se asegura que
los niveles de glucemia en plasma no caigan por debajo de niveles potencialmente peli-
grosos para la supervivencia.
60 INVESTIGACIN Y CIENCIA, septiembre, 2004
barazo hasta que existan suficien-
tes reservas energticas para llevarlo
a cabo.
Cmo se produce esta comuni-
cacin? A travs de mensajeros hor-
monales. Uno de ellos, la leptina,
es una citoquina que se produce en
el tejido adiposo en cuanta pro-
porcional a la cantidad de grasa,
es decir, a la cantidad de energa
almacenada. Transportada por la
sangre, la leptina llega al hipot-
lamo; en esta estructura cerebral,
adems de otras funciones, controla
el apetito y aspectos relacionados
con la reproduccin. En particular,
ejerce un papel modulador de las
hormonas que regulan la actividad
del ovario.
El tejido adiposo produce tam-
bin otras hormonas (prostaglan-
dinas, citoquinas etc.), que estn
capacitadas para modificar la sen-
sibilidad a la insulina, no slo en
el propio tejido adiposo, sino tam-
bin en otros rganos, como el
msculo o el hgado. Podemos re-
cordar el factor de necrosis tumo-
ral (TNFa), una citoquina que dis-
minuye la sensibilidad a la insulina,
y la adiponectina (ACRP30), otra
citoquina que ejerce el efecto con-
trario, aumentando la sensibilidad
insulnica. A medida que un indi-
viduo se va haciendo ms obeso,
aumentan los niveles de leptina y
TNFa, al tiempo que disminuyen
los niveles de ACRP30.
Cambios estructurales
En el desarrollo de la obesidad,
adems de la acumulacin de grasa,
se operan cambios importantes en
la estructura del tejido adiposo. Los
adipocitos, con una acumulacin cre-
ciente de grasa, dilatan su dime-
tro. Ante la demanda de ms espa-
cio de almacenamiento, aparecen
nuevos adipocitos. Ahora bien, el
tamao de los adipocitos no puede
crecer indefinidamente; para defen-
derse de la acumulacin excesiva de
grasa, los adipocitos mayores fa-
brican TNFa, molcula que impide
la accin de la insulina y, en cierta
manera tambin, la acumulacin ul-
terior de grasa.
Otras molculas, as el ACRP30,
que mejoran la sensibilidad insul-
nica, reducen su nmero (de suerte
CELULA BETA PANCREATICA
CELULA PERIFERICA
INSULINA
RECEPTOR
INSULINICO
GLUCOSA
TIPO 1 DESTRUCCION INMUNITARIA
DE LA CELULA BETA PANCREATICA
TIPO 2 RESISTENCIA INSULINICA
+ SECRECION INSULINICA ANORMAL
S
E
C
R
E
C
I
O
N
I
N
S
U
L
I
N
I
C
A
S
E
N
S
I
B
I
L
I
D
A
D
I
N
S
U
L
I
N
I
C
A
X
X
X
IGF BP
VEGF
LEPTINA
PAI-1
ESTROGENOS
PROTEINAS
DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
LIPOPROTEINA LIPASA
ANGIOTENSINOGENO
LPA;
ACIDO LISOFOSFATIDICO
LIF
IL-6
TNFa
ACRP30
EICOSANOIDES:
PGE2, PGI2 PGF2a
ADIPOCITO
FACTORES
DEL COMPLEMENTO:
C3, C3desARg (ASP),
B, C1q
2. DIABETES MELLITUS. Asociada a nive-
les altos de glucemia, podemos distinguir
dos tipos principales de diabetes mellitus.
La diabetes tipo 1 se caracteriza por un
dficit de insulina secundario a la
destruccin inmunitaria de la clula beta
pancretica. La diabetes tipo 2 es el re-
sultado de la combinacin de un defecto
en la sensibilidad a la insulina y secrecin
de esta hormona.
3. EL ADIPOCITO, GLANDULA ENDOCRINA. Esta clula tpica del
tejido adiposo acumula grasa, sintetiza y segrega diversas hormo-
nas y citoquinas. Ejecuta tambin acciones perifricas en otros
rganos, donde regula la sensibilidad a la insulina, el apetito, la
produccin de esteroides sexuales, la reactividad vascular y otros
procesos. G
E
M
A
M
E
D
I
N
A
-
G
O
M
E
Z
,
C
H
R
I
S
L
E
L
L
I
O
T
T
Y
A
N
T
O
N
I
O
V
I
D
A
L
P
U
I
G
que los tejidos se hacen resistentes
a la accin de la insulina), inhiben
la lipognesis y aumentan la lipo-
lisis. En virtud de ello, el tejido adi-
poso se torna incapaz de almacenar
ms grasa. Se establece un flujo de
cidos grasos desde el tejido adi-
poso hacia la sangre. Pero, dnde
va la grasa que no se deposita en
el tejido adiposo?
Avancemos una observacin que
nos servir para entender la cues-
tin: los pacientes con obesidad y
los pacientes con lipodistrofia (una
rara enfermedad caracterizada por
la ausencia de tejido adiposo) com-
parten varios rasgos. Obesos y li-
podistrficos tienden a desarrollar
una notable resistencia insulnica y
diabetes, al tiempo que acumulan
grasa en el msculo, el pncreas o
el hgado.
Resulta paradjico que las per-
sonas con excesivo tejido adiposo
y las privadas de ste revelen una
clnica similar. La paradoja se des-
vanece en cuanto advertimos que,
en ambas situaciones, se da una
misma limitacin de espacio para
acumular la grasa. En la persona
obesa, el tejido adiposo se ha ex-
pandido hasta su lmite; el paciente
lipodistrfico, simplemente, carece
de ese tejido. En ambas situacio-
nes, el exceso de grasa se acumula
en el msculo, el hgado, el co-
razn o incluso en la clula beta
pancretica; en todos ellos produce
resistencia a la insulina. As pues,
la acumulacin de grasa fuera del
tejido adiposo desencadena una reac-
cin lipotxica, que se manifiesta
como una minusvala ante la ac-
cin de la insulina, adems de fa-
cilitar la destruccin del tejido a
partir de un proceso de muerte ce-
lular controlada, o apoptosis.
Acidos grasos, lipotoxicidad
y resistencia a la insulina
Los cidos grasos, armazn estruc-
tural de las membranas celulares,
constituyen una fuente de energa
importante para la mayora de los
tejidos. Son el principal combusti-
ble oxidativo para el hgado, rin,
msculo esqueltico y cardaco. Cuan-
do crece la demanda de energa, la
lipolisis se intensifica en el tejido
adiposo y aumenta la disponibilidad
de cidos grasos. La demanda de
cidos grasos alcanza valores altos
durante el ayuno y el ejercicio. En
este orden, se ha sugerido que la
oxidacin de lpidos proporciona
casi el 70 % de energa tras el ayuno
nocturno.
En el embarazo encontramos otra
funcin decisiva cumplida por los
cidos grasos. Se cree que, durante
los primeros meses de la gesta-
cin, la madre acumula parte de la
grasa que le servir de reservorio
energtico hacia el final del emba-
razo, cuando un aumento de las
hormonas lipolticas promuevan la
liberacin de cidos grasos a la
sangre. Este proceso, adems de su-
ministrar energa a la madre, pa-
rece producir resistencia perifrica
a la insulina y aumento de la oxida-
cin de grasa. Se sospecha que se
podra ser un mecanismo adapta-
tivo para permitir una mayor dis-
ponibilidad de glucosa en el curso
del desarrollo del feto.
Los cidos grasos participan,
adems, en otras muchas funciones
metablicas, entre ellas la secre-
cin de insulina en la clula beta
pancretica. En este caso, la accin
parece depender del tipo de lpido:
los cidos grasos de cadena larga
ejercen un mayor efecto estimula-
dor de la secrecin insulnica que
los cidos grasos de cadena corta.
Todos estos ejemplos ilustran la
importancia fisiolgica de los ci-
dos grasos. El problema se suscita
con su concentracin excesiva. Tal
es el caso de la obesidad, de la dia-
betes tipo 2 o de ambas. Los nive-
les elevados de cidos grasos con-
INVESTIGACIN Y CIENCIA, septiembre, 2004 61
NPY
AgRP
POMC
CART
MCH
HIPOTALAMO
LEPTINA
TEJIDO ADIPOSO
CORT
+
APETITO
CRH
SS
TRH
ACTH
TSH
LH/FSH
GH
T4/T3 GH
FUNCION
GONADAL
SISTEMA
NERVIOSO
AUTONOMO
ACTIVIDAD
SIMPATICA
GRASA
PARDA
MUSCULO
ESQUELETICO
GASTO
ENERGETICO
4. LEPTINA COMO SEAL DE RESERVA
ENERGETICA. Entre las hormonas sinteti-
zadas por el adipocito destaca la leptina,
que ejerce funciones reguladoras de la ho-
meostasis energtica a travs de sus ac-
ciones hipotalmicas. Amn de controlar el
apetito y gasto energtico, opera en otros
rganos a travs del sistema nervioso cen-
tral. La disminucin de los niveles plasm-
ticos de leptina constituye una seal clave
para la adaptacin hormonal al ayuno. Esa
cada de leptina se asocia a cambios hor-
monales dirigidos a ahorrar energa (en la
funcin gonadal, en hormonas tiroideas y
del crecimiento y en el sistema nervioso
vegetativo), al tiempo que facilita la bs-
queda de alimento (aumento de NPY,
AgRP, disminucin de CART y POMC),
manteniendo un cierto nivel de estrs (ac-
tivacin del eje hipotlamo hipofisoadreno-
corticoideo) que permite la ingesta. G
E
M
A
M
E
D
I
N
A
-
G
O
M
E
Z
,
C
H
R
I
S
L
E
L
L
I
O
T
T
Y
A
N
T
O
N
I
O
V
I
D
A
L
P
U
I
G
tribuyen directamente a la patofi-
siologa de la diabetes tipo 2, a travs
de un mecanismo de lipotoxicidad.
Lipotoxicidad
La acumulacin de grasa en un te-
jido puede producirse a partir de
los propios cidos grasos o a par-
tir de glucosa que se transforma en
cidos grasos durante el proceso de
lipognesis. El mecanismo de lipo-
toxicidad obedece, segn parece, a
una activacin de la lipognesis, ms
que a una disminucin de la oxi-
dacin de cidos grasos.
Nosotros investigamos el com-
portamiento de SREBP1c, una mol-
cula clave en el proceso de lipog-
nesis. En presencia de insulina y glu-
cosa, ese factor de transcripcin in-
duce el programa gentico de la li-
pognesis y promueve la acumulacin
de triglicridos. En el paciente obeso
no diabtico, con resistencia a la
accin de la insulina, los niveles de
SREBP1c en el tejido adiposo se ha-
llan rebajados; de ello pudiera in-
ferirse que no se d all la acumu-
lacin de triglicridos.
Hemos observado que el TNFa,
la molcula que produce resisten-
cia insulnica en el tejido adiposo,
rebaja los niveles de SREBP1c. Sin
embargo, cuando medimos los ni-
veles de SREBP1c en el msculo
de los pacientes obesos, sus nive-
les se mantienen; cabe pensar, pues,
que en estos individuos el msculo
est capacitado para desarrollar la
lipognesis y, en ltima instancia,
producir lipotoxicidad.
En nuestra opinin, el grado de
resistencia a la insulina depende
de cada rgano. Expresado de otro
modo, el organismo no constituye
un todo homogneo ante la accin
de la insulina. Pudiera ocurrir que,
en una primera fase, el paciente obeso
tuviera un problema de resistencia
en el tejido adiposo, pero no en el
msculo, hgado o corazn. En una
segunda fase, los cidos grasos se
depositarn en los rganos sensi-
bles a la accin de la insulina, pro-
duciendo lipotoxicidad y, con el
tiempo, ms resistencia a la hor-
mona. El efecto de esta lipotoxici-
dad en la clula beta pancretica
podra impedir la secrecin insul-
nica. Con ello, la asociacin de ma-
yor resistencia y menor secrecin de
insulina podra desencadenar un sn-
drome diabtico en estados avanza-
dos de lipotoxicidad.
Queda mucho por conocer sobre
el mecanismo mediante el cual los
cidos grasos producen lipotoxici-
dad en un tejido. Cabe la posibili-
dad de que la acumulacin de tri-
glicridos en el msculo o en el
corazn dificulte su contractilidad
por razones biofsicas. Podra acon-
tecer tambin que la acumulacin
de cidos grasos aumente la snte-
sis de ceramidas, derivados lipdi-
cos que desencadenan la apoptosis
a travs de la activacin del xido
ntrico. Por ltimo, la accin t-
xica de los cidos grasos podra es-
tar mediada por la formacin de
perxidos, resultantes de un estrs
oxidativo. La oxidacin de un ex-
ceso de cidos grasos en las mito-
condrias se asocia a un aumento en
la produccin de radicales libres que
pueden daar lpidos, protenas y
ADN.
Lipotoxicidad
y resistencia a la insulina
En 1963, los estudios de Randle pro-
porcionaron una de las observacio-
nes decisivas para entender el papel
de los cidos grasos en la resisten-
cia a la insulina. Demostraron que
los cidos grasos compiten con la
glucosa a la hora de constituir el
substrato de energa requerida por
62 INVESTIGACIN Y CIENCIA, septiembre, 2004
G
E
M
A
M
E
D
I
N
A
-
G
O
M
E
Z
,
C
H
R
I
S
L
E
L
L
I
O
T
T
Y
A
N
T
O
N
I
O
V
I
D
A
L
P
U
I
G
5. MODELO ESQUEMATICO de los cambios celulares experimentados en el tejido adiposo
durante el desarrollo de la obesidad. En un estadio inicial, el tejido adiposo consta
de adipocitos pequeos y clulas preadipocticas. En una segunda fase, los adipocitos
aumentan de tamao en paralelo con el incremento del depsito graso. Cuando crecen
hasta alcanzar un determinado umbral, se produce una seal que indica la necesidad
de un nmero mayor de adipocitos: se generan nuevos adipocitos pequeos (componente
hiperplsico). A medida que progresa la obesidad, estos adipocitos pequeos crecen
(componente hipertrfico). En ltimo extremo, el tejido adiposo habr llegado a su m-
xima expansin, constituido por un nmero mayor de clulas que han alcanzado su
mxima expansin. En ese instante, el tejido adiposo segrega grandes cantidades
de TNFa y leptina; es resistente a la insulina y, por consiguiente, incapaz de almacenar
ms cidos grasos. As se facilita la lipotoxicidad.
PREADIPOCITO
Leptina
TNFa
ACRP30
ADIPOCITO
3. Adipocitos hipertrficos
y reclutamiento
de nuevos adipocitos 4. Hipertrofia de adipocito
2. Preadipocitos
e hipertrofia
de adipocitos 1. Preadipocitos
y adipocitos pequeos
el msculo y el tejido adiposo. Nos
referimos al ciclo glucosa-cidos
grasos. Randle y su equipo obser-
varon que, cuando se administraban
cidos grasos, las clulas oxidaban
la grasa a expensas de la oxidacin
de los hidratos de carbono; un fen-
meno que iba paralelo a una menor
entrada de glucosa en el msculo
estimulada por insulina.
Se comprob ms tarde que este
ciclo era slo uno de los numero-
sos mecanismos de que se valan los
cidos grasos para intervenir en el
metabolismo muscular de la glucosa
y la insulina. Las investigaciones
realizadas en pacientes diabticos
tipo 2 a los que se les inyect una
infusin de lpidos han demostrado
que los niveles elevados de cidos
grasos en sangre inhiben la activi-
dad de la insulina, al reducir la en-
trada de glucosa en la clula. Se
trata de une efecto que podra es-
tar mediado por una alteracin de
las molculas transportadoras de glu-
cosa; pensemos, por ejemplo, en la
translocacin y sntesis del GLUT 4,
el transportador de glucosa. Se ha
sugerido que la alteracin en el
transporte de glucosa obedecera a
defectos en fases iniciales de la ac-
tividad de la insulina; se ha res-
ponsabilizado en particular a la
enzima fosfatidilinositol-3-quinasa
(PI3-quinasa).
Entre otras molculas relaciona-
das con este proceso se mencionan
tambin el sustrato del receptor de
insulina (IRS-1) y protena quinasa-
C-theta. En cualquier caso, la lipo-
toxicidad provoca defectos en la
cascada de eventos que ocurren des-
pus de activar el receptor insul-
nico, inhibe el transporte de glucosa
hasta el msculo y reduce la snte-
sis de glucgeno y metabolizacin
de la glucosa (glucolisis). En resu-
men, los cidos grasos pueden obs-
truir el metabolismo de la glucosa.
Leptina
Por qu la grasa se almacena ex-
clusivamente en el tejido adiposo?
En condiciones normales, el corazn
y el msculo no necesitan acumular
grasa a modo de reservorio energ-
tico. Cuando requieren energa, se
pone en funcionamiento un proceso
de liplisis, en virtud del cual el te-
jido adiposo libera cidos grasos que
son utilizados en el msculo y el co-
razn. Pero, por qu los cidos gra-
sos se acumulan en el tejido graso y
no en el msculo?
La leptina, hormona fabricada en
el tejido adiposo que regula la in-
gesta de alimentos, el ciclo repro-
ductor y diversos aspectos del gasto
energtico, podra, sugieren R. H.
Unger y su grupo, participar tam-
bin en este mecanismo. En opi-
nin de estos investigadores, la lep-
tina impide la acumulacin de grasa
en otros tejidos al privilegiar la
oxidacin de cidos grasos e inhi-
bir la lipognesis.
Se ha visto que, si aumentamos
los niveles de leptina, disminuye la
concentracin de cidos grasos en
las clulas beta del pncreas, lo que
se asocia a una mejora en la se-
crecin de insulina. Tambin se ha
demostrado que la leptina puede
impedir la acumulacin de grasa en
el hgado. En pacientes lipodistr-
ficos, que son resistentes a la in-
sulina, no tienen tejido adiposo y,
por tanto, carecen de leptina, la ad-
ministracin de leptina tambin re-
vierte la acumulacin de grasa en
el hgado y mejora la sensibilidad
a la insulina.
Todos esos datos inducen a pen-
sar que la leptina podra ser una hor-
mona capaz de restringir la acu-
mulacin de grasa fuera del tejido
adiposo y mantener la sensibilidad
a la insulina. Algunas de estas ac-
ciones de la leptina podran reali-
zarse a travs de la cada de los ni-
veles de SREBP1c e inhibicin de
la lipognesis.
Ahora bien, puesto que los pa-
cientes obesos presentan un exceso
INVESTIGACIN Y CIENCIA, septiembre, 2004 63
G
E
M
A
M
E
D
I
N
A
-
G
O
M
E
Z
,
C
H
R
I
S
L
E
L
L
I
O
T
T
Y
A
N
T
O
N
I
O
V
I
D
A
L
P
U
I
G
6. SEMEJANZAS ENTRE OBESIDAD Y LIPODISTROFIA. A la acumulacin excesiva de
grasa en el tejido adiposo deben las personas su obesidad. La lipodistrofia se caracteriza
por la falta de desarrollo del tejido adiposo. Ambas enfermedades podran parecer
antagnicas. Sin embargo, comparten muchos puntos en comn: diabetes, dislipidemia,
hgado graso y cardiopata isqumica. El nexo que une ambas patologas pudiera ser la
incapacidad de depositar grasa por saturacin (caso de la obesidad) y por ausencia de
tejido adiposo.
de leptina, resulta difcil conciliar
esta observacin con los efectos po-
sitivos de la leptina, que evitan la
acumulacin de grasa en el msculo
y en el hgado. Cabe la posibilidad
de que los niveles de leptina se in-
crementen para soslayar la lipoto-
xicidad, aunque, dada la magnitud
del problema, tal aumento resulte
insuficiente. Ms probable parece,
no obstante, que la accin de la
leptina se encuentre bloqueada en
pacientes obesos, de una forma si-
milar al fenmeno de resistencia a
la insulina. Si as fuera, al paciente
obeso podramos considerarlo re-
sistente a la insulina y a la leptina.
Prevencin de la lipotoxicidad
Para prevenir la lipotoxicidad se han
diseado tres estrategias: disminuir
la ingesta de cidos grasos e hi-
dratos de carbono, aumentar la ca-
pacidad de almacenamiento del te-
jido adiposo y, por fin, metabolizar
los cidos grasos para que no se al-
macenen. La primera, recomendada
por la mayora de los mdicos ex-
pertos en obesidad, atae a la dieta.
La disminucin de la ingesta de
nutrientes evita el exceso de grasa;
en consecuencia, se previene la li-
potoxicidad y se mejora la resis-
tencia insulnica. Al paciente diab-
tico tipo 2 obeso se le aconseja
perder peso.
La segunda estrategia consiste
en incrementar, a travs de la adi-
pognesis, la capacidad de alma-
cenamiento del tejido adiposo, de
multiplicar el nmero de adipoci-
tos. Parece que la resistencia del te-
jido adiposo a la insulina se debe
al tamao de los adipocitos ms que
a su nmero. Si distribuimos la
misma cantidad de grasa entre un
nmero mayor de clulas, bajan
los niveles de TNFa, se debilita la
resistencia a la insulina y mejora
la diabetes. En ello se funda el tra-
tamiento de la diabetes tipo 2 con
tiazolidinedionas, frmacos que
actan sobre PPARg, un receptor
nuclear, y de ese modo promueven
la diferenciacin de nuevos adipo-
citos. Tras esa terapia se ha multi-
plicado, en el tejido adiposo, el
nmero de clulas, aunque han visto
disminuido su tamao.
La tercera opcin consiste en po-
tenciar la oxidacin de cidos gra-
sos en las mitocondrias, para evi-
tar su acumulacin en la clula.
Cuando un cido graso entra en el
msculo, las mitocondrias lo em-
plean para sintetizar ATP, la mo-
neda de cambio energtica. Ante
un exceso de cidos grasos, las mi-
tocondrias podran encontrarse con
dificultades para oxidarlos; tenderan
entonces a acumularse causando li-
potoxicidad.
Para evitar ese desenlace, podra
reforzarse la capacidad oxidativa de
64 INVESTIGACIN Y CIENCIA, septiembre, 2004
RESISTENCIA INSULINICA
EN TEJIDO ADIPOSO
ACTIVACION DE SREBP1c
EN OTROS TEJIDOS
LIPOTOXICIDAD
HIGADO MUSCULO PANCREAS CORAZON
OBESIDAD
ACUMULO
DE TRIGLICERIDOS
RESISTENCIA
INSULINICA
GENERALIZADA
SINDROME
METABOLICO
ACIDOS GRASOS
GLUCOSA
INSULINA
7. LA OBESIDAD, FACTOR CLAVE en el
sndrome metablico. La acumulacin ex-
cesiva de grasa en el tejido adiposo se
asocia con la resistencia a la insulina y
con hiperinsulinemia. Con ese cuadro, dis-
minuye la entrada de glucosa en los adi-
pocitos y aumenta la lipolisis, permitiendo
la salida de cidos grasos desde el tejido
adiposo hacia el torrente circulatorio. Los
cidos grasos y la glucosa entran, enton-
ces, en el msculo, hgado, corazn y c-
lula beta pancretica, donde se acumulan
en forma de triglicridos. La activacin de
SREBP1 en estos tejidos promueve la li-
pognesis. La acumulacin de triglicridos
en estos tejidos comporta una resistencia
a la insulina. Llegados aqu, se desarrolla
el sndrome metablico.
G
E
M
A
M
E
D
I
N
A
-
G
O
M
E
Z
,
C
H
R
I
S
L
E
L
L
I
O
T
T
Y
A
N
T
O
N
I
O
V
I
D
A
L
P
U
I
G
8. CICLO GLUCOSA-ACIDO GRASO.
La entrada de cidos grasos en el mscu-
lo obstruye la entrada y oxidacin de la
glucosa. En presencia de cidos grasos,
el msculo oxida este sustrato y opone
resistencia al efecto de la insulina sobre
el metabolismo de los carbohidratos.
TEJIDO ADIPOSO
TRIGLICERIDOS
ACIDOS GRASOS
OXIDACION
MUSCULO
GLUCOSA 6 P
PFK1
PDC
Piruvato
Acetil-coA
GLUCOSA
G
L
I
C
O
L
I
S
I
S
LIPOLISIS
TRANSPORTADOR
DE GLUCOSA
+
las mitocondrias. El ejercicio cons-
tituye la forma ms fisiolgica de
oxidar cidos grasos. Los fibratos
(frmacos utilizados para reducir el
nivel de triglicridos) y la metfor-
mina (remedio antidiabtico) podran
aplicar esta estrategia para preve-
nir la lipotoxicidad.
Carcter morboso
de la lipotoxicidad
Es la lipotoxicidad una nueva en-
fermedad? En cierto sentido, s. Po-
dra considerarse una enfermedad
reciente vinculada a la epidemia de
obesidad y diabetes de los ltimos
decenios. Se ha desatado sta no por
mutaciones gnicas, sino por cam-
bios en los hbitos alimentarios y
conductuales.
Las sociedades industrializadas tie-
nen acceso a dietas hipercalricas,
ricas en grasa y carbohidratos, a cual-
quier hora del da o de la noche. A
diferencia de sus antepasados, las
personas ya no invierten esfuerzo al-
guno en la recoleccin y la caza. Por
otro lado, el sedentarismo se ha con-
vertido en norma de las profesiones
y del ocio. Si concebimos el ba-
lance energtico como una ecua-
cin entre la ingesta y el gasto
energtico, nos encontramos ahora
en una situacin de balance posi-
tivo energtico. Este exceso de
energa se acumula de modo muy
eficiente en forma de grasa, lo que
equivale a obesidad, resistencia a la
insulina, diabetes y factores rela-
cionados (hipertensin o enferme-
dad cardiovascular). La asociacin
de estas enfermedades se conoce por
sndrome metablico o sndrome X.
Ahora bien, pese a la presin am-
biental hacia la obesidad, hay mu-
chas personas delgadas. Los gen-
ticos atribuyen ese carcter a la
presin de seleccin, operada a lo
largo de miles de aos, en favor
del ahorro energtico. Cuando los
alimentos escaseaban, los indivi-
duos capaces de extraer y acumu-
lar la mayor cantidad de energa
tenan ms posibilidades de sobre-
vivir. As se ira seleccionando el
polimorfismo de los genes respon-
sables. Los hbitos alimentarios se
han modificado desde hace unos de-
cenios, intervalo temporal irrele-
vante desde una ptica gentica.
Pero los genes que antes ejercan
un efecto positivo sobre la super-
vivencia se han convertido ahora en
un problema.
En la interaccin entre genes
ahorradores de energa y factores
ambientales que facilitan el acceso
a cantidades elevadas de energa
se esconde la causa de la epidemia
actual de obesidad y diabetes. En
trminos generales, no estamos
genticamente preparados para una
situacin de exceso de nutrientes.
La lipotoxicidad no es ms que el
resultado de los efectos txicos de
la grasa acumulada ante la inca-
pacidad para disipar el exceso de
energa.
INVESTIGACIN Y CIENCIA, septiembre, 2004 65
G
E
M
A
M
E
D
I
N
A
-
G
O
M
E
Z
,
C
H
R
I
S
L
E
L
L
I
O
T
T
Y
A
N
T
O
N
I
O
V
I
D
A
L
P
U
I
G
Gema Medina-Gmez, Christopher Lelliott y Antonio Vidal Puig trabajan en el de-
partamento de bioqumica clnica de la Universidad de Cambridge. All investigan los
mecanismos moleculares asociados con el desarrollo de la resistencia insulnica y su
influencia en la diabetes mellitus. Medina se form en el Instituto de Investigaciones
Biomdicas Alberto Sols, de Madrid. Lelliott prepara el doctorado. Vidal-Puig, que estu-
di en la Universidad de Granada, trabaj en la de Harvard hasta 1999. Dirige un la-
boratorio de investigacin clnica en Cambridge, subvencionado por la Wellcome Trust.
FATTY ACID INFUSION SELECTIVELY IMPAIRS INSULIN ACTION ON AKT1 AND PROTEIN KINASE C
LAMBDA/ZETA BUT NOT ON GLYCOGEN SYNTHASE KINASE-3. Y. B. Kim, G. I. Shulman y
B. B. Kahn en Journal of Biological Chemistry, vol. 277, pgs. 32.915-32.922; 2002.
LIPOTOXIC DISEASES. R. H. Unger en Annual Review of Medicine, vol. 53, pgs. 319-336;
2002.
HUMAN OBESITY AND TYPE 2 DIABETES ARE ASSOCIATED WITH ALTERATIONS IN SREBP1 ISO-
FORM EXPRESSION THAT ARE REPRODUCED EX VIVO BY TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA.
C. Sewter et al. en Diabetes, vol. 51, pg. 1035-41; 2002.
ISOMER-DEPENDENT METABOLIC EFFECTS OF CONJUGATED LINOLEIC ACID: INSIGHTS FROM MOLE-
CULAR MARKERS STEROL REGULATORY ELEMENT-BINDING PROTEIN-1C AND LXRALPHA.
H. M. Roche et al. en Diabetes, vol. 51, pgs. 2037-44; 2002.
Los autores
Bibliografa complementaria
INSULINA
GLUCOSA
ACIDO GRASO
TRANSPORTADOR
DE GLUCOSA
Glut 4
Acyl CoA
DAG
Ceramidas
PKC
IRS1
IRS2
PI3K
TRANSPORTADOR
DE ACIDOS GRASOS
9. LIPOTOXICIDAD Y RESISTENCIA A LA INSULINA. La entrada de cidos grasos en la
clula se asocia a un incremento de sus metabolitos Acyl Coa, DAG y ceramidas. Estos
factores activan la enzima protena quinasa C, que, a su vez, inactiva los sustratos del
receptor insulnico (IRS) y anula la seal de la insulina mediada por la PI3quinasa. El
resultado final es la cada del transporte insulnico.
