II.
TOS FERINA
2.1 INTRODUCCIN
La tos ferina es una infeccin bacteriana del tracto respiratorio causada por
Bordetella pertussis. Bordetella pertussis (B. pertussis) es el agente etiolgico de
la tos ferina, enfermedad prevenible por vacunacin, que infecta exclusivamente al
humano y se localiza en las vas area superiores. Pertenece al gnero Bordetella
y fue aislada por primera vez en cultivo puro en 1906 por Bordet y Gengou. Otras
especies de importancia mdica son B. parapertussis y B. bronchiseptica.
Los miembros del gnero Bordetella son cocobacilos gramnegativos, con un
tamao promedio de 0.5 m de dimetro por 2 m de longitud, se pueden
observar como bacterias aisladas o en pares. Algunos son mviles, con flagelos
pertricos.
Son bacterias aerobias estrictas con un metabolismo respiratorio. Requieren
nicotinamida y aminocidos (cidos glutmico y asprtico, prolina, alanina, cistena
y serina). Crecen bien en el medios de cultivo llamado Bordet-Gengou (BG) es un
medio de gelosa que contiene extracto de papa glicerolado y 10% de sangre de
carnero.
Los episodios con crisis de tos aumentan tanto en frecuencia como en gravedad y
luego van cediendo, aunque la tos puede persistir hasta 6 semanas ms.
La presentacin clnica de la tos ferina vara con la edad y los antecedentes de
vacunacin. Los lactantes menores de 6 meses el cuadro tpico de estridor puede
no desarrollarse y los espasmos pueden seguirse de periodos de apnea. En los
adolescentes y los adultos la enfermedad puede ser leve y no identificarse con tos
ferina. La enfermedad grave es rara en personas sanas y bien vacunadas. Los
nios menores de 6 meses, particularmente los que no han completado la serie
primaria de vacunacin, estn a riesgo de complicaciones y de mortalidad. La
neumona es la complicacin ms comn en todos los grupos de edad. Las
convulsiones y encefalopata son poco frecuentes y por lo general slo ocurren en
lactantes. La muerte por tos ferina es rara y se da en los nios muy pequeos no
vacunados. Se han notificado muertes por tos ferina en nios mayores y adultos
que padecan enfermedades subyacentes.
2.2 FACTORES DE PATOGENICIDAD
Infeccin por B. pertussis inicia con la adherencia a las clulas epiteliales ciliadas
del aparato respiratorio, produciendo un dao tisular localizado. B. pertussis se
localiza nicamente en los cilios del epitelio que recubre nasofaringe, trquea y
bronquios. En el mecanismo de patogenicidad de B. pertussis interviene una serie
de factores de virulencia, entre ellos varias toxinas, aglutingenos, hemaglutinina
filamentosa y pertactina.
TOXINA PERTUSSIS (TP): Es una toxina conformada por cinco
subunidades (S1 a S5) y es una toxina del tipo A-B (acting-binding) clsica,
en la cual la subunidad S1 es la porcin activa y las subunidades S2-S5 son
la encargadas de unirse con los receptores en las clulas blanco. Una vez
que la toxina pertussis (PT) se une a la membrana, la subunidad txica (S1)
se inserta y cataliza la 5ADP ribosilacin de una protena de membrana,
esta protena es parte del complejo regulador de nucletidos de guanina
llamado GI y est relacionada con el control de la adenilato ciclasa
intracelular. La PT ADP-ribosila la subunidad alfa de la protena G
trimrica y un residuo de cistena, localizado en la regin terminal carboxilo,
as se desacopla la seal de transduccin durante la sntesis de protenas.
PT cataliza la hidrlisis del NAD-ADP-ribosa nicotinamida. El dominio A
contiene esta actividad en S1. Al ser ribosilada por efecto de la toxina
impide su funcin reguladora y acumula AMPc intracelular.
HEMAGLUTININA FILAMENTOSA: B. pertussis tienen la capacidad de
adherirse a los cilios del epitelio respiratorio. El mecanismo de adherencia
se relaciona con una protena denominada hemaglutinina filamentosa la
cual es capaz de aglutinar diversos tipos de eritrocitos. Esta protena
contiene una secuencia denominada RGD (Arg-Gly-Asp) que facilita la
unin a las integrinas sulfatadas de las membranas de las clulas
respiratorias ciliadas (Figura 2). Adenilato ciclasa extra-citoplasmtica. Esta
protena es un toxina que se activa en la clula blanco de mamferos por la
calmodulina intracelular y cataliza la conversin del adenosin trifosfato
(ATP) endgeno a AMP cclico en las clulas eucariontes. La toxina
adenilato ciclasa inhibe tambin la quimiotaxis, la fagocitosis y la
destruccin mediada por leucocitos.
CITOTOXINA TRAQUEAL: Es un monmero de peptidoglucano de la
pared celular, que tiene afinidad por las clulas epiteliales ciliadas. A bajas
concentraciones produce cilio-estasis y a concentraciones elevadas
provoca extrusin de las clulas ciliadas. La citotoxina traqueal interfiere de
forma especfica en la sntesis de DNA, por lo que impide la regeneracin
de las clulas daadas.
TOXINA DERMONECRTICA: Es una toxina termolbil y se considera
contribuye a la destruccin tisular localizada en la infeccin en el humano,
aunque son necesarios otros estudios para confirmar su papel en el
mecanismo de patogenicidad de B. pertussis.
PERTACTINA: Es una protena que es producida por todas las especies de
Bordetella. Presenta dominios RGD lo que la relaciona con la adherencia
del microorganismo al epitelio respiratorio.
LIPOPOLISACRIDO: El lipopolisacrido de B. pertussis tiene las mismas
actividades biolgicas que el de otras bacterias gramnegativas como:
pirogenicidad, toxicidad e induccin inespecfica de interfern. Est
compuesto de dos lpidos llamados A y X y dos cadenas de
oligosacridos. La fraccin X posee la actividad clsica de las endotoxinas,
el lpido A tiene menor pirogenicidad pero es un potente coadyuvante y
estimula la produccin de interleucina 1.
2.3 PATOGENIA
B. pertussis posee un marcado tropismo por los cilios del tracto respiratorio y se
multiplica en la mucosa. Normalmente la bacteria entra por va area, es atrapada
por el mucus y posteriormente los fragmentos de mucina que contienen bacterias
son eliminados por las clulas ciliadas. La colonizacin del epitelio respiratorio
persiste por varias semanas y est asociada con cilio-estasis y dao localizado en
el epitelio y en el tejido subyacente mesenquimatoso. Bordetella acta unindose
preferentemente a las clulas ciliadas y multiplicndose en su superficie,
produciendo finalmente la muerte de stas, debido a la produccin de sus
compuestos txicos. Los efectos sistmicos son producidos por toxinas liberadas
cuando la bacteria se multiplica en el tracto respiratorio. La unin de la toxina
pertussis a neutrfilos polimorfonucleares (PMN) aumenta la cantidad de CR3 en
la superficie de PMN; as TP y FHA actan en conjunto estimulando la fagocitosis
de B. pertussis.
2.4 RESERVORIO
Se cree que el nico reservorio de B. pertussis es el hombre. B. parapertussis
puede tambin aislarse en el ganado ovino.
2.5 MODO DE TRANSMISIN
Se transmite por contacto directo con secreciones respiratorias o a travs de
gotitas de saliva.
2.6 PERIODO DE INCUBACIN
Es de 9-10 das (con un intervalo entre 6-20 das).
2.7 PERIODO DE TRANSMISIBILIDAD
La tos ferina es muy contagiosa, especialmente en la fase catarral temprana y se
estima que la tasa de ataque es de hasta el 90% en contactos no inmunes en el
hogar. Una persona con tos ferina es contagiosa desde el comienzo de la fase
catarral hasta la tercera semana despus del inicio de la tos paroxstica (algunos
individuos en los que el cultivo permanece positivo durante semanas pueden ser
infecciosos durante bastante tiempo, hasta 12 semanas) o hasta 5 das despus
de empezar con un antibitico eficaz.
2.8 INMUNIDAD/SUSCEPTIBILIDAD
La susceptibilidad frente a B. pertussis es universal. Ni la infeccin natural por B.
pertussis ni la vacunacin confieren inmunidad duradera por lo que las
reinfecciones son frecuentes.
Diferentes estudios seroepidemiolgicos han demostrado amplia circulacin de B.
pertussis en todo el mundo independientemente de los calendarios y de las
coberturas de vacunacin. En los pases con altas coberturas de vacunacin se
observa una proporcin creciente de casos de tos ferina en adolescentes y
adultos, lo que sugiere una prdida de la inmunidad natural o adquirida con el
paso del tiempo.
Tras la infeccin primaria con B. pertussis se produce un aumento significativo de
anticuerpos IgG e IgA frente a TP, hemaglutinina filamentosa (FHA) y otros
antgenos. Sin embargo los anticuerpos frente a TP (nico antgeno especfico
para B. pertussis) slo se producen en el 80-85% de las personas infectadas con
B. pertussis. La proteccin despus de la infeccin natural por B. pertussis se
mantiene entre 3,5 y 15 aos. Se estima que la proteccin tras una serie de tres
dosis de vacuna de tos ferina acelular dura entre 5,5 y 7 aos y que cae
gradualmente con el paso del tiempo. Todava no se conoce la duracin de la
proteccin que confiere la vacuna acelular con componente reducido respecto a
difteria y tos ferina dTpa. Aunque se estn observando cambios genticos y de
expresin en los factores de virulencia en las cepas circulantes de B. pertussis no
se han observado cambios significativos en la efectividad de las vacunas
acelulares.
2.9 VIGILANCIA DE LA ENFERMEDAD
2.9.1 OBJETIVO DE LA VIGILANCIA: Monitorizar la carga de enfermedad y
evaluar el impacto del programa de vacunacin.
Los objetivos especficos de la vigilancia son:
Detectar, investigar y controlar los brotes de tos ferina.
Conocer y detectar cambios en el patrn epidemiolgico de la enfermedad
e identificar grupos de riesgo.
Evaluar el impacto del programa de vacunacin en la epidemiologa de la
enfermedad para ayudar en la toma de decisiones sobre el programa de
vacunacin frente a tos ferina.
2.10 CUADRO CLNICO
La tos ferina es una enfermedad exclusiva del hombre que presenta una tasa de
ataque mayor al 90% entre individuos no inmunizados. A pesar de ser una
enfermedad de la niez, la infeccin por B. pertussis puede presentarse en
cualquier edad, aun cuando no son los mismos sntomas. El cuadro clnico tpico
se observa en nios menores de 12 aos pero mayores de tres meses. La tos
ferina clsica se puede dividir en tres estadios segn los signos y sntomas.
Despus del periodo de incubacin que oscila de una a dos semanas, hay una
fase denominada catarral de comienzo insidioso seguido de la fase paroxstica y
finalmente la fase de convalecencia.
Catarral (Primera fase): Dura de una a dos semanas y en ese estadio los
pacientes son ms contagiosos. Los signos y sntomas son inespecficos,
por lo que es difcil diferenciarla de una infeccin leve del tracto respiratorio
superior e incluso de un resfriado comn. Debido a ello es poco frecuente el
diagnstico temprano y las manifestaciones ms comunes comprenden
rinorrea, estornudos, a veces fiebre leve y tos ocasional, que gradualmente
se va volviendo severa.
Paroxstica (Segunda fase): Tiene una duracin de tres a seis semanas y
los cultivos tomados durante este periodo por lo general son positivos. Los
sntomas incluyen progresin de la tos, que es paroxstica, emetizante y
cianozante (seguida de esfuerzo respiratorio prolongado y un sonido agudo
caracterstico). La tos suele ser provocada por esfuerzos mnimos, como
comer, rer o cambiar de posicin, y en los menores de 1 ao puede
acompaarse de dificultad respiratoria, cianosis y apnea.
- Convalecencia (Tercera fase): Puede durar de dos a tres semanas hasta varios
meses. Las manifestaciones clnicas disminuyen de manera gradual y la tos va
desapareciendo, aunque puede haber recurrencia de paroxismos leves e
infecciones respiratorias repetitivas incluso meses despus del episodio agudo de
tos ferina. Se presentan otras infecciones bacterianas secundarias con frecuencia,
como neumona y otitis media, en especial en los menores de seis meses.
Otras complicaciones de importancia que en ocasiones se asocian a tos ferina en
las dos ltimas fases son de tipo neurolgico, tales como convulsiones o
encefalopata, tanto por la hipoxemia o por los efectos de la toxina pertussi.
Adems, el esfuerzo provocado por la tos puede desencadenar hemorragias sub-
conjuntivales, petequias en la parte superior del trax, hematomas sub-durales,
hernias inguinales o umbilicales, prolapso rectal, enfisema subcutneo, fracturas
costales o neumotrax.
2.11 EPIDEMIOLOGA
La tos ferina es una padecimiento infeccioso altamente contagioso causado por
las toxinas de B. pertussis una vez que ha infectado el epitelio ciliado respiratorio
de un individuo susceptible. Esta enfermedad se ha manifestado en forma
endmica en comunidades muy pobladas, en forma epidmica intermitente. La
transmisibilidad vara entre un 30 y 90 por ciento. Es posible que la tos ferina siga
siendo endmica en los pases del tercer mundo por persistir las condiciones de
miseria.
2.11.1 CRITERIO EPIDEMIOLGICO
Contacto con un caso de tos ferina confirmado por laboratorio entre (6-20) das
antes del inicio de los sntomas
Clasificacin de los casos
Caso sospechoso: Persona que cumple los criterios clnicos.
Caso probable: Persona que cumple los criterios clnicos y tiene vnculo
epidemiolgico con un caso confirmado.
Caso confirmado: Persona que cumple los criterios clnicos y de laboratorio.
2.11.2 DEFINICION DE ALERTA
Se considerar brote la aparicin de dos o ms casos relacionados y que al
menos uno de ellos sea confirmado.
2.12 DIAGNSTICO
El diagnstico de la tos ferina se basa, en las manifestaciones clnicas. El mejor
mtodo diagnstico es la identificacin de B. pertussis en el cultivo de secreciones
nasofarngeas, que se obtienen mediante procedimientos de toma de exudado o
por aspiracin. El cultivo debe hacerse en el medio apropiado BG incubarse siete
das y requiere de un proceso especial de incubacin en ambiente hmedo, en el
medio enriquecido y selectivo BG; algunos adicionan antibitico tipo penicilina o
cefalexina para evitar el crecimiento de otros microorganismos.
Resulta errneo esperar los resultados del cultivo para establecer el diagnstico
de la enfermedad y con el diagnstico clnico se deben instaurar las medidas
teraputicas convenientes. El cultivo se toma antes de administrar antibiticos y de
preferencia al final del periodo catarral porque se torna negativo rpidamente. Por
lo general, la sensibilidad de la prueba es mayor si se obtiene la secrecin en la
etapa catarral o al inicio de la paroxstica. La probabilidad de aislar al
microorganismo es menor si el paciente ha sido vacunado, si ha recibido
antibiticos recientemente o si se obtienen las muestras de secreciones tres
semanas despus del comienzo de los sntomas.
2.13 TRATAMIENTO
El tratamiento antibitico de primera eleccin sigue siendo eritromicina durante 14
das, aunque en la actualidad se emplean con xito esquemas acortados, de siete
das. Otros antibiticos efectivos para eliminar la bacteria, son claritromicina y
azitromicina. En caso de resistencia o intolerancia a macrlidos, la opcin ms
conveniente es trimetoprim-sulfametoxazol. Los nios con tos paroxstica severa
asociada con cianosis o apnea requieren hospitalizacin inmediata y en muchos
casos son necesarias la incubacin y la ventilacin mecnica asistida. Tras
superar la emergencia y ante la mejora sintomtica, con tolerancia adecuada de
la va oral, puede continuarse el manejo extra-hospitalario.
2.14 PREVENCIN Y CONTROL
Para evitar brotes epidmicos, es esencial la prevencin del contagio de los
contactos directos de un paciente con tos ferina. Todas las personas en contacto
con un caso ndice deben recibir tratamiento profilctico con eritromicina durante
14 das, independientemente de su edad y su estado inmunitario (en caso de
intolerancia a este antibitico, puede utilizarse azitromicina, claritromicina o
trimetoprim-sulfametoxazol).
La principal estrategia preventiva es la vacunacin de los nios menores de siete
aos, de preferencia con el preparado inmunitario que contiene la vacuna acelular
contra pertusssis, con especial cuidado en el cumplimiento completo del esquema
de tres dosis inciales el sexto mes de vida y dos refuerzos, uno entre los 12 y los
18 meses, y otro entre los 4 y los 6 aos de edad.
Debido al incremento en la incidencia de la infeccin en adolescentes y adultos, la
Organizacin Mundial de la Salud recomienda reemplazar el esfuerzo de difteria y
ttanos (Td) que se aplica a los adolescentes por un refuerzo combinado de
difteria, ttanos y pertussis acelular (DtaP) e incluso est planteada la
conveniencia de aplicar un refuerzo a los adultos.
ANEXOS
Figura 1. Pasos de la infeccin de B. pertussis en el hospedero. A) Bordetella se
propaga por medio de las gotitas de saliva. B) Ingresa al hospedero por las fosas
nasales. C) Se adhiere a las clulas ciliadas de la nasofaringe. D) Se adhiere a los
cilios de las clulas de la mucosa respiratoria y produce la toxina. E) Inician los
sntomas de la enfermedad. J. Molina. Modificada de
[Link]/bioqumica.
Figura 2. Mecanismo de accin de la toxina pertussis. Las subunidades S2 a S5
se unen a su receptor sobre la membrana celular. La subunidad S1 se internaliza
al citoplasma y ADP ribosila la subunidad alfa de la protena G. Al ser ribosilada
por efecto de la toxina impide su funcin reguladora y acumula AMPc intracelular.
Crisis de tos paroxstica
