Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

Versin 1. Abril 2010

 2010 IPSEN PHARMA EDITA: EdikaMed S.L. Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona ISBN: 978-84-7877-615-3 Impreso por: Depsito legal:

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Comit cientco
Capdevila Castilln, Jaume Daz Prez, Jose ngel Dorta Delgado, Francisco Javier Escudero Emperador, M. Pilar Lpez Vivanco, Guillermo Navarro Martn, Luis Miguel Salazar Soler, Ramn Segura Huerta, ngel Agustn Sevilla Garca, M. Isabel

Relacin de autores que han participado en esta gua

Acha Prez, Javier Servicio de Endocrinologa. Hospital Miguel Servet. Zaragoza Alonso lvarez, Beatriz Servicio de Oncologa. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna (Tenerife) Alonso Lajara, Juan Domingo Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. El Palmar (Murcia) Alonso Ordua, Vicente Servicio de Oncologa. Hospital Miguel Servet. Zaragoza lvarez Busto, Iaki Servicio de Oncologa. Hospital San Jorge. Huesca lvarez-Escol, Cristina Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid Arrivi Garca-Ramos, Antonio Servicio de Oncologa. Hospital Son Lltzer. Palma de Mallorca (Mallorca) Arrazubi Arrula, Virginia Servicio de Oncologa. Hospital de Navarra. Pamplona Barn Duarte, Francisco Javier Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario. Santiago de Compostela (A Corua) Barriuso Feijo, Jorge Servicio de Oncologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid Batiste-Alentorn Guilln, Eduard Servicio de Oncologa. Hospital de Vic. Vic (Barcelona) Blanco Carrera, Concepcin Servicio de Endocrinologa. Hospital Prncipe de Asturias. Madrid
Relacin de autores
III

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IV

Blanco Mez, scar Javier Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital Clnico Universitario. Salamanca Briceo, Javier Servicio de Ciruga. Hospital Universitario Reina Soa. Crdoba Cabezas Agrcola, Jos Manuel Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario. Santiago de Compostela (A Corua) Cabrera Surez, Miguel ngel Servicio de Oncologa. Hospital de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife Cacicedo Fernndez-Bobadilla, Jon Servicio de Radioterapia. Hospital de Cruces. Barakaldo (Bizkaia) Capdevila Castilln, Jaume Servicio de Oncologa. Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona Chopitea Ortega, Ana Servicio de Oncologa. Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona Codes Manuel de Villena, Manuel Servicio de Oncologa. Hospital Virgen de la Macarena. Sevilla Crespo Herrero, Guillermo Servicio de Oncologa. Hospital General de Asturias. Oviedo

Darias Garzn, Ricardo Servicio de Endocrinologa. Hospital de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife Daz Prez, Jose ngel Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario San Carlos. Madrid Dorta Delgado, Francisco Javier Servicio de Oncologa. Hospital de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife Escudero Emperador, M. Pilar Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza Gallego Plazas, Javier Servicio de Oncologa. Hospital General Universitario. Elche (Alicante) Gallego Snchez, M. Rosa Servicio de Oncologa. Hospital Clnic Universitari. Barcelona Gallegos Sancho, M. Isabel Servicio de Oncologa. Hospital General de Segovia. Segovia Galln Castillo, Manuel Servicio de Oncologa. Hospital del Mar. Barcelona Garcer Juan, Salvador Servicio de Oncologa. Hospital Universitario de La Ribera. Alzira (Valencia)

Garca Alfonso, Pilar Servicio de Oncologa. Hospital Gregorio Maran. Madrid Garca Alonso, Mirta Servicio de Oncologa. Hospital Insular. Las Palmas de Gran Canaria Garca Carbonero, Roco Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla Garca Garca, Teresa Servicio de Oncologa. Hospital Morales Meseguer. Murcia Garca Mora, M. Carmen Servicio de Oncologa Radioterpica. Hospital Universitario La Fe. Valencia Gmez Reina, M. Jos Servicio de Oncologa. Hospital Puerta del Mar. Cdiz Halperin Rabinovich, Irene Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnic Universitari. Barcelona Juez Martel, Ignacio Servicio de Oncologa. Hospital de Fuenlabrada. Fuenlabrada (Madrid) Landol, Stefania Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona

Llanos Muoz, Marta Servicio de Oncologa. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna (Tenerife) Lpez Lpez, Carlos Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander Lpez Vivanco, Guillermo Servicio de Oncologa. Hospital de Cruces. Barakaldo (Bizkaia) Lorenzo Lorenzo, Ana Isabel Servicio de Oncologa. Hospital de Montecelo. Complejo Hospitalario de Pontevedra. Pontevedra Losa Gaspa, Fernando Servicio de Oncologa. Hospital de la Creu Roja. LHospitalet de Llobregat (Barcelona) Lozano Barriuso, Ana Servicio de Oncologa. Hospital de Ja. Jan Manzano Mozo, Jos Luis Servicio de Oncologa. Institut Catal dOncologia. Badalona (Barcelona) Marazuela Azpiroz, Mnica Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

Relacin de autores

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VI

Martn Palanca, Alberto Servicio de Radiologa Vascular. Hospital Clnico Virgen de la Victoria. Mlaga Martn Prez, Elena Servicio de Ciruga General y del Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid Martn Richard, Marta Servicio de Oncologa. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona Martnez del Prado, Puricacin Servicio de Oncologa. Hospital de Basurto. Bilbao Medina Martnez, Javier Servicio de Oncologa. Hospital de Toledo. Toledo Merino Torres, Juan Francisco Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario La Fe. Valencia Mitjavila Casanovas, Mercedes Departamento de Imagen (Medicina Nuclear). Hospital de Alcorcn. Alcorcn (Madrid) Muros de Fuentes, M. Angustias Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clnico San Cecilio. Granada

Navarro Gonzlez, Elena Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla Navarro Martn, Luis Miguel Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario. Salamanca Olsina Kissler, Jorge Juan Servicio de Ciruga. Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona Pac Ferrer, Joaqun Servicio de Ciruga Torcica. Hospital de Cruces. Barakaldo (Bizkaia) Pachn Olmos, Vanesa Servicio de Oncologa. Hospital Ramn y Cajal. Madrid Pisa Gatell, Aleydis Servicio de Oncologa. Institut Oncolgic del Valls. Consorci Hospitalari Parc Taul. Sabadell (Barcelona) Real Collado, Jos Toms Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario. Valencia Reina Zoilo, Juan Jos Servicio de Oncologa. Hospital Juan Ramn Jimnez. Huelva Rivera Pomar, Jos M. Servicio de Anatoma Patolgica. UPV/EHU. Bizkaia

Rodrguez Franco, Carlos Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Doctor Negrn. Las Palmas de Gran Canaria Rodrguez Jaraiz, M. ngeles Servicio de Oncologa. Hospital San Pedro de Alcntara. Cceres Ruano Prez, Ricardo Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clnico Universitario. Salamanca Salazar Soler, Ramn Servicio de Oncologa. Institut Catal dOncologia. LHospitalet de Llobregat (Barcelona) Snchez Marcos, Ana Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario. Salamanca Sastre Varela, Javier Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario San Carlos. Madrid Segura Huerta, ngel Agustn Servicio de Oncologa. Hospital Universitario La Fe. Valencia Serrano Blanch, Raquel Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Reina Soa. Crdoba

Serrano Corredo, M. de la Soledad Servicio de Endocrinologa. Hospital General Universitario. Alicante Sevilla Garca, M. Isabel Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Virgen de la Victoria. Mlaga Soto de Prado Otero, Diego Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario. Valladolid Tejero Cebrin, Eloy Servicio de Ciruga. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza Teul Vega, Alexandre Servicio de Oncologa. Institut Catal dOncologia. LHospitalet de Llobregat (Barcelona) Villabona Artero, Carles Servicio de Endocrinologa. Hospital de Bellvitge. LHospitalet de Llobregat (Barcelona) Yubero Esteban, Alfonso Servicio de Oncologa. Hospital Obispo Polanco. Teruel Zorrilla Larraga, Miriam Servicio de Oncologa. Hospital San Pedro. Logroo

Relacin de autores VII

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos VIII

Presentacin
Hace tan solo 10 aos, intentar estudiar la naturaleza y el manejo diagnstico y teraputico de los tumores neuroendocrinos era una tarea ardua y difcil, casi heroica. Despus de muchas horas invertidas y algunas prdidas en bsquedas bibliogrcas y recopilaciones de artculos, era difcil hacerse una idea clara de los nexos comunes y de los rasgos diferenciales de este complejo y sosticado grupo de tumores. Tampoco era fcil comprender por qu algunos tumores presentaban sndrome funcional y otros no, a pesar de presentar una morfologa y distribucin parecida, ni su relacin con los distintos grados de diferenciacin tumoral e incluso de malignidad. En medio de una considerable confusin de nomenclaturas y clasicaciones, con un poco de suerte uno se poda hacer una idea aproximada del fenmeno y llegaba a la revelacin casi divina de que, por un lado, aparecan los tumores carcinoides y, por otro, los tumores de islotes pancreticos, y que los carcinoides aparecan en cualquier zona del tubo digestivo o intestino primitivo, incluso en otras localizaciones, como el pulmn o timo, pero con un comportamiento muy heterogneo en funcin de su localizacin. La mayora presentaban un sobrestimado curso indolente o poco agresivo, excepto los mal diferenciados, que eran todo lo contrario. Entonces, uno se adentraba en la literatura teraputica y se encontraba muchsimos artculos que los mezclaban en un cajn de sastre del que era muy difcil extraer conclusiones, por no hablar de los bajsimos niveles de evidencia sobre los que se edicaban las estrategias teraputicas en la enfermedad avanzada. Afortunadamente, nuestros colegas que se aproximen por primera vez o aquellos que se vuelvan a acercar al fascinante mundo de los tumores neuroendocrinos, se encontrarn con una literatura que, en estos ltimos aos, se ha ordenado y que incluso est empezando a dar recomendaciones basadas en altos niveles de evidencia; y cuan-

do sta falta, al menos se basan en una organizacin racional de la nomenclatura y patologa, y en consensos de calidad elaborados en largas horas de trabajo en el contexto de sociedades y grupos acadmicos, como la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) o el Grupo Espaol de Tumores Neuroendocrinos (GETNE), con el apoyo crucial de la industria farmacutica, compaera incansable de todos los avances farmacolgicos relevantes que estamos presenciando en estos ltimos aos. En este contexto, la obra que proponemos nace del consenso de un amplio grupo de facultativos y un enfoque multidisciplinar que ana la visin del onclogo, endocrino, cirujano, gastroenterlogo y especialista en medicina nuclear y anatoma patolgica, y que pretende ser una gua rpida que ayude tanto al clnico, en su da a da, como al compaero o estudiante que se aproxime formalmente por prime-

ra vez a los secretos, denitivamente ya revelados, de los tumores neuroendocrinos. Los autores y coordinadores de la obra han puesto todo su empeo en hacer llegar al lector el mensaje de una manera rpida, sencilla y sistemtica, y para ello hemos contado con la inestimable colaboracin de nuestros compaeros de Ipsen Pharma, promotores de la obra, que han puesto todos los medios necesarios, con gran profesionalidad y eciencia, y sobre todo con un grado de implicacin que ha ido mucho ms all de lo habitual y previsible en este tipo de proyectos, en sintona con la ilusin y el buen hacer de todos y cada uno de los autores. A todos, mi ms sincera enhorabuena.

RAMN SALAZAr SOLEr

Introduccin

IX

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Abreviaturas
a.a.: aminocidos AADC: enzima aminodecarboxilasa ACTH: hormona adrenocorticotropa AINE: antiinamatorio no esteroideo ASS: anlogos de la somatostatina AUC: rea bajo la curva AVM: cido vanidil mandlico BAS: broncoaspiracin selectiva CB: carcinoide bronquial CBDCA: carboplatino CDDP: cisplatino CEA: antgeno carcioembrionario CEPD: carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado CgA: cromogranina A CK19: citoqueratina 19 CMT: carcinoma medular de tiroides CNECG: carcinoma neuroendocrino de clulas grandes CNECP: carcinoma neuroendocrino de clulas pequeas COOH: carboxilo terminal EBUS: endobronchial ultrasonography (ultrasonografa endobronquial) ECL: enterocroman-like (clulas de tipo enterocromana) EDTA: cido etilendiaminotetractico EII: enfermedad inamatoria intestinal ENETS: European Neuroendocrine Tumor Society ESMO: European Society for Medical Oncology EUS: ultrasonografa endoscpica 18 F-DOPA: 18F-dihidroxifenilalanina 18 F-FDG: 18-uorodesoxiglucosa 5-FU: 5-uorouracilo GCA: gastritis crnica atrca GHRH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento GRF: factor liberador de hormona de crecimiento Hb: hemoglobina HCG: gonadotropina corinica humana 5-HIAA: cido 5-hidroxindolactico HPF: high power eld (campo microscpico de alto poder) HPLC: cromatografa lquida de alta presin HTA: hipertensin arterial IAM: infarto agudo de miocardio IBP: inhibidores de la bomba de protones ICMA: inmunoquimioluminiscencia IFN: interfern IFNa: interfern alfa

IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa IT: insuciencia tricuspdea KIU: unidades inhibidoras de la calicrena LAR: long-acting repeatable formulation (frmula de liberacin prolongada) LVPD: ligadura de la vena porta derecha M: metstasis MEN: multiple endocrine neoplasia (neoplasia endocrina mltiple) MEN-1: neoplasia endocrina mltiple tipo 1 MEN-2: neoplasia endocrina mltiple tipo 2 MIBG: metilyodobencilguanidina MUI: millones de unidades internacionales NCAM: molcula de adhesin de la clula neural NCCN: National Comprehensive Cancer Network NF1: neurobromatosis tipo 1

NSE: neuron specic enolase (enolasa neuronal especca) NYHA: New York Heart Association OMS: Organizacin Mundial de la Salud PAAF: puncin-aspiracin con aguja na PET: tomografa por emisin de positrones PHT: hormona paratiroidea intacta PP: polipptido pancretico PTHrp: protena relacionada con la hormona paratiroidea QT: quimioterapia RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors RF: radiofrecuencia RM: resonancia magntica RT: radioterapia Rx: radiologa SEER: Surveillance, Epidemiology, and Results Program

SIADH: sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica (ADH) SLP: supervicencia libre de progresin SNC: sistema nervioso central SPECT: tomografa computarizada por emisin de fotn simple T: tumor TACE: quimioembolizacin arterial TAE: embolizacin arterial TC: tomografa computarizada TNE: tumores neuroendocrinos TNEGEP: tumores neuroendocrinos gastroenteropancreticos US: ultrasonografa VHL: sndrome de Von Hippel-Lindau VIP: pptido intestinal vasoactivo VMA: cido vanilmandlico VP16: etopsido ZES: sndrome de Zollinger-Ellison
Abreviaturas
XI

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos XII

ndice
Presentacin.................................................................................................................................................................................................................. VIII Captulo 1. Generalidades de los tumores neuroendocrinos................................................................................................................................ Luis Miguel Navarro Martn, scar Javier Blanco Mez, M. Isabel Gallegos Sancho, M. ngeles Rodrguez Jaraiz, Ricardo Ruano Prez, Ana Snchez Marcos, Diego Soto de Prado Otero 1

Captulo 2. TNE en sndromes endocrinos familiares......................................................................................................................................... 31 Jos ngel Daz Prez, Cristina lvarez-Escol, Concepcin Blanco Carrera, Mnica Marazuela Azpiroz, Elena Martn Prez, Elena Navarro Gonzlez Captulo 3. TNE torcicos: pulmn y timo............................................................................................................................................................. 47 Guillermo Lpez Vivanco, Francisco Javier Barn Duarte, Jos Manuel Cabezas Agrcola, Jon Cacicedo Fernndez-Bobadilla, Guillermo Crespo Herrero, Carlos Lpez Lpez, Ana Isabel Lorenzo Lorenzo, Puricacin Martnez del Prado, Joaqun Pac Ferrer, Jos M. Rivera Pomar Captulo 4. TNE gstricos........................................................................................................................................................................................ 67 Jose ngel Daz Prez, Jorge Barriuso Feijo, Pilar Garca Alfonso, Ignacio Juez Martel, Elena Martn Prez, Javier Medina Martnez, Vanesa Pachn Olmos, Javier Sastre Varela Captulo 5. TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes........................................................................................................................ 77 Jaume Capdevila Castilln, Eduard Batiste-Alentorn Guilln, M. Rosa Gallego Snchez, Manuel Galln Castillo, Irene Halperin Rabinovich, Stefania Landol, Fernando Losa Gaspa, Jos Luis Manzano Mozo, Marta Martn Richard, Jorge Juan Olsina Kissler, Aleydis Pisa Gatell, Alexandre Teul Vega, Carles Villabona Artero

Captulo 6. TNE intestinales.................................................................................................................................................................................... 99 M. Pilar Escudero Emperador, Javier Acha Prez, Vicente Alonso Ordua, Iaki lvarez Busto, Virginia Arrazubi Arrula, Ana Chopitea Ortega, Eloy Tejero Cebrin, Alfonso Yubero Esteban, Miriam Zorrilla Larraga Captulo 7. Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados............................................................................................................ 125 ngel Agustn Segura Huerta, Juan Domingo Alonso Lajara, Antonio Arrivi Garca-Ramos, Javier Gallego Plazas, Salvador Garcer Juan, Teresa Garca Garca, M. Carmen Garca Mora, Juan Francisco Merino Torres, Jos Toms Real Collado, M. de la Soledad Serrano Corredo Captulo 8. Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional................................................................................................................... 135 M. Isabel Sevilla Garca, Javier Briceo, Manuel Codes Manuel de Villena, Roco Garca Carbonero, M. Jos Gmez Reina, Ana Lozano Barriuso, Alberto Martn Palanca, M. Angustias Muros de Fuentes, Juan Jos Reina Zoilo, Raquel Serrano Blanch Captulo 9. Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico........................................................................................................................ 149 Francisco Javier Dorta Delgado, Beatriz Alonso lvarez, Miguel ngel Cabrera Surez, Ricardo Darias Garzn, Mirta Garca Alonso, Marta Llanos Muoz, Mercedes Mitjavila Casanovas, Carlos Rodrguez Franco, ngel Agustn Segura Huerta

ndice XIII

Generalidades de los tumores neuroendocrinos

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GENERALIDADES DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS

Denicin de TNE
Los TNE son un grupo heterogneo de neoplasias Se originan en clulas neuroendocrinas que pueden derivar de: Cresta neural: ganglioneuroma, neuroblastoma, paraganglioma Glndulas endocrinas: adenoma de hipsis, feocromocitoma Islotes: CMT, clulas de Merkel (cutneo), pncreas Sistema endocrino difuso: gastrointestinal, broncopulmonar, tmico, urogenital Los TNEGEP comprenden los tumores originados a partir del sistema endocrino gastrointestinal junto con los originados en los islotes pancreticos Los TNEGEP se caracterizan por: Baja frecuencia Distintas clasicaciones (origen, funcionalidad, OMS, etc.) Variabilidad de comportamiento clnico y pronstico desigual Dicultad y demora en el diagnstico Amplio abanico de opciones teraputicas

Diagnstico de los TNE1, 2

Basado en Manifestaciones clnicas Estudios de laboratorio Pruebas de imagen Historia familiar Caractersticas histopatolgicas
a b

Dicultades Tumores poco frecuentesa Variabilidad clnica Sntomas inespeccos Diagnstico difcil y tardob

Presentacin clnica de los TNE Sintomatologa3

Asintomtico Hallazgo incidental: En pruebas de imagen En endoscopias En ciruga: Apndice Ginecolgica Pancreatitis aguda Sntomas generales Sntomas especcos Dolor/malestar Sndrome carcinoide: abdominal Tpico Masa abdominal Atpico Obstruccin intestinal Otros sndromes de Prdida de peso produccin hormonal Hemorragia digestiva Tos Hemoptisis Neumona Sndromes paraneoplsicos Dolor torcico Sndromes de la vena cava superior

Incidencia entre 2-5/100.000 habitantes por ao (1). El diagnstico apropiado requiere alto ndice de sospecha, colaboracin de mltiples especialistas y pruebas diagnsticas. Un diagnstico precoz condiciona una mejor supervivencia.

El diagnstico precoz de estos tumores es difcil y a menudo se retrasa (media 5-7 aos), ya que la mayora de los TNE son pequeos, asintomticos y frecuentemente diagnosticados como trastornos alrgicos o funcionales.

Generalidades de los tumores neuroendocrinos

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Presentacin clnica. Frecuencia de sntomas generales4

> 50% pacientes  Estmago Asintomtico (asociado a sntomas de gastritis atrca) Obstruccin intestinala 10-50% pacientes Dolor abdominal Vmitos < 10% pacientes Sndrome carcinoide Obstruccin Estreimiento intestinal Masa palpable Hemorragia Prdida de peso Prdida de peso

Intestino delgado

Asintomtico Sndrome carcinoide Dolor/malestar Hemorragia abdominal Masa palpable Dolor abdominal

Apndice

Asintomtico

Sndrome carcinoide Vmitos Estreimiento Hemorragia Obstruccin Masa palpable Prdida de peso Sndrome carcinoide (muy raro) Vmitos (muy raro) Obstruccin Hemorragia Sndrome carcinoide Disnea Dolor torcico Obstruccin

Colon/recto

Dolor/malestar abdominal Prdida de peso Dolor/malestar abdominal Prdida de peso Asintomtico

Asintomtico Hemorragia Masa palpable Asintomtico Masa palpable Ictericia obstructiva Tos Neumona Hemoptisis

Pncreas (no funcionantes) Pulmonares

a

En los TNE duodenales la frecuencia de obstruccin intestinal es 1%5. Adaptado de Modlin et al.

Presentacin clnica. Sntomas especcos

Tumor Gastrinoma Insulinoma Gastrina Insulina Pptido  Clnica Dolor abdominal, ulcus pptico, enfermedad por reujo, diarrea Asociacin a MEN-I Hipoglucemia Trada de Whipple: sntomas caractersticos, glucemia < 40 mg/dl y desaparicin de sntomas con glucosa Sndrome de las 4 D (Dermatosis + Diarrea + Depresin + Deep vein trombosis = trombosis venosa profunda). Se presenta completo en un porcentaje pequeo de pacientes Diabetes. Prdida de peso. Queilitis Eritema necroltico migratorio (80%)

Glucagonoma

Glucagn

Vipoma Somatostatinoma Paraganglioma/ feocromocitoma Otros

Pptido intestinal vasoactivo Diarrea secretora. Sndrome de Verner-Morrison Somatostatina Catecolaminas Metanefrinas AVM ACTH GHRH Diabetes (75%), colelitiasis (60%), diarrea (60%), hipoclorhidria, prdida de peso HTA Crisis hipertensivas Corticotropinoma: sndrome de Cushing GHRHoma: acromegalia
Generalidades de los tumores neuroendocrinos
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Caractersticas del sndrome carcinoide tpico2, 6

Sntomas secundarios a la produccin tumoral de serotonina, otros El sndrome carcinoide clsico es relativamente infrecuente (20% en pptidos y aminas bigenas TNE de intestino delgado, < 5% en otras localizaciones) La serotonina se almacena en plaquetas, su exceso es inactivado por En el 77% de los pacientes con sndrome carcinoide se observa hgado y pulmn y es transformado en 5-HIAA afectacin cardiaca (segn estudios ecocardiogrcos) El sndrome carcinoide ocurre cuando las sustancias vasoactivas escapan a la degradacin heptica y acceden a la circulacin sistmica Sntomas Rubefaccin (90%) Caractersticas Enrojecimiento sbito de cara, cuello, trax superior Segundos a minutos de duracin Puede asociarse a disnea-broncoconstriccin, sudoracin profusa Aparicin espontnea o provocada (alcohol, estrs, alimentos ricos en tiramina, frmacos) Sustancia implicada: serotonina, histamina, sustancia P, prostaglandinas Puede ocurrir independientemente de la rubefaccin Diarrea secretora. Se puede acompaar de dolor abdominal Sustancia implicada: serotonina, histamina, VIP, prostaglandinas Complicaciones cardiacas valvulares consistentes en insuficiencia tricuspdea o estenosis pulmonar. Provocan disnea. Fallo cardiaco derecho Telangiectasias (15%). Causa no conocida Pelagra (5%): dermatitis por dficit de niacina

Diarrea (70%)

Cardiopata carcinoide (30%) Cutneos

Caractersticas del sndrome carcinoide atpico2, 6

Sntomas Rubefaccin (ushing) Caractersticas Poco comn Horas de duracin Coloracin prpura, a diferencia del color enrojecido-rosado tpico del sndrome Frecuentemente se asocia con telangiectasias e hipertrofia de la piel de cara y cuello Aparicin espontnea, no provocada Se asocia a TNE de timo, pulmn, estmago, duodeno y pncreas

Diagnstico diferencial del ushing

Frmacos Vasodilatadores Calcioantagonistas cido nicotnico Opiceos Bromocriptina, tamoxifeno, acetato de ciproterona, ciclosporina, sildenalo, ritonavir, triamcinolona Intermitente Feocromocitoma Menopausia Carcinoma medular de tiroides Mastocitosis sistmica Alcoholismo Policitemia Estenosis mitral Roscea Sndrome de Cushing
Generalidades de los tumores neuroendocrinos
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Constante

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Crisis carcinoidea, 7, 8
Sntomas Rubefaccin Hipotensin/ hipertensin Arritmias Disnea Disfuncin del SNC Caractersticas Complicacin grave del sndrome carcinoide Poco frecuente desde la introduccin de los ASS Situacin de riesgo vital Se observa ms frecuentemente en pacientes con: Niveles elevados de 5-HIAA Tumores de intestino anterior Puede aparecer espontneamente; en general puede estar provocada por: Anestesia Manipulacin de tumor Quimioterapia Utilidad de ASS en prevencin y tratamiento

Cardiopata por sndrome carcinoide

TNE con sndrome carcinoidea Exploracin Ecocardiografa ( RM)b No IT o IT leve Vlvula pulmonar normal o alteracin leve NYHA 0-1 Tratamiento mdico IT moderada/severa Vlvula pulmonar moderada/severa NYHA 2-3 TNE con buen pronstico a medio-largo plazo: plantear recambio valvular TNE con mal pronstico a corto plazo: tratamiento mdico

a Vase tratamiento y prolaxis de la crisis carcinoide en cap. 9 Enfermedad metatsica: tratamiento sistmico, pg. 163.

a Si no existe sndrome carcinoide, la probabilidad de cardiopata es casi inexistente. b RM slo si la vlvula pulmonar no se visualiza por ecocardiografa. Seguimiento: ecocardiografa anual.

Algoritmo general de diagnstico de los TNE3

Sospecha de TNE Sntomas inespeccos + TC RM Octreoscan PET Sntomas especcos

CgA

Marcadores generales (CgA) y marcadores especcos

Seguimiento

Test de estmuloa +

Estmago Endoscopia Ecoendoscopia Biopsia

Intestino delgado Cpsula endoscopica Trnsito intestinal Enteroclisis Ciruga Entero-TC

Colon/recto Colonoscopia Ecoendoscopia Biopsia

Hgado/corazn Ecoendoscopia Biopsia Ecocardiografa

Pncreas Ecoendoscopia Biopsia Valorar test de Imamura (insulinoma)

Pulmn/timo Broncoscopia EBUS Mediastinoscopia Rx de trax Toracostoma

Adaptado de Gustafsson BI, et al. a Slo en algunos casos de gastrinoma e insulinoma

Generalidades de los tumores neuroendocrinos

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Marcadores tumorales generales

Marcador CgA Rango tumoral Segn tcnica Sospecha si > 100 ng/ml Falsos positivos/comentarios Insuciencia renal o heptica; hipergastrinemia (gastritis atrca, IBP); EII; estrs o hiperactividad del sistema nervioso simptico; HTA; insuciencia cardiaca. Otros tumores Aumento de niveles en tumores diseminados, pero tambin con alta tasa de muerte celular Anemia perniciosa, EII y en ancianos Mejora la sensibilidad de la CgA si determinacin conjunta en TNE pancretico y carcinoides

Enolasa neuronal < 12,5 ng/ml especca Polipptido pancretico Subunidad alfa HCG CEA Calcitonina ACTH, PTHrp, GHRH > 100 pmol/l

> 5 mUI/l Su aumento se ha relacionado con mayor incidencia de carcinoma > 1,6 mUI/ml (posmenopausia) TNE de recto No fumadores < 5 ng/ml Fumadores < 7 ng/ml > 19 pg/ml Segn laboratorio Algunos TNE pancreticos y CMT CMT Ocasionalmente elevado en TNE pancreticos, carcinoide o cncer pulmonar de clulas pequeas Cosecrecin ectpica en TNE pancreticos y a veces carcinoides de intestino anterior; tambin en carcinoides agresivos. Producen cuadro clnico de sndrome de Cushing, hipercalcemia y acromegalia, respectivamente

Marcadores tumorales especcos

Marcador Serotonina Carcinoide Tumor Rango tumoral > 10 ng/ml plasma o > 450 ng/ml suero > 450 ng/ml orina > 75-450 nmol/orina 24 h > 6 UI/ml plasma > 25 pmol/l > 500-1.000 pg/ml Falsos positivos/comentarios Dieta (v. tabla pg. 13) Marcador muy errtico por acumulacin en plaquetas; no recomendable Dieta (v. tabla pg. 13) Sndrome carcinoide atpico. Marcador no validado; no recomendable Con glucemia < 45 mg/dl y pptido C > 0,6 ng/ml Con glucemia < 45 mg/dl Diabetes descompensada, ayuno, hipoglucemia, pancreatitis aguda, ciruga abdominal, sndrome de Cushing, insuciencia renal o heptica, sepsis, traumatismo, IAM, acromegalia Secrecin intermitente. Puede dar niveles normales al inicio con clnica tpica Conservante en tubo Causas no tumorales de hipergastrinemia (v. tabla pg. 12) Positivo a veces en microcticos pulmonares, CMT o feocromocitomas

5-HIAA Histamina Insulina Proinsulina Glucagn

Carcinoide Carcinoide Insulinoma Insulinoma Glucagonoma

VIP

Vipoma

> 100 ng/l suele > 900 ng/l > 100 pg/ml suele > 1.000 pg/ml > 160 pg/ml

Gastrina Somatostatina

Gastrinoma Somatostatinoma

Generalidades de los tumores neuroendocrinos

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Otras causas de hipergastrinemia. Falsos positivos

Frmacos Inhibidores de la bomba de protones Antagonistas H2 Gastritis crnica atrca Anemia perniciosa Cncer gstrico Aclorhidia Suspender 2 semanas antes de la determinacin de gastrina Suspender 3 das antes de la determinacin de gastrina Aclorhidia

Enfermedades digestivas

Hiperplasia/hiperfuncin de clulas G antrales EII Hipersecrecin cida Enfermedades digestivas Helicobacter pylori Posvagotoma Resecciones intestinales Insuciencia renal o heptica Feocromocitoma Hipercalcemia Otras Estrs, estado posabsortivo, heridas Hipersecrecin cida Hipersecrecin cida Secrecin de cido normal o disminuida Hipersecrecin cida

Ciruga

Otras

Gastrina srica basal: se determina en ayunas. Normal: 4,7-44,9 pmol/l (10-95 pg/ml). Factores de conversin: pmol/l 3 2,114 = pg/ml. pg/ml 3 0,473 = pmol/l.

Interferencias en la determinacin de 5-HIAA urinario

Falsos positivos Frmacos Alimentos Falsos negativos Frmacos Clorpromazina, corticotropina, etanol, fenotiazina, heparina, IMAO, imipramina, isoniazida, mandelato de metenamina, metildopa, p-clorofenilalanina, prometacina, salicilatos Acetanilida, cafena, diazepam, efedrina, fenmetracina, fenobarbital, uoracilo, guaifenesina, L-dopa, maleato de metisergida, mefensina, melfaln, metanfetamina, metocarbamol, nicotina, paracetamol, reserpina, salicilatos Aguacate, berenjena, caf, chocolate, ciruela roja, kiwi, nuez, pia, pltano, queso, t, tomate, vainilla, vino tinto

Las restricciones de alimentos deben realizarse al menos los 5 das previos a la recogida de orina de 24 h. Si el mtodo de medida es la cromatografa lquida de alta presin (HPLC) con deteccin electroqumica no es necesario realizar restricciones alimentarias ni suspender frmacos 24 h previas. 5-HIAA: rango entre 2-8 mg en orina/24 h. Sensibilidad: 73%; especicidad: 99%.

Recomendaciones para la recogida de muestras

En general, determinaciones plasmticas en tubo teja de suero con 5-HIAA en orina de 24 h: conservante en frasco de recogida 25 ml al cido actico 50% para acidicar la muestra a pH < 3 gel sin condiciones especiales de conservacin salvo las excepciones Serotonina: plasma libre de plaquetas o tambin suero, ambos sin Catecolaminas, metanefrinas y AVM en orina de 24 h: conservante en frasco de recogida 25 ml cido clorhdrico para acidicar la muestra estasis venosa para venopuncin a pH < 3 PTHrp, PTHi y ACTH: tubo malva con EDTA y conservacin en fro (4 oC) durante el procesamiento de la muestra (aunque esto es reco- Glucagn, somatostatina, VIP: tubo malva con EDTA con 250 KIU de Trasylol (conservante aprotinina) mendable para todas las hormonas proteicas en general)
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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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Pruebas de imagen
Ante la sospecha de un TNE, fundamentalmente por la clnica, y la presencia de unos marcadores tumorales generales y/ o especcos, se debe proceder al diagnstico de localizacin del tumor primario, de posibles metstasis, as como de otros tumores asociados en casos de sndromes endocrinos familiares. Para ello, las tcnicas de imagen son una herramienta fundamental

Utilidad de las tcnicas radiolgicas

Ecografa abdominal Ecografa intraoperatoria Ecografa endoscpica Ecocardiograma TC Tcnica muy til para visualizar metstasis hepticas, menos til para lesiones pancreticas, salvo lesiones grandes Presenta una sensibilidad muy alta (80-95%) para detectar lesiones pancreticas y hepticas durante el acto quirrgico, incluso siendo de pequeo tamao, en torno a 3 mm Es la tcnica de mayor sensibilidad (85-95%) para TNE de pncreas, fundamentalmente los localizados en la cabeza. Presenta la ventaja de poder realizar PAAF y obtener material histolgico. En el caso de tumores gstricos o rectales orienta sobre la profundidad que alcanzan las lesiones Detecta la afectacin cardiaca, fundamentalmente a nivel de la vlvula tricspide y pulmonar secundaria al sndrome carcinoide Actualmente se utiliza la TC helicoidal, con obtencin rpida de imgenes, reduce los artefactos por movimientos y presenta una captacin muy precisa de las imgenes en fase arterial. Esto es importante, porque la mayora de los tumores neuroendocrinos son pequeos y muy vascularizados, y se localizan mejor en fase arterial, aunque se aconsejan las imgenes en 3 fases: arterial, parenquimatosa y venosa, sobre todo en tumores abdominales. La sensibilidad con estos mtodos puede alcanzar hasta un 90%, aunque depender del tamao y la localizacin (mejor a mayor tamao y ms sensible los localizados en la cabeza del pncreas, las metstasis hepticas y pulmonares). Las lesiones realzan tras contraste.
(Contina)

(Continuacin)

RM Entero-TC Arteriografa Enteroclisis

Sensibilidad levemente superior al TC, mejor para la deteccin de metstasis seas y hepticas. Deben incluirse secuencias T1 y T2. Emiten hiperseal en T2 y STIR TC con doble contraste intestinal, helicoidal y de alta resolucin, que permite visualizar tumores carcinoides intestinales pequeos, no visibles por TC, RM ni trnsito intestinal Tcnica de radiologa vascular actualmente muy poco utilizada. Es una tcnica compleja no accesible en muchos centros, que se basa en la alta vascularizacin de estos tumores para su localizacin Trnsito intestinal completo mediante radiologa convencional

Utilidad de las tcnicas endoscpicas

Broncoscopia Gastroscopia Colonoscopia Cpsula endoscpica Enteroscopia de doble baln EBUS Deteccin de tumores carcinoides bronquiales Diagnstico y reseccin de algunos tumores carcinoides gstricos. En estos casos tambin es til la ecoendoscopia para determinar la afectacin local/locorregional, as como en tumores pancreticos Deteccin de tumores carcinoides rectales y de colon, junto a la ileoscopia se utiliza en los localizados en el leon terminal. Igualmente es til la ecoendoscopia para el grado de extensin del tumor rectal Mediante la ingesta de una cpsula se permite el registro de imgenes, llegando a zonas del intestino delgado que no son accesibles por otros mtodos endoscpicos Mediante un no enteroscopio se explora el intestino delgado, presenta la ventaja aadida de que permite tomar material para biopsia Ecoendoscopia bronquial por ultrasonidos
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Tcnicas de medicina nuclear Octreoscan (111In-DTPA-D-Phe-octretido)9

Indicaciones Localizacin de tumores primarios y enfermedad metastsica Seguimiento (progresin de la enfermedad) Monitorizacin de la ciruga, RT o QT Prediccin de la respuesta teraputica Seleccin de pacientes candidatos a terapia con ASS y radionclidos Suspender tratamiento con ASS o realizar antes de la siguiente dosis. Hidratacin adecuada Adquisicin a las 3-4 h y 24 h de la inyeccin Captacin en hgado, bazo, riones y vejiga; en ocasiones en la glndula pituitaria, tiroides, y vescula Es interesante la fusin con imgenes TC o estudio SPECT-TC

Preparacin Imagen

PET con 18F-FDG (18F-uorodesoxi-D-glucosa)

Indicaciones Mecanismo Preparacin Imagen Seguimiento y monitorizacin de la respuesta al tratamiento en TNE metastsicos Se correlaciona con una progresin precoz de la enfermedad y menor supervivencia por existir una mayor desdiferenciacin celular La 18F-FDG entra en la clula de la misma manera que la glucosa y queda atrapada tras la fosforilacin. Reeja el metabolismo intracelular de la glucosa, que est muy aumentado en una gran variedad de clulas tumorales de alto ndice proliferativo Ayuno previo de 6 h y control de glucemia antes de la administracin. Inyeccin intravenosa de forma lenta; adquisicin de las imgenes 60 min posadministracin Captacin en crtex cerebral, miocardio, hgado, riones y aparato urinario

PET con 18F-DOPA (6-18F-uoro-L-dihidroxifenilalanina)10, 11

Indicaciones Mecanismo Localizacin de tumores carcinoides, CMT, feocromocitomas, tumores derivados de los islotes pancreticos e hiperinsulinismo congnito La alta anidad de los TNE por la 18F-DOPA se debe a: 1. La existencia de un transporte transmembrana de aminocidos muy activo 2. Posiblemente de mayor relevancia, por la existencia de una marcada actividad de la enzima AADC Ayuno de 6 horas. Evitar glucagn Inyeccin intravenosa de forma lenta, adquisicin de las imgenes de 30-90 minutos posadministracin Captacin en estriado, miocardio, hgado, rea pancretica, msculos y aparato urinario La utilizacin de carbidopa est en duda. Por un lado, incrementa la sensibilidad de la 18F-DOPA en feocromocitomas adrenales o parangliomas abdominales, porque potencia la captacin tumoral mediante el incremento de la concentracin en plasma, bloquea la captacin siolgica que pueda existir en pncreas y disminuye la excrecin renal. Sin embargo, puede disminuir la sensibilidad en tumores derivados de los islotes pancreticos

Preparacin Imagen

Sensibilidad en la estadicacion del tumor carcinoide11

Sensibilidad Por paciente Por regin Por lesin PET-TC(18F-DOPA) 100% (IC 95% 93-100) 95%** (IC 95% 90-98) 79% (IC 95% 70-86) Octreoscan* 92% (IC 95% 93-100) 66% (IC 95% 57-74) 46% (IC 95% 43-50) TC 87% (IC 95% 93-100) 57% (IC 95% 48-66) 54% (IC 95% 51-58) Octreoscan + TC 96% (IC 95% 93-100) 79% (IC 95% 70-86) 65% (IC 95% 62-69)

*Sensibilidades publicadas por tipo de tumor9: sensibilidad global (81-89%); carcinoide (87%); gastrinoma (73%); pancretico no funcionante (82%), glucagonoma (100%), vipoma (88%), insulinoma (50%). **Existen diferencias signicativas entre la PET-DOPA y la combinacin de Octreoscan+ TC tanto en el anlisis por regin (p = 0,0001) como en el anlisis por lesin (p < 0,0001); no se aprecia en el anlisis por paciente (p = 0,45).

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PET con 68Galio-DOTATOC (68Ga-DOTA- D-Phe1-Tyr3-octreotide), DOTATATE (68Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3-Thr8octreotide) y ms recientemente con 68Ga-DOTANOC
Indicaciones Localizacin y diagnstico de extensin de tumores carcinoides, feocromocitomas, tumores derivados de los islotes pancreticos y paragangliomas Monitorizacin de tratamiento con radionclidos Los ASS marcados con 68Ga permiten realizar imgenes PET basados en la emisin de positrones del 68Ga, cuya vida media es de 68 min y que se obtiene de un generador 68Ge/68Ga, obvindose la necesidad de un ciclotrn No requiere preparacin previa. Adquisicin de las imgenes de 30-90 min posadministracin Captacin en glndula hiposaria, hgado, bazo y tracto urinario

Mecanismo Preparacin Imagen

Escintigrafa con 123I-metayodobencilguanidina (123I-MIBG) (anlogo de la noradrenalina)14, 15

Indicaciones Indicaciones oncolgicas Deteccin, localizacin, estadiaje y seguimiento de tumores neuroendocrinos y sus metstasis. En particular feocromocitomas y neuroblastomas; es menos sensible que el Octreoscan en paragangliomas, tumor carcinoide, CMT y tumor de clulas de Merkel Estudio de la captacin tumoral para decidir tratamiento con altas dosis de 131I-MIBG Evaluacin de la respuesta al tratamiento Otras indicaciones (no oncolgicas) Estudios funcionales de la mdula adrenal, inervacin simptica del miocardio Bloqueo tiroideo: yoduro potsico, perclorato potsico o solucin de Lugol Retirar los siguientes frmacos (v. tabla siguienteb)

Preparacin

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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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Frmacos que se deben retirar antes de realizar prueba con 123I-MIBG

Frmacos Opioides, cocana, tramadol Antidepresivos tricclicos: Amitriptilina y derivados, imipramina y derivados, amoxapina, loxapina, doxepina Simpaticomimticos: Fenilpropanolamina, pseudoefedrina, fenilefrina, anfetamina, dopamina, isoproterenol, salbutamol, terbutalina, fenoterol, xilometazolina Agentes antihipertensivos: Labetalol, metoprolol, amiodarona Reserpina Bretilium, guanetidina Bloqueantes del calcio (nifedipino, amlodipino, nicardipino) IECA: captopril, enalapril Antipsicticos: Fenotiazidas (clorpromazina), tioxantinas (maprotilina, trazodona), butirofenonas (droperidol, haloperidol) Mecanismo de interferencia Inhibicin de la captacin Inhibicin de la captacin Tiempo de retirada 7-14 das 7-21 das

Depleccin de los grnulos

7-14 das

Inhibicin de la captacin y deplecin de los grnulos Deplecin de los grnulos e inhibicin de la captacin Deplecin de los grnulos e inhibicin de la captacin Incrementan la captacin y retencin Incrementan la captacin y retencin Inhibicin de la captacin

21 das 14 das 14 das 14 das 14 das 21-28 das

Tcnicas de medicina nuclear. Sensibilidad de las diferentes tcnicas9-13

Tipo de tumor TNE gastrointestinal Carcinoma tumores islotes pncreas Insulinoma CMT Carcinoide bronquial CNECP TNE bien diferenciado metastsico TNE oculto Octreoscan 78% 67% 50% 48% 71% 56% > 70% 56% 53% 95% > 80% PET 18F-FDG 87-97% 41% (80% PET + TC) 90% 66-90% 58-75% > 90% PET 18F-DOPA PET 68Ga-DOTATOC > 80% > 70%
11

C-5-triptfano 87%

67% (96% PET + TC)

En el PET, el nico trazador ampliamente disponible en Espaa es el 18F-FDG. El 18F-DOPA y la PET 68Ga-DOTATOC nicamente est disponible en algn centro.

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Algoritmo diagnstico de metstasis de tumor primario de origen desconocido

Biopsia con aguja gruesa (tru-cut) Exresis completa si est localizado y accesible Morfologa. Tincin hematoxilina-eosina Panel inmunohistoqumico: Cromogranina Sinaptosina CD56 (NCAM) Tinciones especficas Ki-67 e ndice mittico Estudios genticos moleculares, casos seleccionadosf
Metstasis frecuentes en ganglios linfticos, hgado y hueso. Generalmente tumores no funcionantes. Registrar familiares afectados y posible MEN-1 o MEN-2. b TC helicoidal y multicorte especialmente tiles. RM de valor en metstasis seas. c Octreoscan: estudio de utilidad en TNE enteropancreticos, en feocromocitoma y paraganglioma si TC negativo o mltiples localizaciones tumorales. d Ecoendoscopia: marcada sensibilidad en TNE pancreticos. e TNE muy indiferenciados con alto grado de proliferacin celular. En localizacin metastsica nica cuando se planica tratamiento curativo local. f Establecer diagnsticos diferenciales con otros tumores y estudio de sndromes de predisposicin hereditaria. g Si se establece un tumor primario conocido, continuar evaluacin diagnstica y tratamiento especco.
a

Metstasis de tumor primario desconocido Historia clnica detalladaa e historia familiara Analtica completa (incluir Ca, P, Mg, Cl) CgA Marcadores especficos en funcin de sntomas TC trax, abdomen, pelvis/RMb Octreoscanc Considerar ecoendoscopiad Valorar FDG-PETe Gammagrafa sea y estudios endoscpicos, si presenta sntomas Metstasis de tumor primario desconocido (g) Alto grado

Bajo grado Tratamiento como TNE metastsico de tumor primario conocido bien diferenciado

Combinaciones de platino-etopsido Planteable ciruga-radioterapia si est localizado y dentro de tratamiento multimodal (v. cap. 7 CEPD)

CLASIfICACIN DE LOS TNE

Se han empleado mltiples maneras de clasicar los TNE: Por produccin de sntomas (funcionantes frente a no funcionantes) Clasicacin de la OMS (basada en su potencial malignidad) Por su origen embrionario, esta clasicacin tradicional, sigue siendo muy usada, pero tiene poca correlacin con la evaluacin clnica. Los TNEGEP con similar lugar de origen, con frecuencia pueden compartir algunas manifestaciones funcionales, inmunohistoqumicas y productos de secrecin Clasicacin TNM y Grados especca para TNE: consultar la TNM Classication of Malignant Tumours, 7. ed. de la UICC y la propuesta de clasicacin TNM de la ENET Society.

Clasicacin embrionaria 4, 16
Origen Foregut o intestino anterior Midgut o intestino medio Hindgut o intestino posterior Localizacin y caractersticas Estmago, duodeno, pncreas, timo, bronquios Sndrome carcinoide: poco frecuente Yeyuno, leon, apndice, colon ascendente y colon transverso (primer y segundo tercio) Sndrome carcinoide: frecuente Colon transverso (ltimo tercio), colon descendente y recto Sndrome carcinoide: raro

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Clasicacin anatomopatolgica de los TNE

Tipo I (epitelial) 1. TNEGEPa 2. Tumores pulmonaresa 3. Adenoma/carcinoma pituitario 4. Carcinoma medular de tiroides 5. Adenoma/carcinoma paratiroideo 6. Carcinoma de clulas de Merkel 1. Neuroblastoma clsico 2. Neuroblastoma olfatorio 3. Feocromocitoma 4. Paraganglioma 5. Tumores neuroectodrmicos primitivos: Meduloblastoma Retinoblastoma Pineoblastoma Tumor neuroectodrmico primitivo perifrico

Tipo II (neural)

Vase clasicacin especca de la OMS y TNM especco en los captulos correspondientes.

TNEGEP (categoras generales segn la clasicacin de la OMS)

TNE bien diferenciado Comportamiento benigno: grado I Comportamiento incierto: grado II Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado Potencial maligno bajo: grado III Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado Potencial maligno alto: grado IV Tumores mixtos endocrinos/exocrinos b Ancrinosc Colisind

TNE puros

Tumores mixtos

Patrn histolgico

Tipo I: slido/nidos/insular Tipo II: trabecular/giriforme/en cintas, anastomosantes Tipo III: glandular/ tubuloacinar/rosetoide Tipo IV: pobremente diferenciado (clula pequea y clula grande y patrones atpicos) Tipo V: tumores mixtos

Los criterios de gradacin dependen en cada caso de la localizacin del tumor, basndose el pronstico, de modo general, en la diferenciacin, tamao, proliferacin, necrosis, capacidad invasora, invasin vascular y perineural, funcin hormonal y metstasis. b Elementos exocrino y endocrino ntimamente entremezclados. c Diferenciacin dual en clulas individuales. d Los dos componentes crecen uno junto a otro, pero sin entremezclarse.

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Rasgos citolgicos

Clulas: redondas/ovoides Citoplasma: granular eosinfilo Ncleo: con patrn cromatnico disperso (sal y pimienta); amoldamiento nuclear; nuclolo discernible; glbulos hialinos intracitoplasmticos; seudoinclusiones nucleares; calcicaciones Variantes citolgicas: oncoctica/oxiflica; fusocelular; clulas claras; pleomrfica; rabdoide Marcadores de diferenciacin neuroendocrinae de uso habitual: sinaptosina; cromogranina; enolasa neuronal especca (NSE); CD56; CD57; PGP 9.5 Marcadores hormonales especcosf Otros marcadores expresados en tumores neuroendocrinos: citoqueratinas de bajo peso molecular (CK8,CK18,CK19); ghrelina; receptores de SST; TTF-1g; CD99; Ki-67 (ndice proliferativo) Grnulos secretores de ncleo denso y tamao variable

Inmunohistoqumica

Microscopia electrnica
e

Se recomienda el empleo simultneo de diferentes marcadores neuroendocrinos, dado que un tumor concreto puede no expresar uno o varios de ellos. La sinaptosina y la cromogranina ofrecen mayor especicidad. f Sirven para determinar el tipo celular, pero el carcter de tumor funcional es un rasgo clnico. g Un porcentaje signicativo de TNE extrapulmonares expresa TTF-1, por lo que no se puede utilizar por s solo para discriminar el origen de una metstasis de carcinoma neuroendocrino.

Clasicacin TNM, estadios y grados

La clasicacin TNM es una clasicacin anatmica que dene el tumor primario (T), la extensin a ndulos (N) y la ausencia o presencia de metstasis (M) sirviendo de factor pronstico importante de supervivencia Recientemente, la International Union Against Cancer ha publicado la 7. edicin de la TNM Classication of Malignant Tumours, que incluye una clasicacin especca para TNE. Asimismo, la ENET Society propone una clasicacin TNM (y por estadios) as como una clasicacin en grados (G1 a G3) basada en el ki-67 e ndice mittico

Clasicacin TNM general para los TNEGEP

T En la presente gua se denen las 5 categoras de acuerdo con la localizacin del tumor primario: estmago, intestino delgado, pncreas, apndice y colon-recto (clasicacin en captulos correspondientes). Ndulos linfticos regionales NX: no puede valorarse la afectacin de ndulos linfticos regionales N0: ausencia de metstasis en ndulos linfticos regionales N1: presencia de metstasis en ndulos linfticos regionales Metstasis a distancia M0: ausencia de metstasis a distancia M1: presencia de metstasis a distancia

Clasicacin en estadios para TNEGEP

Estadio 0 I IIa IIb IIIa IIIb IV
a

T Tis T1
b

N N0 N0 N0 N0 N0 N1

M M0 M0 M0 M0 M0 M0

T2 T3 T4 cualquier T

N y M son constantes independientemente de la localizacin del tumor primario.

cualquier cualquier cualquier T N M1

Clasicacin general en grados para TNEGEP*

Grado G1 G2 G3 ndice mittico (10 HPF)a <2 2-20 > 20 ndice Ki-67 (%)b 2 3-20 > 20

A diferencia de otras clasicaciones TNM, el TX y T0 no se incluyen en esta clasicacin, ya que no es posible la estadicacin de la enfermedad en ausencia de tumor primario reconocible. a Slo se aplica a tumores gstricos por ser la nica regin anatmica donde se ha denido, a da de hoy, el tumor endocrino in situ. b Vase especicaciones en colon-recto.

* Clasicacin en 3 categoras que hace referencia al grado de proliferacin. a 10HPF: high power eld = 2mm2, recuerto de, al menos, 40 campos (3 40 aumentos) evaluado en las reas de mayor densidad mittica. b Ki-67: % en 2.000 clulas tumorales con mayor densidad tumoral.

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BIbLIOgRAfA
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Generalidades de los tumores neuroendocrinos

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TNE en sndromes endocrinos familiares

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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GENTICA: INDICACIONES

Sndromes endocrinos familiares asociados a TNE gastroenteropancreticos

Neoplasia endocrina mltiple tipo 1 (MEN-1) Sndrome de Von Hippel Lindau (VHL) Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) Esclerosis tuberosa

Anomalas genticas descritas

Todos estos sndromes tienen unas caractersticas generales comunes, que son las siguientes: Herencia autosmica dominante Expresividad variable Penetrancia incompleta Gen supresor tumoral MEN-1 Localizacin del gen Cromosoma 11 (11q13). Codica la protena menina de 610 a.a VHL Cromosoma 3 (3p25-26). Codica la protena VHL de 232 a.a NF tipo 1 Cromosoma 17 (17q11.2). Codica la protena neurobromina de 2485 a.a E tuberosa Gen TSC1: en cromosoma 9 (9q34), codica la protena hamartina Gen TSC2: en cromosoma 16 (16p13.3) codica la protena tuberina
(Contina)

(Continuacin)

Tipos de mutaciones 1.336 mutaciones descritas (ao 2008) a lo largo de todo el gen: Que causan una protena truncada: 41% frameshift 23% nonsense 9% splice site Que no causan protena truncada: 20% missense 6% deleciones/inserciones 1% delecin parcial del gen Presencia de mutacin 78-93% de afectados

> 150 mutaciones descritas: 20-37% deleciones parciales 30-38% missense 23-27% nonsense o frameshift

> 200 mutaciones descritas: 82% nonsense 10% deleciones/ inserciones 10% splice site, sustituciones de a.a. y deleciones de todo el gen La mayora de las mutaciones determinan protena truncada

La mayora de las mutaciones tanto en gen TSC1 como en gen TSC2 determinan una protena truncada: TSC1: 5% grandes deleciones 50% deleciones/inserciones 35% nonsense 5% splice site No se han descrito misense TSC2: 15% grandes deleciones 35% deleciones/inserciones 20% nonsense

Casi 100% de afectados

95% de pacientes con criterios clnicos diagnsticos

60-80% de pacientes con criterios clnicos diagnsticos

(Contina)

TNE en sndromes endocrinos familiares

33

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

(Continuacin)

34

MEN-1 Correlacin genotipo-fenotipo No fenotipo caracterstico para mutacin particular Se sugiere que las mutaciones que determinan protenas truncadas en la regin aminoterminal o COOH-terminal se asocian con ms frecuencia a TNE malignos

VHL En VHL tipo 1: deleciones totales o parciales, nonsense y frameshift. Ms riesgo de carcinoma renal En VHL tipo 2 (A, B y C): mutaciones missense. Mutacin missense en el codn 167 se asocia a alto riesgo de feocromocitoma

NF1

E tuberosa

No correlacin entre Mutaciones en TSC1 depequeas mutaciones terminan fenotipo menos (< 20 pares de bases) severo, particularmente en En el 5% de casos delecin lo referido a dcit mental de todo o casi todo el Mutaciones en TSC2 gen, que se asocia a un determinan un fenotipo fenotipo ms severo en ms severo en todas las todas las manifestaciones manifestaciones de la clnicas y mayor riesgo de enfermedad tumores neurales malignos

Indicaciones de estudio gentico

El estudio gentico mediante test de ADN en todos estos sndromes tiene caractersticas comunes: Se ha de hacer el screening de todo el gen, pues no hay zonas calientes de mutacin La ausencia de mutacin no excluye el diagnstico Es un test que no es fcil, ni perfecto Existen mutaciones de novo

Estudio gentico de MEN-1 En caso ndice: Claros criterios de MEN-1: al menos 2 de los 3 tumores ms frecuentes (paratiroides, enteropancretico e hiposario) Sin criterios claros de MEN-1, pero sospechoso/atpico MEN-1: 2 o ms tumores relacionados (paratiroides, enteropancretico, hipsis, adrenales, lipomas, carcinoides, angiobromas, colagenomas) Tumores de paratiroides en < 30 aos Hiperparatiroidismo recurrente Gastrinoma a cualquier edad Mltiples tumores de islotes a cualquier edad Hiperparatiroidismo familiar aislado

Estudio gentico de VHL En caso ndice: Ms de 2 lesiones asociadas a VHL (hemangioblastoma, carcinoma renal de clulas claras, feocromocitoma, tumor de saco endolinftico medio, cistoadenoma papilar epididimal, cistoadenoma seroso pancretico, TNE pancretico 1 lesin asociada a VHL e historia familiar de lesiones asociadas a VHL Hemangioblastoma diagnosticado en < 30 aos > 2 hemangioblastomas diagnosticados a cualquier edad Carcinoma de clulas claras renal diagnosticado en < 40 aos Carcinoma de clulas claras renal bilateral o mltiple Feocromocitoma en < 40 aos Feocromocitoma bilateral o mltiple > 1 cistoadenoma seroso pancretico > 1 tumor neuroendocrino pancretico Mltiples quistes pancreticos en cualquier lesin asociada a VHL Cistoadenoma papilar epididimal a cualquier edad Quistes epididimales bilaterales En familiares: Familiares en 1.er grado de caso con mutacin VHL conocida

En familiares: Familiares en 1.er grado de caso con mutacin MEN-1 conocida

TNE en sndromes endocrinos familiares

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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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Neurobromatosis tipo 1 Para conrmar el diagnstico en los casos de diagnstico no claro o con slo uno de los criterios de diagnstico clnico

Esclerosis tuberosa Para conrmar el diagnstico en nios con probable/posible enfermedad (que no cumplen los criterios clnicos precisos) En hermanos de caso ndice

Centros en los que se realiza estudio gentico

Centro/Unidad Hospital de Cruces. Universidad de Investigacin. Baracaldo (Vizcaya) Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO). Madrid Hospital Clnic. Laboratorio Hormonal. Barcelona Hospital Marqus de Valdecilla. Gentica Molecular. Santander Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia Hospital Virgen de las Nieves. Granada Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona (Navarra) Centro de Anlisis Gentico. Zaragoza Hospital Virgen del Roco. Gentica. Sevilla RO Gentica. LHospitalet de Llobregat (Barcelona) Hospital Ramon y Cajal. Gentica Molecular. Madrid Gen MEN-1 X X X X X X X X X X X X X X X
(Contina)

Gen VHL X X

Gen NF1

Gen ET

(Continuacin)

Hospital Sant Joan de Du. Gentica Molecular. Barcelona Laboratorio Dr. Echevarne. Barcelona Hospital La Fe. Gentica. Valencia Fundacin INGO. Santiago de Compostela Universidad de Salamanca
Segn datos de www.aegh.org

X X X X X X X X

DESCRIPCIN TNEGEP EN SNDROMES HEREDITARIOS

Tipo Glndulas afectas Paratiroides Islotes pancreticos MEN-1a Hipsis Adrenal Tiroides Hiperplasia Islotes pancreticos Adenoma Adenoma suprarrenal Adenoma Tumor Penetrancia (%) 95-100 30-80a 20-25 40 < 10
(Contina)

TNE en sndromes endocrinos familiares

37

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

(Continuacin)

38

Tipo Mltiple MEN-1a

Glndulas afectas Tejido subcutneo Piel Tiroides Adrenal

Tumor Carcinoides de pulmn y timo Lipomas subcutneos Colagenomas cutneos CMT Feocromocitoma Hiperplasia Amiloidosis de liquen plano Enfermedad de Hirschsprung CMT Feocromocitoma Neuromas mucosos Ganglioneuromatosis intestinal Hbito marfanoide

Penetrancia (%) < 10 30 80-100 40-50 20

MEN-2Ab

Paratiroides Piel Intestino Tiroides Adrenal

100 50 100 > 40 75

(Contina)

MEN-2Bb

Neuromas Hbito

(Continuacin)

Tipo

Glndulas afectas

Tumor Hemangioblastomas retinianos Hemangioblastomas cerebelosos Hemangioblastomas de tronco Hemangioblastomas de mdula Tumores de saco endolinftico Carcinoma de clulas claras o quistes Feocromocitoma Tumor pancratico o quiste Cistadenoma Cistadenoma

Penetrancia (%) 25-60 44-72 10-25 13-50 10 25-60 10-20 35-70 25-60 Desconocido

SNC

VHL

Odo medio Rin Adrenal Pncreas Epiddimo Ligamento ancho

MEN-1: tumor pancretico. No funcionantes (microscpicos 80-100%, grandes/sintomticos 0-13%). Gastrinomas (media 54%, rango 20-61%). Insulinomas (media 18%, rango 7-31%). Glucagonomas (media 3%, rango 1-6%). Vipomas (media 3%, rango 1-12%). Somatostatinoma (0-1%) GRFomas (< 1%). b En el sndrome MEN-2 se han descrito tumores neuroendocrinos pancreticos asociados con mucha menor frecuencia que en el MEN-1. b Otros sndromes hereditarios como NF1 y esclerosis tuberosa se han asociado de forma poco frecuente con TNEGEP. En la NF1 el TNE ms frecuente es el somatostatinoma duodenal.

TNE en sndromes endocrinos familiares

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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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Diagnstico de los TNEGEP en sndromes endocrinos familiares

Vase cap. 5 TNE pancreticos

Tratamiento mdico de los tnegep en sndromes endocrinos familiares

Vase cap. 5 TNE pancreticos

Tratamiento quirrgico de los tnegep en sndromes endocrinos familiares

Pancreticos Tratamiento quirrgico Insulinoma Ecografa intraoperatoria: excluir tumores mltiples (puede localizarse a lo largo Enucleacin si es posible de todo el pncreas) Tumor en cuello, cola o cuerpo y no se puede enuclear: pancreatectoma distal o central Mltiples: pancreatectoma distal preservando bazo y enucleacin de lesiones en cabeza No hacer resecciones ciegas Si se sospecha malignidad: linfadenectoma Duodenales Gastrinomaa (normalmente intraduodenal < 5 mm: duodenotoma y enucleacin + linfadenectoma periduodenal o en cabeza de pncreas) > 5 mm: escisin ampliada de la pared duodenal + linfadenectoma periduodenal
(Contina)

(Continuacin)

Pncreas: Gastrinomaa (normalmente intraduodenal Cabeza: o en cabeza de pncreas) < 5 cm y no invasivo: enucleacin y duodenotoma + linfadenectoma periduodenal pancreatectoma distal (preservacin del bazo)b > 5 cm o localmente invasivos: duodenopancreatectoma + linfadenectoma periduodenalb Cuerpo-cola: Pancreatectoma distal o enucleacin, duodenotoma para detectar pequeos gastrinomas duodenales con linfadenectoma regional (preservacin del bazo)b Oculto, no tumor primario Observar o enucleacin y duodenotoma + linfadenectoma periduodenal (preservacin del bazo) Glucagonoma (normalmente en cola) Vipoma Escisin del tumor + linfadenectoma peripancretica Pancreatectoma distal + linfadenectoma peripancretica esplenectomab, c Escisin del tumor + linfadenectoma peripancretica o duodenopancreatectoma + diseccin de ganglios peripancreticos

Otros tumores funcionantes: Reseccin (enucleacin, Whipple, pancreatectoma distal) + linfadenectomab Somatostatinoma Productores ACTH, calcitonina, PP, PTH Tumores no funcionantes
a

2 cm: observar > 2 cm: pancreatectoma distal preservando bazo y enucleacin de lesiones en cabeza

El tratamiento de los gastrinomas en los pacientes con sndromes hereditarios es controvertido, desde un abordaje no quirrgico controlando los efectos de la hipergastrinemia con IBP hasta ciruga en tumores mayores de 3 cm o ciruga siempre que exista diagnstico bioqumico. b En pacientes sometidos a ciruga abdominal en los que se prev tratamiento con ASS, se recomienda colecistectoma prolctica. c La esplenectoma es probable, ya que los tumores son normalmente malignos y situados en la cola del pncreas.

TNE en sndromes endocrinos familiares

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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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Seguimiento de los pacientes con TNEGEP en sndromes endocrinos familiares Seguimiento de los pacientes y portadores de mutaciones en el gen de MEN-1 (deteccin de manifestaciones tumorales)
El seguimiento de los portadores de la mutacin debe incluir: valoracin clnica, pruebas bioqumicas y hormonales y pruebas de imagen. Respecto a estas ltimas, no est bien establecido el tipo ni la edad de comienzo en pacientes asintomticos. Las recomendaciones que se dan a continuacin estn basadas en el consenso publicado1 Tumor Adenoma paratiroideo Gastrinoma Insulinoma
a b c

Edad de inicio Seguimiento (aos) 8 20 5 20 5 20

Pruebas bioqumicas (anuales) Calcio, PTHi, vitamina D Gastrina Glucosa plasma ayunas, insulina, proinsulina CgA, glucagn PRL, IGF-1 Ninguno

Pruebas de imagen (cada 3-5 aos) Ninguno Ninguno Ninguno Octreoscan, TC o RM RM TC

Otros tumores enteropancreticos Tumores hiposarios Tumores carcinoides

a

Gastrinoma: pueden producirse falsos positivos (hipergastrinemia, vase en cap. 1 Generalidades de los TNE), en pacientes con hipoclorhidria (gastritis crnica atrca, IBP, antagonistas H2, etc). La hipercalcemia de un hiperparatiroidismo coexistente puede exacerbar la hipergastrinemia asociada a un gastrinoma subyacente. Si se conrman valores alterados una vez corregidos los factores de confusin, se proceder a la medicin de la secrecin basal cida y a la realizacin si procede de pruebas especcas de imagen o endoscpicas. b Insulinoma: pueden producirse falsos positivos en pacientes con resistencia a la insulina (niveles elevados del ndice proinsulina/insulina) pero los niveles de glucosa estn normales o elevados. En caso de sospecha debe realizarse un test de ayuno de 72 horas (v. cap. 5 TNE pancreticos). c Algunos grupos incluyen tambin polipptido pancretico, VIP y subunidades a o hCG. d Los tumores carcinoides tmicos son ms agresivos si se asocian a MEN-1. Se recomienda la realizacin peridica de TC o RM para el diagnstico precoz de carcinoides tmicos o bronquiales. Los tumores enterocromafn gstricos se diagnostican mejor con endoscopia.

Seguimiento de los pacientes y portadores de mutaciones en el gen de VHL

El seguimiento de pacientes con VHL diagnosticada mediante estudio gentico, que todava no tienen sntomas en general o en un rea en particular, incluye valoracin clnica anual y diferentes pruebas seleccionadas en funcin de la edad del paciente y la probabilidad de aparicin de diferentes tumores: Edad 1-10 aos Patologa Angiomas retinianos Feocromocitomaa Tumor del saco endolinftico Angiomas retinianos Feocromocitoma 11-19 aos Patologa intraabdominalc Hemangioblastomas del SNC Tumor del saco endolinftico
b

Estudio Examen de retina con dilatacin de la pupila Catecolaminas en plasma o en orina de 24 h Audiometra Examen de retina con dilatacin de la pupila Catecolaminas en plasma o en orina de 24 h Ecoabdomen con valoracin de pncreas, adrenales y rionesd RM de crneo y mdula espinal con gadolinio Audiometra Anual Anual

Frecuencia

Cada 2-3 aos Anual Anual Anual Cada 2 aos Cada 2 aos
(Contina)

TNE en sndromes endocrinos familiares

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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

(Continuacin)

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Edad

Patologa Angiomas retinianos Feocromocitoma Patologa intraabdominal

Estudio Examen de retina con dilatacin de la pupila Catecolaminas en plasma o en orina de 24 h Ecoabdomen con valoracin de pncreas, adrenales y riones TC abdominal con y sin contraste o RM RM de crneo y mdula espinal con gadolinio Audiometra RM de la base del crneo y valoracin de conducto auditivo interno Anual Anual Anual

Frecuencia

20 aos Hemangioblastomas del SNC Tumor del saco endolinftico

a

Cada 1-2 aos Cada 2 aos Cada 2 aos Si hay sntomas o coincidiendo con RM craneal cada 2 aos

Feocromocitoma: las pruebas de imagen (RM o TC abdominal y gammagrafa con MIBG) solo estn indicadas si se conrman niveles elevados de catecolaminas en plasma o en orina de 24h. b Tumores del saco endolinftico: pueden producir prdida de audicin, acfenos y vrtigo. En caso de presentar estos sntomas est recomendada la realizacin de TC o RM de la base del crneo y valoracin de conducto auditivo interno. c Patologa intraabdominal a evaluar: carcinoma renal de clulas claras, cistoadenomas serosos y tumores neuroendocrinos pancreticos y feocromocitoma. d Realizar siempre RM o TC abdominal en caso de sospecha de patologa en ecoabdominal.

BIbLIOgRAfA
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TNE en sndromes endocrinos familiares
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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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Tonelli F, Fratini G, Nesi G, Tommasi MS, Batignani G, Falchetti A, Brandi ML. Pan- Williams VCA, Lucas J, Babcock M, Gutmann D, Korf B, Maria BL. Neurobromacreatectomy in multiple endocrine neoplasia type 1-related gastrinomas and tosis type revisited. Pediatrics. 2009;123(1):124-33. pancreatic endocrine neoplasias. Ann Surg. 2006;244(1):61-70. Tsukada T, Nagamura Y, Ohkura N. MEN 1 gene an its mutations: basic and clinical implications. Cancer Sci. 2009;100(2)209-15.

TNE torcicos: pulmn y timo

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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PULMN

Epidemiologa y pronstico de los TNE de pulmn

Relacin con el tabaco 90% carcinoma no microctico y carcinoma microctico Total de neoplasias malignas primitivas pulmonares 5% otras histologas 3 % CNECG
1 2

S No S

2% carcinoides Epidemiologa Localizacin pulmonar2

Tpico Atpico

No S

Distribucin de los tumores carcinoides2 60% gastrointestinales; 25% pulmonares; 15% otras localizaciones 2/3 de los carcinoides se localizan en los bronquios principales Los CNECG tienen la misma localizacin que el resto de los carcinomas de clulas grandes

Edad de presentacin: son ms frecuentes en la 5. y 6. dcadas de la vida. Incidencia: en los registros americanos, la incidencia del ao 2003 es de 1,57/100.000 habitantes (lo que supone un aumento del 6% por ao en el periodo de los ltimos 30 aos). Supervivencia: en el mismo periodo de tiempo y en las mismas series, la supervivencia a 5 aos ha disminuido del 84,7 al 47,3%3 CB en el MEN-1 Aparecen en el 5% de los casos y, ms frecuentemente, en mujeres Su curso suele ser indolente. Se reserva ciruga para: ndulos con sntomas clnicos o paraneoplsicos; con tamaos grandes (se sugiere unos 2-3 cm) o rpido intervalo de crecimiento Cribado de CB con TC torcica cada 3-5 aos (empezando a los 20 aos). Como alternativa se utiliza la RM para reducir la radiacin Incidencia o prevalencia MEN-1 en CB 1% (v. cap. 2 TNE en sndromes neuroendocrinos familiares)

Carcinoides pulmonares (tpico y atpico)

Tras ciruga de intencin radical (R0)
Pronstico Supervivencia (% ) Carcinoides tpicosa Carcinoides atpicos b 5 aos 80-100% 30-70% 10 aos 80-87% 30-50%

Enfermedad diseminada (IV) no resecable

Pronstico Supervivencia (% ) Carcinoides (tpicos y atpicos) 5 aos 27% 10 aos 15%

CNECG y CNECP
Vase informacin referente a este tipo de carcinomas pulmonares en guas clnicas y bases de datos especcas (CNECG y CNECP)
a

Independientemente de la existencia de afectacin ganglionar (N+) o no (siempre que la ciruga realizada haya sido R0). b La afectacin ganglionar (N+) es un factor pronstico desfavorable.

TNE torcicos: pulmn y timo

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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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Clasicacin Aspectos clnicos de las clasicaciones OMS de cncer de pulmn y TNE de pulmn
Clasicacin clnica Clasicacin anatomopatolgica de los tumores epiteliales malignos pulmonares. (OMS, 2004) Carcinoma de clulas escamosas Adenocarcinoma (variantes: mixto, acinar, papilar, bronquioloalveolar) Carcinoma adenoescamoso Carcinoma sarcomatoide Tumores de tipo glndula salival Carcinoma epitelial-mioepitelial Tumor carcinoide (variante: tpico y atpico) Carcinoma de clulas grandes (variante: neuroendocrino, basaloide) Clula pequea Carcinoma de clulas pequeas (variante: combinado) Tumor carcinoide (variante: tpico y atpico) CNECG CNECP Bien diferenciado-poca agresividad (atpico mayor agresividad) Grado intermedio de diferenciacin Ms agresividad Indiferenciado Mayor agresividad clnica Clasicacin anatomopatolgica de los TNE pulmonares (OMS, 2004) Correlacin diferenciacin tumoral/ agresividad clnica

No clula pequea

Clasicacin TNM de los TNE de pulmn

La 7. edicin de la TNM Classication of Malignant Tumours de la UICC incluye una clasicacin especca para carcinoides de pulmn TNMc: clnico, resultado de los estudios de imagen, brobroncoscopia, mediastinoscopia o toracotoma TNMq: quirrgico, en la exploracin quirrgica del paciente intervenido TNMp: patolgico, en el examen de la pieza resecada TNMr: tras realizar un tratamiento de induccin o neoadyuvante TNMpm: estudio postmortem

TNE torcicos: pulmn y timo

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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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Clasicacin TNM de los TNE de pulmn

Clasicacin TNM de los TNE de pulmn T: representa el tumor primario Tx: citologa positiva en esputo o BAS sin visualizar tumor T0: no hay evidencia de tumor primario Tis: carcinoma in situ T-1: tumor 3 cm (T-1a < 2 cm, T-1b > 2-3 cm) rodeado de pulmn o pleura visceral o localizado en un bronquio lobular o ms distal T-2: tumor > 3 cm (T-2a > 3-5 cm, T-2b > 5-7 cm), localizado en bronquio principal a ms de 2 cm de la carina traqueal, invasin de la pleura visceral, atelectasia o neumonitis obstructiva desde la regin hiliar, pero de menos de un pulmn entero T-3: tumor > 7 cm con invasin de la pared torcica, diafragma, pleura mediastnica, pericardio parietal, bronquio principal a menos de 2 cm de la carina traqueal, pero sin invadirla, y atelectasia pulmonar completa o ndulo(s) satlite tumoral en el mismo lbulo del tumor T-4: cualquier medida tumoral con invasin del mediastino, corazn, grandes vasos, traquea, esfago, cuerpo vertebral, carina, o ndulo(s) satlite tumoral en un lbulo distinto ipsolateral N: representa la invasin de los ganglios regionales Nx: no se pueden valorar las adenopatas N-0: no existen adenopatas patolgicas tumorales N-1: metstasis ganglionares ipsolaterales, peribronquiales, hiliares e intrapulmonares por extensin directa N-2: metstasis mediastnicas ipsolaterales y/o subcarinales N-3: metstasis contralaterales mediastnicas o hiliares, supraclaviculares ipsolaterales o contralaterales M: se reere a la presencia o no de metstasis a distancia Mx: no se puede demostrar metstasis a distancia M-0: no existen metstasis a distancia M-1: M-1a: ndulo(s) satlite en el lbulo contralateral, ndulo(s) pleural o derrame pleural o pericardio maligno; M-1b: metstasis a distancia Agrupacion por estadios TNM Oculto: Tx, N-0, M-0 0: Tis, N-0, M-0 I-A: T-1, N-0, M-0 I-B: T-2, N-0, M-0 II-A: T-1, N-1, M-0 II-B: T-2, N-1, M-0 y T-3, N-0, M-0 III-A: T1-3, N-2, M-0 y T-3, N-1, M-0 III-B: cualquier T, N-3, M-0 y T-4, cualquier N, M-0 IV: cualquier T y N, M-1

Presentacin clnica y localizacin de los TNE de pulmn Presentacin clnica

Asintomticos 58%, hallazgo rutinario en Rx de trax Sintomticos Trada clsica Tos (32%) Hemoptisis (26%) Neumona (24%) Sndromes paraneoplsicos/enfermedad metastsica 3% serie americana (SEER 1973-2003) y serie multicntrica espaola (2007) Sndrome de Cushing: sndrome hormonal ms frecuente (serie espaola 10-20% con sndrome hormonal). El CB es la causa de CB ectpico ms frecuente, sobre todo oculto y en CNECP el 2. en frecuencia. A la inversa, slo un 1% de los SC tiene como origen un CB Sndrome carcinoide: suele aparecer en el contexto de metstasis hepticas (serie espaola 2%) Acromegalia: en la serie espaola slo hubo 4 casos (1,5%) Secrecin inadecuada de ADH (SIADH): ocurre exclusivamente en el CNECP

Localizacin (serie del SEER)

Pulmn Bronquio 60% en pulmn derecho 75% en bronquios lobulares > 10% en bronquio principal > 15% perifricos Tpico: central en el 80% Atpico: perifrica en el 70% Perifrica Central
b

CB CNECGa CNECP

TNE torcicos: pulmn y timo

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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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Diagnstico de los TNE de pulmn

Diagnstico bioqumicoa CgA 5-HIAA urinario (si hay sndrome carcinoide) Cortisolurias (24 h 3 2) si hay sndrome de Cushing ACTH plasmtico si hay sndrome de Cushing IGF-1 si hay acromegalia
a

Diagnstico por imagenb TC de trax RM de trax Octreoscan/SPECT PET-18FDG

Diagnstico patolgico Broncoscopias con biopsia siempre que sea accesible EBUS Otros: biopsia transtorcica, mediastinoscopia

La sensibilidad diagnstica es mayor en los diseminados y mucho menor en los localizados. No existen diferencias en las concentraciones entre CB tpicos y atpicos. No realizar estudios hormonales de forma indiscriminada, slo en sndromes paraneoplsicos. 5-HIAA urinario (v. falsos positivos en pg. 13, cap. 1 Generalidades de los tumores neuroendocrinos). b TC trax: tcnica de imagen de eleccin. Caractersticas radiolgicas similares independientemente del grado histolgico. Imagen redondeada u ovoidea, bordes lisos o lobulados, microcalcicaciones (30%); realzan intensamente tras contraste. RM trax: alternativa a la anterior para CB ocultos . Imagen hiperseal en T2 y en STIR. Octreoscan/SPECT: segunda tcnica a realizar para estudio extensin. El 70% de los CB son detectados con esta tcnica. PET-18FDG: no suelen captar y si lo hacen indicaran comportamiento agresivo. S captan los CNECG y CNECP. Prometedor el PET-11C-5-hidroxitriptfano.

Algoritmo diagnstico del carcinoide bronquial

Biopsia transtorcica Mediastinoscopia/EBUS Toracotoma Ndulo perifrico no accesible Ndulo central accesible Sospecha cncer bronquial Sntomas locales Sndromes paraneoplsicos (Cushing, acromegalia, SIADH) () Determinacin de CgA y 5-HIAA urinario (carcinoide) En snd. paraneoplasicosa: Cortisoluria 24 h, ACTH (Cushing) IGF-1 (acromegalia) Osmolaridad urinaria (SIADH) Sospecha elevada? (+) Marcadores elevados? (+)

Histologa

Broncoscopia por biopsia

Rx de trax

Biopsia heptica Espordicos: ciruga MEN-1: seguimiento o cirugac

Metstasis hepticas

1. TC (o RM) trax y abdomen superior 2. Octreoscan/SPECT 3. PETb

a

La realizacin de estudios hormonales en los CB se limitarn a aquellos asociados a sndromes paraneoplsicos y nunca de forma indiscriminada. b Utilidad del PET-18FDG es limitada en estos tumores, y en cualquier caso slo si las anteriores tcnicas de imagen han resultado fallidas. Otros radiofrmacos publicados en lugar de 18FDG, pero en investigacin con resultados muy prometedores, han sido 11 C-PET-5HT; el 18F-PET-DOPA. c En MEN-1, debido al curso relativamente indolente, slo se aconseja ciruga para: ndulos con sntomas clnicos o paraneoplsicos; con tamaos grandes (se sugiere de unos 2-3 cm) o ndulos con rpido intervalo de crecimiento.

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Tratamiento. Algoritmo teraputico de TNE de asiento pulmonar

Carcinoides tpicos
Enfermedad localizada (est. I-IIIA) Reseccin quirrgica y terapias endobronquiales 1. Broncotoma 2. Segmentectoma atpica 3. Lobectoma 4. Lobectoma con broncoplastia 5. Reseccin en manguito 6. Neumonectoma 7. Reseccin (tumor en mediastino) 8. Terapia endobronquial V. cap. 8 Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional Terapias locales (radiofrecuencia, quimioembolizacin)b V. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico ASS QT / RT paliativac IFNa Enfermedad localmente avanzada (IIIB) o diseminada (IV)

Enfermedad resecable Reseccin quirrgica

Enfermedad irresecable Paciente sintomtico Sin sntomas Seguimiento ASSa

Reseccin completa Seguimiento

Reseccin incompleta Valorar reintervencin quirrgica o RT si no es posible

Nuevas dianas (antiangiognicos, inhibidores de mTOR...)d Tratamiento con radionclidos (Y90DOTATOC, etc.) Manejo sintomtico Inclusin dentro de ensayo clnico

1. Broncotoma: si es polipoide con una base de implantacin pequea y de baja malignidad. 2. Segmentectoma atpica: slo cuando son menores de 1-2 cm y estn localizados perifricamente y son de bajo grado. 3. Lobectoma: cuando se encuentren localizados en bronquios lobulares y haya destruccin del parnquima pulmonar por detrs de la obstruccin tumoral. 4. Lobectomas con broncoplastia: a n de evitar resecciones mayores que comporten un sacricio importante de parnquima pulmonar sano. 5. Reseccin en manguito: cuando la tumoracin asiente en un bronquio que permita esta tcnica y siempre con biopsias intraoperatorias de los bordes de reseccin. 6. Neumonectoma: cuando por la localizacin del tumor y la destruccin del parnquima pulmonar no den otra opcin. 7. Reseccin: cuando los tumores asienten en mediastino, la reseccin ser la que nos indique la visualizacin anatmica del campo, si hay o no invasin de estructuras vecinas (pulmn vasos, pleura, pericardio), que nos permita la reseccin de stas. 8. Terapia endobronquial: tales como el lser o braquiterapia endobronquial; en pacientes no operables por motivos de comorbilidad, edad o estadio funcional.

Carcinoides atpicos
Enfermedad localizada (est. I-IIIA) Reseccin quirrgica lobectoma/neumonectoma + linfadenectoma hiliar y mediastnica Enfermedad localmente avanzada (IIIB) o diseminada (IV) Enfermedad resecable Reseccin quirrgica V. cap. 8 Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional Terapias locales (radiofrecuencia, quimioembolizacin...)a V. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico ASS QT / RT paliativab IFNa Enfermedad irresecable Paciente sintomtico Sin sntomas

Reseccin completa Seguimiento

Reseccin incompleta RT QT (CDDP+VP16)

Nuevas dianas (antiangiognicos, Seguimiento inhibidores de mTOR)c Valorar ASS Tratamiento con radionclidos Valorar RT radical 90 (Y DOTATOC) QT (CDDP+VP16) Manejo sintomtico (en estadio III) RT local paliativa si IK < 70% Inclusin dentro de ensayo clnico

Valorar RT* complementaria en N2

a

Pacientes con diseminacin heptica exclusiva no resecable. b Combinaciones de QT basadas en sales de platino, estreptozocina, 5-FU, doxorrubicina, temozolamida, capecitabina, etc. (v. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico). c Existen datos de ensayos fase II con frmacos como el bevacizumab, everolimus, sorafenib o sunitinib, entre otros (v. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico). *RT: para estadio III no resecable indicar RT radical en pacientes con buen estado general (IK 70%). La dosis radical recomendada (aproximadamente 70 Gy) considerando siempre el volumen de tratamiento y riesgo de toxicidad. Las dosis de RT recomendadas en caso de tratamiento posoperatorio son de 50 Gy (mrgenes negativos) o de 54-60 Gy (mrgenes positivos). En aquellos pacientes no considerados tributarios de RT a ttulo radical, podr realizarse RT con intencin paliativa (a nivel pulmonar y/o reas sintomticas en el caso de paciente metasttico).

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Tratamiento del CNECG

Manejo superponible a los CNECG (v. guas habituales de manejo para este tipo de neoplasias pulmonares) Peculiaridades 1. En caso de ser necesario el tratamiento con QT, la combinacin de eleccin para estos enfermos es la formada por CDDP y etopsido + VP-16 en comparacin con otros regmenes ms habituales para el tratamiento del CNECG, aunque tambin stos pueden ser de utilidad en determinadas ocasiones 2. En pacientes con sndromes hormonales secundarios a la produccin de sustancias activas por parte del tumor, situacin sta excepcional, valorar tratamiento con ASS o frmacos bloqueantes de dicha accin asociados a la QT empleada en cada caso

Tratamiento del CNECP

Segn guas clnicas habituales especcas para el manejo de este tipo de tumores

Seguimiento de TNE pulmonares (tras ciruga de intencin radical R0) y actitud ante las recadas
Cncer tpico: se aconsejan revisiones Historia clnica anuales Examen fsico Cncer atpico: se aconsejan revisiones TC torcica + abdomen superior semestrales durante los 2 primeros aos. Octreoscana Posteriormente anuales 5-HIAA en orina y/o CgA sricab CNECG Seguir guas clnicas especcas CNECP de estos tipos de tumores Seguir algoritmo de tratamiento para enfermedad localmente avanzada o diseminada

Seguimiento

Recada tumoral

a No de forma rutinaria. Slo considerar en caso de sospecha clnica/analtica de recada y radiologa no concluyente. b No rutinarios. Su mayor utilidad est en el seguimiento de pacientes con enfermedad diseminada (IV) ya conocida como monitorizacin de respuesta al tratamiento.

TIMO

Epidemiologa y pronstico Epidemiologa de los TNE de timo

Representan < 5% de todas las neoplasias del mediastino anterior Hay algo ms de 200 casos descritos en la literatura mdica Edad mediana de presentacin: 54 aos (5.- 6. dcadas de la vida) Hombres: 75%

Pronstico de los TNE de timo

Supervivencia a: 3 aos: 51% 5 aos: 27% 10 aos: 9% T3: invasin de los rganos vecinos (pericardio, grandes vasos, pulmn) T4: diseminacin pleural o pericrdica Afectacin ganglionar N0: no metstasis linfticas N1: metstasis en ganglios linfticos mediastnicos anteriores N2: metstasis en ganglios linfticos intratorcicos fuera del mediastino anterior N3: metstasis en ganglios linfticos extratorcicos Metstasis a distancia M0: no metstasis hematgenas M1: diseminacin hematgena a otros rganos
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Clasicacin TNM en TNE de timo

Estadicacin TNE de timo5 Estadio I: macroscpicamente encapsulado y sin invasin microscpica Estadio II: invasin macroscpica en el tejido graso circundante de la pleura mediastnica o invasin microscpica de la cpsula Estadio III: invasin macroscpica de los rganos vecinos Estadio IVa: diseminacin pleural o pericrdica Estadio IVb: metstasis hematgenas o linfgenas Propuesta de clasicacin TNM para los TNE de timo6 Extensin tumoral (T) T1: macroscpicamente encapsulado y sin invasin microscpica T2: invasin extracapsular en el tejido graso circundante de la pleura mediastnica

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Presentacin clnica de los TNE de timo

Asintomticos Hallazgo casual en Rx de trax Sintomticos De compresin o desplazamiento torcico: Tos Dolor torcico Sndrome de la vena cava superior Secundarios a secrecin hormonal: Hasta un 50%: sndrome de Cushing, MEN-1, MEN-2 Sndrome carcinoide: raro (0,6%) Enfermedad metastsica Sntomas secundarios a metstasis en: Hgado Pulmn Pncreas Pleura Hueso Cerebro

Diagnstico de los TNE de timo

Diagnstico bioqumico CgA 5-HIAA urinario Diagnstico por imagena Rx de trax TC/RM de trax TC abdominoplvica Octreoscan PET-18FDG/11C-5-HTP (no disponible) Gammagrafa sea Diagnstico patolgico Biopsia (puede ser positivo a CD56, enolasa neuroespecca, CgA, SST y sinaptosina)

a Rx de trax: prueba de diagnstico inicial. Realizar si se observa presencia de sntomas en relacin con desplazamiento o compresin de estructuras torcicas. TC/RM trax7: informar sobre las caractersticas de la masa (presencia de calcicaciones, sndrome de vena cava superior, extensin pleural, pericrdica o a grandes vasos, o afectacin ganglionar), as como de las posibilidades de resecabilidad. El estudio se debe completar con la realizacin de una TC abdominoplvica, para descartar que la masa no sea una metstasis de otro posible primario y completar el estudio de extensin (presencia de metstasis seas, pulmonares y/o hepticas, o hallazgos como hiperplasia adrenal bilateral que sugieran tumores productores de ACTH). Octreoscan: ha demostrado su utilidad8, 9. No es una prueba especca de los carcinomas tmicos de origen neuroendocrino, ya que que otros cnceres tmicos tambin pueden presentar captaciones, pero s que parecen discriminar la patologa benigna del timo9. Tambin se han descrito casos de falsos negativos 10. Se recomienda realizar en el diagnstico para caracterizar la lesin y como estudio de extensin, y a la progresin de la enfermedad. En el seguimiento de lesiones resecadas es menos sensible que la TC. Puede aparecer captacin en ambas suprarrenales en los casos de hiperplasia suprarrenal11. PET-18FDG: se dispone de menor experiencia pero hay publicados varios casos que describen una mayor sensibilidad que el resto de pruebas. En aquellos carcinomas agresivos con una actividad metablica elevada existe captacin con el trazador 18F-FDG12-14 En aquellos carcinomas bien diferenciados el trazador a utilizar sera 11C-5-HTP15, siendo sta la tcnica ms sensible incluso en aquellos tumores de pequeo tamao, pero no est disponible actualmente en Espaa. Hay algn caso descrito de diagnstico mediante MIBG10, pero su uso ha cedido tras la aparicin del PET y el Octreoscan. La realizacin de una gammagrafa sea slo est justicada ante la sospecha de metstasis seas, en este caso es la prueba ms sensible.

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Tratamiento. Algoritmo teraputico de TNE de timo

I Enfermedad resecable Ciruga II R1, R2 Timo III-IVa Enfermedad no resecable o localmente avanzada Radioquimioterapia concomitanteb V. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico ASS QT / RT paliativa IFNa Nuevas dianas (antiangiognicos, inhibidores de mTOR) Tratamiento con radionnclidos (Y90DOTATOC) Manejo sintomtico RTa RTa Seguimiento R0 Seguimiento

Enfermedad metastsicac

a Dosis de RT posoperatoria de 45-50 Gy (R0) que puede alcanzar 60-66 Gy (margen afecto o reseccin incompleta). En general se recomienda radioterapia posoperatoria si la reseccin no es radical y/o afectacin de ganglios linfticos. No obstante, en estadio II y III existen discrepancias sobre la mejora de control local en pacientes R0, por lo que algunos autores no recomiendan radioterapia. b Valorar quimiorradioterapia a ttulo radical. Segn el volumen de la enfermedad indicar RT a ttulo preoperatorio (45-50 Gy) y revaloracin quirrgica (en caso de considerarse irresecable despus de tratamient o preoperatorio continuar hasta alcanzar dosis radical de aproximadamente 66-70 Gy). c Valorar esquemas de tratamiento QT segn diferenciacin (consultar, si procede, QT del cap. 7 TNEPD).

Seguimiento de los TNE de timo

Historia clnica y exploracin fsica CgA TC/RM de trax anual Rx de traxa Consejo gentico Octreoscan (slo si hay progresin)
a

Carcinoides tpicos y atpicos completamente resecados

Cada 3-6 meses el 1.er ao Cada 6 meses el 2.-4. ao Anual el 5.-10. ao

Otros grupos recomiendan aadir una Rx de trax cada 6 meses4. Disponemos de escasa evidencia cientca sobre las pruebas a realizar durante el seguimiento y nos vamos a basar en las recomendaciones de ESMO17 y NCCN18. En todos los pacientes se recomienda realizar consejo gentico y valorar si existe indicacin de estudio gentico para descartar MEN-1 y MEN-2, ya que el 25% de los pacientes con un carcinoma neuroendocrino de timo van a presentar una mutacin asociada a sndrome clnico. En aquellos casos de enfermedad irresecable, carcinomas pobremente diferenciados, estadios IV o enfermedad recurrente se recomienda realizar TC al menos cada 3-6 meses o segn indicacin clnica, adems de los marcadores tumorales habituales (CgA), historia clnica y exploracin fsica.

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BIbLIOgRAfA
1. Krug LM, Kris MG, Rosenzweig K, Travis WD. Small cell and other neuroendocrine tumors of the lung. En: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, editores. DeVita, Hellman, and Rosenbergs cancer, principles and practice of oncology. 8. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008. p. 946-72. 2. Modlin IM, Lye KD, Kid M. A 5-decade analysis of 13715 carcinoid tumors. Cancer. 2003;97:934-59. 3. The US National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) data base, 1973-2004. Disponible en: http://www.seer.cancer.gov/csr/ 1975_2003/ 4. Chaer R, Massad MG, Evans A, et al. Primary neuroendocrine tumors of the thymus. Ann Thorac Surg. 2002;74:1733-40. 5. Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, Tanioka T. Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages. Cancer. 1981;48:285-92. 6. Yamakawa Y, Masaoka T, Hashimoto T, et al. A tentative tumor-node-metastasis classication of thymoma. Cancer. 1991;68:1984-7. 7. Nishino M, Ashiku SK, Kocher ON, et al. The thymus a comprehensive review. Radiographics. 2006;26(2):335-48. 8. Gibril F, Chen YJ, Schrump DS, et al. Prospective study of thymic carcinoids in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(3):1066-81. 9. Lastoria S, Vergara E, Palmieri G, et al. In vivo detection of malignant thymic masses by indium-111-DTPA-D-Phe1-octreotide scintigraphy. J Nucl Med. 1998; 39(4):634-9. 10. Leondi A, Koutsikos J, Zerva C. Interpretation of the post-surgical somatostatin receptor scintigram of a primary neuroendocrine tumor of the thymus: a case report and literature review. Int Semin Surg Oncol. 2005;2(1):7. 11. Borrero CG, McCook B, Mountz JM. Indium-111 pentetreotide imaging of carcinoid tumor of the thymus. Clin Nucl Med. 2005;30(4):218-21. 12. Sung YM, Lee KS, Kim BT, et al. 18F-FDG PET/CT of thymic epithelial tumors: usefulness for distinguishing and staging tumor subgroups. J Nucl Med. 2006;47(10): 1628-34. 13. Groves AM, Mohan HK, Wegner EA, et al. Positron emission tomography with FDG to show thymic carcinoid. Am J Roentgenol. 2004;182(2):511-3. 14. Markou A, Manning P, Kaya B, et al. [18F] uoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) positron emission tomography imaging of thymic carcinoid tumor presenting with recurrent Cushings syndrome. Eur J Endocrinol. 2005;152(4):521-5. 15. Oberg K, Astrup L, Eriksson B, et al. Nordic NE Tumour Group Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (including bronchopulmonary and thymic neoplasms). Part II. Specic NE tumour types. Acta Oncol. 2004;43(7):626-36. 16. Hirano T, Otake H, Watanabe N, et al. Presurgical diagnosis of a primary carcinoid tumor of the thymus with MIBG. J Nucl Med. 1995;36(12) 2243-5. 17. Oberg K, Jelic S; ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine bronchial and thymic tumors: ESMO clinical recommendation for diagnosis, treatament and follow-up. Ann Oncol. 2008;19 Suppl 2:ii102-3. 18. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Neuroendocrine Tumors V.1.2008. Disponible en: Http://www.nccn.org

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Bibliografa recomendada

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TNE gstricos

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EPIDEMIOLOgA Y pRONSTICO DE LOS TNE GSTRICOS

Tipos Epidemiologa Representan el 8% de los tumores digestivos Incidencia: 0,2/100.000 habitantes/ao Tipo 1 (asociados a gastritis crnica atrca) Tipo 2 (asociados a MEN-1) Tipos 3 y 4 (espordicos) 75-80% de los casos Ms frecuentes en mujeres en la 5.-7. dcada de la vida Presentes en el 5-10% de los pacientes con gastritis crnica atrfica Ms frecuentes en pacientes con enfermedades autoinmunes 5-6% de los casos 15 % de los casos No hay diferencias en cuanto a edad o sexo Ms frecuentes en hombres en la 6. dcada < 2% Metstasis

10-30% 50-100%

Propuesta de clasicacin TNM para TNE gstricos

T: tumor primario Tx: el tumor primario no puede ser valorado T0: no evidencia de tumor primario Tis: tumor < 0,5 mm connado a mucosa (in situ) T1: el tumor invade la lmina propia o submucosa y es 1 cm T2: el tumor invade la muscular propia o subserosa o es > 1 cm T3: el tumor penetra la subserosa T4: el tumor perfora la serosa e invade estructuras adyacentes Para cualquier T se ha de aadir m para tumores mltiples N: ganglios linfticos regionales (vanse detalles en anatoma patolgica, cap. 1) M: metstasis a distancia (vanse detalles en anatoma patolgica, cap. 1)

Clasicacin OMS de los TNE gstricos

TNE bien diferenciado grado I Tumor ECL de cuerpo-fundus (generalmente mltiple) T asociado a gastritis crnica I atrca (tipo I) o MEN-1 P (tipo II). O Tumor productor de serotonina o (muy raro) gastrina Comportamiento benigno No funcionante Bajo grado citolgico < 1 cm* Sin invasin vascular TNE bien diferenciado grado II Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado Carcinoma de clulas pequeas/intermedias

Tumor ECL asociado a gastritis Carcinoma de clulas ECL no funatrca, MEN-1 o espordico cionante, normalmente espordico; Tumor productor de serotonina o menos frecuentemente asociado a (muy raro) gastrina gastritis crnica o MEN-1, y productor de serotonina o gastrina Carcinoma funcionante, productor de serotonina (sndrome carcinoide atpico) o gastrina (gastrinoma) Comportamiento biolgico incierto No funcionante Bajo grado citolgico > 1 cm o invasin vascular Bajo grado de malignidad Funcionante o no funcionante Bien o moderadamente diferenciado Invasin de la muscularis propia y/o > 2 cm y/o metastsico

Alto grado de malignidad Normalmente no funcionante

Connado a mucosa o submucosa Connado a mucosa o submucosa

* El tamao no parece un criterio aplicable a todos los tumores, especialmente los de tipo III, ya que se han descrito tumores de slo 0,3 cm capaces de metastatizar.

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Presentacin clnica de los TNE gstricos

Tipos Tipo 1a-b Tumor de clulas ECL Etiologa Asociados a gastritis crnica atrfica tipo A (autoinmune) El aumento de gastrina produce proliferacin de ECL Asociados a ZES espordico (gastrinoma) Asociado a MEN-1 Espordico Espordico Indolente Dolor abdominal Anemia Productor de serotonina Enfermedad metastsica Indolente Productor de serotonina Sndrome carcinoide Productor de 5-hidroxitriptfano Productor de gastrina y serotonina Enfermedad metastsica En ocasiones hipersecrecin ectpica de ACTH (sndrome de Cushing) Clnica

Tipo 2c Tumor de clulas ECL Tipo 3d Tumor de clulas ECL Tipo 4e Tumor de clulas no ECL
a

Los tumores asociados a hipergastrinemia tienden a ser multifocales y se acompaan de hiperplasia/displasia de clulas neuroendocrinas. VMAT-2 es un marcador de tumores ECL. b Los tumores tipo I constituyen la mayora de los carcinoides gstricos benignos (invasin de capa muscular: 7%; metstasis hepticas: 2-5%). c Existen raros casos de tumor asociado a ZES espordico, generalmente acompaados de hiperplasia lineal simple de clulas neuroendocrinas. d Los tumores de tipo III suelen ser de mayor tamao y agresividad. e Otros tipos celulares como carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados y tumores mixtos; de comportamiento agresivo. Los tumores de tipo IV productores de gastrina suelen presentar un patrn caracterstico en trabculas nas. Los productores de serotonina (muy raros en estmago) recuerdan a los carcinoides midgut. Los tumores intestinales, especialmente los de leon y apndice, suelen expresar CDX-2, marcador negativo en los carcinoides gstricos.

Diagnstico de los TNE gstricos

Bioqumicoa CgA en sangre 5-HIAA en orina Gastrina en sangre PHmetra Vitamina B12 (si existe hipergastrinemia) Metabolitos urinarios de la histamina
a

Por imagenb Gastroscopia Ecografa endoscpica TC/RM TC toracoabdominoplvicac RM hepticac Octreoscanc

Patolgico Biopsia por gastroscopia

Si presenta tumor gstrico con gastrina + hipo o aclorhidria + hipovitaminosis B12: pensar en carcinoide gstrico sobre gastritis atrca (tipo 1). Si presenta tumor gstrico con gastrina + hiperclorhidria: pensar en carcinoide gstrico asociado a ZES (tipo 2). Las formas espordicas cursan con niveles de gastrina y cido gstrico normales o ligeramente elevados. b Las tcnicas de imagen como TC o RM tienen un valor menor en los tumores pequeos de tipo 1 y 2. Estas lesiones se diagnostican mediante gastroscopia. La ecografa endoscpica ayuda a determinar la invasin en profundidad de la pared. En el caso de los tumores menores de 1 cm, la gastroscopia es el nico procedimiento de imagen recomendado. c Cuando hay riesgo de metstasis, principalmente en los tipo 3 o cuando nos encontramos con un plipo grande nico y ulcerado se debe realizar una estadicacin completa con TC toracoabdominoplvica o RM heptica y Octreoscan.

TNE gstricos

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Algoritmo diagnstico de los TNE gstricos

Gastroscopia S < 1 cm Biopsiaa EUS + biopsiab TC toracoabdominoplvico o RM heptica y Octreoscan/spect Ulceracin No > 1 cm Biopsiaa + EUS Invasin y/o grandes masas

Tratamiento de los TNE gstricos

Algoritmo de tratamiento locorregional
TNE gstrico Hipergastrinemia Tumor < 1 cm solitario o mltiplea Reseccin endoscopica Observacin ASS (en pacientes con ZES y casos seleccionados de tumor tipo 1) Tumor > 1 cm solitario o mltiple Gastrina normal Reseccin gstrica radical + extirpacin ganglionar

Reseccin endoscpica Reseccin quirrgica (si hay angioinvasin o invasin de la muscularis)

S
a

No

La biopsia debe incluir adems de la lesin central dos muestras de antro y cuatro de fundus. b EUS y biopsia deben realizarse si no se ha hecho previamente.

a En tumores tipo 1 recidivantes valorar la ciruga. Algunos datos publicados sugeriran la utilizacin de ASS, aunque no se recomienda su uso de forma sistemtica.

Tratamiento quirrgico locorregional de los TNE gstricos

El tratamiento quirrgico de los TNE gstricos depende del tamao del tumor, del nmero de lesiones y de la presencia o no de hipergastrinemia Tipo 1a Tumor de clulas ECL Tipo 2b Tumor de clulas ECL Gastritis atrca crnica Tumor < 1 cm: reseccin endoscpica y seguimiento tipo A (autoinmune) Tumor > 1 cm: extensin a muscularis y/o angioinvasin: reseccin quirrgica o antrectoma ZES MEN-1 Extirpacin de gastrinomas duodenales (duodenotoma y linfadenectoma) Tumor < 1 cma: reseccin endoscpica y seguimiento Tumor > 1 cmb, multifocales, extensin a muscularis y/o angioinvasin: reseccin quirrgica o antrectoma Desarrollo maligno o recurrencia tras reseccin local: gastrectoma total o parcial con linfadenectoma Gastrectoma parcial o total con linfadenectoma igual que adenocarcinoma Normalmente no susceptibles de ciruga Ocasionalmente ciruga citorreductora (gastrectoma parcial o total) y quimioterapia

Tipo 3c Tumor de clulas ECL

Espordico

Tipo 4d Espordico Tumor de clulas no ECL

a

Los tumores tipo 1 < 1 cm presentan un riesgo mnimo de invasin y se pueden tratar mediante reseccin endoscpica mucosa cuando no se afecte la muscularis propia. En tumores tipo 1 > 1 cm o invasivos se recomienda la excisin quirrgica local y en los casos de tumores mltiples puede ser necesaria la reseccin gstrica. La antrectoma para evitar la estimulacin crnica y repetida de las clulas ECL es efectivo para producir la regresin de la displasia de estas clulas y de los pequeos carcinoides en el 80% de los tumores tipo 1, pero generalmente no se recomienda, ya que las lesiones clnicamente signicativas no suelen modicarse. b En los tumores tipo 2, el tratamiento debe ir dirigido a eliminar el origen de la hipergastrinemia, mediante la extirpacin de los gastrinomas duodenales en los pacientes con MEN-1 a travs de una duodenotoma con linfadenectoma. El tratamiento de los TNE gstricos per se es semejante a los de tipo 1, con reseccin endoscpica mucosa en lesiones < 1 cm y reseccin local o gastrectoma en tumores de mayor tamao, multifocales, con invasin de la pared profunda o angioinvasin. c En los TNE gstricos espordicos tipo 3, el tratamiento debe ser igual al del adenocarcinoma gstrico con gastrectoma y linfadenectoma. La supervivencia a 5 aos es de alrededor del 50%, pero cuando existen metstasis distantes es slo del 10%. d Los tumores tipo 4 o pobremente diferenciados (clulas pequeas) son de alta malignidad, con invasin local extensa y metstasis diseminadas al diagnstico. Existe gastritis atrca en la mitad de los pacientes y los tumores son generalmente ulcerados y grandes con un tamao medio de 4-5 cm. El pronstico es malo, con supervivencia media de 8 meses. Normalmente no son susceptibles de ciruga, aunque ocasionalmente puede plantearse una ciruga citorreductora con quimioterapia en pacientes donde coexistan tumores bien y pobremente diferenciados.

TNE gstricos

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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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Seguimiento de los TNE gstricos

Tipo 1 Gastroscopia y/o ecoendoscopia cada 2 aos Reseccin endoscpica si los tumores son > 10 mm Biopsias de mucosa (4 cuadrantes) cada 2 aos en pacientes con gastritis crnica atrfica con metaplasia intestinal por el riesgo de adenocarcinoma gstrico Gastroscopia cada ao Reseccin endoscpica si los tumores son > 10 mm CgA TC/RM Tras la reseccin quirrgica o tumores metastsicos: cada 3-6 meses en los 2 primeros aos y posteriormente anual durante, al menos, 3 aos ms

Tipo 2

Tipo 3

BIbLIOgRAfA
Akerstrm G, Hellman P. Surgery on neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 50-year analysis of 562 gastric carcinoids: small tumor or larger problem? Am J Gastroenterol. 2004;99:23-32. Endocrinol Metabol. 2007;21:87-109. Borch K, Ahren B, Ahlman H, et al. Gastric carcinoids: biologic behavior and progno- Rindi G, Luinetti O, Cornaggia M, Capella C, Solcia E. Three subtypes of gastric argyrophil carcinoid and the gastric neuroendocrine carcinoma: a clinicopathosis after differentiated treatment in relation to type. Ann Surg. 2005;242:64-73. logic study. Gastroenterology. 1993;104(4):994-1006. Delle Fave G, Capurso G, Milione M, et al. Endocrine tumours of the stomach. Best Ruszniewski P, Delle Fave G, Cadiot G, et al.; Frascati Consensus Conference; Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19:659-73. European Neuroendocrine Tumor Society. Well-differentiated gastric tumors/ Hirschowitz BI, Grifth J, Pellegrin D, et al. Rapid regression of enterochromafncarcinomas. Neuroendocrinology. 2006;84(3):158-64. like cell gastric carcinoids in pernicious anemia after antrectomy. GastroenteUICC (International Union Against Cancer). TNM Classication of malignant turology. 1992;102:1409-18. Ichikawa J, Tanabe S, Koizumi W, et al. Endoscopic mucosal resection in the manamours. 7th edition. Wiley-Blackwell, 2009. gement of gastric carcinoid tumors. Endoscopy. 2003;35:203-6.

TNE gstricos

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TNE pancreticos
no funcionantes y funcionantes

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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Epidemiologa y pronstico de los TNE pancreticos

TNE pancreticos Insulinoma Epidemiologa Representan entre el 20-30% del total de TNEP El 10% son mltiples Suelen presentarse en la 5. dcada de la vida El 10% son malignos Son de predominancia femenina Un 4-7% estn asociados a MEN-1 Constituyen el 15-20% del total de TNEP El 75% son espordicos Un 25% se presentan asociados a MEN-1 Son de predominancia femenina Representan el 1-3 % del total de TNEP Un 5-17% estn asociados a MEN-1 Suelen aparecer en la 5. dcada de la vida Representa el 2-4% del total de TNEP Aparecen en la 4.-5. dcada de la vida Un 70-80% presentan metstasis al diagnstico Suelen aparecer en la 6. dcada de la vida El 80% presentan metstasis al diagnstico Son de predominancia femenina Aparecen en la 6. dcada de la vida Pronstico Benignos: 100% curacin Malignos: Supervivencia a 5 aos: 80% Supervivencia a 10 aos: 29% Supervivencia a 5 aos: 50-70%

Gastrinoma

Glucagonoma

Supervivencia a 5 aos: 50-60%

Vipoma

Supervivencia a 5 aos: 40-50% Supervivencia a 5 aos: 20-40%

Somatostatinoma Representan slo el 0-1% del total de TNEP No funcionantes Constituyen el 10-50% del total de TNEP

Aparecen en la 4.-5. dcada de la vida Supervivencia a 5 aos: 30-50%

CLASIFICACIN GENERAL DE LOS TNE Pancreticos

Clasicacin de la OMS de los TNE pancreticos1

TNE bien diferenciado Grado I Comportamiento benigno Funcionante o no funcionante < 2 cm < 2 mitosis/10 HPF < 2% ki-67 Sin invasin vascular
a

Grado II Comportamiento incierto Normalmente funcionante > 2 cm < 2 mitosis/10 HPF > 2 % ki-67 y/o invasin vascular/perineural

Carcinoma neuroendocrino bien/ moderadamente diferenciado Bajo grado de malignidad Funcionante o no funcionante Tamaoa y/o 2 -10 mitosis/10 HPF y/o > 5% ki-67 y/o invasin vascular metstasis

Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado Alto grado de malignidad Normalmente no funcionante Clula pequea/intermedia > 10 mitosis/10 HPF > 15% ki-67 Invasin vascular/perineural

Estudios recientes parecen negar la asociacin entre el tamao y la capacidad de estos tumores para producir metstasis linfticas. La expresin de CK19 se considera factor de mal pronstico en los TNE pancreticos.

Propuesta de clasicacin TNM de los TNE pancreticos2

T: Tx: T0: T1: T2: T3: tumor primario el tumor primario no puede evaluarse no existen signos de tumor primario tumor limitado al pncreas, de dimetro mximo 2 cm. tumor limitado al pncreas, de dimetro mximo > 4 cm el tumor se extiende ms all del pncreas, pero sin invadir el tronco celiaco o la arteria mesentrica superior T4: el tumor inltra el tronco celiaco o la arteria mesentrica superior N: ganglios linfticos regionales (v. detalles en cap. 1, Generalidades de los tumores neuroendocrinos) M: metstasis a distancia (v. detalles en cap. 1, Generalidades de los tumores neuroendocrinos)

TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes

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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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Presentacin clnica de los TNE pancreticos no funcionantesa

Asintomtico Hallazgo incidental (10-50%) Enfermedad locorregional Dolor abdominal (> 50%) Ictericia obstructiva (10-50%) Masa abdominal (10-50%) Hemorragia digestiva (< 10%) Enfermedad metastsicab Hepatomegalia/hepatalgia Otros sntomas relacionados con un inicio metastsico

Los TNE pancreticos pueden ser no funcionantes hasta en un 40-50% de los casos3. bAproximadamente el 50% de los TNE pancreticos se diagnostican en forma de enfermedad metastsica4

Diagnstico de los TNE pancreticos no funcionantesa

Diagnstico bioqumicoa CgA Diagnstico por imagen TC/RM Octreoscan Ecoendoscopia Diagnstico patolgicob Ecoendoscopia + PAAF pancretica Biopsia pancretica por tru-cut dirigida por TC/US Biopsia en localizacin metastsica dirigida por TC/US Diagnstico patolgico quirrgico

La CgA, una glucoproteina contenida en los grnulos de las clulas neuroendocrinas, representa el marcador srico ms importante para el diagnstico y seguimiento de los TNE. La CgA se encuentra elevada en el 60-80% de los TNE, tanto funcionantes como no funcionantes. Otros marcadores bioqumicos, como la enolasa-neuronal-especca (ENE) o el polipptido pancretico (PP) son menos sensibles que la CgA.5, 6 b No son excluyentes y siempre ser preferible una biopsia a una puncin en tumores no resecables.

Tratamiento de los TNE pancreticos no funcionantes

Enfermedad resecable Tratamiento Enfermedad no resecable
El tratamiento de la enfermedad no resecable de los TNE pancreticos no funcionantes es diferente dependiendo del estatus (en progresin o quiescente) de la enfermedad.3 a Ciruga con criterio oncolgico incluyendo linfadenectoma y colecistectoma prolctica. b Estatus quiescente: hallazgo casual/paciente recin diagnosticado o falta de evidencia de progresin a los 3-6 meses del diagnstico, valorado por TC/RM respecto al TC/RM basal. c Actitud expectante; valorar tratamiento con ASS, estudios retrospectivos apoyan el uso de ASS en estatus quiescente.

Ciruga radicala Estatus quiescenteb Estatus en progresin Actitud expectante/ ASSc Tratamiento (v. caps. 8 y 9, Enfermedad metastsica I y II: tratamiento locorregional y sistmico) Mdico: ASS y/o IFN y/o QT Radionclidos Locorregional heptico Ciruga paliativa/citorreductora

Ciruga del tumor primario pancretico

Tumores benignos (biopsia) Enucleacin, resecciones segmentarias pancreticas Tumores malignos (biopsia +) Duodenopancreatectoma ceflica Pancreatectoma corporocaudal con esplenectoma Duodenopancreatectoma total Ciruga con linfadenectoma asociada en todos los casos Intento de ciruga R0 Colecistectoma prolctica Pacientes en tratamiento presente o futuro con ASS La ciruga podr ser por va laparoscpica o abierta en funcin de la experiencia de la unidad
TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes
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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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Seguimiento de los TNE pancreticos no funcionantes

Cada 6-12 meses: Clnica Bioqumica Imagen (anual)*

Enfermedad resecada

Seguimiento Cada 3 meses: Clnica Bioqumica Imagen (semestral)*

Enfermedad metastsica

Estatus quiescente: hallazgo casual/paciente recin diagnosticado o falta de evidencia de progresin a los 3-6 meses del diagnstico, valorado por TC/RM respecto al TC/RM basal. Se recomienda seguimiento cada 3-6 meses. *Imagen: fundamentalmente TC, no se recomienda en el seguimiento PET ni Octreoscan.

Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: glucagonoma

Diagnstico clnico Sndrome de las 4 D (Dermatosis + Diarrea + Depresin + Deep vein trombosis = trombosis venosa profunda) Eritema necroltico migratorio (80%) Prdida de peso (90%) Diabetes mellitus (75%) Trombosis venosa profunda y/o tromboembolismo pulmonar (50%) Queilitis-glositis (30%) Sntomas neuropsiquitricos (depresin, ataxia, demencia) Hipoalbuminemia, hipoaminoacidemia, hipocolesterolemia, anemia Diagnstico bioqumico Marcadores generales: CgA y polipptido pancretico Marcadores especficos: glucagn plasmtico basal (niveles > 1,5-150 3 valor normal) Cosecrecin (50%): VIP, gastrina, insulina, calcitonina y ACTH

Diagnstico por imagen Diagnstico patolgico Tratamiento mdico Seguimiento

V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 74) V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 74) Soporte nutricional, ASS y anticoagulante prolctico V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 75) V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 76)
TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes
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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

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Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: somatostatinoma

Diagnstico clnico Diabetes mellitus (75%) Diarrea-esteatorrea (60%) Colelitiasis (60%) Hipoclorhidria Disminucin de peso Dolor abdominal Anemia Diagnstico bioqumico Marcadores especficos: somatostatina > 160 pg/ml Cosecrecin: insulina, calcitonina, gastrina, VIP, ACTH, prostaglandinas, sustancia P, glucagn Test de provocacin con calcio y pentagastrina (en casos excepcionales)

Diagnstico por imagen Diagnstico patolgico Tratamiento mdico Seguimiento

V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 74) V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 74) Soporte nutricional, ASS y anticoagulante prolctico V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 75) V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 76)

Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: vipoma

Diagnstico clnico Sndrome de Verner-Morrison o clera pancretica (diarrea + hipopotasemia + hipocloremia) Diarrea cuantiosa que no cede con el ayuno Dolor abdominal (35-60%) Hipopotasemia (80-100%), hipomagnesemia, hipofosfatemia e hipercalcemia Hipo/aclorhidria (66%) Alcalosis metablica Diabetes mellitus (50%) Flushing (20%) Alteraciones cardiolgicas (secundarias a trastornos inicos) Insuficiencia renal Diagnstico bioqumico Marcadores generales: CgA y polipptido pancretico Marcadores especficos: VIP plasmtico en ayunas > 900 pg/ml (valor normal VIP: 75-190 pg/ml) Cosecrecin: neurotensina, metionina, histidina

Diagnstico por imagen Diagnstico patolgico Tratamiento mdico Seguimiento

V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 74) V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 74) Soporte nutricional, ASS y anticoagulante prolctico V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 75) V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 76)

TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes

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Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: gastrinoma

Caractersticas clnicas de sospecha del ZES (atribuibles a hipergastrinemia crnica)
Manifestacin clnica lceras ppticas mltiples o recidivantes (espontneas, por estrs o AINE) Reujo gastroesofgico grave Diarreas crnicas Mecanismo Hipersecrecin cida Frecuencia 90% (localizacin preferente en 1. porcin duodenal) 60% 60% Caractersticas clnicas y complicaciones Pirosis con mala respuesta a tratamientos convencionales y quirrgicos; sangrado digestivo; perforaciones Hipertroa de pliegues gstricos (Rx o brogastroscopia) Pirosis con mala respuesta a tratamientos convencionales y quirrgicos Esteatorrea con sndrome malabsortivo; diarrea secretora; mala respuesta a tratamientos convencionales; episodios de dolor abdominal agudo y perforaciones

Hipersecrecin cida Hipersecrecin cida Inactivacin de enzimas pancreticas y sales biliares Sobrecarga de agua y sodio en intestino delgado

Datos de sospecha de MEN-1: hipercalcemia, historia familiar de MEN-1, ulcus pptico, etc.

Algoritmo de diagnstico y localizacin del gastrinoma

Sospecha de gastrinoma Hipergastrinemia (> 1.000 pg/ml/473 pmol/l) S Lesiones ulcerosas No

Descartar causas ms habituales de hipergastrinemia (v. tabla de hipergastrinemia, pg. 12, cap. 1 Generalidades de los tumores neuroendocrinos) pHmetra gstrica con sonda positiva: pH < 2 o test secretina-gastrinaa Muy probable gastrinoma Localizacin
a

Secrecin de cido basal > 15 mEq/h (en pacientes no intervenidos) > 5 mEq/h (en gastrectomizados)

Casos seleccionados.

PAAF

TC helicoidal/entero-TC

Octreoscan Ecoendoscopia
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TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes

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Tratamiento del gastrinoma

Control de la hipersecrecin Tratamiento mdico: IBPa ASSb Ciruga Control del tumor Bioterapia/QT
V. cap. 8 Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional ASS: control hipergrastinemia y potencial efecto antiproliferativo IFNa QT convencional (estreptozotocina, doxorubicina, temozolamida Nuevos frmacos (antiangiognicos e inhibidores m-TOR)

Gastrinoma

Localizacin pancretica Localizacin duodenal

Si 1 cm Si < 1 cm

Reseccin quirrgicac Valorar reseccin endoscpica

Otras terapias ablativas M1 hepticas

V. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico Embolizacin/quimioembolizacin Ablacin por radiofrecuencia Crioablacin Trasplante heptico (casos muy seleccionados)

Diversas M1 Radionclidos

a IBP: a dosis 2-3 veces superiores a las habituales (p. ej., omeprazol 60-160 mg/da o pantoprazol 120-240 mg/da) indenidamente. b Anlogos de la somatostatina si el control sintomtico con IBP es insuciente (excepcional). c Reseccin quirrgica del gastrinoma espordico localizado con intencin curativa. La reseccin quirrgica del gastrinoma en el contexto de MEN-1 aunque est aparentemente localizado es controvertida por la naturaleza multifocal de la enfermedad. Se indicar reseccin quirrgica de la enfermedad metastsica con intencin paliativa/citorreductora (v. cap. 2, TNE en sndromes endocrinos familiares).

Factores pronsticos del gastrinoma

Desde que el control farmacolgico de la hipersecrecin cida ha reducido la morbimortalidad por sangrado digestivo y perforaciones, el pronstico del gastrinoma depende fundamentalmente de su grado de malignidad y de su extensin al diagnstico MEN-1 Sin M1 hepticas al diagnstico Gastrinemia normal o poco elevada (< 499 pg/ml o 236 pmol/l) Tumor pancretico 3 cm Localizacin primaria intestinal Mejor pronstico Espordico M1 hepticas al diagnstico Hipergastrinemia grave (> 1.000 pg/ml o 473 pmol/l) Tumor pancretico > 3 cm Localizacin primaria pancretica Peor pronstico

ZES. Prueba de la secretina-gastrina

Indicaciones: cualquier paciente con sospecha de ZES, con gastrina srica en ayunas < 1.000 pg/ml (473 pmol/l) Secretina: extractiva (Ferring o Secrelux) o recombinante humana (SecreFlo, de Repligen Corporation) Va de administracin: i.v. (diluida en 10 ml de cloruro sdico a 0,9%) administrado en bolus lento en 1 minuto Dosis de secretina: 2 U/kg de peso para secretina extractiva. 0,4 mg/kg de peso para secretina recombinante humana Tiempos: al menos 2 extracciones basales antes de la administracin de secretina, y luego extracciones a los 2, 5, 10, 15 y 20 minutos (opcionalmente se puede prolongar a 30-45 minutos, si bien el punto ms signicativo suele ser a los 10 minutos) Interpretacin: el incremento de la gastrina srica > 200 pg/ml (94,6 pmol/l) es muy sugestivo de ZES (sensibilidad 83%, especicidad 100%). El diagnstico de gastrinoma es muy improbable si el incremento es < 45 pmol/l (95,13 pg/ml)
TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes
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Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: insulinoma

Diagnstico clnico Diagnstico bioqumico Marcadores generales: CgA, polipptido pancretico Sntomas tpicos de neuroglucopenia: Trada de Whipple propuesta como definicin de la hipoglucemia: 1) niveles bajos Marcadores especficos: insulina, proinsulina Prueba de estimulacin con calcio, prueba del ayuno de glucosa en sangre; 2) sntomas de hipoglucemia simultneos a los niveles (v. pg. 94) bajos de glucosa en sangre; 3) alivio de los sntomas al corregir la hipoglucemia Dolor de cabeza Letargia Temblores Diplopia Visin borrosa Amnesia Menos frecuente: crisis epilpticas, coma o dficits neurolgicos permanentes Sntomas relacionados con la respuesta catecolaminrgica: Temblor Ansiedad Palpitaciones Nuseas Sudoracin Hambre Los episodios de hipoglucemia suceden tpicamente por la maana y pueden ser desencadenados por el ejercicio Aumento de peso secundario al efecto anabolizante de la insulina

Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: insulinoma

Algoritmo diagnstico y de tratamiento
Estudio de hipoglucemia (por hipoglucemia de ayuno y/o posprandial) Control de la hipersecrecin Estudio de localizacin Diazxido ASS Corticoides TC helicoidal Ecoendoscopia RM*; Octreoscan*

Sospecha de insulinoma

Diagnstico bioqumico

Enucleacin o reseccin segmentaria en la mayora de los pacientes Ciruga oncolgica si hay insulinoma maligno (10% de los casos)
Ciruga S

Ciruga

S Localizacin

Ciruga con estudio intraoperatorio (ECO, niveles de insulina) (si est indicado)

No

Cateterismo selectivo con perfusin de Ca++

No
* Casos seleccionados. En el contexto de MEN-1 vase tratamiento quirrgico en cap. 2 TNE en sndromes endocrinos familiares

TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes

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Insulinoma: test de ayuno

Glucosa Insulina Insulina/glucosa Pptido C Proinsulina -hidroxibutirato < 45 mg/dl > 3 U/ml > 0,3 > 0,6 ng/ml > 5 pmol/l < 2,7 mmol/l 1,4 nmol/l < 60 mg/ dl (3,3 mmol/l), a partir de ese nivel la frecuencia de las muestras ser cada 1-2 h. Las muestras se derivaran al laboratorio solamente si la glucemia es menor de 60 mg/dl (3,3 mmol/l) La finalizacin de la prueba ser cuando la glucemia sea < 45 mg/dl (2,5 mmol/l) y el paciente tenga sntomas y/o signos de hipoglucemia o si han transcurrido ms de 72 h desde el inicio del test y no han aparecido signos de hipoglucemia Si se considera interrumpir la prueba por hipoglucemia manifiesta y sntomas o signos de hipoglucemia, se administrar glucosa por va oral o i.v. si se requiriese (suero glucosado al 40% de 250 ml) La prueba se interrumpir segn la glucemia comprobada del laboratorio, no la estimada por la glucemia-capilar 0,2 nmol/l 2,5 nmol/l 18 pmol/l

Respuesta de la glucosa al glucagn > 25 mg/dl Se llevar a cabo cuando no se haya observado ningn episodio espontneo de hipoglucemia diagnstico de hiperinsulinismo endgeno La prueba se realizar con el paciente hospitalizado Iniciar el comienzo del ayuno como el tiempo de la ltima ingesta Suspender la medicacin no imprescindible y registrar las que se continen Permitir al paciente la ingesta de infusiones no calricas Durante el periodo de vigilia el paciente debe de estar activo Recoger muestras para: glucosa, insulina, pptido C, proinsulina y -hidroxibutirato cada 6 h hasta que la glucemia plasmtica sea

 Al finalizar la prueba se recogern muestras en sangre para glucosa, insulina, pptido C, proinsulina, -hidroxibutirato, y en sangre u orina hipoglucemiantes orales Se puede llevar a cabo la prueba con administracin de 1 mg de glucagon i.v. y la cuanticacin de la glucosa plasmtica a los 10, 20 y 30 minutos posteriores Los anticuerpos antiinsulina se deben medir, pero no necesariamente durante la hipoglucemia

La interrupcin del test antes de las 72 h no se basar nicamente en el valor de la glucemia, dado que muchos individuos sanos, especialmente mujeres y nios, tienen valores de glucemia bajos en casos de ayuno prolongado Por el contrario, el test puede interrumpirse antes, cuando la glucemia sea < 55 mg/dl (3,0 mmol/l) sin sntomas o signos si la trada de Whipple se ha documentado previamente de forma inequvoca

Test de ayuno. Interpretacin de la prueba

Es diagnstico de hiperinsulinismo endgeno: El hallazgo de sntomas y/o signos con glucemia < 45 mg/dl (2,5 mmol/l) junto con: Insulinemia: 3,0 U/ml (18 pmol/l) (segn ICMA) (o 6,0 U/ml (36 pmol/l) Pptido C: 0,6 ng/ml (0,2 nmol/l) Proinsulinemia: 5,0 pmol/l -hidroxibutirato: 2,7 mmol/l (opcional) Incremento de glucemia: 25 mg/dl (1,4 mmol/l) tras glucagn i.v. (si se lleva a cabo la prueba de glucagon al nalizar la prueba de ayuno) Si se documenta hiperinsulinemia endgena bien de ayuno o posprandial con: Screening para hipoglucemiantes orales negativos, y Anticuerpos antiinsulina negativos El diagnstico bioqumico es de certeza y se iniciarn las pruebas de localizacin del insulinoma

TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes

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Prueba de estimulacin arterial con calcio

Indicaciones: cuando los insulinomas no pueden ser detectados con las pruebas de imagen habituales existe la posibilidad de realizar una estimulacin selectiva con Ca2+ en cada una de las ramas arteriales que irrigan el pncreas, con tomas de muestras venosas para determinacin de insulina. El resultado permite identicar el segmento pancretico en el que se localiza el insulinoma Procedimiento: paciente en ayunas (mnimo 2 h; se deben realizar controles frecuentes de glucemia capilar, e infundir glucosa i.v. si hay hipoglucemia). Se requiere acceso arterial femoral para arteriografa selectiva pancretica, y catetetizacin de venas suprahepticas para obtencin de muestras. Se obtienen dos muestras basales; posteriormente se realiza secuencialmente el arteriograma de cada arteria que vasculariza el pncreas (heptica propia, gastroduodenal, esplnica distal y proximal y mesentrica superior), seguido de la administracin en cada una de calcio (bolus de 0,025 mEq/kg de gluconato clcico diluido en 5 ml de suero, con toma de muestras venosas a los 30, 60 y 120 segundos en vena supraheptica) El estudio se considera positivo si en alguna de las localizaciones existe un gradiente signicativo (x2) de concentracin de insulina respecto a las restantes Una respuesta positiva en varias localizaciones obliga a considerar la hiperplasia de clulas de los islotes pancreticos Una alternativa es la toma de las muestras venosas en circulacin portal, pero el acceso portal directo supone mayor riesgo de complicaciones

TNE de secrecin ectpica

Presentacin clnica
ACTHoma Sndrome de Cushing Suelen ser metastticos al inicio Mal pronstico Mala respuesta a tratamientos sistmicos GRFoma Acromegalia Otras localizaciones: pulmn, suprarrenal, intestinal Neurotensinoma Secrecin de neurotensina Diarrea Prdida de peso Diabetes mellitus

Diagnstico por imagen Diagnstico patolgico Tratamiento mdico Seguimiento

V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 74) V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 74) Soporte nutricional, ASS y anticoagulante prolctico V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 75) V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 76)

TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes

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TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes

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TNE intestinales

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 100

TNE DE DUODENO

Epidemiologa de los TNE duodenales

Constituyen el 3,8% de todos los tumores carcinoides (registro SEER) y el 1-3% de todos los tumores duodenales Suelen presentarse en la 6 dcada de la vida, con ligero predominio en el varn

Pronstico de los TNE duodenales

La supervivencia a 5 aos es: 80-85% en TNE duodenales bien diferenciados 72% en carcinomas bien diferenciados 90% en TNE duodenales asociados a ZES

Propuesta de clasicacin TNM de los TNE duodenales (ampolla, yeyuno, leon)

T: Tx: T0: T1: T2: T3: tumor primario el tumor primario no puede evaluarse no existen signos de tumor primario el tumor invade la lmina propia o la submucosa y es 1 cm el tumor invade la muscularis propia o su tamao es > 1 cm en el yeyuno-leon el tumor invade la subserosa; en la ampolla o duodeno el tumor invade el pncreas o el retroperitoneo T4: el tumor perfora la serosa; invade estructuras adyacentes N: ganglios linfticos regionales (v. detalles en cap. 1, Generalidades de los tumores neuroendocrinos) M: metstasis a distancia (v. detalles en cap. 1, Generalidades de los tumores neuroendocrinos)

Clasicacin OMS de los TNE duodenales (ampolla, yeyuno, leon)

TNE bien diferenciado grado I Comportamiento benigno No funcionante Ki-67 < 2 Connado a mucosa o submucosa < 1 cm Sin invasin vascular
a

TNE bien diferenciado grado II Comportamiento biolgico incierto Funcionante o no funcionante Ki-67 > 2 Connado a mucosa o submucosa > 1 cm o invasin vascular

Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado Bajo grado de malignidad Funcionante o no funcionante Ki-67 > 5 Con invasin de la muscularis propia y/o metastsico

Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado Alto grado de malignidad Normalmente no funcionante Ki-67 > 15

Incluyendo paraganglioma ganglioctico.

TNE intestinales 101

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 102

Presentacin clnica de los TNE duodenales

Asintomtico El 90% no se asocian a sndrome funcional, suelen diagnosticarse por: Efecto masa (tumor primario) Hallazgo casual: endoscopia del tracto digestivo superior (el 33%) Enfermedad locorregional Dolor Ictericia Nuseas/vmitos Sangrado Anemia Diarrea Obstruccin duodenal ZES (10%) Enfermedad metastsica Sndrome carcinoide (4%): suele aparecer en el contexto de metstasis hepticas

Localizacin de los TNE duodenales

Existen 5 tipos de TNE duodenales: gastrinoma, somatostatinoma, TNE duodenal no funcionante (contienen serotonina y/o calcitonina), paraganglioma y TNE pobremente diferenciado Ms del 90% asientan en la 1 y 2 porcin duodenales, y el 20%, en la regin periampular Generalmente son de pequeo tamao, ms del 75% < 2 cm y limitados a mucosa y submucosa Suelen ser lesiones nicas. Cuando son mltiples (9%) hay que sospechar la presencia de un MEN-1 Presentan afectacin ganglionar regional en un 40-60% La metstasis hepticas aparecen en menos del 10%

Diagnstico de los TNE duodenales

Diagnstico bioqumicoa CgA 5-HIAA urinario Serotonina plasmtica Gastrina Somatostatina GRF Cortisol
a

Diagnstico por imagenb En enfermedad locorregional EUS TC helicoidal y/o RM abdominal Octreoscan En enfermedad diseminada: Gammagrafa sea Valorar RM y PET MIBG

Diagnstico patolgicob Biopsia endoscpicac Biopsia ecoguiada de metstasis hepticas Diagnstico patolgico quirrgico

La determinacin de CgA en suero debe realizarse en todos los pacientes, ya que se encuentra elevada en el 56-100% de los pacientes. Otras determinaciones (gastrina, somatostatina, etc.) se deben realizar cuando hay sntomas sugestivos o si el tumor duodenal contiene estas hormonas en la determinacin inmunohistoqumica. b La endoscopia del tracto gastrointestinal superior con biopsia es el mtodo ms sensible para diagnosticar TNE duodenales, seguido por la EUS para la estadicacin locorregional. La TC helicoidal, la RM abdominal y la gammagrafa de receptores de somatostatina (Octreoscan) deben ser realizadas para valorar la extensin de la enfermedad. En los pacientes con enfermedad diseminada, especialmente aqullos con metstasis hepticas, debera valorarse la presencia de metstasis seas. En el caso de que Octreoscan resultase negativo para metstasis a ese nivel, si existe dolor localizado se recomienda TC/RM y, en caso de ausencia de dolor o dolor generalizado, gammagrafa sea. c En ausencia de diagnstico por va endoscpica, se puede valorar la ecoendoscopia. La MIBG es til en paragangliomas.

TNE intestinales 103

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 104

Tratamiento y seguimiento de los TNE duodenales

Duodeno Tratamiento T < 1 cm T 1-2 cm T > 2 cm y/o N+ Tumor ampular Reseccin endoscpica linfadenectoma segn grado de diferenciacin Reseccin transduodenal linfadenectoma segn grado de diferenciacin Duodenopancreatectoma o ampuloctoma Tratamiento locorregional M1 Tratamiento sistmico Tratamiento de soporte
Todos los TNE duodenales deberan ser resecados ante la ausencia de metstasis a distancia o contraindicacin quirrgica. En pacientes con metstasis hepticas, si el estado general lo permite se debe valorar la reseccin o terapia ablativa.

Seguimiento Endoscopia, ECO-TC y CgA (a los 6, 12 meses y, posteriormente, anual)

TC y CgA (cada 6-12 meses) V. cap. 8 Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional V. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico

TNE DE YEYUNO E LEON

Epidemiologa de los TNE yeyunales y de leon

Constituyen el 26% de todos los tumores carcinoides gastrointestinales (registro SEER) Aparecen con mayor frecuencia en la 6-7 dcada de la vida Con frecuencia son multicntricos (26-30%) Se asocian en un 15-29% a otras neoplasias malignas

Pronstico de los TNE yeyunales y de leon

Presentan un comportamiento ms agresivo que otros TNE (slo el 23% de los pacientes con reseccin curativa estn libres de enfermedad a los 25 aos) La afectacin ganglionar regional est presente en el 36-39% de pacientes al diagnstico y en la enfermedad a distancia en un 64% La supervivencia a 5 aos es: 65-75% en pacientes con tumores localizados 64-73% en pacientes con enfermedad regional 50% en pacientes con enfermedad diseminada Globalmente en todos los TNE de yeyuno e leon la supervivencia a 5 aos es del 60,5%. En series histricas, la presencia de sndrome carcinoide disminua la supervivencia a un 21%, pero este efecto se ha revertido desde la introduccin de los ASS

Clasicacin OMS y propuesta de clasicacin TNM de los TNE yeyunales y de leon

Estn incluidas en los TNE duodenales (v. pg. 100-101)

TNE intestinales 105

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 106

Presentacin clnica de los TNE de yeyuno e leon

Asintomtico Efecto masa (tumor primario) Hallazgo casual (endoscopia) Enfermedad locorregional Enfermedad metastsicaa Malestar abdominal Sndrome carcinoide (hasta un 18%) en pacien Obstruccin intestinal tes con metstasis hepticas leo paraltico Reaccin desmoplsica (puede conducir a una isquemia de intestino delgado o hidronefrosis)

Pueden ser tumores funcionantes o no funcionantes, siendo estos ltimos generalmente > 2 cm que invaden la muscularis propia y metastatizan en ganglios regionales e hgado.

Diagnstico de los TNE de yeyuno e leon

Diagnstico bioqumico CgA 5-HIAA urinario Diagnstico por imagena Tumor primario Colonoscopia /ileoscopia y/o Enteroscopia con doble baln y/o Cpsula endoscpica Entero-TC (si est disponible) Diagnstico patolgico Estudio de extensin Biopsia endoscpica TC helicoidal toracoabdominal y/o Biopsia ecoguiada de metstasis RM abdominal hepticas Octreoscan (si es negativo valorar PET) Diagnstico patolgico quirrgico Valorar RM sea o gammagrafa sea

Si Octreoscan es negativo se podra valorar realizar PET con 18F-DOPA-PET o 11C-5-HTP-PET. El PET con 68Ga-DOTATATE ha demostrado detectar un 30% ms de lesiones que el Octreoscan, pero no est disponible (en investigacin). En caso de detectar metstasis seas en Octreoscan, la RM sea estara indicada para medir el riesgo de fracturas; si Octreoscan es negativo se podra realizar gammagrafa sea. El ecocardiograma es obligatorio en pacientes con sndrome carcinoide para diagnosticar la presencia de enfermedad cardiaca.

Tratamiento y seguimiento de los TNE de yeyuno e leon

Yeyuno e leon Tratamiento T < 1 cm N0 T > 1 cm, N+ multicntricos leon terminal Reseccin segmentaria + linfadenectoma Reseccin intestinal amplia + linfadenectoma Hemicolectoma derecha Tratamiento locorregional M1 Tratamiento sistmico Tratamiento de soporte Seguimiento CgA, 5-HIAA y TC helicoidal (cada 6-12 meses y, posteriomente, anual) En tumores indiferenciados (G3) se realizar seguimiento cada 3-6 meses

V. cap. 8 Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional V. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico

Los TNE de yeyuno e leon se inician con frecuencia con obstruccin intestinal y/o metstasis hepticas. Suelen ser de pequeo tamao, mltiples y siempre malignos. La ciruga con intencin curativa (enfermedad localizada) consiste en la reseccin segmentaria con linfadenectomas. El tratamiento adyuvante no est indicado. En caso de metstasis se recomienda la reseccin del tumor primario, incluso cuando las M1 son irresecables, para prevenir problemas secundarios a reaccin desmoplsica. El objetivo de la ciruga paliativa es el control de sntomas, facilitar otras modalidades teraputicas y evitar complicaciones tardas (obstruccin intestinal o complicaciones isqumicas secundarias a reaccin desmoplsica). La reseccin paliativa del tumor primario puede incrementar la mediana de supervivencia de 69 a 130 meses Se debe valorar la colecistectoma prolctica en previsin de tratamiento con ASS.

TNE intestinales 107

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 108

TNE DE COLON

Epidemiologa de los TNE de colon

Son infrecuentes, constituyen el 7,84% de todos los tumores carcinoides El 30% son metastsicos al diagnstico El 40% se sitan en el ciego

Pronstico de los TNE de colon

Los TNE de colon tienen, junto a los gstricos, el peor pronstico global de todos los carcinoides del tracto gastrointestinal Factores pronsticos: Sexo: mejor pronstico en hombres Raza: mejor pronstico en hispanos que en caucsicos Edad: mejor pronstico en pacientes con edad < 65 aos Localizacin: mejor pronstico en sigma y unin rectosigmoidea; peor pronstico en exuras y colon transverso La supervivencia a 5 aos es: 76% en enfermedad localizada 71,6% en enfermedad regional 30% en enfermedad metastsica

Propuesta de clasicacin TNM de los TNE de colon (y recto)

tumor primario el tumor primario no puede evaluarse no existen signos de tumor primario el tumor invade la lmina propia o la submucosa o es 2 cm (T1a: < 1 cm, T1b: 1-2 cm) T2: el tumor invade la muscularis propia o tamao > 2 cm T: Tx: T0: T1: T3: el tumor invade la subserosa o los tejidos pericolorrectales T4: el tumor perfora la serosa; invade estructuras adycacentes N: ganglios linfticos regionales (v. detalles en cap. 1, Generalidades de los tumores neuroendocrinos) M: metstasis a distancia (v. detalles en cap. 1, Generalidades de los tumores neuroendocrinos)

Clasicacin OMS de los TNE del colona (y recto)b

TNE bien diferenciado grado I Comportamiento benigno No funcionante Ki-67 < 2 Connado a mucosa o submucosa 2 cm Sin invasin vascular
a

TNE bien diferenciado grado II Comportamiento biolgico incierto No funcionante Ki-67 > 2 Connado a mucosa o submucosa > 2 cm o invasin vascular

Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado Bajo grado de malignidad Funcionante o no funcionante Ki-67 > 5 Con invasin de la muscularis propia y/o metastsico

Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado Alto grado de malignidad Normalmente no funcionante Ki-67 > 15 Carcinoma de clulas pequeas

Los tumores carcinoides de colon suelen ser ms agresivos que los del resto del tracto digestivo. b Rasgos como un frente inltrativo, ulceracin o patrn en cinta sugieren un peor comportamiento en los carcinoides rectales, aunque el criterio ms importante es el tamao. Los carcinoides rectales frecuentemente no expresan CgA, aunque s sinaptosina. Tambin presentan expresin de vimentina, CEA y fosfatasa cida especca prosttica.

TNE intestinales 109

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 110

Presentacin clnica de los TNE de colon

Asintomtico Hallazgo casual (colonoscopia) Enfermedad locorregional Diarrea Malestar abdominal Hemorragia digestiva Sndrome constitucional Obstruccin intestinal Enfermedad metastsicaa Sndrome carcinoide

La incidencia de tumores funcionantes es muy baja.

Diagnstico de los TNE de colon

Diagnstico bioqumicoa CgA Diagnstico por imagenb Colonoscopia completa TC toracoabdominoplvico y/o RM abdominal Octreoscan Entero-TC (si est disponible) Diagnstico patolgicoc Biopsia de colon por tru-cut dirigida por ecoendoscopia Biopsia ecoguiada de metstasis hepticas Diagnstico quirrgico patolgico

El 5-HIAA suele ser negativo. b La colonoscopia debe ser completa para descartar multifocalidad y adenocarcinoma sincrnico.

Tratamiento de los TNE de colon

TNE de colon Tratamiento T < 1 cm (y sin factores de mal pronstico) T 1 cm Extirpacin completa va endoscpica Seguimiento CgA, 5-HIAA y TC helicoidal (cada 6-12 meses y posteriomente anual) En tumores indiferenciados (G3) se realizar seguimiento cada 3-6 meses

Tumor primario N0a

Colectoma + linfadenectoma regional Tratamiento locorregional

M1 (metstasis hepticas) Tratamiento sistmico

a

V. cap. 8 Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional V. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico

Tratamiento de forma similar al adenocarcinoma de colon. En pacientes con obstruccin intestinal, valorar la colocacin de endoprtesis.

TNE intestinales 111

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 112

Seguimiento de los TNE de colon

Tras ciruga radical de tumor localizado: T < 1 cm y N0: no precisa seguimiento (segn Gua ENETS)a T 1-2 cm y factores desfavorables (angioinvasin, infiltracin muscularis, histologa atpica) o si > 2cm o: A los 3 meses de la ciruga: analtica, marcadores sricos (CgA) y TC/RM
a

Posteriormente: Analtica y marcadores cada 6 meses del 1-3 ao y anualmente a partir del 4 TC anual El seguimiento se debe mantener durante 10 aos

Segn los autores de esta gua, en pacientes tratados con reseccin endoscpica, se recomienda realizar colonoscopia para inspeccin de la cicatriz, semestral durante los 2 primeros aos y anual hasta los 5 aos. Posteriormente se aconseja colonoscopia cada 3-5 aos como screening secundario en todos los pacientes con TNE intestinales. Debe hacerse un seguimiento anual si hay plipos.

TNE DE RECTO

Epidemiologa de los TNE de recto

El 27% de los TNE gastrointestinales se localizan en el recto El 1,8% de las neoplasias anorrectales son carcinoides Son ms frecuentes en la 5-6 dcadas de la vida, sin diferencias entre sexos Son metastticos al diagnstico 15% El 60% tiene un tamao < 1 cm

Pronstico de los TNE de recto

Los dos factores pronstico de ms relevancia son la invasin de la muscularis propia y el tamao Tamao < 1 cm 1-2 cm 2 cm Probabilidad de metstasis a distancia < 2% 10-15% 60-80% Supervivencia a 5 aos 100% 70-90% 40%

Clasicacin OMS y propuesta de clasicacin TNM de los TNE de recto

Estn incluidas en los TNE de colon (v. pg. 109).

Presentacin clnica de los TNE de recto

Asintomtico Hallazgo casual (colonoscopia)
a

Enfermedad locorregional
a

Enfermedad metastsica Sndrome carcinoide (muy raro)b

Rectorragia Alteracin del ritmo deposicional

Frecuentemente (18-40%) son hallazgos incidentales durante la realizacin de una colonoscopia de control o por otro motivo. b Habitualmente son tumores no productores de aminas y cuando las producen no presentan sndrome por metabolizacin heptica.

Diagnstico de los TNE de recto

Diagnstico bioqumicoa CgA 5-HIAA en orina
a

Diagnstico por imagenb

Diagnstico patolgico

Colonoscopia completa Fibrocolonoscopia con biopsia Ecoendoscopia y RM plvica Biopsia ecoguiada de metstasis hepticas Si > pT1 o > 1 cm: TC toracoabdominal y Octreoscan Diagnstico quirrgico patolgico

El 5-HIAA suele ser negativo, se realizar si hay sospecha de sndrome carcinoide. b La colonoscopia debe ser completa para descartar multifocalidad y adenocarcinoma sincrnico.

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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 114

Tratamiento de los TNE de recto

Tne de recto (extensin locorregional) < 1 cm, T1 Reseccin endoscpica 1-1,9 cm > T1 Invasin linfovascular Invasin perineural No Escisin transanal Tratamiento locorregional Tratamiento sistmico Tratamiento de soporte
Los carcinomas mal diferenciados se tratarn con ciruga radical y podra valorarse quimioterapia adyuvante.

2 cm S Reseccin anterior Amputacin abdominal perineal

Margen +

Enfermedad metastsica

V. cap. 8 Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional V. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico

Seguimiento de los TNE de recto

Seguimiento Tne de recto

< 1 cm Alta del pacientea (sin seguimiento oncolgico) Rectoscopia Cada 6 meses durante 2 aos Anual hasta los 5 aos

1 cm CgA Cada 6 meses durante 2 aos Anual hasta los 5 aos TC

Anual durante 3 aos

Los carcinomas mal diferenciados se tratarn con ciruga radical y podra valorarse quimioterapia adyuvante. a En pacientes tratados con reseccin endoscpica se recomienda realizar rectoscopias de control con carcter semestral durante los 2 primeros aos y, posteriormente, anual hasta los 5 aos; as como colonoscopias de screening el 2. ao, de forma similar al resto de TNE intestinales.

TNE intestinales 115

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 116

TNE DE APNDICE

Epidemiologa de los TNE de apndice

Son infrecuentes, constituyen el 0,5-1% de las neoplasias intestinales La incidencia es de 2-3 casos/milln habitantes/ao Ms frecuentemente en mujeres, sin diferencias raciales Los tumores malignos son ms frecuentes en caucsicos Representan el 0,3-0,9% de las muestras de estudio histopatolgico de las piezas operatorias por apendicitis aguda

Pronstico de los TNE de apndice

El tamao tumoral es el mejor predictor del pronstico < 2 cm (95% casos): improbable metstasis > 2 cm: hasta un tercio metstasicos al diagnstico sobre todo a ganglios regionales La localizacin no confiere relevancia en cuanto al pronstico La supervivencia a 5 aos es: 100%: estadio I (< 2 cm sin afectacin ganglionar ni a distancia) 100%: estadio II (< 2 cm con afectacin ganglionar o 2 cm pero < 3 cm sin afectacin ganglionar regional) 78%: estadio III ( 2 cm pero < 3 cm con afectacin ganglionar regional o 3 cm con o sin afectacin ganglionar) 32%: estadio IV (metstasis a distancia)

Propuesta de clasicacin TNM de los TNE de apndice

T: Tx: T0: T1: T2: T3: tumor primario el tumor primario no puede evaluarse no existen signos de tumor primario tumor 2 cm tumor > 2-4 cm; invade el ciego tumor > 4 cm; invade el leon T4: el tumor perfora el peritoneo; invade otros rganos y estructuras N: ganglios linfticos regionales (v. detalles en cap. 1, Generalidades de los tumores neuroendocrinos) M: metstasis a distancia (v. detalles en cap. 1, Generalidades de los tumores neuroendocrinos)

Clasicacin OMS de los TNE de apndice

TNE bien diferenciado grado I Comportamiento benigno No funcionante Ki-67 < 2 Pared del apndice y regin subserosa 2 cm Sin invasin vascular TNE bien diferenciado grado II Comportamiento biolgico incierto No funcionante Ki-67 > 2 Connado a submucosa > 2 cm Sin invasin vascular y/o metastsico Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado Bajo grado de malignidad Funcionante o no funcionante Ki-67 > 5 Con invasin del mesenterio Carcinoma de clulas globoides o adenocarcinoide (se realiza una consideracin aparte) Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado Alto grado de malignidad

Debe medirse el tumor en fresco, ya que la jacin en formol puede reducir el tamao de un carcinoide a casi un tercio del original.

TNE intestinales 117

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 118

Presentacin clnica de los TNE de apndice

Asintomticoa Hallazgo casual (apendicectoma) Enfermedad locorregional Sntomas de apendicitis aguda Plastrn apendicular Masa en fosa iliaca derecha Enfermedad metastsica Sndrome carcinoide (muy raro)

Por lo general son clnicamente silentes y se descubren de forma accidental durante una apendicectoma por sntomas de apendicitis aguda o en el curso de otras intervenciones quirrgicas, como histerectoma, colectoma o diagnstico laparoscpico..

Diagnstico de los TNE de apndice

Diagnstico bioqumicoa CgA 5-HIAA
a

Diagnstico por imagena TC abdominal o RM Octreoscan

Diagnstico patolgico Diagnstico quirrgico patolgico

El diagnstico suele ser accidental tras una apendicectoma. En general no es necesario realizar otras pruebas diagnsticas tras la ciruga, salvo que exista enfermedad intraabdominal o mesentrica, el tumor sea > 2 cm, la reseccin sea incompleta o haya sntomas de sndrome carcinoide. En ese caso se deben realizar las pruebas bioqumicas y de imagen indicadas.

Tratamiento de los TNE de apndice

TNE apendicular

Seguimiento de los TNE de apndice

T 2 cm y connado en apndice

2 cm Apendicectoma

> 2 cm

Alta del paciente (no requiere seguimiento)

T > 2 cm o reseccin incompleta

Histologa

Limitado a apndice

Invasin mesoapndice > 3 mm Invasin mrgenes o carcinoide clulas globoides Hemicolectoma derecha

3 meses posciruga: CgA 5-HIAA TC/RM Posteriormente: CgA 5-HIAA Cada 6 meses durantes 3 aos y sucesivos anualmente: Las pruebas de imagen segn consideraciones clnicas

TNE intestinales 119

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 120

Carcinoma de clulas globoides

Epidemiologa del carcinoma de clulas globoides
Es un tumor apendicular muy poco frecuente, pero que presenta caractersticas y comportamiento distinto al resto de tumores endocrinos apendiculares, aunque con un peor pronstico. Aparece sobre todo en la 5. dcada y con ms frecuencia en raza caucsica

Pronstico del carcinoma de clulas globoides

Las tasas de supervivencia a 5 aos se han establecido en el 55% si estn localizados, 21% en afectacin regional y 7% en caso de metstasis a distancia

Sntomas del carcinoma de clulas globoides

Se presenta como una apendicitis y suele estar localizado en el tercio medio del apndice y, en el momento del diagnstico, el 11% de los tumores presentan diseminacin a distancia, principalmente en ovario y peritoneo

Tratamiento del carcinoma de clulas globoides

El tratamiento quirrgico es similar a los tumores endocrinos de 2 cm. La hemicolectoma derecha es el estndar quirrgico y, en mujeres con tumores localmente avanzados, se debe completar el procedimieto con salpingoooforectoma bilateral. Los procedimientos para el tratamiento de las metstasis hepticas son los mismos que para el resto de TNE. A pesar de los escasos datos existentes en carcinoma de clulas globoides avanzadas se recomiendan los mismos esquemas de QT que en el adenocarcinoma colonorrectal

Seguimiento del carcinoma de clulas globoides

No diere del seguimiento aconsejado en el adenocarcinoma colorrectal. Deben incluirse pruebas de imagen cada 3, 6 meses y luego anualmente. No se recomienda seguimiento en estos tumores con CgA, siendo de mayor utilidad el CEA, CA-19-9, Ca-125. Respecto al ndice mittico Ki-67, no est demostrada su correlacin con el pronstico. En estos pacientes se recomienda un seguimiento preventivo para detectar posibles neoplasias gastrointestinales, dado que existe una alta probabilidad de coexistencia (7-48%)

TNE intestinales 121

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 122

BIbLIOgRAfA
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TNE intestinales 123

Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 126

Epidemiologa de los CEPD

Conceptualmente equivalen al carcinoma neuroendocrino de clulas pequeas Existe una variante de clula grande, sin que pueda considerarse una clasicacin histolgica Su frecuencia y caractersticas difieren segn la localizacin Esfago Constituyen el 53% de los CEPD y el 0,5-7,5% del total de tumores de esfago Son ms frecuentes en el tercio medio e inferior No presentan variante de clula grande Estmago Constituyen el 11% de los CEPD Se localizan ms frecuentemente en antro y fundus Intestino delgado Los ampulares constituyen el 6% de los CEPD; un 0,2% son extraampulares La mayora afectan a la ampolla de Vater No hay variante de clula grande Colorrectales Constituyen el 13% de los CEPD y el 7,3% del total de tumores colorrectales Son ms frecuentes en el colon ascendente Vescula-vas biliares Constituyen el 8,4% de los CEPD y el 0,5% del total de tumores de esta localizacin Pueden verse clulas grandes Pncreas Representa el 3,9% de los CEPD Muestran disposicin organoide No hay variante de clula grande Hgado Constituyen el 1,3% de los CEPD

Pronstico de los CEPD

Se consideran de peor pronstico que los TNE diferenciados. La supervivencia a 5 aos fue del 57% en un estudio con mayora de tumores indiferenciados. Otros autores recogen un 44% de supervivencia a 3 aos, que desciende al 22% a 5 aos Estas cifras corresponden a series de tumores resecables. Los casos irresecables o metastsicos se consideran incurables, con una supervivencia mediana de < 1 ao, y una supervivencia a 2 aos < 20% con QT paliativa

Caractersticas de los CEPD segn la clasicacin OMS

Equivalentes a carcinoma de clulas pequeas Son de alto grado de malignidad Producen invasin vascular Pueden presentar cualquier tamao, invadir tejido u rganos adyacentes Pueden ser metastsicos al diagnstico Grado 3 (estatus proliferativo): ki-67 > 15 e ndice mittico (10 HPF) > 15

Caractersticas clnicas y diagnsticas de los CEPD

Sospecha clnica Diagnstico bioqumicoa Sndromes hormonales (no suelen existir, si hay sntomas se proceder segn sospecha clnica)
a

Poco habitual la presencia de un cuadro clnico derivado de la secrecin hormonal La presentacin clnica vendr determinada por la localizacin del tumor primario Diagnstico por imagenb TC/RM PET Diagnstico patolgicoc Biopsia Diagnstico patolgico quirrgico

No suelen existir sndromes hormonales, por lo que la determinacin de CgA o 5-HIAA es de dudosa utilidad. b Se recomiendan la TC o RM. La PET es tambin una prueba til dada la elevada actividad metablica de estos tumores. Octreoscan no es una prueba de inters pues es frecuente que estos tumores no muestren captacin. c En el estudio histolgico es fundamental la tincin para ki-67 para establecer el grado de diferenciacin (ki-67 > 15). Presentan baja expresin a los clsicos marcadores granulares neuroendocrinos, como la CgA, aunque muestran una elevada expresin para marcadores vesiculares como la sinaptosina, considerada como el marcador ms able para identicar este tipo de tumores.

Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados 127

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 128

Algoritmo general de tratamiento de los CEPD

Enfermedad local: posible ciruga radical Realizada ciruga radical Con tratamiento adyuvante: QT/RT Sin tratamiento adyuvante Enfermedad localmente avanzada: imposible ciruga radical Con respuesta clnica Sin respuesta clnica Revaluar ciruga Empleada QT No empleada QT Imposible ciruga radical Fin de tratamiento

CEPD

Tratamiento local RT exclusiva QT/RT

Progresin a la 2. lnea Tratamiento de 2. lnea : QT 2 lnea Nuevos frmacos Radionclidos ASS

Enfermedad metastsica

Tratamiento de 1. linea QT

Progresin a la 1. linea

Tratamiento local en los CEPD. Indicaciones de la RT

Indicaciones RT adyuvante Reseccin incompleta (resto macroscpico) Mrgenes afectos microscpicamente Afectacin ganglionar Invasin de otros rganos o estructuras Tumores irresecables: tratamiento radicala Tratamiento neoadyuvante Dosis-campos Lecho tumoral + regiones ganglionares: 45 Gy Sobreimpresin en lecho: 50-55 Gy si el margen quirrgico est afecto; 60-65 Gy si el resto es macroscpico Tratamiento radical: Tumor + regiones ganglionares: 45-50 Gy Sobreimpresin tumor y adenopatas: 60-65 Gy Tratamiento neoadyuvante: Tumor + regiones ganglionares: 45-50 Gy Fraccionamiento no mayor de 300 cGy/sesin Dosis recomendada: 25 Gy en 10 fracciones

RT como tratamiento primordial

RTprolctica craneal

Se siguen las guas de profilaxis holocraneal del tumor microctico pulmonar En los CEPD se debe valorar en caso de respuesta completa o parcial mxima Menos toxicidad neurolgica si se realiza no concomitante con QT Dolor Obstruccin biliarb Disfagiab Metstasis cerebrales Hemorragia Sndrome de vena cava Compresin medular

RT como tratamiento paliativo

Dosis y fraccionamiento: depende de la localizacin, volumen y estado general del paciente: 400 cGy/5 sesiones 300 cGy/10 sesiones 500 cGy/4 sesiones 800 cGy/sesin nica

La concomitancia con QT se realizar con el esquema de 1. lnea (platino VP-16). b Considerar la utilizacin de braquiterapia endoluminal.

Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados 129

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 130

Tratamiento sistmico en los CEPD. Indicaciones de la QT

QT adyuvante No existen datos en la literatura cientfica que avalen de forma taxativa el uso de QT adyuvante Atendiendo a las guas publicadas ms recientemente de carcinoma microctico (nivel de evidencia 2C)1 puede valorarse tras una reseccin completa el empleo de QT con el esquema platino/etopsido, entre 4-6 ciclos1, 2 Enfermedad avanzada. Tratamiento en 2. lneab TNE pobremente diferenciado refractario/recidivado: Utilizar el esquema de QT citado en 1 lnea Si la respuesta es 6 meses: mantener esquema de QT Si la respuesta es < 6 meses: cambiar a esquemas en monoterapia o poliquimioterapia descritos en la tabla siguiente

Enfermedad avanzada. Tratamiento en 1. lneaa Cisplatino (CDDP): 100 mg/m i.v. 2 h da 1 o Carboplatino (CBDCA): AUC 5/ 6 da 1 + Etopsido (VP16) 100 mg/m 2 h das 1 a 3
a

Cada 21 das

La asociacin de etopsido y CDDP es considerada el tratamiento de referencia de los CEPD. Estudios recientes no han logrado superar este esquema con la adicin de un tercer frmaco. La mayora de pacientes presentarn un corto intervalo libre de progresin. El porcentaje de supervivencia a 2 aos es inferior al 20%. Puede sustituirse el cisplatino por carboplatino si se preere una menor toxicidad 3, 4. b La bibliografa acerca del tratamiento de 2 lnea es escasa. Se recomienda una aproximacin similar a la del carcinoma microctico pulmonar. La eleccin del esquema depender del usado en primera lnea, de la calidad y duracin de la respuesta y del estado general del paciente. En pacientes con estado general 1-2: tanto si no se ha utilizado nunca el esquema cisplatino/carboplatino + etopsido, como si fue elegido en primera lnea, puede repetirse si la respuesta fue buena y la duracin a 6 meses. Pueden elegirse otros esquemas con platino (oxaliplatino-capecitabina, cisplatino-CPT-11). Si hubo mala respuesta o fue de corta duracin, se recomienda utilizar otros esquemas: topotecan semanal o irinotecan + gemcitabina. La gemcitabina en monoterapia ha demostrado tasas de control de enfermedad en TNE del 65%, por lo que debe tenerse en cuenta en pacientes refractarios13. En pacientes con estado general 3-4 lo aconsejable es el tratamiento de soporte exclusivo.

Principales esquemas de QT utilizados en 2. lnea

Frmaco/dosis Topotecan 1,5 mg/m2 i.v. 3 5/21 das Topotecan 2,3 mg/m2 v.o. 3 5 das Topotecan 2,3 mg/m v.o. 3 5 das
2

Refractario/sensible

Tasa de Supervivencia respuestas mediana (meses) 24% 23% 7% 42% 16% 28% 6 7,5 6 5,6 3,2 NR

Toxicidad

Estudio (referencia) Von Pawel et al. (5) OBrien et al. (6)

107 Sensible 52 71 Sensible Sensible + refractario

51% neutropenia III, IV Von Pawel et al. (5)

Topotecan 4 mg/m /28 das

2

103 Sensible (n = 59) Refractario (n = 44) 29 Refractario

16,5% neutropenia III, IV

Shipley et al. (7) Sheperd et al. (8)

Ciclofosfamida 100 mg/m2 Adriamicina 50 mg/m2 Vincristina 2 mg/21 das Irinotecan 100 mg/m2/1,8 das Gemcitabina 1.000 mg/m2 das 1,8/21 das Paclitaxel 175 mg/m2 Carboplatino AUC 7/21 das Paclitaxel 175 mg/m2 1 da Gemcitabina 1.250 mg/m2 1,8/21 das Oxaliplatino 130 mg/m2 Capecitabina 1 g/m2/12 h 3 14/21 das

71 34 30 13

Sensible (n = 35) Refractario (n = 36) Refractario Sensible (n = 12) Refractario (n = 18) 1. lnea

29% 11% 74% 60% 40% 23%

7 3,5 7,7 NR 5 33% leucopenia 34% trombopenia

Rocha-Lima et al. (9) Groen et al. (10)

11% neutropenia III, IV Domine et al. (11) 7,5 % astenia 0,5% diarrea, III, IV Bajetta et al. (12)

Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados 131

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 132

BIbLIOgRAfA
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Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados 133

Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 136

ENFERMEDAD METASTSICA
Los TNE en su conjunto, cuando no se logra una ciruga radical permanente y con ello su curacin hecho que ocurre en un porcentaje pequeo de casos, tienen tendencia a extenderse a estructuras vecinas (ganglios linfticos) o a distancia, fundamentalmente, al hgado o pulmones, convirtindose en una enfermedad metastsica, rara vez curable. Las manifestaciones clnicas ms aparentes en esa situacin de enfermedad avanzada son la presencia, con o sin acompaamiento de molestias, de una masa tumoral o las manifestaciones propias de secreciones hormonales especcas (tumor funcionante) Los posibles tratamientos incluyen: 1. Ciruga. Pocas veces curativa, pero s capaz de provocar una reduccin de la masa tumoral recidivada o metastsica 2. Bioterapia con anlogos de somatostatina y/o IFN 3. Procedimientos fsicos, como la embolizacin, quimioembolizacin o radiofrecuencia 4. QT 5. Radionclidos 6. Nuevos frmacos

Diagnstico y tratamiento de la enfermedad metastsica en TNE

Diagnstico Metstasis hepticas Marcadores tumorales/bioqumicos TC triple fase RM Octreoscan Considerar laparoscopia Marcadores tumorales/bioqumicos RM Gammagrafa sea Octreoscan Tratamiento farmacolgico ASS IFN QT Considerar ensayo clnico ASS IFN QT Considerar ensayo clnico ASS IFN QT Considerar ensayo clnico Tratamiento mdico-quirrgico Excisin quirrgica Embolizacin de la arteria heptica Quimioembolizacin Radiofrecuencia Crioterapia Extirpacin RT

Metstasis seas

Metstasis pulmonares Marcadores tumorales/bioqumicos TC/RM Octreoscan

Vase detalles sobre el tratamiento sistmico en cap. 9.

Extirpacin

Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional 137

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 138

ENFERMEDAD METASTSICA. TRATAMIENTO LOCORREgIONAL

Algoritmo teraputico de los TNE bien diferenciados con metstasis hepticas

Enfermedad resecable y paciente operable Enfermedad metastsica heptica exclusiva TNE bien diferenciado con metstasis hepticas Enfermedad metastsica heptica + enfermedad extraheptica Enfermedad resecable y paciente no operable Resecabilidad y operabilidad Comit multidisciplinar Valoracin anestsica Enfermedad marginalmente resecable y paciente operable Valorar trasplante heptico (y ciruga primaria)* Enfermedad no resecable Sntomas locales o sistmicos por metstasis hepticas? S No Ciruga de tumor primario + ciruga heptica (v. algoritmo de ciruga) Tcnica ablativa Ciruga + tcnica ablativa Embolizacin, quimioembolizacin/ radioembolizacin o tratamiento sistmico Tcnica ablativa

> 10 M y/o M > 4 cm < 10 M y ninguna > 4 cm

Valorar terapias locales hepticas paliativas Tratamiento sistmico (v. cap. 9)

* Si cumple criterios de Miln.

Tcnicas ablativas 1. Ablacin por radiofrecuencia: la ms utilizada. La va de acceso puede ser por laparotoma, laparoscpica o percutnea. Consiste en la insercin de un electrodo en la metstasis heptica guiado ecogrcamente o por TC. En el electrodo se genera una corriente alterna de alta frecuencia (460 Hz) que produce elevadas temperaturas (60o) por vibracin inica. La muerte de las clulas tumorales se produce por coagulacin. 2. Ablacin por microondas: es la tcnica ms reciente. La sonda intrametastsica produce microondas de, aproximadamente, 45 W. Presenta la ventaja de su rapidez de accin y que la coagulacin tumoral puede ocurrir a lo largo de los vasos disminuyendo la posibilidad de recada. 3. Crioterapia: introduccin de una criosonda en la metstasis heptica que produce partculas de hielo intra y extracelulares que destruyen las clulas tumorales por deshidratacin. Presenta una elevada respuesta pero con alta morbilidad. 4. Enolizacin: inyeccin de alcohol de forma percutnea en la metstasis, guiada por ecografa. La muerte celular se produce por coagulacin y brosis/trombosis de los pequeos vasos. Especialmente til en TNE por su alta vascularizacin. Resultados tcnicas ablativas Mejora de sntomas secundarios a las metstasis hepticas: 90-95%1, 3 Control total de sntomas secundarios a las metstasis hepticas: 80%1 Mediana de duracin del control de sntomas: 10-11 meses1, 2 Supervivencia a 5 aos: 50-60%1. Morbilidad: 5-10%1-3. Mortalidad: < 0,5%1.

Ciruga de metstasis hepticas4

Objetivos Intencin curativa: reseccin quirrgica completa (R0). Indicada si es factible tanto en tumores funcionantes como no funcionantes Criterios mnimos requeridos para reseccin heptica con intencin curativa: a) enfermedad heptica resecable de tumor bien diferenciado b) ausencia de metstasis extraabdominales c) ausencia de carcinomatosis peritoneal difusa d) ausencia de insuciencia cardiaca derecha Intencin paliativa: reseccin quirrgica > 90% de la enfermedad metastsica (paliacin del sndrome hormonal en tumores funcionantes) Enfermedad metastsica limitada al hgado Estudios de imagen preoperatorios sugieren resecabilidad > 90% del tejido tumoral Tumor primario resecado o resecable Ausencia de comorbilidades que contraindiquen la ciruga (paciente operable)
Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional 139

Indicaciones

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 140

Criterios de resecabilidad de las metstasis hepticas de TNE bien diferenciados

Criterios de resecabilidad Criterios de irresecabilidad (absolutos) Tumor completamente extirpable Dos segmentos adyacentes con adecuado flujo portal y arterial, adecuado drenaje supraheptico y biliar Afectacin extensa del hgado: > 6 segmentos; < 30% volumen heptico residual 3 venas suprahepticas Adenopatas positivas del tronco celiaco (si no se pueden extirpar) Insuficiencia heptica: cirrosis grado B-C Child Afectacin de 2 venas suprahepticas Afectacin de la vena cava inferior Contacto con el pedculo portal contralateral Adenopatas positivas del tronco celiaco extirpables

Criterios de irresecabilidad (relativos)

Consideraciones especiales Colecistectoma: se recomienda su realizacin profilctica para prevencin de colelitiasis secundaria a un eventual tratamiento con ASS o de colecistitis secundaria a una eventual quimioembolizacin Tratamiento perioperatorio con ASS en tumores funcionantes para prevencin de crisis carcinoides Cardiopata carcinoide: control prequirrgico para reducir riesgo de hemorragia severa intraoperatoria secundaria a hipertensin venosa intraheptica por insuciencia cardiaca congestiva derecha Resultados Morbilidad: 10-44%; mortalidad: 2-10% Supervivencia global: 40-70% (5 aos); 25-40% (10 aos) Tasas de recurrencia tumoral: 80-85% (5 aos); 90-95% (10 aos) Control sintomtico del sndrome hormonal: > 90%

Algoritmo de ciruga de las metstasis hepticas de TNE bien diferenciados

Metstasis hepticas de TNE bien diferenciados Estadicacin: TC/RM y Octreoscan Reseccin del tumor primario Ausencia de enfermedad extraheptica

Metstasis unilobular o limitada Reseccin heptica Ciruga contraindicada Ablacin (RF) TACE

Metstasis bilobulares o complejas

Metstasis difusas Seleccionados ( < 1%) Trasplante heptico

Ciruga en 1 tiempo: 1. Reseccin heptica mayor RF

Ciruga en 2 tiempos: 1. Reseccin menor RF, LVPD, EVPD 2. Reseccin mayor secuencial

Ciruga contraindicada

TACE TAE

RF: radiofrecuencia; LVPD: ligadura de la vena porta derecha; EVPD: embolizacin de la vena porta derecha; TACE: quimioembolizacin arterial; TAE: embolizacin arterial.

Tratamiento no quirrgico: ASS QT Radionclidos

Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional 141

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 142

Criterios para el trasplante heptico en TNE bien diferenciados: criterios de Miln5

Metstasis irresecables de TNE bien diferenciado Drenaje por va portal Volumen de la metstasis < 50% volumen heptico total Enfermedad estable pretrasplante (6 meses) Ausencia de enfermedad extraheptica Edad < 55 aos

Embolizacin y quimioembolizacin de las metstasis hepticas de los TNE bien diferenciados

Fundamentos de la terapia intraarterial Tumor hipervascular con vascularizacin procedente de la arteria heptica La obstruccin arterial selectiva produce una necrosis isqumica del tumor (embolizacin arterial), a la que se aade el efecto local del quimioterpico (quimioembolizacin) Indicaciones Control de los sntomas Citorreduccin Contraindicaciones Relativa Trombosis portal: en los casos de flujo hepatpeto colateral es conveniente realizar el procedimiento en varios tiempos Obstruccin biliar: riesgo de necrosis biliar en los segmentos obstruidos Whipple Absoluta Encefalopata heptica Ictericia

Tcnica 1. A todos los pacientes se les administra sedacin, analgsicos y antibioterapia prolctica antes de la tcnica y en pacientes con tumores funcionantes tratamiento con ASS durante el procedimiento 2. Se debe realizar una angiografa visceral con el siguiente objetivo: Identicar el aporte arterial heptico: tronco celiaco y mesentrica superior Conrmar la permeabilidad de la vena porta Conocer posibles variantes anatmicas 3. Cateterismo selectivo: por la arteria de la que depende la irrigacin tumoral, con un catter de pequeo calibre entre 2,7- 4 Fr Complicaciones 1. Casi todos los pacientes experimentan alguna forma del sndrome de posembolizacin (ebre, nuseas, vmitos, dolor abdominal y elevacin de las transaminasas) que dura entre 24-72 horas 2. Se han descrito hipertensiones severas durante embolizaciones hepticas de tumores carcinoides hormonalmente activos6, infecciones con mayor riesgo de sepsis y abscesos hepticos en pacientes operados de ciruga biliar o anastomosis biliodigestiva, fallo heptico y sndrome hepatorrenal como complicaciones ms frecuentes 3. Colecistitis, arritmias, infarto de miocardio y hemorragia gastrointestinal son otras posibles complicaciones 4. Mortalidad entre 1-4,3%7 4. Embolizacin: bloqueo del ujo arterial heptico utilizando partculas como Espongostn, Ivaln o microesferas tipo Contour (Boston) o Embosphere (BioSphere) 5. Quimiembolizacin: se pueden utilizar agentes quimioterpicos como 5-FU, adriamicina, estreptozotocina (bajo anestesia general), mezclados con sustancia oleosa tipo lipiodol Es recomendable tratar slo un lbulo de inicio y realizar a las 46 semanas el tratamiento del lbulo contralateral 6. Cuidados posprocedimiento: pauta de antibiticos, antiemticos y analgsicos como tratamiento sintomtico del sndrome posembolizacin

Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional 143

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 144

Resultados La probabilidad de supervivencia global a los 5 aos es, aproximadamente, del 29% Los resultados medios tras la embolizacin y quimioembolizacin son de 1,5 aos de mediana de supervivencia libre de progresin y de 3,5 aos de mediadores de supervivencia7 La respuesta clnica en pacientes con sntomas causados por sndrome hormonal es del 78-80%8, 9 La quimioembolizacin sin estar asociada a mayor grado de toxicidad puede ser un ecaz tratamiento alternativo a la embolizacin en los tumores carcinoides10 Los pacientes con tumores de clulas de los islotes pancreticos, que son tratados con quimioembolizacin tienen mayor supervivencia y mejor respuesta que los tratados slo con embolizacin11 En la actualidad, las partculas como DC Bead (Terumo) o HepaSphere (BioSphere) cargadas con adriamicina presentan las siguientes ventajas: a) liberacin sostenida del agente quimioterpico; b) mayor contacto del frmaco con el tumor, y c) disminucin de los niveles plasmticos Estos factores estn produciendo una mejor respuesta que la terapia convencional y puede ser una futura alternativa en el tratamiento intraarterial en metstasis hepticas de los TNE

Radioembolizacin (con microesferas de radiacin interna selectiva) de metstasis hepticas de TNE bien diferenciados
Indicaciones Mtastasis hepticas de TNE irresecables que presenten enfermedad heptica dominante y con expectativa de vida de al menos 3 meses Contraindicaciones 1. Gammagrafa con 99mTc-macroagregados de albmina pretratamiento que demuestre la exposicin potencial > 30 Gy del pulmn o el tracto gastrointestinal, y que no pueda corregirse mediante tcnicas de cateterismo o embolizacin 2. Muy limitada reserva heptica por la presencia de demasiada enfermedad heptica 3. Niveles irreversibles de bilirrubina total > 2 mg/dl 4. Flujo en la vena porta comprometido 5. Radioterapia heptica previa

Tcnica Su realizacin requiere necesariamente un equipo multidisciplinar de personal con experiencia perteneciente a varias especialidades (radilogo intervencionista, radioterapeuta, mdico nuclear, fsico mdico, hepatlogo, onclogo, etc.) 1. Estudios previos a la terapia TC de triple fase con contraste o RM con gadolinio: para valorar extensin tumoral heptica, permeabilidad de la vena porta, enfermedad extraheptica Bioqumica sangunea y marcadores tumorales Gammagrafa con 99mTc-macroagregados de albmina Evaluacin angiogrfica heptica: incluye aorta abdominal, tracto mesentrico superior, tronco celiaco y arteria heptica principal y ramas La arteria gastroduodenal, la arteria gstrica derecha y las ramas pancreatoduodenales deben ser ligadas o embolizadas antes de la inyeccin de la dosis 2. Tcnica de la terapia RADIOFrMACO Y DOsIs 90 Y: Emisor puro de alta energa Vida media de 64 horas Capacidad de penetracin de 2,5-11 mm
90

Y- microesferas: Microesferas (35 m de dimetro). Existen dos tipos comercializados: SIR-spheres (Sirtex Medical, Sydney Cove, Australia). Son esferas de resina de 50 Bq por esfera. La dosis estndar es de 40-60 millones de microesferas. La dosis exacta se estima segn el mtodo de clculo del rea de la supercie corporal Therasphere (MDS Nordion, Ottawa, Ontario, Canada). Son esferas de cristal. 2.500 Bq por esfera. La dosis media es de 1-2 millones de microesferas. Se recomienda el procedimiento indicado por la casa comercial PrOCEDIMIENTO DE ADMINIsTrACIN Informacin al paciente del procedimiento y consentimiento informado Sedacin ligera con analgesia i.v. antes de la terapia Inyeccin directa (15 minutos) de la dosis diluida en 50 ml de agua destilada por cateterizacin femoral Posteriormente el paciente vuelve a su habitacin y permanece ingresado en el hospital 24-48 horas Puede realizarse un tratamiento del hgado completo, de un solo lbulo o separadamente de cada lbulo heptico
(Contina)

Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional 145

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 146

(Continuacin)

Tcnica En tratamiento secuencial se recomiendan 30-45 das de intervalo En retratamiento (siempre que la primera dosis haya demostrado su ecacia), esperar 90 das de intervalo POsIBLEs COMpLICACIONEs DEL TrATAMIENTO Efectos secundarios agudos (dentro de 30 das): Constitucionales (letargia, fiebre y anorexia) Resultado del tratamiento Basados en el estudio con mayor nmero de pacientes de TNE12: Respuesta parcial: 60,5% Enfermedad estable: 22,7% Respuesta completa: 2,7% Progresin de la enfermedad: 4,9% La media de supervivencia es 22-70 meses, segn los artculos (la variabilidad de supervivencia en los diferentes estudios depende fundamentalmente de los criterios seguidos en la seleccin de los pacientes) Gastrointestinales (dolor agudo local, nuseas, vmitos, lcera pptica, sangrado de la lcera pptica, alteraciones bioqumicas hepticas) Efectos secundarios tardos (despus de 30 das): Hepatitis radioinducida (fibrosis/cirrosis, ascitis, varices y elevacin permanente de las pruebas de funcin heptica) Neumonitis radioinducida

BIbLIOgRAfA
1. Hodul PJ, Strosberg JR, Kvols LK. Aggressive surgical resection in the management of pancreatic neuroendocrine tumors: when is it indicated? Cancer Control. 2008;15(4):314-21. 2. Wright BE, Lee CC, Bilchik AJ. Hepatic cytoreductive surgery for neuroendocrine cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2007;16(3):627-37, ix-x. 3. Niederhuber JE, Fojo T. Treatment of metastatic disease in patients with neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am. 2006;15(3):511-33, viii. 4. Que FG, Sarmiento JM, Nagorney DM. Hepatic surgery for metastatic gastrointestinal neuroendocrine tumors. Adv Exp Med Biol. 2006;574:43-56. 5. Mazzaferro V, Pulvirenti A, Coppa J. Neuroendocrine tumors metastatic to the liver: how to select patients for liver transplantation? J Hepatol. 2007;47(4): 460-6. 6. Strosberg JR, Choi J, Cantor AB, Kvols LK. Selective hepatic artery embolization for treatment of patients with metastatic carcinoid and pancreatic endocrine tumors. Cancer Control. 2006;131(1):72-8. 7. Ho AS, Picus J, Darcy MD, Tan B, Gould JE, Pilgram TK, Brown DB. Longterm outcome after chemoembolization and embolization of hepatic metastatic lesions from neuroendocrine tumors. AJR Am J Roentgenol. 2007;188(5): 1201-7. 8. Gupta S, Yao JC, Ahrar K, Wallace MJ, Morello FA, Madoff DC, et al. Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patient with metastatic neuroendocrine tumors. Cancer J. 2003;9(4):261-7. 9. Eriksson BK, Larsson EG, Skogseid BM, Lfberg AM, Lrelius LE, Oberg KE. Liver embolizations of patient with malignant neuroendocrine gastrointestinal tumors. Cancer. 1998;83(11):2293-301. 10. Ruutiainen AT, Soulen MC, Tuite CM, Clark TW, Mondschein JI, Stavropoulos SW, Trerotola SO. Chemoembolization and e of neuroendocrine tumors metastatic to the liver. J Vasc Interv Radiol 2007;18(7):847-55. 11. Gupta S, Johnson MM, Murthy R, Ahrar K, Wallace MJ, Madoff DC, et al. Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patient with metastatic neuroendocrine tumors: variables affecting response rates and survival. Cancer. 2005;104(8):1590-602. 12. Kennedy AS, Dezarn WA, McNeillie P, Coldwell D, Nutting C, Carter D, et al. Radioembolization for unresectable neuroendocrine hepatic metastases using resin 90Y-microspheres: early results in 148 patients. Am J Clin Oncol. 2008;31(3): 271-9.

Bibliografa recomendada

Kennedy A, Nag S, Salem R, Murthy R, McEwan AJ, Nutting C, et al. Recommendations for radioembolization of hepatic malignancies using yttrium-90 microsphere brachytherapy: a consensus panel report from the radioembolization brachytherapy oncology consortium. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;68(1):13-23. Kennedy AS, McNeillie P, Dezarn WA, Nutting C, Sangro B, Wertman D, et al. Treatment parameters and outcome in 680 treatments of internal radiation with

Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional 147

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 148

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Rhee TK, Lewandowski RJ, Liu DM, Mulcahy MF, Takahashi G, Hansen PD, et al. 90Y Radioembolization for metastatic neuroendocrine liver tumors: preliminary results from a multi-institutional experience. Ann Surg. 2008;247(6):1029-35. Stubbs RS, Cannan RJ, Mitchell AW. Selective internal radiation therapy (SIRT) with 90Yttrium microspheres for extensive colorectal liver metastases. Hepatogastroenterology. 2001;48(38):333-7.

Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 150

TRATAMIENTO CON ASS

Indicaciones aceptadas para el uso de ASS en los TNE

Sntomas clnicos derivados de la hipersecrecin hormonal Uso perioperatorio (evitar crisis derivadas de la liberacin hormonal brusca durante el acto quirrgico) En la enfermedad metastsica progresiva (incluso sin sndrome clnico asociado)43

Recomendaciones en el tratamiento de los TNE con ASS

Con lanretida autogel Pueden utilizarse dosis de 60, 90 o 120 mg/28 das La dosis inicial recomendada es de 90 o 120 mg/28 das Dosis de inicio Dada la farmacocintica de lanretida autogel, no se requiere la administracin de ASS de accin inmediata (dosicacin) Con octretida LAR Iniciar el tratamiento con 20 mg de octretida LAR a intervalos de 4 semanas, simultneamente iniciar el tratamiento con octretida subcutnea durante 2 semanas tras la primera inyeccin de octretida LAR En ambos casos, la dosis e intervalo de administracin se ajustarn de acuerdo con la mejora, control de sntomas observados En casos de exacerbaciones agudas se puede utilizar como rescate octretida subcutnea a dosis de hasta 1.000 g/da En caso de aparecer un fenmeno de taquifilaxia (tolerancia), en ocasiones puede solventarse con un incremento de dosis1, 2 Los pacientes que no respondan a un anlogo, o presenten efectos adversos ante ste, podran beneficiarse del cambio de un anlogo por otro1, 3

Seguimiento

Vase prolaxis de la crisis carcionide con ASS en pg. 148

Tratamiento con ASS en TNE: descripcin de anlogos disponibles (caractersticas y dosis)

Frmaco Nombre comercial Forma farmacutica Va de administracin Presentacin Octretida (subcutnea) Sandostatin Solucin inyectable Subcutnea Vial 5 ml (1 mg) Ampolla 1 ml (0,05 mg) Ampolla 1 ml (0,1 mg) 0,05-0,1 mg-3 veces/dac A los 30 min Requiere cargar la jeringa para inyeccin Mnimo 1 ml S
b

Octretida (LAR) Sandostatin LAR Polvo y disolvente (suspensin inyectable) Intramuscular Octretida 10 mg Octretida 20 mg Octretida 30 mg Cada 28 das Cmx1: 1 h Cmx2: aprox. da 14 Requiere reconstitucin 2 ml No

Lanretida autogel Somatulina autogel Solucin inyectable (jeringa precargada) Subcutnea profunda Lanretida 60 mg Lanretida 90 mg Lanretida 120 mg Cada 28 das Dentro 24 h posinyeccin Jeringa precargada lista para usar 0,5 ml S

Lanretidaa Somatulina 30 mg Polvo y disolvente (suspensin inyectable) Intramuscular Lanretida 30 mg

Posologab Cmx plasmtica tras la inyeccin Tcnica de inyeccin Volumen inyectado Autoinyeccin
a

Cada 7-14 das Cmx1: 1,4 h Cmx2: 1,8 das Requiere reconstitucin 2 ml No

Presentacin en desuso desde la aparicin del lanretida autogel. Se indica la periodicidad habitual, pero las dosis a emplear debern individualizarse segn respuesta. c No sobrepasar 1,5 mg/da.

Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico 151

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 152

Tasas de respuestas descritas para los ASS

Sintomticaa 75% 40-70% Bioqumicab Radiolgicac Respuesta parcial: 0-5% Estabilizacin: 50% Progresin: 40%

Se consideran factores predictores de buena respuesta: Localizacin intestinal del tumor primario Ausencia de metstasis extrahepticas Valor bajo del Ki-67 Tipo de tumor (respuesta sintomtica y biolgica en: mayora de los tumores carcinoides, vipomas y glucagonomas. Eficacia mucho menor en insulinomas y gastrinomas) 4-7.
a

Respuesta sintomtica: mejora de sntomas relacionados con la hipersecrecin hormonal y, consecuentemente, de la calidad de vida. b Respuesta bioqumica: descenso 50% de los marcadores tumorales (implica reduccin en la sntesis y liberacin de marcadores, no necesariamente reduccin tumoral). c Respuesta radiolgica: segn criterios RECIST.

Efectos secundarios del tratamiento con ASS

Sntomas abdominales en aproximadamente 1/3 de los pacientes (nuseas, dolor, diarrea con esteatorrea, atulencia) Dolor o eritema en el punto de inyeccin Hiperglucemia o hipoglucemia leve Clculos biliares tras uso prolongado

TRATAMIENTO CON IFN

Recomendaciones en el tratamiento de los TNE con IFN

La dosis de IFNa recombinante es de 3-9 MUI/da, administrada de forma subcutnea, diaria o semanal, 3 veces a la semana, con una mediana de 5 MUI Debe ser titulada de acuerdo con: edad, sexo y peso del paciente Administracin El recuento de leucocitos puede ser usado tambin para valorar la dosis de IFN, marcando como objetivo un recuento de leucoy posologa citos < 3 3 109/l, sin que este abordaje incremente el riesgo de infeccin8 Las preparaciones de IFN de larga actividad (IFN pegilado), con una administracin semanal, mejoran el cumplimiento y la tolerabilidad, sin embargo, a da de hoy queda por denir el esquema y la efectividad del mismo9.

Tasas de respuesta media descritas para IFN

Sintomtica 40-70% 44-50% Bioqumica Radiolgica Respuesta parcial: 11% Estabilizacin: 35% Progresin: 15-20%

La duracin media de la respuesta es de 32 meses. No hay una clara relacin entre dosis y respuesta, como lo sugiere la ausencia de mejora de la respuesta con altas dosis de IFN10.

Efectos secundarios del tratamiento con IFN

Fiebre Nuseas Fatiga crnica Depresin Astenia Anorexia Sndrome gripal Alopecia (30%) Afectacin tiroidea (50%) Toxicidad heptica y leucopenia

Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico 153

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 154

IFN en combinaciones con otros tratamientos

IFN + ASS Estudios en modelos in vivo han demostrado mayor efecto antiproliferativo Algunos estudios no aleatorizados apuntan a un efecto aditivo para la combinacin, sin confirmacin: a) no existe suciente evidencia para utilizar esta combinacin como tratamiento de primera lnea, sin embargo, b) s existen algunas evidencias para su uso secuencial tras la progresin a uno de ellos 15-17 Reduce la carga metastsica del tumor y parece tener una respuesta aditiva9, 11 Se sugiere un posible aumento de la supervivencia, pero son necesarios estudios aleatorizados con tamao muestral signicativo Estreptozotocina C, doxorubicina y 5-FU: no proporcionan un beneficio frente a la monoterapia sola. Adems, la combinacin, por ejemplo, con 5-FU, reduce la tolerabilidad del paciente al IFN12-14 IFN + MIBG no marcada seguida de MIGB marcada: dicha combinacin no ha mostrado beneficio

IFN + embolizacin de la arteria heptica

IFNa + QT

IFN + MIBG I131

TRATAMIENTO CON QT

Indicaciones y limitaciones de uso en el tratamiento de los TNE con QT

Indicaciones Limitaciones de uso de la QT ndice Ki-67 > 10 Gran masa tumoral o progresin Mejor respuesta en TNE pancreticos Escasa eficacia demostrada frente a toxicidad asociada No existe un esquema de QT estndar Gran parte de los estudios son series retrospectivas con criterios de inclusin no bien controlados, grupos heterogneos, etc.

Estudios de QT en TNE metastsicos pancreticos

Rgimen Estudios prospectivos Clorozotocina Fluorouracilo + estreptozotocina Doxorubicina + estreptozotocina Dacarbacina Temozolamida + talidomida 33 33 36 50 11 30a 45a 69
a

N. de pacientes

% de respuesta

Mediana de supervivencia global (meses) 18,0 16,8 26,4 19,3 NR

Autor, ao Moertel, 1992 (18)

34 45

Ramanathan, 2001 (19) Kulke, 2006 (20)

(Contina)

Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico 155

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 156

(Continuacin)

Rgimen Estudios retrospectivos Doxorubicina + estreptozotocina Doxorubicina + estreptozotocina Estreptozotocina + doxorubicina + uorouracilo

N de pacientes 16 16 84
b

% de respuesta 6 6 39

Mediana de supervivencia global (meses) NR 20,2 37

Autor, ao Cheng, 1999 (21) McCollum, 2004 (22) Kouvaraki, 2004 (23)

NR: no reportados. a Combinado el ndice de respuesta bioqumica y radiolgica. b Incluidos pacientes con enfermedad localmente avanzada.

Estudios aleatorizados en TNE metastsicos no pancreticos

Rgimen Estreptozotocina + ciclofosfamida frente a estreptozotocina + uorouracilo Doxorubicina frente a estreptozotocina + uorouracilo Doxorubicina + uorouracilo frente a estreptozotocina + uorouracilo
a

N de pacientes 47 42 81 80 88 88

% de respuesta 26
a

Mediana de supervivencia global (meses) 12,5 11,2 11,1 14,9 15,7 23,4 (p = 0,03)

Autor, ao Moertel, 1979 (24)

33a 21 22 16 16

Engstrom, 1984 (25)

Sun, 2005 (26)

El porcentaje de respuesta incluye la respuesta radiolgica y la disminucin de los valores de 5-HIAA en orina.

TRATAMIENTO CON RADIONCLIDOS

123

Gammagrafa pretratamiento -I MIBG carcinoides y 111-In octretida todos TNEGEP

123-

I-MIBG (+) y 111 -In-ASS ()

123-

I-MIBG () y 111In-ASS (+)

123-

I-MIBG (+) y 111In-ASS (+)

123-

I-MIBG () Y 111In-ASS ()

Tratamiento con 131I-MIBG

Tratamiento con 90 177 Y- Lu-ASSa

Tratamiento con el de mayor intensidad de captacin

No candidato a tratamiento con radionclidos

Tratamiento en fase de ensayo (I-II), no aprobado como radiofrmaco. Existe un proyecto de ensayo multicntrico en Espaa.

Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico 157

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 158

Tratamiento con 121I-MIBG

Criterios de inclusin para terapia 131I-MIBG
Tratamiento de eleccin para pacientes con feocromocitomas/pangangliomas metatsicos Paciente con tumor carcinoide metastsico, en progresin, no susceptible de tratamiento quirrgico curativo Contraindicaciones: Absolutas: Gestacin o lactancia Expectativa de vida < 6 meses Insuciencia renal Relativas: Inaceptable riesgo mdico para aislamiento Incontinencia urinaria no manejable Rpido deterioro de la funcin renal, ltrado glomerular menor 30 ml/min Toxicidad hematolgica y renal por tratamientos previos Mielosupresin: leucocitos menor de 3 3 109/l, plaquetas < 100 3 109/l En caso de leucocitos y plaquetas bajos, invasin masiva de mdula sea y/o deterioro de la funcin renal, debe reducirse la actividad a administrar y realizarse un seguimiento estrecho para anticiparse a la toxicidad

Preparacin del paciente para tratamiento con 131I-MIBG

Bloquear la captacin de yodo libre por el tiroides: Yoduro de potasio 130 mg/da o solucin lugol 1% 40 gotas/da desde 72 h antes hasta 15 das despus de administrar el tratamiento Evitar medicacin que interfiere la captacin de MIBG: Antidepresivos tricclicos, reserpina, efredina, simpaticomimticos Consentimiento informado y firmado: Explicacin del procedimiento, efectos secundarios y medidas de radioproteccin Necesidad de administracin en habitaciones plomadas y adecuadas con medidas de radioproteccin dependientes de medicina nuclear Control estricto de la tensin arterial

Criterios de inclusin para terapia con 90Y-177Lu-ASS (tratamiento en ensayo clnico I-II)
Paciente con TNEGEP diseminado, en progresin, no susceptible de tratamiento quirrgico curativo: Estado del paciente, Karnofsky > 50 o bien ECOG (OMS) > 2 Los pacientes presentarn una expectativa de vida superior a 6 meses Parmetros hematolgicos y bioqumicos estables que muestren: a. Hemograma: Hb > 95-100 g/l , leucocitos > 2,5-3 3109, plaquetas > 100.000 3 109 b. Funcin renal: Urea < 10 mmol/l Creatinina < 1,5 veces el nivel mximo del rango de referencia de la normalidad, los pacientes que no superen este lmite pero que presenten alteracin de la funcin (pacientes monorrenos, p. ej.) sern evaluados de manera individual Tasa de ltracin glomerular > 40 ml/min c. Funcin heptica: Pacientes sin evidencia de metstasis hepticas conocidas, transaminasas < 2 veces el nivel mximo del rango de referencia de la normalidad Pacientes con metstasis hepticas conocidas, transaminasas < 5 veces el nivel superior del rango de referencia de la normalidad

Criterios de exclusin
Pacientes menores de 18 aos Pacientes en periodo de gestacin o lactancia Pacientes que hayan recibido quimioterapia las 6 semanas previas al inicio del tratamiento

Preparacin del paciente

Consentimiento informado y firmado Requiere ingreso en habitacin a cargo del servicio de medicina nuclear (no necesariamente plomada) En pacientes en tratamiento con ASS, se suspender la administracin 2 semanas antes en caso de terapias de accin prolongada (depot) y al menos 24 h en los anlogos de accin corta, antes del inicio del tratamiento

Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico 159

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 160

Algoritmos de tratamiento sistmico en TNE metastsicos bien diferenciados

TNE pulmn estadio IV TNE timo estadio IV

TNE tpico y atpico

Carcinoma neuroendocrino clulas grandes y carcinoma microctico V. cap 7, Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados y guas especcas de pulmn

1. lneaa: ASS QT platino-etopsido RT IFN Nuevos frmacos

Casustica muy baja y pocos estudios publicados Espectro anatomopatolgico similar a TNE pulmn TNE tpico/atpico/microctico Asociados frecuentemente a endocrinopatas Curso muy agresivo. Baja supervivencia

a La abstencin teraputica es una opcin para pacientes asintomticos en los que no se evidencie una progresin de enfermedad clnica o radiolgica. Los ASS son una opcin para los carcinoides tpicos/atpicos. b IFN slo, en combinacin o secuencial con ASS es una opcin en pacientes no candidatos a QT o en progresin a tratamientos previos.

1. lnea: QT platino-etopsido ASS es una opcin para los tpicos/atpicos

Las opciones de tratamiento que se enumeran deben ir asociadas a maniobras de tratamiento locorregional siempre que stas sean posibles (v. cap. 8, Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional. (Contina)

(Continuacin)

TNE gastrointestinales estadio IV

TNEP estadio IV

TNE bien diferenciado TNE bien diferenciado TNE pobremente diferenciado 1. lneaa: ASS o QT (estreptozocina, adriamicina, 5-FU) o IFN o sunitinibc 2. lneab: ASS o QT o IFN o sunitinibc + valorar nuevos frmacos 3. lnead: valorar radiofrmacos

TNE pobremente diferenciado V. cap. 7, Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados

1. lneaa: ASS 2. lnea: ASS IFN o valorar radiofrmacos 3. lnea: QT o nuevos frmacos

V. cap. 7, Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados

a La abstencin teraputica es una opcin para pacientes asintomticos en los que no se evidencie una progresin de enfermedad clnica o radiolgica.

a La abstencin teraputica es una opcin para pacientes asintomticos en los que no se evidencie una progresin de enfermedad clnica o radiolgica. En los gastrinomas, los IBP son ms ecaces que los ASS en el control sintomtico. b En funcin de la opcin que fracase en 1 lnea, valorar la utilizacin de nuevos frmacos. Estreptozocina y adriamicina es la combinacin preferida. 5-FU en vez de adriamicina es otra opcin til si el paciente no es candidato a antraciclinas. El IFN solo, en combinacin o secuencial con ASS es una opcin en pacientes no candidatos a QT. c Fase III frente a placebo: resultados positivos; pendiente de aprobacin por la EMEA33. d 131 I-MIBG y 90Y-ASS.

Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico 161

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 162

Algoritmo de tratamiento sintomtico en TNE estadio IV

Antitusgenos Tos Disnea Dolor

Corticoterapia Mrcos

Valorar

Valorar

Analgsicos RT antilgica

Hemostticos Valorar Hemoptisis orales RT hemosttica Sindrome carcinoidea ASSb + niacina ZES

Sndromes de hipersecreccin

Sndromes paraneoplsicos Tratamiento especco del tumor

Hipersecrecin de insulina Diazxido ASS Corticoide

Hipersecrecin de VIP Soporte nutricional ASS

Hipersecrecin de glucagn Soporte nutricional ASS Anticoagulante prolctico

Hipersecreccin de somatostatina ASS Soporte nutricional

IBP con omeplazol 40-60 mg/da o 80-100 mg/da ASS

a b

Vase algoritmo especco de tratamiento del sndrome carcinoide y prolaxis/tratamiento de la crisis carcinoide en pg. 163. Debe mantenerse el ASS a pesar de progresin de la enfermedad si se logra control sintomtico.

Tratamiento del sndrome carcinoide

Rubor, diarrea, broncoespasmo, dolor abdominal clico

Prolaxis de la crisis carcinoide27-29

La crisis carcinoide puede producirse espontneamente, despus de la palpacin del tumor, ya sea en la exploracin fsica o durante el acto quirrgico, durante la anestesia, tras la quimioterapia o despus de quimioembolizacin de las metstasis hepticas Tienen mayor riesgo de crisis carcinoide los pacientes con una marcada elevacin de serotonina o sus metabolitos, gran volumen tumoral con acceso directo al torrente circulatorio sin paso intermedio heptico o valvulopata cardiaca asociada Para la prevencin de la crisis carcinoide se recomienda la administracin de octretida, previa a cualquier intervencin quirrgica o quimioembolizacin de las metstasis hepticas por tumor carcinoide

Mediado por secrecin de serotonina, taquiquininas o histamina Tratamiento especco

Habitualmente en presencia de M1 hepticas

Ms intenso a mayor carga tumoral

ASS depot (lanretida u octretida)a Tratamiento local de las lesiones hepticas (ciruga, radiofrecuencia, crioterapia, embolizacin)

Puede ayudar a su control

a En el tratamiento con octretida depot se recomienda aadir al inicio octretida 150 mg/8 h hasta el control inicial de los sntomas.

Si el paciente ya est recibiendo ASS de liberacin prolongada, se administrar un bolo suplementario de octretida 250-500 g s.c. 1-2 h antes

Si no reciba previamente ASS, se recomienda administrar octretida 500 g s.c. 1-2 h antes de la ciruga y en caso de urgencia un bolo de 500-1.000 g i.v.

Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico 163

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 164

Tratamiento de la crisis carcinoide

Tratamiento de la crisis carcinoide ASS: de eleccin Octretida s.c. 50-500 g/8 h

Tratamiento de la crisis carcinoide segn sntomas

Insuciencia cardiaca Broncoespasmo Sofocos Diarreas Diurticos Ciruga valvular Broncodilatadores Corticoides Evitar factores de riesgo o estrs Antiserotoninrgicos Loperamida Antiserotoninrgicos (ondansetrn, tropisetrn)

Si no hay respuesta: IFNa 3-9 MUI/24-48 h o ambos

Seguimiento de los TNE metastsicos

Seguimiento de los TNE metastsiscos

Pacientes nalizando el tratamiento

Pacientes en tratamiento activo

Si hay progresin (y/o no subsidiarios de ms tratamiento) Cuidados paliativos

Si hay respuesta o enfermedad estable (y/o subsidiarios de otros tratamientos) Control sintomtico Bioqumica: CgA y/o 5HIAA + marcadores especcosa TC o RM y/o Octreoscanb cada 3-6 meses

En el seguimiento se aconseja realizar marcadores especcos elevados al diagnstico. b Octreoscan es el ms sensible para enfermedad heptica y extraheptica y adems tiene valor predictivo respecto al tratamiento con anlogos. En el seguimiento de pacientes en tratamiento activo es una opcin para valorar nuevas metstasis. Otras recomendaciones son: colonoscopia en tumores carcinoides (sobre todo de intestino delgado) por riesgo de hasta un 25% de aparicin de adenocarcinomas de colon sincrnicos o metacrnicos, y ecocardiografa en sndromes carcinoides y si hay sntomas cardiolgicos por riesgo de hasta un 60% de enfermedad valvular cardiaca secundaria a brosis.

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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 166

NUEVOS FRMACOS EN EL TRATAMIENTO DE LOS TNE

Frmaco Bevacizumab Mecanismo de accin AC monoclonal contra VEGF Tipo de ensayo Fase II aleatorizado Bevacizumab frente a IFN Respuestas 18% respuestas SLP a las 18 semanas: 95 frente a 68% 91% enfermedad estable 50% mejora de los sntomas Referencia JCO, 2008 (30) Grupo 1: inhibidores de la angiognesis

Atiprimod

Antiangiognico contra Akt y STAT3 Fase II

JCO, 2008 (31)

Grupo 2: pequeas molculas inhibidoras de tirosn-kinasa Fase II, tumores carcinoides 17% en pancreticos y pancreticos 2% en carcinoides Sunitinib Inhibidor de la tirosn-kinasa de los Fase III aleatorizado receptores VEGF, KIT, RET, PDGFR sunitinib frente a placebo en tumores pancreticos Inhibidor de la tirosn-kinasa de los Fase II receptores VEGF, KIT, RET, PDGFR PFS 11,4 mes frente a PFS placebo 5,5 mes 23% respuesta completa 7% respuesta parcial 11% en pancreticos 7% en carcinoides SLP 6 meses: 68% JCO, 2008 (32) Abstract symposium GCS, 2010 (33) Abstract ASCO, 2007 JCO, 2007 (34)
(Contina)

Sorafenib

(Continuacin)

Frmaco Vatalanib Getinib

Mecanismo de accin

Tipo de ensayo

Respuestas 30% respuesta bioqumica parcial

Referencia JCO, 2008 (35)

Grupo 2: pequeas molculas inhibidoras de tirosn-kinasa Inhibidor de la tirosn-kinasa de los Fase II receptores VEGF, KIT, PDGFR Inhibidor de la tirosn-kinasa del receptor EGFR Inhibidor del proteosoma Fase II

13% en pancreticos Abstract ASCO, 64% carcinoides libres de progresin 2007 a los 6 meses JCO, 2007 (36) 69% de los pacientes libres de progresin a los 12 meses Clin Cancer Res 2004 (37) B Jr Cancer, 2006 (38) JCO, 2008 (39)

Bortezomib

Fase II

Grupo 3: inhibidores de mTOR Tensirolimus Everolimus Inhibidores de la proten-kinasa mTOR Inhibidores de la proten-kinasa mTOR Fase II, tumores carcinoides 7% pancreticos y pancreticos 5% carcinoides Fase II, tumores carcinoides y pancreticos En combinacin con ASS 17% pancreticos 27% carcinoides mediana de SLP 60 semanas

(Contina)

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Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 168

(Continuacin)

Frmaco Temozolomida + talidomida Temozolomida + capecitabina Oxaliplatino + capecitabina xelox

Mecanismo de accin Combinacin de nuevos frmacos Combinacin de nuevos frmacos

Tipo de ensayo

Respuestas

Referencia JCO, 2006 (39) JCO, 2006 (40)

Grupo 4: combinaciones de nuevos citostticos Fase II, tumores carcinoides 45% pancreticos y pancreticos 7% carcinoides Fase II, tumores pancreticos 6% respuesta completa y 53 % bien diferenciados respuesta parcial mediana de la duracin respuesta 284 das 27% respuestas 35% enfermedad estable

Combinacin de nuevos frmacos Fase II, tumores bien LOHP: 130 mg/m2 da 1, capecitabina: diferenciados y poco diferenciados 2.000 mg/m2 das 2-14

Cancer Chemother Pharmacol, 2007 (41)

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