EICOSANOIDES
Introduccin Los eicosanoides y el factor derivado de las plaquetas (PAF) son los principales mediadores y moduladores derivados de los fosfolpidos. No se encuentran preformados en los tejidos si no que se sintetizan de novo precursores en funcin de la demanda e istente. !ntervienen en el control de muc"os procesos fisiol#icos y en la reaccin inflamatoria. Los primeros son sintetizados a partir del $cido araquidnico li%erado directamente a partir de fosfolpidos por accin de la fosfolipasa A& o %ien en un proceso de dos pasos en el que intervienen la fosfolipasa ' y la diacil#licerol lipasa. Los principales eicosanoides son los prostanoides (las prosta#landinas ( los trom%o anos) y los leucotrienos aunque tam%i)n se producen otros derivados del araquidonato como por ejemplo las lipo inas. Sntesis *l paso inicial es la li%eracin de araquidonato en un proceso que puede tener lu#ar a partir de fosfolpidos por la enzima fosfolipasa A& (PLA&)( esta enzima puede #enerar no solo $cido araquidnico sino tam%i)n liso#liceril+ fosforilcolina( el precursor del factor activador de plaquetas otro mediador de la inflamacin. La PLA& citoslica se activa por fosforilacin como respuesta a acontecimientos de transduccin de se,ales desencadenados por numerosos estmulos. Por ejemplo el da,o celular desencadena este proceso de activacin . *l $cido araquidnico li%re se meta%oliza de diferentes formas+ 'icloo i#enasa $cida #rasa ('./)- e isten dos isoformas principales( './+0 y './+& que lo transforman en prosta#landinas y trom%o anos. + Lipoo i#enasas- varios su%tipos #eneran leucotrienos( lipo inas u otros compuestos.
Prostanoides
La './+0 se encuentra en la mayor parte de las c)lulas como una enzima constitutiva que sintetiza prostanoides de accin re#uladora en la "omeostasis( mientras que './+& no est$ presente en condiciones normales y es inducida por un estmulo inflamatorio y por lo tanto( podra desempe,ar una funcin m$s importante en el tratamiento antiinflamatorio. Am%as enzimas catalizan la incorporacin de dos mol)culas de o #eno a cada mlecula de araquidonato para dar lu#ar a endoper idos muy inesta%lesP11& y P12& . Las enzimas isomerasa o sintetasa los transforman r$pidamente en P1*&( P1!&( PF1&alfa y 3/A&( los cuales constituyen los productos finales con actividad %iol#ica.
Acciones de los prostanoides: Los prostanoides afectan a la mayora de los tejidos presentando una serie de efectos + La P14& provoca vasodilatacin( in"i%e la a#re#acin plaquetaria( relaja el m5sculo liso #astrointestinal( el 5tero y modifica la li%eracin de "ormonas "ipotal$micas+"ipofisarias. 6u efecto %roncocostrictor es el resultado de su accin so%re receptores 3P. + + + + P1F& alfa produce contraccin del miometrio en los seres "umanos y %roncoconstriccin en otras especies como perros y #atos. P1!&- causa vasodilatacin( in"i%icin de la a#re#acin plaquetaria( li%eracin de renina y natriuresis. 3rom%o ano A& provoca vasoconstriccin a#re#acin plaquetaria y %roncoconstriccin. La P1*& tiene las si#uientes acciones-
0. so%re receptores *P0 ori#ina contraccin del m5sculo liso %ronquial y #astrointestinal &. so%re receptores *P& provoca %roncodilatacin ( vasodilatacin ( estimulacin de la secrecin lquida intestinal y relajacin del m5sculo liso #astrointestinal 7. so%re receptores *P7 produce contraccin del m5sculo liso intestinal( in"i%icin de la secrecin $cida #$strica( aumento de la secrecin de moco #$strico( in"i%icin de la liplisis( in"i%icin de la li%eracin de nuerotransmisores autnomos y estimulacin de la contraccin del 5tero #r$vido "umano. Funcin de los prostanoides en la inflamacin: La respuesta inflamatoria va siempre acompa,ada de li%eracin de prostanoides( siendo el producto predominante P1*& y P1!& . *n las zonas de inflamacin a#uda la P1!& y la P1*& son #eneradas por los tejidos y los vasos san#uneos locales. *n la inflamacin crnica los monocitos y los macrfa#os li%eran tam%i)n P1*& y 3/A&( los prostanoides act5an estimulando unas respuestas y reduciendo otras( adem$s potencian el efecto de la "istamina y la %radicina (sustancian que aumentan la permea%ilidad de las v)nulas postcapilares). 4e forma similar no provocan dolor por s mismas si no que sensi%ilizan las fi%ras aferentes tipo ' (potenciando el efecto de la %radicina). Las prosta#landinas de la serie * tam%i)n ejercen efectos pir#enos (aparicin de fie%re) se encuentran a concentraciones elevadas en el L'8 durante una
infeccin y e isten indicios de que el aumento de la temperatura est$ mediado en realidad por la li%eracin de P1*&. No o%stante al#unas prosta#landinas tienen efectos antiinflamatorios en al#unas ocasiones( por ejemplo P1*& reduce la li%eracin de enzimas lisosmicas ( la #eneracin de meta%olitos t icos del o #eno por parte de los neutrfilos y la li%eracin de "istamina de los mastocitos. * isten diversos prostanoides para uso clnico (ej- #emeprost para finalizar el em%arazo)
LEUCOT IENOS
Los leucotrienos son sitetzados por leucocitos (de a" viene leuco) y contienen un sistema trieno conju#ado de do%les enlaces (trienos). 6e sintetizan a partir del $cido araquidnico a trav)s de vas cata%olizadas por la lipo i#enasa. La principal enzima es la 9+lipo i#enasa( que al ser activada se asocia a una protena llamada FLAP (protena activadora de la lopo i#enasa) la 9+ lipo i#enasa a,ade un #rupo "idroper ido al car%ono 9 del $cido araquidnico lo que induce la sntesis del leucotrieno. *sta sustancia puede transformarse en L3:; que es el precursor de los leucotrienos que contienen cisteinil - L3';( L34;( L3*;( L3F; son los llamados leucotrienos sulfidop)ptidos. *l L3:; es producido por los neutrfilos mientras que los cisteinil leucotrienos se sintetizan por eosinfilos( mastocitos como %asfilos y macrfa#os. Acciones de los leucotrienos *l sistema respiratorio- se provoca una contraccin dependiente de la dosis del m5sculo %roquiolar "umano in vitro.L3*; es menos potente que L3'; y L34; pero su efecto dura m$s tiempo. 3odos ellos causan un aumento de la secrecinn de moco. Administrados en aerosol in vivo reducen la conductancia especfica de la va respiratoria y la velocidad de flujo espiratorio m$ imo. 6istema cardio+vascular- el L3'; o L34; administrados por va intravenosa provocan un %reve descenso de la presin arterial( dando constriccin si#nificativa de los vasos de resistencia coronarios. Por va tpico+nasal el L34; aumenta el flujo sanquneo nasal y la permea%ilidad vascular local. *n la inflamacin- se pueden encontrar L3:; en los e udados inflamatorios y en tejidos en muc"as enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide y la psoriasis. Los cisteinil leucotrienos se detectan en el esputo de la %ronquitis crnica en cantidades %iol#icamente activas.
LIPO!INAS
Los productos de la 09+lipo i#enasa( son conocidos como lipo inas que act5an so%re receptores especficos en leucocitos polimorfonucleares para oponerse a la accin de L3:; proporcionando se,ales de parada "acia la reaccin inflamatoria. *l $cido acetil saliclico estimula la sntesis de estas sustancias.
FUNCIONES FISIOPATOLGICAS EICOSANOIDES
ATRIBUDAS
LOS
Los eicosanoides est$n implicados en la mayora de las funciones or#$nicas( y tanto estmulos fisiol#icos como no fisiol#icos pueden aumentar sus acciones. Asociamos la produccin de eicosanoides a la re#ulacin y control de procesos patol#icos como la fie%re( el dolor( la inflamacin( el asma( la aterosclerosis y otras enfermedades< pero tam%i)n la asociamos a la re#ulacin y control de funciones %iol#icas importantes como el equili%rio electroltico( la presin arterial( la a#re#acin plaquetaria y el tra%ajo de parto. Siste ! c!rdio"!scu#!r La permea%ilidad vascular y el tono est$n influidos por la sntesis local de prosta#landinas( en especial la prostaciclina (P1! &) que es sintetizada fundamentalmente en el endotelio vascular y act5a so%re receptores !P para provocar vasodilatacin e in"i%ir la a#re#acin plaquetaria (por lo que comparte accin con el ido ntrico). La produccin de P1!& y P1*& en la circulacin perinatal( ayuda a mantener el conducto arterioso a%ierto< por lo que es posi%le inducir su cierre en lactantes prematuros mediante in"i%idores de cicloo i#enasa( o %ien prolon#ar su persistencia en reci)n nacidos con enfermedades en los que conven#a esperar un desarrollo mayor para realizar un intervencin quir5r#ica( mediante prosta#landinas. Adem$s( la administracin e #ena de P1! & produce "ipotensin y taquicardia refleja. =ientras que la infusin de P1* & tiene efecto vasodilatador en la mayora de los lec"os san#uneos( aumentando los flujos san#uneos locales (especialmente en el ri,n) y disminuyendo la presin arterial. La prostaciclina anta#oniza los efectos del trom%o ano. *l trom%o ano (3/) A & procede principalmente de las plaquetas y act5a so%re receptores 3P para inducir la a#re#acin plaquetaria y una potente vasoconstriccin. La P14& procede de los mastocitos y act5a so%re receptores 4P para dar lu#ar a vasodilatacin e in"i%icin de la a#re#acin plaquetaria. 6in em%ar#o( en concentraciones m$s altas produce respuestas vasoconstrictoras< y en la circulacin pulmonar es siempre vasoconstrictora. Los leucotrienos son potentes vasoconstrictores y disminuyen si#nificativamente el flujo san#uneo en la mayora de los lec"os vasculares. Peque,as cantidades de L3' ; o L34; administradas por va intravenosa provocan un r$pido y %reve descenso de la presin arterial( as como una constriccin si#nificativa de los vasos de resistencia coronarios. 6i se administran por va su%cut$nea( son i#ual de potentes que la "istamina para
ori#inar un "a%n y un "alo rojizo. Por va tpica nasal( L34 ; aumenta el flujo san#uneo nasal y la permea%ilidad vascular local. S!n$re - Plaquetas: *l proceso de a#re#acin plaquetaria est$ inducido por la estimulacin de los trom%ocitos. 4ic"a estimulacin( es precedida por la li%eracin de $cido araquidnico y la formacin de 3/A &. La P1!& anta#oniza este mecanismo( para evitar la formacin de trom%os intravasculares. La a#re#acin plaquetaria es in"i%ida por la P14 & y por la P1*& en concentraciones altas( ya que en %ajas la estimula. La sntesis de trom%o ano est$ aumentada en los fumadores. > en pacientes con infarto de miocardio est$n aumentados los meta%olitos urinarios de 3/A &( pudiendo evitarse con la administracin de aspirina en dosis %ajas. - LeucocitosLos leucocitos estimulados sintetizan diferentes proporciones de leucotrienos y prosta#landinas. Los neutrfilos activados li%eran L3: ; mientras que otros #l%ulos %lancos (monocitos %asfilos( linfocitos) y macrfa#os sintetizan prosta#landinas( adem$s de leucotrienos. *l L3:; es un potente factor quimiot$ctico que estimula tam%i)n la de#ranulacin( la a#re#acin y el paso de neutrfilos a trav)s del endotelio. Los leucotrienos peptdicos alteran principalmente la permea%ilidad vascular( en respuesta a un proceso inflamatorio. La P1*& in"i%e funciones de los leucocitos como la formacin de leucotrienos( su proliferacin celular( la e presin de respuesta inmunol#ica y la li%eracin de linfocinas. Funciones %isio&!to#$ic!s de #os eicos!noides ! ni"e# ren!#' Los eicosanoides son producidos a nivel renal en diferentes estructuras#lom)rulo( t5%ulo colector( asa de 2enle( c)lulas intersticiales( arterias y arteriolas. 6u sntesis se va a ver incrementada por la accin de la An#iotensina !!( la 2A4 ("ormona antidiur)tica)( las catecolaminas y en situacin de isquemia. Los eicosanoides van a actuar en el ri,n de diferentes maneras+'ontrolan el flujo san#uneo renal y la filtracin #lomerular (F1)( al producir vasodilatacin. +*jercen un efecto natriur)tico( al in"i%ir la rea%sorcin tu%ular del cloruro sdico. +Favorecen la diuresis( interfiriendo con la accin de la 2A4. +*stimulan la secrecin de renina por las c)lulas yu ta#lomerulares del ri,n.
La re#ulacin del flujo san#uneo renal se produce por accin de las prosta"landinas. La P1*& y la P1!& aumentan el flujo san#uneo( con lo que producen un incremento de la diuresis y la natriuresis. 6u sntesis a nivel renal se ve favorecida por accin de "ormonas vasoconstrictoras (an#iotensina !!( noradrenalina) pero tam%i)n por otros factores( tales como la estimulacin nerviosa simp$tica( la constriccin de la arteria renal y la infusin intraarterial de %radicinina. Por otro lado( P1* &( actuando so%re el receptor *P 0 a nivel tu%ular( da lu#ar a la in"i%icin de la 2A4( con lo cual se produce una disminucin en la rea%sorcin de a#ua y sodio( estimul$ndose as la diuresis. Por el contrario( el 3/A& disminuye el flujo san#uneo renal y( consecuentemente( el filtrado #lomerular. .tra de las acciones de las prota#landinas tiene lu#ar a nivel de las c)lulas yu ta#lomerulares renales( las cuales por accin de P1! &( P1*& y P14& producen renina. ?no de los m$s potentes estimuladores de la secrecin de la misma es la prostaciclina (P1!&). *n el sndrome de :artter( que se caracteriza por "iperreninemia( "iperaldosteronismo e "ipopotasemia( "a%iendo presin arterial normal y una disminucin de la sensi%ilidad a la an#iotensina( se atri%uyen estas modificaciones a un incremento de prosta#landinas vasodilatadoras( P1* & y P1!&. 6e o%serva mejora con la administracin de in"i%idores de la './ en estos pacientes. Los leucotrienos tienen un efecto constrictor en la mayor parte de los vasos. *n la vasculatura renal manifiestan respuestas variadas. 6us efectos a nivel renal no "an sido estudiados de forma e tensa( pero pro%a%lemente estos mediadores influyan en las modificaciones funcionales renales que tienen lu#ar en las enfermedades inflamatorias( por ejemplo. Por 5ltimo( Los EET y el #$%&ETE son producidos en los vasos san#uneos y los t5%ulos pro imal y porcin medular de la rama ascendente del asa de 2enle del ri,n. Los **3 tienen una accin diur)tica y natriur)tica( de%ido a la vasodilatacin que ejercen en la microcirculacin renal. Por la contra( el &@+2*3* ejerce una potente accin de vasoconstriccin y tiene unos efectos complejos so%re la natriuresis y la diuresis. Por un lado( al ser sintetizado en los vasos san#uneos renales va a incrementar la presin arterial por medio de sus efectos vasoconstrictores( mientras que su produccin a nivel de las c)lulas tu%ulares renales ejerce un efecto anti"ipertensivo( de cada de la presin arterial( mediante el aumento de la natriuresis por in"i%icin de la a%sorcin de sodio. Los efectos vasculares del &@+2*3* se ven anta#onizados por el 0A+ 2*3*. A ni"e# de #os siste !s endocrino ( re&roductor'
Los eicosanoides realizan diversas funciones a este nivel( principalmente+3ransporte del esperma. +8e#ulacin de los cam%ios en el flujo san#uneo de las mucosas #enitales. +=otilidad de las trompas. La P1*& y la P1F&as on sintetizadas por las vesculas seminales. La prstata y los testculos sintetizan slo peque,as cantidades. *l semen de los "om%res f)rtiles contiene cerca de ;@@ B#Cml de P1* y P1F( e istiendo &@ veces m$s P1* que P1F. *l "om%re con %ajas concentraciones de P1s en el lquido seminal es relativamente inf)rtil. Las P1s del lquido seminal facilitan el transporte del mismo de%ido a sus acciones so%re el cuello uterino( produciendo su dilatacin( so%re el cuerpo del 5tero( aumentando su motilidad( y so%re las trompas( que facilitaran el ascenso del esperma. 4e esta manera( la presencia de P1s en el semen favorece la fecundacin y la implantacin del %lastocisto. No se conocen %ien los factores que re#ulan la concentracin de estos mediadores en el lquido seminal( pero se piensa que su produccin vendra re#ulada por la testosterona. 6e compro% que #randes dosis de aspirina reducan el contenido de P1s en el semen. No se "an "allado en el mismo ni trom%o anos ni leucotrienos. *n los r#anos reproductores femeninos( ca%e destacar por su importancia el efecto de las prosta#landinas so%re el 5tero. 6e "a su#erido que las P1s uterinas producen la lutelisis. La P1 m$s importante en los procesos de ovulacin( menstruacin( lutelisis e inicio del tra%ajo de parto( es la P1F &a( aunque tam%i)n participan la P1* & y la P1!&. La P1F&a tiene una propiedad constrictora so%re el miometrio y los elementos contr$ctiles (actina+miosina) del folculo maduro. *sto e plica las acciones so%re la ruptura folicular (ovulacin) y so%re las contracciones menstruales en el 5tero no em%arazado. *n la mitad del ciclo( esto es( en la ovulacin( aparece un pico elevado de P1F &a que coincide con los niveles m$ imos de L2. 6i no "u%o fecundacin( al final del ciclo( se completa la involucin del cuerpo amarillo (lutelisis) con %ajos niveles de pro#esterona y L2 y un pico elevado de P1F &a que inicia la menstruacin. *n el 5tero em%arazado los niveles de P1F &a son insi#nificantes( "asta las &; "oras anteriores al inicio de tra%ajo de parto( donde se produce un aumento de o itocina( siendo estas dos sustancias las responsa%les del inicio del parto( junto con una cada de los niveles de pro#esterona. No o%stante( la pro#esterona es la #ran moduladora de la respuesta contr$ctil del m5sculo liso uterino. Las prosta#landinas mantienen el tono( la frecuencia y el ritmo de las contracciones iniciadas por la o itocina. La P1! & sintetizada por los vasos de la placenta anta#oniza estos efectos durante el em%arazo. *l uso de in"i%idores de la './ prolon#a la #estacin. Por sus potentes acciones o itcicas( la P1* & y la P1F&a( junto con sus an$lo#os( pueden ser empleados para terminar el em%arazo en cualquier estado. La P1F &a se utiliza por su efecto luteoltico en veterinaria( para sincronizar la ovulacin. Por 5ltimo( se "an atri%uido los sntomas de dismenorrea primaria (dolor p)lvico crnico de ori#en #inecol#ico( que se presenta durante el periodo menstrual) a la li%eracin de prosta#landinas( respondiendo mejor a los in"i%idores de la './ que a los anal#)sicos opi$ceos.
*n lo que respecta al sistema endocrino( las P1s act5an como mediadores entre estmulos nerviosos y #l$ndulas secretoras. 6e "a demostrado tanto in vivo como in vitro que los eicosanoides pueden afectar a la secrecin de neuro"ormonas. Las P1* promueven la li%eracin de "ormona de crecimiento (12)( prolactina (P8L)( tirotropina (362)( A'32( "ormona foliculoestimulante (F62) y "ormona luteinizante (L2). 6in em%ar#o( tales efectos farmacol#icos no se o%servan en pacientes que reci%en P1*. Los productos o%tenidos por la va de la lipoo i#enasa tam%i)n afectan a la li%eracin de "ormonas. Por otro lado( la P1*&( mediante el receptor *P 7( in"i%e la liplisis y presenta efectos similares a la insulina so%re el meta%olismo "idrocar%onado. Siste ! ner"ioso' *l 6N' sintetiza prostanoides (P1* & y P1F&a)( pero la funcin e acta de los mismos es desconocida. *l "ipot$lamo sintetiza P1*& y su concentracin aumenta en el L'8 durante la fie%re inducida por pir#enos. 6i se administran antiinflamatorios no esteroideos (A!N*s) se in"i%e la formacin de prosta#landinas y se reduce la fie%re. Las P1s( especialemente la P1* &( tam%i)n in"i%en la li%eracin de noradrenalina en las terminaciones postsin$pticas del sistema simp$tico( desempe,ando un importante papel en la neurotransmisin. *ste efecto es revertido por los A!N*s. *l efecto vasoconstrictor de los in"i%idores de la './ podra atri%uirse a la in"i%icin de la sntesis de las P1s vasodilatadoras P1* & y P1!&( efecto que se acompa,a de un aumento de la li%eracin de noradrenalina. *l cere%ro sintetiza leucotrienos y trom%o anos en condiciones patol#icas( traumatismos( procesos inflamatorios y neurol#icos( pero no lo "ace en condiciones fisiol#icas. Por otro lado( las P1s son tam%i)n importantes mediadores en procesos de "iperal#esia y dolor( provocando una disminucin del um%ral de los receptores de las terminaciones nociceptivas perif)ricas a estmulos fsicos( qumicos y "umorales (por ejemplo( calor( "istamina y %radicinina). *l L3: ; es un potente "iperal#)sico. Papel de la P'E# en la fie(re- La P1*& produce un aumento de la temperatura corporal cuando se aplica en los ventrculos cere%rales. La fie%re puede ser producida por distintos a#entes etiol#icos- destruccin tisular( infeccin viral e infeccin %acteriana( entre otros. Los leucocitos ante estos estmulos producen y li%eran pir#eno end#eno( !L+0 (y( en menor cantidad( interleucina D( factor de necrosis tumoral e interfern) el cual act5a so%re el centro termorre#ulador( en el $rea preptica del "ipot$lamo anterior( produciendo la li%eracin de P1* &. *n esta zona e isten neuronas termodetectoras que son las encar#adas de reci%ir se,ales de cam%ios t)rmicos en el or#anismo. 'uando e isten pir#enos( esas interleucinas li%eran P1*& en el "ipot$lamo anterior( activando neuronas termorre#ulatorias sensi%les al fro y deprimiendo neuronas sensi%les al calor en el $rea preptica( esta%leci)ndose una %ase fisiol#ica para la re#ulacin del punto fijo de temperatura en el termostato. 6e pierde el punto fijo( y se eleva la temperatura
en un #rado o m$s( de acuerdo al estmulo. Las dro#as tipo aspirina( al in"i%ir a la ciclo i#enasa( in"i%en la sntesis de P1s( de forma que las neuronas termodetectoras se recuperan y pueden enviar se,ales perif)ricas de p)rdida de calor (vasodilatacin( transpiracin( perspiracin( etc) y se,ales centrales a las neuronas insensi%les( recuper$ndose la temperatura corporal. .tra de las acciones de los eicosanoides so%re el sistema nervioso la realiza la P14&( la cual induce el sue,o actuando so%re los receptores 4P de distri%ucin cere%ral en las leptomenin#es. A ni"e# $!strointestin!#) La mayora de los eicosanoides contraen el m5sculo liso lon#itudinal y circular. Por otro lado la P1*&( la cual contrae el m5sculo liso lon#itudinal pero relaja el m5sculo liso circular. La P1*& y la P1F& provocan fuertes contracciones provocando dolor( diarrea( nauseas y vmitos. 4ic"os efectos se ponen de manifiesto cuando la P1*& se utiliza en forma oral para inducir el a%orto. La P1*& y la P1!& disminuyen el volumen de secrecin #$strica( acidez( pepsina( produciendo vasodilatacin en la mucosa #$strica( con un aumento de la secrecin de moco. Por eso de consideran prosta#landinas citoprotectoras. *stas propiedades citoprotectoras de las prosta#landinas de%en tenerse en cuenta para evitar la lesin de la mucosa #$strica( y en especial a la "ora de utilizar A!N*6 (los cuales est$n contraindicados en pacientes con 5lcera #$strica). A ni"e# res&ir!torio 4iversos tipos de eicosanoides son li%erados en procesos al)r#icos( como la P14&( P12& y el 3/A&( los cuales son potentes %roncoconstrictores. Los leucotrienos L3';( L34 y L3*( li%erados durante el proceso inflamatorio( act5an so%re un receptor especfico llamado 'ist. L30( produciendo los si#uientes efectos- %roncospasmo( aumentos de secrecin mucosa y de la permea%ilidad vascular( edema de las vas respiratorias. 3odos estos si#nos y la funcin pulmonar deteriorada mejoran en pacientes tratados con anta#onistas de dic"o receptor( aliviando de este modo los sntomas producidos por el asma. Los leucotrienos presentan un efecto m$s potente y una accin %roncoconstrictora m$s prolon#ada que la "istamina. A ni"e# in%#! !torio Las prosta#landinas y los leucotrienos participan activamente en la respuesta inflamatoria. Los prostanoides( en #eneral- in"i%en la proliferacin y la funcin de los leucocitos( disminuyendo la respuesta inmunol#ica. La P1*& potencia el efecto vasodilatador de la "istamina y la %radicinina( favoreciendo el aumento del flujo san#uneo al $rea inflamada. Potencia el efecto de la %radicinina al dolor y aumenta la temperatura corporal (fie%re) inducido por citoquinas. 6u efecto antiinflamatorio se manifiesta por la disminucin de la actividad de c)lulas que participan en el proceso inflamatorio<
la P1*& disminuye la li%eracin de enzimas lisosomales( la #eneracin de leucotrienos y de radicales li%res en los neutrfilos y la li%eracin de "istamina de los mastocitos. La P14& es un potente a#ente quimiot$ctico presente en los mastocitos. Los leucotrienos cistenicos tienen efectos si#nificativos so%re la permea%ilidad vascular. *l L3:; es un potente a#ente quimiot$ctico( que promueve la ad"esin de neutrfilos al endotelio vascular y su mi#racin( estimula la produccin de super idos en polimorfonucleares y moviliza adem$s otros importantes mediadores inflamatorios( con produccin de edema. *l L3'; y el L34; son potentes a#entes quimiot$cticos para los eosinfilos y( en concentraciones altas( promueven la formacin de radicales li%res de o i#eno( estando involucrados en procesos inflamatorios intestinales y en el asma. Las lipo inas L/A y L/: tienen efectos estimulantes e in"i%idores de las funciones de diferentes leucocitos( razn por la cual se las considera sustancias moduladoras del proceso inflamatorio( el uso de A!N*( f$rmacos que in"i%en la sntesis de estos compuestos( alivia los sntomas de la inflamacin( razn por la que constituyen la mediacin de eleccin.
ACCIONES FA )ACOL*'ICAS CICLO!I'ENASA
)ECANIS)OS
DE
IN&I,ICI*N
Los f$rmacos pueden ser Antiinflamatorios No *steroideos (A!N*)( o AN3!88*?=A3.!4*6 (#lucocorticoides( modificadores de la enfermedad FA8=*). Los A!N* que tam%i)n son $cidos semejantes al acido acetilsaliclico son los f$rmacos mas utilizados permiten alivio sintom$tico del dolor y inflamacin en artropatas crnicas (ej. Artrosis y artritis reumatoide)( pero tam%i)n son usados en entidades inflamatorias m$s a#udas( como las lesiones( las fracturas( es#uinces en actividades fsicas( tam%i)n en 4olores odontol#icas( postoperatorio( cefaleas( mi#ra,aE 6in em%ar#o los A!N* tam%i)n tienen sus efectos secundarios como sean- irritacin #$strica( alteracin renal( in"i%icin de plaquetas con ries#o de "emorra#ia( e mas #rave puede promover efectos trom%ticos( infarto del miocardioE *stos efectos secundarios se cree que est$n relacionados con la accin principal de los f$rmacos F in"i%icin de la enzima './+0( './+&( './+7. La './+0 es una enzima constitutiva que se e presa en la mayora de los tejidos( incluyendo las plaquetas san#uneas( act5a en la "omeostasis( ocup$ndose de la sntesis de las prosta#landinas que est$n implicadas en la proteccin #$strica( la a#re#acin de plaquetas( el comienzo del parto y la autorre#ulacin de la "emodin$mica renal. La './+0 tiene as como funcione el mantenimiento del or#anismo. La './+&( es inducida en las c)lulas inflamatorias activadas( onde se destacan las principales citocinas inflamatorias( como sean a interleucina (!L)+0 y el factor de neurosis tumoral alfa (3NF+alfa). La './+& es responsa%le de los mediadores responsa%les por la inflamacin( sin em%ar#o "ay reservas de './+& en el 6istema Nervioso 'entral y otros tejidos cuya funcin se desconoce. La mayora de los A!N* tradicionales in"i%en am%as isoenzimas ('./+0( './+&)( aunque in"i%en en distinto #rado cada una. 6e cree que la accin inflamatoria de los A!N* est$n relacionadas con su in"i%icin de la './+&( mientras que sus efectos que afectan el aparato #astrointestinal se de%en( en #ran parte( a su in"i%icin de la './+0. AINE
Acciones %!r !co#$ic!s Los antiinflamatorios no esteroideos( tam%i)n llamados( f$rmacos semejantes al $cido acetilsaliclico( se encuentran entre los f$rmacos m$s ampliamente utilizados. Los tres tipos principales de efectos terap)uticos son los si#uientesE%ecto !nti&ir*tico 4isminucin de la temperatura( cuando se encuentra elevada( en un sujeto enfermo (fie%re). 6e piensa que los A!N* son antipir)ticos en #ran medida #racias a su efecto de in"i%icin de la sntesis de prosta#landinas en el "ipot$lamo. 4urante una reaccin inflamatoria( las endoto inas %acterianas( provocan la li%eracin de un pir#eno a
partir de los macrfa#os( !L+0( el cual estimula la #eneracin( en el "ipot$lamo( de prosta#landinas del tipo * y estas a su vez( causan la elevacin del ponto de ajuste para la temperatura. La './+& desempe,a aqu una funcin( ya que es inducida por !L+0 en el endotelio de los vasos san#uneos( en el "ipot$lamo. Los A!N* pueden tener un efecto antipir)tico adicional por mecanismos que todava no conocemos. E%ecto !n!#$*sico Los A!N* son eficaces frente al dolor leve o moderado( en particular asociado a la inflamacin o al da,o tisular. A nivel de los tejidos perif)ricos producen alivio sintom$tico del dolor y inflamacin a trav)s de una disminucin de la sntesis de prosta#landinas (sensi%ilizan a los nociceptores frente a mediadores proinflamatorios)( que esta aumentada en procesos como- artritis( %ursitis( dolores de ori#en vascular y muscular( odontal#ia( dismenorrea( dolores de puerperio( dolor de met$stasis seas. 3am%i)n ofrecen alivio del dolor en entidades inflamatorias m$s a#udas( como las lesiones( las fracturas y los es#uinces. *n com%inacin con los opi$ceos( reducen los dolores postoperatorios. Adem$s son capaces de aliviar la cefalea por disminucin del efecto vasodilatador de las prosta#landinas so%re la vasculatura cere%ral. A nivel central (accin peor caracterizada)( los A!N* act5an posi%lemente en la medula espinal( pues las lesiones inflamatorias inducen li%eracin de prosta#landinas en la medula( lo que facilita la transmisin de las fi%ras aferentes del dolor "acia neuronas de recam%io en el asta dorsal. 4ado que al#unos A!N* pueden adquirirse sin prescripcin m)dica( a menudo se utilizan para otros tipos de dolor y molestias leves. E%ectos !ntiin%#! !torios Los A!N* reducen principalmente aquellos componentes de las respuestas inflamatoria e inmunitaria en las que las prosta#landinas( sintetizadas en su mayora por la './+&( desempe,an una funcin destacada. *ntre ellas fi#uran- vasodilatacin( edema y dolor. Li it!ciones 'omo #rupo en #eneral( carecen de efectos en otros aspectos de la inflamacin( como la mi#racin de leucocitos( la li%eracin de enzimas lisosmicas y la produccin de radicales li%res de o #eno( que intervienen en los trastornos inflamatorios crnicos. Principales efectos secundarios !rritacin #$strica< alteracin de la "emodin$mica renal en un ri,n alterado< tendencia a propa#ar la "emorra#ia( por in"i%icin de la funcin de las plaquetas( incremento de la pro%a%ilidad de acontecimientos trom%ticos( a trav)s de la in"i%icin de la sntesis de prosta#landina !&. )ecanismo de accin in-i(idora da Ciclo.i"enasa Las principales acciones de los A!N*6 se desarrollan a trav)s de la in"i%icin de la o idacin del $cido araquidnico por las enzimas './ de $cidos #rasos. *stas son enzimas %ifuncionales La primera funcin es la actividad dio i#enasa que incorpora dos mol)culas de o #eno a la cadena de $cido araquidnico en '00 e '09( ori#inando *ndoper ido P11&.
La se#unda funcin es la actividad pero idasa de de la enzima que convierte el intermediario en P12&( posteriormente transformado por una isomerasa( reductasa o sintasa de manera especifica en otros prostanoides.
3anto la './+0 como la './+& contienen #rupos 2emo que forman dmeros en las mem%ranas intraleculares. Am%as las isoformas son semejantes ya que poseen un #ran canal "idrfo%o al que se anclan el acido araquidnico y otros $cidos #rasos para la reaccn de o i#enacin. 1ran parte de los A!N*6 solo in"i%en la reaccin inicial de dio i#enacin( actuando como in"i%idores GcompetitivosH reversi%les. !n"i%en r$pidamente a la enzima './+0( mientras la in"i%icin de la './+& depende en mayor medida del tiempo y a menudo es irreversi%le. La in"i%icin por los A!N*6 se "ace formando enlaces de "idr#eno con un residuo de ar#inina de la posicin 0&@( lo que impide el acceso de los $cidos #rases que act5an como sustratos en el dominio cataltico. 6in em%ar#o( el cam%io del amino$cido (isoleucina a valina en la posicin 9&7) cam%ia la estructura de acceso del canal de la './+&( creando un %olsillo voluminoso que no e iste en la './+0. Por este motivo f$rmacos portadores de #rupos laterales voluminosos presentan mayor selectividad por la isoforma './+&. EFECTOS AD/E SOS DE LOS AINES 4e%ido a la relacin de las A!N* con las prosta#landinas( ca%e esperar que se produzcan efectos relativos a la citoproteccin #$strica( la a#re#acin de plaquetas( la autorre#ulacin vascular renal y la induccin del parto entre otros( siendo( eso s( los m$s relevantes entre todos los anteriores( aquellos referidos a trastornos di#estivos. La suma conjunta de todos supone una car#a de efectos adversos considera%le( siendo( tan solo( los asociados a 5lceras( perforaciones y "emorra#ias( responsa%les de m$s de 0@@.@@@ in#resos al a,o en pases del primer mundo como **. ??. *s com5n ver reflejados estos pro%lemas en individuos ancianos de%ido a que en muc"os casos est$n sometidos a intensivos tratamientos con A!N*( so%re todo en el caso de artropatas< asociadas a lar#os periodos de administracin y altas dosis( donde se presentan por lo tanto una elevada incidencia de efectos secundarios so%re el aparato di#estivo( principalmente( y tam%i)n so%re el "#ado( el ri,n( el %azo( la san#re y la m)dula sea. Actualmente se evita parte de estos efectos con nuevos f$rmacos selectivos para la isoforma './+& con menor to icidad #astrointestinal. TRASTORNOS DIGESTI+OS) 'omo ya "emos dic"o son los m$s frecuentes. 4erivan principalmente de los efectos producidos por la in"i%icin de la './+0 #$strica responsa%le de la proteccin de la mucosa y de in"i%ir la secrecin #$strica. *l da,o se produce de manera independiente de la va de administracin y puede verse incrementado de forma local en el caso de al#unos de ellos( tales como el $cido acetilsaliclico( en que la composicin del mismo puede producir efectos directos so%re la mucosa #$strica. Para evitar estos pro%lemas se "a optado por administrar an$lo#os de prosta#landinas como misoprostol( reduciendo as el da,o( o por la utilizacin de in"i%idores especficos de './+&. 6in em%ar#o esto 5ltimo( en al#unos casos( puede acarrear pro%lemas en personas dependientes de la './+& como principal fuente de P1!&( prosta#landina re#uladora de la funcin cardiovascular( que( aunque com5nmente se encuentra asociada a la './+0( puede variar en al#unos individuos. 6! este mecanismo se encuentra alterado pueden aumentar los episodios trom%ticos como el infarto de miocardio o el accidente cere%rovascular. A pesar de que en personas que no precisan de la in"i%icin de las plaquetas los f$rmacos especficos por la './+& contin5an siendo un adelanto( se "an retirado la mayora del mercado y "an perdido
parte importante de su reputacin. Podemos citar entre otros celeco i%( rofeco i% y valdeco i%. RECCIONES CUT,NEAS) * antemas producidos principalmente por el $cido mefen$mico y por el sulindaco. Podemos apreciar desde erupciones leves( urticaria y reacciones de fotosensi%ilidad "asta trastornos m$s #raves y potencialmente mortales como el sndrome de 6tevens+ Io"nson (poco frecuente) EFECTOS AD+ERSOS RENALES) *n sujetos normales no son comunes pero en al#unos casos podemos o%servar insuficiencia renal a#uda( reversi%le tras interrumpir el tratamiento( de%ida principalmente a la in"i%icin de la sntesis de P1*& y P1!& que afecta al mantenimiento de la "emodin$mica renal y a la vasodilatacin. 6on m$s propensos a esto neonatos y ancianos. *L consumo crnico de A!N* puede #enerar una nefropata por anal#)sicos presentando nefritis crnica y necrosis papilar renal. *l mayor causante de esto fue la Fenacetina( "oy en da se utilizan meta%olitos de menor to icidad tales como el paracetamol. OTROS EFECTOS) Al#unos sujetos pueden presentar pro%lemas en el 6N'( alteraciones de la m)dula sea y trastornos "ep$ticos( estando este 5ltimo #eneralmente asociado a una disfuncin renal anterior. La so%redosis de paracetamol produce insuficiencia "ep$tica y un 9J de los pacientes tratados con A!N* pueden presentar asma sensi%le al acido acetilsaliclico.
AL'UNOS AINES I)PO TANTES
0CIDO ACETILSALIC1LICO Fue uno de los primeros f$rmacos sintetizados y( actualmente representa uno de los que se consumen con m$s frecuencia en todo el mundo. 0cido acetilsalic2lico en trastornos no inflamatorios Los efectos %eneficiosos del $cido acetilsaliclico no se limitan a la inflamacin( sino que se amplan a otros trastornos- trastornos cardiovasculares a trav)s de la accin antia#re#ante en dosis %ajas y c$ncer de colon y recto. Aspectos farmacocin3ticos *s un $cido d)%il por lo que se encuentra protonado en el estma#o( lo que facilita su a%sorcin a trav)s de la mucosa( siendo que la mayora se a%sor%e en la mucosa #$strica. 6in em%ar#o( la mayor parte se a%sor%e en leon( de%ido a la e tensa superficie de microvellosidades. 6e "idroliza r$pidamente por accin de esterasas en el plasma y los tejidos Fen particular( en el "#ado+ para transformarse en salicilato. *l &9J del salicilato se o ida< una parte se conju#a para convertirse el #lucornico o
sulfato( antes de ser e cretado( y el &9J se e creta sin sufrir modificacin al#una< la tasa de e crecin es m$s elevada en la orina alcalina. La semivida plasm$tica del $cido acetilsaliclico depender$ de la dosis administrada( aunque( la duracin de la accin no presenta una relacin directa con la semivida plasm$tica( de%ido a la naturaleza de la reaccin a trav)s de la cual in"i%e la actividad './. Efectos ad4ersos Los salicilatos pueden producir efectos t icos tanto a nivel local como a nivel sist)mico. *l $cido acetilsaliclico comparte con la mayor parte de los efectos adversos #enerales de los A!N*6 que se "an enumerado anteriormente. Por otra parte e isten ciertos efectos adversos especficos( tales como Salicismo( caracterizado por ac5fenos( v)rti#o( "ipoacusia( n$useas y vmitos( como consecuencia de una so%redosis. S2ndrome de del &@J al ;@J. La into icacin por salicilatos se de%e a alteraciones del equili%rio $cido+%$sico e el equili%rio electroltico. *stos compuestos pueden desacoplar la fosforilacin o idativa (so%retodo en el m5sculo esquel)tico)( lo que conduce a un mayor consumo de o #eno( y por tanto( a una mayor produccin de di ido de car%ono. *sto estimula la respiracin( lo que provoca una "iperventilacin y( consecuente( alcalosis respiratoria. Las dosis m$s altas pueden provocar una depresin del centro respiratorio( lo que ocasiona una retencin de di ido de car%ono y( por tanto( un aumento de las concentraciones plasm$ticas de di ido de car%ono y consecuente acidosis meta%lica. La acidosis meta%lica se puede complicar con la acumulacin( a la vez( de meta%olitos de los $cidos pir5vico( l$ctico y acetoac)tico. *n el 6N'( la estimulacin inicial por salicilatos si#ue( en 5ltimo t)rmino( de coma y depresin respiratoria adem$s pueden provocar alteraciones de la "emostasia( de%ido a la disminucin de la a#re#acin plaquetaria. Interacciones importantes con otros f6rmacos Karfarina Pro%enecid 6ulfinpirazona e5e( enfermedad muy infrecuente en ni,os( que se distin#ue por una encefalopata "ep$tica que si#ue un proceso vrico( con una mortalidad
PA ACETA)OL *s uno de los anal#)sicos+antipir)ticos no opi$ceos m$s utilizado en todo el mundo. 6u accin anal#)sica+antipir)tica es de%ida a la in"i%icin de la sntesis de prosta#landinas en el 6N' aunque su accin antiinflamatoria es d)%il y no comparte los efectos secundarios #astrointestinales ni plaquetarios de los restantes A!N*. Aspectos farmacocin3ticos 6e administra por va oral y se a%sor%e %ien( alcanzando concentraciones plasm$ticas m$ imas en 7@+D@ minutos. La semivida de paracetamol en dosis terap)uticas es de &+;"oras( aunque en dosis t icas puede e tenderse a ;+L"oras. *ste f$rmaco se inactiva en el "#ado y se conju#a para producir #lucurnico o sulfato. Efectos ad4ersos 'on dosis terap)uticas( los efectos secundarios son pocos e infrecuentes( aunque al#unas veces aparecen reacciones al)r#icas cut$neas. La in#estin re#ular de dosis elevadas durante un perodo prolon#ado aumenta el ries#o de lesin renal. Las dosis t icas (0@+09 #) provocan una "epatoto icidad potencialmente mortal( de%ido a que las enzimas "ep$ticas que catalizan las reacciones de conju#acin se ven saturadas( "aciendo que el f$rmaco sea meta%olizado por o idasas de funcin mi ta( produci)ndose N-acetil-p-benzoquinona imina que se inactiva por conju#acin con #lutatin( pero cuando )ste se a#ota se acumula y reacciona con constituyentes nuclefilos produci)ndose la necrosis "ep$tica y de los t5%ulos renales. Los sntomas iniciales de la into icacin a#uda por paracetamol consisten en n$useas y vmitos( siendo la "epatoto icidad una manifestacin retardada que sur#e entre &; y ;L "oras m$s tarde. FAR-ACOS SELECTI+OS PARA LA [Link] / Las administracin de f$rmacos selectivos para la './ & es recomendada a pacientes en los que el tratamiento con A!N* convencionales supondra un ries#o alto de efectos secundarios #astrointestinales #raves( y solamente se recetan despu)s de "a%er evaluada los efectos cardiovasculares. A5n as( podran aparecer alteraciones #astrointestinales asociadas a estos compuestos( posi%lemente de%ido a la implicacin de './+& en la cicatrizacin de 5lceras pree istentes. CELECO!I, + ETO ICO!I,
6e administran por va oral y se utilizan para el alivio sintom$tico de la artrosis y artritis reumatoide. Caracter2sticas farmacocin3ticas 6e a%sor%en %ien( alcanzando una sus concentraciones plasm$ticas m$ imas en 0+ 7"oras( ocurriendo su meta%olismo en el "#ado. Efectos ad4ersos Al#unos efectos adversos frecuentes son cefalea( mareos( e antemas cut$neos( edema perif)rico causado por retencin de lquidos. Al i#ual que los restantes in"i%idores de la './+& puede provocar reacciones adversas cardiovasculares y "ay que tener en cuenta que la './+& tiene un papel en la resolucin de 5lceras.
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