INMUNOLOGIA TUMORAL
Inmunologa Clnica 2010
Desarrollo tumoral
Cncer es el resultado de un crecimiento descontrolado, acompaado de invasin de los tejidos circundantes y dispersin de las clulas a sitios distantes.
Que papel juega el Sistema inmune?
Mayor frecuencia de cancer en ancianos y neonatos Mayor incidencia de neoplasias en pacientes transplantados, con inmunodeficiencia primaria, SIDA, etc. Regresin espontanea. Regresin de MTTS despus de remover el tumor primario. Regresin post-quimioterapia.
Evidencias de la accin del sistema inmune en relacin con el desarrollo de tumores
Infiltracin de tumores con linfocitos y macrfagos. Proliferacin de linfocitos en ganglios linfticos drenantes. La existencia de una RI contra el tumor permitira controlar el crecimiento tumoral.
Inmunovigilancia
Las tres E de la inmunoedicin
Nature Immunol 2002; 3:991.
Nature Med.1999,874-875
Antgenos Tumorales Fase Respuesta Inmunolgica Inmunovigilancia Mecanismo de Evasin tumoral Inmunoterapia
Los tumores expresan Ags?
MHC Clula tumoral TSA TAA
Antigenos Especficos del Tumor
No estan presentes en clulas normales Generan respuesta inmune
Antigenos Asociados al Tumor
Estan presentes en clulas normales No generan respuesta inmune
Antgenos Tumorales
TSA: Antgenos especficos del tumor
Protenas modificadas ( p53, k-Ras) Protenas de Genes silentes (MAGE, BAGE, GAGE ) Antgenos Vricos (HPV, EBV, CMV)
Antgenos Virales
Clula Normal
Clula tumoral infectada con virus
Antigenos Especficos del Tumor
No estan presentes en clulas normales Generan respuesta inmune
Antigenos Asociados al Tumor
Estan presentes en clulas normales No generan respuesta inmune
Antigenos Asociados al Tumor
Diagnstico - Marcadores Tumorales - InmunoHistoquimica - Diagnstico por imagen Tratamiento ( Inmunoterapia Pasiva con Anticuerpos)
Respuesta inmune antitumoral
T gd
T CD8+
NK
KIR, NCR
Clulas tumorales CD
Cuerpo apopttico IKDC TRAIL, ON, perforina/ granzima HSP70-peptido CD36, CD91
Respuesta Inmune en Tumores
Clulas Natural Killer Reconocen las clulas tumorales por: - falta de expresin de molculas de MHC clase I de las clulas tumorales. - expresin de MICA en algunas clulas tumorales - otros mecanismos an no conocidos MICA
NK
MHC- I
LTgd
Clula Tumoral
Clula Normal
Son los nicos componentes de la Inmunidad Innata ?
Anticuerpos Naturales
Reconocen hidratos de carbono alterados (neoantigenos, xenoantgenos) Activan el complemento.
Migracin de neutrfilos: inflamacin Seales de dao: HSP, fibronectina
Respuesta inmune antitumoral
Lisis Tumoral
Tumor primario
IL-5 Eosinfilos
B
Th2 CD4+
IL-4
Anticuerpos
Clulas estromales
IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago
T CD8+
B7 MHC
IFN-
Th1 CD4+
CD40
CD
DC
NKT NK
IFN-
Como una clula tumoral escapa al reconocimiento inmune?
Sitio del Tumor
Lugares poco accesibles a las clulas efectoras y/o CPA
Edicin de la clula tumoral
Modificacin de la clula tumoral
Edicin tumoral
1- PERDIDA DE LA INMUNOGENICIDAD -Mutacin (variacin antignica) -Prdida de antgenos tumorales ( liberacin)
Factores Bloqueantes: el complejo Ag-Ac soluble pueden actuar como factores bloqueantes ( FcR de NK ). Modulacin Antigenica: se une el Ac a Ag superficiales y el complejos Ag-Ac es endocitado.
Enmascaramiento de Ag: cido sialico , mucina, unin a fibrina. Tumor
Edicin tumoral
2- DEFICIENCIA EN EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACION ANTIGENICA
Expresin reducida de MHC-I
Ausencia total de MHC-I / pptido (defecto en la sintesis de B-microglobulina, TAP, LMP, MHC, calnexina, etc.) Perdida de haplotipo, locus, alelo.
Expresin Aberrante de MHC-I no clsico
Clula Normal
Clula Tumoral
Edicin Tumoral
3-Alteracin de las seales coestimulatorias
Los tumores escapan de la accin de los LTc por expresar B7-H4
Respuesta inmune antitumoral
Lisis Tumoral
Tumor primario
IL-5 Eosinfilos
B
Th2 CD4+
IL-4
Anticuerpos
Clulas estromales
IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago
T CD8+
B7 MHC
IFN-
Th1 CD4+
CD40
CD
DC
NKT NK
IFN-
4- Defecto en la funcionalidad de CD
(MHC-II, CD80/86, inmaduras, expresin de IDO
Respuesta inmune antitumoral
Lisis Tumoral
Tumor primario
IL-5 Eosinfilos
B
Th2 CD4+
IL-4
Anticuerpos
Clulas estromales
IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago
T CD8+
B7 MHC
IFN-
Th1 CD4+
CD40
CD
DC
NKT NK
IFN-
4- Defecto en la funcionalidad de CD
(MHC-II, CD80/86, inmaduras, expresin de IDO
5- Generan clulas supresoras (CD4 CD25)
Respuesta inmune antitumoral
Lisis Tumoral
Tumor primario
IL-5 Eosinfilos
B
Th2 CD4+
IL-4
Anticuerpos
Clulas estromales
IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago
T CD8+
B7 MHC
IFN-
Th1 CD4+
CD40
CD
DC
NKT NK
IFN-
6-Generan clulas NKT2 y clulas supresoras (CD4 CD25) 7- Secretan molculas inmunosupresoras. Ej: prostaglandinas, factor transformante de crecimiento beta (TGFb), IL-10, etc.
Respuesta inmune antitumoral
Lisis Tumoral
Tumor primario
IL-5 Eosinfilos
B
Th2 CD4+
IL-4
Anticuerpos
Clulas estromales
IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago
T CD8+
B7 MHC
IFN-
Th1 CD4+
CD40
CD
DC
NKT NK
IFN-
Respuesta inmune antitumoral
Lisis Tumoral
Tumor primario
IL-5 Eosinfilos
B
Th2 CD4+
IL-4
Anticuerpos
Clulas estromales
IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago
T CD8+
B7 MHC
IFN-
Th1 CD4+
CD40
CD
DC
NKT NK
IFN-
8- Expresin de Proteinas anti-apoptoticas
Clula Tumoral
TRAIL
R TRAIL Caspasa 8 activa BID
LTc
sFas
FasL Fas
Apoptosoma: Apaf-1, Cit-c, pro-caspasa 9
IAP/Survivina
Caspase 9
Granzimas
MBP
Perforinas
APOPTOSIS
TCR
PI9/SPI-6
CMH
HIPOTESIS DEL CONTRA-ATAQUE TUMORAL Disfuncin de linfocitos infiltrantes
Clula tumoral Linfocito T
B7-H1/PDL-1
Fas
FasL
RCAS1
TCR MHC
Respuesta inmune antitumoral
Lisis Tumoral
Tumor primario
IL-5 Eosinfilos
B
Th2 CD4+
IL-4
Anticuerpos
Clulas estromales
IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago
T CD8+
B7 MHC
IFN-
Th1 CD4+
CD40
CD
DC
NKT NK
IFN-
9- Expresan proteinas reguladoras del complemento (factor H, CD46, C4bp, CD55, CD59) o proteinas que las fijan (sialoproteina del hueso o osteopontina)
Respuesta inmune antitumoral
Lisis Tumoral
Tumor primario
IL-5 Eosinfilos
B
Th2 CD4+
IL-4
Anticuerpos
Clulas estromales
IFN-, perforinas, granzimas/ Fas macrfago
T CD8+
B7 MHC
IFN-
Th1 CD4+
CD40
CD
DC
NKT NK
IFN-
Galectinas y respuesta inmune anti-tumoral
Inmunoterapia
Activa Pasiva
Inespecfica
Especfica
Celular
Anticuerpos
citocinas
Vacunas
LAK TIL
Inespecficas:
BCG (Bacillus Calmette-Guerin) Micobacteria - melanoma, carcinoma de vejiga Corynebacterium parvum (C. parvum) Muramil dipeptidasa
Normal M Tumor
Activated M
Tumor lisis
Anticuerpos Anti-CD3 activacin policlonal de LT
CD3 LT TCR Ag tumoral LT Anti-CD3 MHC Tumor LT CD3 MHC Tumor TCR Ag tumoral
Activacin
INMUNOTERAPIA CON CITOCINAS
IL-2 - Importante en la respuesta inmune - Producida por Th1 y NK - Activa Th y NK
Activacin de NK Activacin y divisin de LT
Th1
NK
IL-2
Activacin de Monocitos
Activacin de LTc
CTL
Activacin y diferenciacin de LB
Terapia sistmica con citoquinas
Citoquina Rechazo al Ensayos desafo in vivo clnicos IL-2 Si Melanoma, cncer renal, cncer de colon Sarcoma, TNF Solo en administracin Melanoma local IL-12 Variable Melanoma (Toxicidad) IL-6 Slo Cncer melanoma renal GM-CSF No Toxicidad Shock, edema pulmonar Sndrome de shock sptico Heptica
Fiebre, hipotensin, alt. heptica Uso para Malestares recomponer seos el nivel de PMN
Inmunoterapia
Activa Pasiva
Inespecfica
Especfica
Celular
Anticuerpos
citocinas
Vacunas
LAK TIL
Vacunas
(1) V. de clula tumoral (2) V. de Ag Tumorales (3) V. de Pptidos Clulas alogenicas Clulas autlogas Protenas recombinantes Proteinas purificadas pptidos
(4) Vacuna de Clulas Dendrticas pptidos sintticos lisado de clulas tumorales clulas apoptticas fusin clula tumoral/CD
Inmunoterapia gnica
1. Modificar clulas tumorales ex vivo con el gen teraputico, seguido por la 2. re-incorporacin de las clulas modificadas en el paciente (luego de haber irradiado las clulas para prevenir posteriores divisiones celulares)
Inducir una respuesta inmune anti-tumoral
Genes teraputicos: IL-1, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-12
Generamos una respuesta inmune inflamatoria
Gen teraputico: B7
Manipular la forma en que los antgenos de clulas tumorales son presentados al sistema inmune
Terapia gnica
Inmunoterapia
Activa Pasiva
Inespecfica
Especfica
Celular
Anticuerpos
citocinas
Vacunas
LAK TIL
Inmunoterapia Adoptiva
1. Clulas asesinas activadas por linfocinas(LAK): PBL + alta dosis de
IL-2 NK LAK
2. Linfocitos infiltrantes del tumor (TIL):
Dentro y alrededor de tumores slidos NK y LTc activados
Inmunoterapia
Activa Pasiva
Inespecfica
Especfica
Celular
Anticuerpos
citocinas
Vacunas
LAK TIL
Inmunoterapia con Mabs
Efectos
Citotoxicidad celular dependiente de Ac. (CCDA) Citlisis mediada por complemento Induccin de Apoptosis Bloqueo de receptores de crecimiento
Inmunoterapia con Anticuerpos
Anticuerpo conjugado con citocina
Clula Tumoral
Anticuerpo conjugado con toxina
Ricina/difteria/toxina de Pseudomonas.
Anticuerpo conjugado con droga Citotoxica
Anticuerpo conjugado con radioisotopo
Inmunoterapia pasiva con anticuerpos
Generan Anticuerpos Variacin de los antgenos Penetracin Baja especificidad Unin inespecfica a FcR HUMANIZADOS COMBINADOS UN DOMINIO BIFUNCIONAL FRACCION
Mabs utilizados en tratamientos oncolgico
Especificidad de Forma del Ac. Mab Utilizado Her-2Neu CD20 (LB) CD10 CEA CA-125 GD3 (ganglisido) Humanizado Humanizado Humanizado Inmunotoxina Humanizado Monoclonal ratn Humanizado Ensayo clnico Cncer de mama Linfoma B Linfoma B Cncer gastrointestinal Cncer pulmn Cncer de ovario Melanoma
