ETAPA de PREFORMULACIN ETAPA de PREFORMULACIN

l l b i d di t l l b i d di t en la elaboracin de medicamentos en la elaboracin de medicamentos

1. 1.-- Concepto y Objetivos Concepto y Objetivos
22 Aspectos a tener en cuenta en la etapa Aspectos a tener en cuenta en la etapa 2. 2.-- Aspectos a tener en cuenta en la etapa Aspectos a tener en cuenta en la etapa
de de preformulacin preformulacin
3. 3.-- Caractersticas fsico Caractersticas fsico- -qumicas qumicas
4. 4.-- Caractersticas Caractersticas biofarmacuticas biofarmacuticas
Tecnologa Farmacutica I - Tema 17 - B. Calvo
[Link]@[Link]
1. 1.-- Concepto de Concepto de preformulacin preformulacin
-- Caracterizacin de las Caracterizacin de las propiedades fsico propiedades fsico- - qumicas y qumicas y
biofarmacuticas biofarmacuticas del frmaco del frmaco y el estudio de la influencia y el estudio de la influencia yy
que tienen sobre ellas los excipientes y el proceso que tienen sobre ellas los excipientes y el proceso
tecnolgico, tecnolgico, con el objetivo de generar informacin til para con el objetivo de generar informacin til para
la formulacin en el desarrollo de una la formulacin en el desarrollo de una forma de dosificacin forma de dosificacin
estable y biodisponible estable y biodisponible ..
Frmaco + excipientes
Proceso tecnolgico
Medicamento
2. 2.-- Aspectos previos a tener en Aspectos previos a tener en p p p p
cuenta en la etapa de cuenta en la etapa de preformulacin preformulacin
Aspectos previos Aspectos previos Aspectos previos Aspectos previos
Propiedades Propiedades farmacodinmicas farmacodinmicas
C i d l f C i d l f Caractersticas de los enfermos Caractersticas de los enfermos
Caractersticas Caractersticas biofarmacuticas biofarmacuticas Caractersticas Caractersticas biofarmacuticas biofarmacuticas
Caractersticas fsico Caractersticas fsico qumicas y qumicas y Caractersticas fsico Caractersticas fsico--qumicas y qumicas y
farmacotcnicas farmacotcnicas
2. 2.-- Aspectos previos a tener en Aspectos previos a tener en
cuenta en la etapa de cuenta en la etapa de preformulacin preformulacin cuenta en la etapa de cuenta en la etapa de preformulacin preformulacin
Propiedades Propiedades farmacodinmicas farmacodinmicas Propiedades Propiedades farmacodinmicas farmacodinmicas
Finalidad teraputica: Finalidad teraputica: agudo crnico agudo crnico
Efectos txicos Efectos txicos Efectos txicos Efectos txicos
Reacciones adversas Reacciones adversas
D i D i Dosis Dosis
Frecuencia de administracin Frecuencia de administracin
Caractersticas farmacocinticas Caractersticas farmacocinticas
Caractersticas de los enfermos diana Caractersticas de los enfermos diana Caractersticas de los enfermos diana Caractersticas de los enfermos diana
Aceptacin y comodidad del medicamento Aceptacin y comodidad del medicamento
Coste del medicamento Coste del medicamento
3. 3.-- Caractersticas fsico Caractersticas fsico- -qumicas qumicas
3.1. 3.1.-- Propiedades organolpticas Propiedades organolpticas
3.2. 3.2.-- Tamao y forma de partcula Tamao y forma de partcula
3 3 3 3 -- Cristalinidad Cristalinidad y polimorfismo y polimorfismo 3.3. 3.3. Cristalinidad Cristalinidad y polimorfismo y polimorfismo
3.4. 3.4.-- Punto de fusin Punto de fusin
3 5 3 5 PP 3.5. 3.5.-- Pureza Pureza
3.6. 3.6.--Solubilidad Solubilidad
3.7. 3.7.-- Velocidad de disolucin Velocidad de disolucin
3.8. 3.8.--Fluidez Fluidez 3.8. 3.8. Fluidez Fluidez
3.9. 3.9.--Estabilidad Estabilidad
3 10 3 10 C mp tibilid d n x ipi nt s C mp tibilid d n x ipi nt s 3.10. 3.10.--Compatibilidad con excipientes Compatibilidad con excipientes
33 C t sti s fsi C t sti s fsi mi s mi s 3. 3.-- Caractersticas fsico Caractersticas fsico- -qumicas qumicas
3.1. 3.1.--Propiedades organolpticas Propiedades organolpticas
-- Reacciones de oxidacin: alteracin del color Reacciones de oxidacin: alteracin del color
-- Crecimiento del tamao cristalino del polvo: Crecimiento del tamao cristalino del polvo:
cambios microscpicos cambios microscpicos
-- Degradacin qumica o microbiolgica Degradacin qumica o microbiolgica
3 2 3 2 T m f m d p t l T m f m d p t l 3.2. 3.2.-- Tamao y forma de partcula Tamao y forma de partcula
Forma: Forma: acicular, esfrica, laminar, cristalina acicular, esfrica, laminar, cristalina
(anlisis microscpico) (anlisis microscpico) (anlisis microscpico) (anlisis microscpico)
Anlisis granulomtrico Anlisis granulomtrico
-- Influencia del tamao de partcula Influencia del tamao de partcula::
-- Caracteres organolpticos Caracteres organolpticos Caracteres organolpticos Caracteres organolpticos
-- Uniformidad de contenido Uniformidad de contenido
-- Estabilidad fsica y qumica Estabilidad fsica y qumica -- Estabilidad fsica y qumica Estabilidad fsica y qumica
-- Propiedades Propiedades reolgicas reolgicas
Velocidad de disolucin ( Velocidad de disolucin (ec ec Noyes Noyes Whitney Whitney)) -- Velocidad de disolucin ( Velocidad de disolucin (ec ec Noyes Noyes--Whitney Whitney))
-- Velocidad de absorcin Velocidad de absorcin
3 3 3 3 C ist linid d C ist linid d p lim fism p lim fism 3.3. 3.3.-- Cristalinidad Cristalinidad y polimorfismo y polimorfismo
Ej Fenobarbital 11 polimorfos Ej Fenobarbital 11 polimorfos Ej. Fenobarbital 11 polimorfos Ej. Fenobarbital 11 polimorfos
Diferencias: Diferencias:
Solubilidad Solubilidad Solubilidad Solubilidad
Estabilidad Estabilidad
P fusin P fusin
Densidad Densidad
Flujo Flujo
Compresibilidad Compresibilidad Compresibilidad Compresibilidad
T f i l f t bl T f i l f t bl Transformacin en la forma ms estable Transformacin en la forma ms estable
Diferente BD Diferente BD Palmitato de Palmitato de cloranfenicol cloranfenicol
Polimorfo I (+ estable > P Polimorfo I (+ estable > P fus fus < BD) < BD) Polimorfo I (+ estable, > P Polimorfo I (+ estable, > P fus fus, < BD) , < BD)
Polimorfo II ( < estable, < P Polimorfo II ( < estable, < P fus fus, >BD) , >BD)
Tcnicas analticas para detectar Tcnicas analticas para detectar
polimorfismo polimorfismo
Tcnicas microscpicas Tcnicas microscpicas
Anlisis trmico: Anlisis trmico:
C l i t dif i l d b id (DSC) C l i t dif i l d b id (DSC) Calorimetra diferencial de barrido (DSC) Calorimetra diferencial de barrido (DSC)
--Termogravimetra Termogravimetra gg
Difraccin de RX Difraccin de RX
Anlisis de polimorfismo Anlisis de polimorfismo
Calorimetra diferencial de barrido (DSC) Calorimetra diferencial de barrido (DSC) Calorimetra diferencial de barrido (DSC) Calorimetra diferencial de barrido (DSC)
Prednisolona Prednisolona
(1) Forma I, anhidra ( )
(2) Hidrato de forma I
(3) Forma II
Anlisis de Polimorfismo Anlisis de Polimorfismo ff
Difraccin RX Difraccin RX
3.4. 3.4.-- Punto de Fusin Punto de Fusin 3.4. 3.4. Punto de Fusin Punto de Fusin
Tcnicas Tcnicas
-- Mtodo del capilar Mtodo del capilar M p M p
-- Microscopa de platina caliente Microscopa de platina caliente
-- Calorimetra diferencial de Calorimetra diferencial de
barrido (DSC) barrido (DSC)
3.5. 3.5.-- Pureza Pureza
Tipos de impurezas Tipos de impurezas
Impurezas inorgnicas: Impurezas inorgnicas:
cloruros, sulfatos, fosfatos, metales pesados,.. cloruros, sulfatos, fosfatos, metales pesados,..
Contenido en agua Contenido en agua Contenido en agua Contenido en agua
Residuos de disolventes Residuos de disolventes
Productos relacionados con el Productos relacionados con el p.a. p.a.: :
Intermedios de sntesis Intermedios de sntesis
Sustancias que proceden de extraccin no selectiva Sustancias que proceden de extraccin no selectiva Sustancias que proceden de extraccin no selectiva Sustancias que proceden de extraccin no selectiva
Productos de degradacin Productos de degradacin
3.5. 3.5.-- Pureza Pureza
Tcnicas determinacin pureza Tcnicas determinacin pureza
Punto de fusin Punto de fusin Punto de fusin Punto de fusin
DSC (Calorimetra diferencial de barrido) DSC (Calorimetra diferencial de barrido) DSC (Calorimetra diferencial de barrido) DSC (Calorimetra diferencial de barrido)
Cromatografa Cromatografa Cromatografa Cromatografa
Estudio toxicolgico de las impurezas Estudio toxicolgico de las impurezas
3.6. 3.6.-- Solubilidad Solubilidad
Implicaciones Tecnolgicas Implicaciones Tecnolgicas
Preparacin de disoluciones Preparacin de disoluciones
Implicaciones Implicaciones biofarmacuticas biofarmacuticas
BD, BD, Efecto teraputico Efecto teraputico
Problemas en Problemas en preparac preparac. de disoluciones y en absorcin . de disoluciones y en absorcin
si S < 1 % pH: 1 si S < 1 % pH: 1--7 37 C 7 37 C
Ecuac Ecuac. . Noyes Noyes- -Whitney Whitney:: Relac Relac. . Solub Solub. . Veloc Veloc disol disol.. yy yy
3.6. 3.6.-- Solubilidad Solubilidad
Factores que influyen en la solubilidad Factores que influyen en la solubilidad
pH pH pH pH
Polimorfismo Polimorfismo
Estado de Hidratacin Estado de Hidratacin Estado de Hidratacin Estado de Hidratacin
Tamao de partcula Tamao de partcula
Estudios relacionados con la Solubilidad Estudios relacionados con la Solubilidad
D t i i d l D t i i d l KK Determinacin del Determinacin del pKa pKa
Influencia de la Temperatura Influencia de la Temperatura
P fil d l bilid d P fil d l bilid d HH Perfil de Solubilidad Perfil de Solubilidad pH pH
Coeficiente de reparto Coeficiente de reparto
Mecanismos de Mecanismos de Solubilizacin Solubilizacin
Velocidad de disolucin Velocidad de disolucin
Estudios relacionados con la Solubilidad Estudios relacionados con la Solubilidad
Determinacin del pKa Determinacin del pKa
Frmacos cidos y bases dbiles Frmacos cidos y bases dbiles
Relacin pH Relacin pH- -pKa pKa Grado de ionizacin Grado de ionizacin
pH = pK + log ( ) pH = pK + log ( )
E H d E H d H lb h H lb h
p p p p
Ec. Henderson Ec. Henderson- -Hasselbach Hasselbach
Estudios relacionados con la Solubilidad Estudios relacionados con la Solubilidad
Influencia de la Temperatura Influencia de la Temperatura
Relacin Relacin T T- -Solubilidad Solubilidad
Para fijar las condiciones de almacenamiento Para fijar las condiciones de almacenamiento f j f j
Perfil de Solubilidad Perfil de Solubilidad pH pH
dd d l d l l l l l l l Acidos Acidos y bases dbiles y bases dbiles Solubil Solubil. Total= S . Total= S
AH AH
+S +S
AA--
Coeficiente de reparto Coeficiente de reparto
Indica la Indica la lipofilia lipofilia del compuesto del compuesto
Capacidad de absorcin a travs de membranas Capacidad de absorcin a travs de membranas Capacidad de absorcin a travs de membranas Capacidad de absorcin a travs de membranas
Mtodos de Mtodos de Solubilizacin Solubilizacin
Velocidad de disolucin Velocidad de disolucin
Coeficiente de reparto (P) : Coeficiente de reparto (P) : Conc Conc fase oleosa/agua fase oleosa/agua p ( ) p ( ) gg
pH > pKa bases (pH 2 unidades mayor)
H K id ( H2 id d )
-- Fase oleosa: Fase oleosa: octanol octanol, cloroformo, hexano, , cloroformo, hexano,
pH < pKa cidos (pH 2 unidades menor)
Fase oleosa Fase oleosa octanol octanol, cloroformo, hexano, , cloroformo, hexano,
-- Determinacin para el Determinacin para el p.a. p.a. no disociado no disociado Determinacin para el Determinacin para el p.a. p.a. no disociado no disociado
-- Relacin entre P y velocidad de absorcin Relacin entre P y velocidad de absorcin Relacin entre P y velocidad de absorcin Relacin entre P y velocidad de absorcin
Frmaco disuelto en agua + fase orgnica Frmaco disuelto en agua + fase orgnica agitar 30 min agitar 30 min
P = (C P = (C
acuosa inicial acuosa inicial
-- C C
acuosa acuosa final final
) / ) / C C
acuosa acuosa final final
RELACI NCOEFI CI ENTE DE REPARTO ABSORCI N RELACI N COEFI CI ENTE DE REPARTO - ABSORCI N
Absorcin de barbitricos en colon de rata y coeficiente
de reparto cloroformo/agua
BARBI TRI CO % ABSORBI DO
COEFI CI ENTE DE
REPARTO
CLOROFORMO/AGUA
Barbital 12 2 0,7
Aprobarbital 172 4,0
Fenobarbital 203 48 Fenobarbital 203 4,8
Ciclobarbital 243 18,0
Pentobarbital 302 23,0
Secobarbital 403 50,7
Hexetal 443 >100

3.7. 3.7.-- Velocidad de disolucin intrnseca Velocidad de disolucin intrnseca 3.7. 3.7. Velocidad de disolucin intrnseca Velocidad de disolucin intrnseca
d
) .( . C Cs A k
dt
dQ
=
Ecuac. de Noyes-Whitney
dt
Equipodevelocidadde
dQ/dt: velocidadde disolucindel frmaco
K: cte de velocidadde disolucin
A: superficie del cristal
Equipo de velocidad de
disolucin intrnseca
A: superficie del cristal
Cs: concentracin a saturacin o solubilidad
C: conc. de frmaco disuelto
Mtodo del disco rotatorio
-Disco compacto de 0,5 cm2 p ,
-Recubierto por una cara
-900 mL, 37 C, paletas, 50 rpm
3.8. 3.8.-- Fluidez Fluidez
Analizar influencia en el flujo de los distintos
3.8. 3.8. Fluidez Fluidez
Analizar influencia en el flujo de los distintos
excipientes de la formulacin

Seleccin del flujo correcto en la formulacin

Factores que influyen en Factores que influyen en
Tamao de partcula
Densidad
Forma
q y q y
las propiedades de las propiedades de flujo flujo
Forma
Cargas electrostticas
Humedad adsorbida
Parmetros para Parmetros para Mtodos angulares: Angulo de reposo (o) Parmetros para Parmetros para
medir fluidez medir fluidez
Mtodos angulares: Angulo de reposo (o)
Mtodos de compresin: Indice de Compresibilidad (I
C
), I
H
3.9. 3.9.-- Estabilidad Estabilidad 3.9. 3.9. Estabilidad Estabilidad
Frmaco, frmaco Frmaco, frmaco- -excipientes, materiales de excipientes, materiales de
acondicionamiento acondicionamiento acondicionamiento acondicionamiento
Estabilidad qumica en disolucin Estabilidad qumica en disolucin Estabilidad qumica en disolucin Estabilidad qumica en disolucin
Estabilidad en estado slido Estabilidad en estado slido
Estabilidad fsica Estabilidad fsica
Estabilidad microbiolgica Estabilidad microbiolgica
3 10 3 10 --Compatibilidad con excipientes Compatibilidad con excipientes 3.10. 3.10.--Compatibilidad con excipientes Compatibilidad con excipientes
F i d l i i t F i d l i i t Funciones de los excipientes Funciones de los excipientes
-- Facilitar la administracin del frmaco Facilitar la administracin del frmaco Facilitar la administracin del frmaco Facilitar la administracin del frmaco
-- Proteger el frmaco de la degradacin Proteger el frmaco de la degradacin
P l P l lib i lib i bi di ibilid d bi di ibilid d d l d l -- Promover la Promover la liberacin y liberacin y biodisponibilidad biodisponibilidad del del p.a. p.a.
S l i l i i d d l S l i l i i d d l f f f f
OBJETIVO OBJETIVO
Seleccionar los excipientes adecuados para la Seleccionar los excipientes adecuados para la f.f. f.f.
Detectar en corto tiempo, posibles Detectar en corto tiempo, posibles interacciones fsicas y/o interacciones fsicas y/o D mp , p D mp , p f y/ f y/
qumicas qumicas entre entre p.a. p.a. y excipientes y entre y excipientes y entre p.a. p.a. y otros elementos y otros elementos
que intervienen en la elaboracin de la forma farmacutica que intervienen en la elaboracin de la forma farmacutica
3.10. 3.10.--Compatibilidad con excipientes Compatibilidad con excipientes
Caractersticas del Caractersticas del p.a. p.a. Evitar mezclar con: Evitar mezclar con:
Aminas primarias Aminas primarias Mono o disacridos (lactosa o sacarosa) Mono o disacridos (lactosa o sacarosa)
Reacciones amino Reacciones amino--aldehdo amino aldehdo amino-- acetal acetal
(Reaccin de (Reaccin de Maillard Maillard))
Aldehdo Aldehdo Grupos amino Grupos amino pp
Ester o Ester o Lactona Lactona Excipientes que crean un medio bsico Excipientes que crean un medio bsico
Hidrolizable Hidrolizable Excipientes hidratados Excipientes hidratados
Excipientes higroscpicos Excipientes higroscpicos Excipientes higroscpicos Excipientes higroscpicos
Handbookof Pharmaceutical Excipients
Excipientes ms problemticos: conservantes, antioxidantes,
viscosizantes, colorantes
Ejemplos de Ejemplos de
Incompatibilidad con excipientes Incompatibilidad con excipientes Incompatibilidad con excipientes Incompatibilidad con excipientes
Parabenos cido srbico y sales de amonio cuaternario: Parabenos, cido srbico y sales de amonio cuaternario:
Forman complejos con polisorbato 80. polietilenglicoles,
MEC, PVP y gelatina
Bisulfito sdico: /antioxidante) se fija con dobles
enlaces y reacciona con aldehdos y cetonas enlaces y reacciona con aldehdos y cetonas
cido ascrbico: Interacciona con aminas primarias cido ascrbico: Interacciona con aminas primarias
formando bases de Schiff
Impurezas de algunos excipientes
3.10. 3.10.--Compatibilidad con excipientes Compatibilidad con excipientes
Tcnicas analticas Tcnicas analticas para para Tcnicas analticas Tcnicas analticas para para
detectar incompatibilidades detectar incompatibilidades
Anlisis trmico: DSC (el ms utilizado y Anlisis trmico: DSC (el ms utilizado y ( y ( y
ms rpido). Modificacin en los picos. ms rpido). Modificacin en los picos.
HPLC y Cromatografa en capa fina HPLC y Cromatografa en capa fina
Difraccin de rayos X Difraccin de rayos X
Es t s Es t s d IR d IR Espectroscopa Espectroscopa de IR de IR
3.10. 3.10.--Compatibilidad con excipientes Compatibilidad con excipientes
Metodologa estudios de compatibilidad Metodologa estudios de compatibilidad
Mezclas binarias 1:1 Mezclas binarias 1:1
Proporciones Proporciones ~~ reales reales Proporciones Proporciones ~~ reales reales
ej. Estearato magnsico
-- Mezclas pulverulentas de p.a. y excipientes Mezclas pulverulentas de p.a. y excipientes
H.R. Y T constantes H.R. Y T constantes H.R. Y T constantes H.R. Y T constantes
-- Mezclas compactadas o granuladas Mezclas compactadas o granuladas
H.R. Y T constantes H.R. Y T constantes
-- Soluciones o suspensiones acuosas de p a Soluciones o suspensiones acuosas de p a --excipiente excipiente Soluciones o suspensiones acuosas de p.a. Soluciones o suspensiones acuosas de p.a. excipiente excipiente
Condiciones aceleradas Condiciones aceleradas
Calorimetra Diferencial de Barrido Calorimetra Diferencial de Barrido Calorimetra Diferencial de Barrido Calorimetra Diferencial de Barrido
(DSC) (DSC)
Las propiedades trmicas de una mezcla fsica es la suma de las
propiedades deloscomponentesindividualesSi interaccin propiedades de los componentes individuales Si interaccin
Cambios en el termograma(variacin de los picos)
Compatibilidad con excipientes Compatibilidad con excipientes
DSC DSC DSC DSC
Citalopram bromhidrato, Avicel PH102 y
Citalopram bromhidrato:Avicel PH102 Mezcla (1:1)
Compatibilidad con excipientes Compatibilidad con excipientes
DDDSC DSC
T=0
T=8 meses
T ambiente
Citalopram bromhidrato:Avicel PH102 Mezcla (1:1)
Protocolo para la realizacin de un anlisis trmico y
determinacin de una posible interaccin frmaco-excipiente
DSC:Calorimetra diferencial de barrido
CCF: Cromatografa en capa fina HPLC:Cromatografa lquida
Si cambios trmicos no muy aparentes Si cambios trmicos no muy aparentes Si cambios trmicos no muy aparentes Si cambios trmicos no muy aparentes
C fi l i tibilid d t f C fi l i tibilid d t f Confirmar la incompatibilidad con cromatografa en Confirmar la incompatibilidad con cromatografa en
capa fina (CCF) capa fina (CCF) capa fina (CCF) capa fina (CCF)
4. 4.-- Caractersticas Caractersticas biofarmacuticas biofarmacuticas
[Link] [Link] [Link] [Link]
[Link] fisiolgicas de la va de [Link] fisiolgicas de la va de adm adm..
[Link] limitantes de la absorcin [Link] limitantes de la absorcin
[Link] de la formulacin que influyen en la [Link] de la formulacin que influyen en la
di l i di l i disolucin disolucin
4 5 Ensayos de velocidad de disolucin 4 5 Ensayos de velocidad de disolucin [Link] de velocidad de disolucin [Link] de velocidad de disolucin
[Link] [Link] in vitro in vitro--in vivo in vivo .6. rr ac n .6. rr ac n n tr n tr n n
4. 4.-- Caractersticas Caractersticas biofarmacuticas biofarmacuticas
4.1. 4.1.-- Influencia de la formulacin en la Influencia de la formulacin en la biodisponibilidad biodisponibilidad
C (ng/mL) ( g )
T (h)
Niveles plasmticos tras la administracin oral de dos formulaciones
A: tmax+ ; Cmax| ; AUC |; Biodisponibilidad|
4. 4.-- Caractersticas Caractersticas biofarmacuticas biofarmacuticas
[Link] fisiolgicas de la va de [Link] fisiolgicas de la va de adm adm..
Excipientes Excipientes y y Formulacin Formulacin segn va de segn va de admon admon
Ad l i i fi i l i Ad l i i fi i l i --Adaptarse a los requerimientos fisiolgicos Adaptarse a los requerimientos fisiolgicos
-- Posibilidad de regular la Posibilidad de regular la biodisponibilidad biodisponibilidad Posibilidad de regular la Posibilidad de regular la biodisponibilidad biodisponibilidad
4. 4.-- Caractersticas biofarmacuticas Caractersticas biofarmacuticas
4.3. Factores limitantes de la absorcin 4.3. Factores limitantes de la absorcin
Fco. en forma de
dosificacin
Partculas slidas en
suspensin
DISGREGACIN
suspensin
F di l
DISOLUCIN
Frmaco disuelto
ABSORCIN
Frmaco en sangre
Frmaco en el
organismo
4. 4.-- Caractersticas biofarmacuticas Caractersticas biofarmacuticas
4 4 Factores de la formulacin que influyen 4 4 Factores de la formulacin que influyen 4.4. Factores de la formulacin que influyen 4.4. Factores de la formulacin que influyen
en la disolucin en la disolucin
Excipientes Excipientes Solubilidad Solubilidad Absorcin Absorcin BD BD
++ Disgregantes Disgregantes ++ tmax tmax
||Velocidad disolucin y absorcin Velocidad disolucin y absorcin
Celulosa, almidn
|| Biodisponibilidad Biodisponibilidad
Lubricantes Lubricantes || tmax tmax
++ Velocidad disolucin y absorcin Velocidad disolucin y absorcin
++ Biodisponibilidad Biodisponibilidad
Talco, estearato
++ Biodisponibilidad Biodisponibilidad
Interacciones excipientes Interacciones excipientes--frmaco frmaco Solubilidad Solubilidad
4.4. Factores de la formulacin que 4.4. Factores de la formulacin que qq
influyen en la disolucin influyen en la disolucin
Excipientes bsicos (NaCO
3
H)
|
+ p.a. cidos (AAS)
|Solubilidad
Tetraciclinas
i i l i
Complejos insolubles
+ + excipientes clcicos +Velocidad de disolucin
4. 4.-- Caractersticas Caractersticas biofarmacuticas biofarmacuticas
4.5. Ensayos de velocidad de disolucin 4.5. Ensayos de velocidad de disolucin
Condiciones de ensayo Condiciones de ensayo
Tipo de recipiente: Tipo de recipiente: Vaso Vaso Tipo de recipiente: Tipo de recipiente: Vaso Vaso
Medio de disolucin: Medio de disolucin: acuoso (Vol acuoso (Vol~~900 900 mL mL) )
S l i S l i HCl HCl -- Soluciones: Soluciones: HCl HCl
-- Soluciones amortiguadoras (pH: Soluciones amortiguadoras (pH: 1 a 7,4) 1 a 7,4)
-- Adicin de enzimas, Adicin de enzimas, tensioactivos tensioactivos,... ,...
Temperatura Temperatura: 37 C : 37 C Temperatura Temperatura: 37 C : 37 C
Formulaciones tpicas: 32 C Formulaciones tpicas: 32 C
Dispositivos de agitacin Dispositivos de agitacin: Cestillos o Paletas : Cestillos o Paletas Dispositivos de agitacin Dispositivos de agitacin: Cestillos o Paletas : Cestillos o Paletas
Velocidad de giro Velocidad de giro:: 25 25 150 rpm 150 rpm
4 5 Ensayos de velocidad de disolucin 4 5 Ensayos de velocidad de disolucin 4.5. Ensayos de velocidad de disolucin 4.5. Ensayos de velocidad de disolucin
Mtodos de Farmacopea Mtodos de Farmacopea
Cestillo (aparato 1 USP) Cestillo (aparato 1 USP) -- Cestillo (aparato 1 USP) Cestillo (aparato 1 USP)
-- Paletas (aparato 2 USP) Paletas (aparato 2 USP) Paletas (aparato 2 USP) Paletas (aparato 2 USP)
-- Cilindro para preparados Cilindro para preparados transdrmicos transdrmicos p p p p p p
-- Aparatos de flujo continuo Aparatos de flujo continuo
Aparatos de Disolucin Aparatos de Disolucin Aparatos de Disolucin Aparatos de Disolucin
Aparato n 1 USP Aparato n 2
Cestillos Paletas
Aparatos de Disolucin Aparatos de Disolucin Aparatos de Disolucin Aparatos de Disolucin
Flujo: 240-960 ml/h
Flujos habituales:
4, 8, 16 ml/min
Celda de flujo continuo
4. 4.-- Caractersticas biofarmacuticas Caractersticas biofarmacuticas
4 5 Ensayos de velocidad de disolucin 4 5 Ensayos de velocidad de disolucin 4.5. Ensayos de velocidad de disolucin 4.5. Ensayos de velocidad de disolucin
Representacin grfica de la disolucin
Ajuste a ecuaciones Ajuste a ecuac ones
Parmetros de disolucin
f f f
1
y f
2
Cantidades disueltas acumuladas (%)
4.5. Ensayos de velocidad de disolucin 4.5. Ensayos de velocidad de disolucin
Grficos de Disolucin Grficos de Disolucin
Ecuacin de Weibull
Q/Q
o
: Fraccin disuelta en funcin del t
t
d
: parmetro de tiempo
|: parmetrodeformadelacurva |: parmetro de forma de la curva
Si t =t
d

Q /Q
o
=1 e
-1
=0,632
Si t t
d

t
d
= t para disolver el 63,2 %
o
,
Ot s p m t s d Dis l in Ot s p m t s d Dis l in Otros parmetros de Disolucin Otros parmetros de Disolucin
-- tt
50 % 50 %
Semividad Semividad de disolucin de disolucin
tt -- t t
90% 90%
-- Eficacia de la disolucin = A/B Eficacia de la disolucin = A/B Eficacia de la disolucin A/B Eficacia de la disolucin A/B
100
B
A: Area bajo la curva
B: Areadel rectngulo
B
A
i
s
u
e
l
t
o
B: Area del rectngulo
0
%

d
i
0 tiempo t
4. 4.-- Caractersticas biofarmacuticas Caractersticas biofarmacuticas
4 6 Correlacin 4 6 Correlacin in vitro in vitro--in vivo in vivo 4.6. Correlacin 4.6. Correlacin in vitro in vitro in vivo in vivo
1) 1)Velocidad de disolucin Velocidad de disolucin Veloc de absorcin Veloc de absorcin 1) 1)Velocidad de disolucin Velocidad de disolucin Veloc. de absorcin Veloc. de absorcin
2) 2)Porcentaje de med disuelto Porcentaje de med disuelto % med absorbido % med absorbido 2) 2)Porcentaje de med disuelto Porcentaje de med disuelto % med absorbido % med absorbido
3) 3) Cantidad de med disuelto Cantidad de med disuelto Niveles plasmticos Niveles plasmticos 3) 3) Cantidad de med disuelto Cantidad de med disuelto Niveles plasmticos Niveles plasmticos
4 6 Correlacin 4 6 Correlacin in vitro in vitro in vivo in vivo 4.6. Correlacin 4.6. Correlacin in vitro in vitro--in vivo in vivo
l d d d d l l d d d d l ll d d 1) 1)Velocidad de disolucin Velocidad de disolucin Veloc Veloc. de absorcin . de absorcin
L di l i li it t d l b i L di l i li it t d l b i La disolucin es limitante de la absorcin La disolucin es limitante de la absorcin
--
--

--
--
**
**
**
**

Relac. disoluc-absorcin en tres formulaciones

de cesin sostenida de aspirina
4 6 Correlacin 4 6 Correlacin in vitro in vitro in vivo in vivo
P d P d d l d l % % b b d b b d
4.6. Correlacin 4.6. Correlacin in vitro in vitro--in vivo in vivo
2) 2)Porcentaje de Porcentaje de p.a. p.a. disuelto disuelto % % p.a. p.a. absorbido absorbido
El frmaco se absorbe completamente tras la El frmaco se absorbe completamente tras la El frmaco se absorbe completamente tras la El frmaco se absorbe completamente tras la
disolucin disolucin
Relacin % disuelto in vitroy biodisponibilidad en
6 formulaciones de cido acetil saliclico
4.6. Correlacin 4.6. Correlacin in vitro in vitro--in vivo in vivo
Velocidad de disolucin in vitro (%) Velocidad de disolucin in vitro (%)
Tres formulaciones diferentes de paracetamol
4.6. Correlacin 4.6. Correlacin in vitro in vitro--in vivo in vivo
Niveles plasmticos in vivo Niveles plasmticos in vivo
Tres formulaciones diferentes de paracetamol