Ctedra de Patologa General y Fisiopatologa
Mediadores qumicos de la inflamacin Los mediadores se originan del plasma o de las clulas, los derivados del plasma estn presentes en este en forma de precursores que deben ser activadas, mientras que los mediadores derivados de las clulas permanecen secuestrados en grnulos intracelulares que deben ser secretados o sintetizados de novo. Las principales clulas que secretan o sintetizan mediadores son las plaquetas, los neutrfilos, los monocitos/macrfagos y los mastocitos; aunque las clulas mesenquimales y la mayor parte de los epitelios pueden sintetizar algunos. La mayora de los mediadores realizan su accin especfica fijndose a receptores especficos situados en las clulas diana, no obstante algunos de ellos presentan actividad enzimtica directa o producen una lesin de tipo oxidativo. Un mediador puede estimular la liberacin de otros mediadores en la clula diana, adems pueden actuar sobre uno, algunos o mltiples tipos celulares. Una vez activados y liberados de la clula, la mayora de los mediadores dura poco tiempo y la mayor parte de ellos pueden producir efectos perjudiciales.
Aminas vasoactivas Histamina Est ampliamente distribuida en todos los tejidos, pero es ms abundante en los mastocitos, tambin se observa en los basfilos, plaquetas y clulas endoteliales. La histamina es liberada de los mastocitos en respuesta a diversos estmulos: 1. Lesiones de tipo fsico. 2. Reacciones inmunitarias que producen la fijacin a estos de anticuerpos. 3. Fragmentos del complemento denominados anafilatoxinas (C3a y C5a). Preparadora Ad-Honorem Michelina Rosa Ippoliti Di Mauro Pgina 1
Ctedra de Patologa General y Fisiopatologa
4. Protenas liberadoras de histamina y derivadas de los leucocitos. 5. Neuropptidos. 6. Citocinas (Il-1 e Il-8) La histamina causa la dilatacin de las arteriolas y el incremento de la permeabilidad vascular de las vnulas, sin embargo, produce constriccin de las arterias de mayor calibre. Se considera que es el principal mediador de la fase inmediata de incremento de la permeabilidad vascular, dando lugar a contraccin endotelial y ensanchamiento de las uniones entre las clulas endoteliales de las vnulas. Acta en la microcirculacin principalmente sobre los receptores H1. Serotonina Es un mediador vasoactivo cuyas funciones son similares a las de la histamina, se encuentra en las plaquetas y clulas enterocromafines, la liberacin de esta a partir de las plaquetas se estimula cuando se agregan por contacto con el colgeno, la trombina, la adenosina bifosfato y los complejos antgeno-anticuerpo. La agregacin plaquetaria y por tanto la liberacin de histamina y serotonina tambin son estimuladas por el factor activador de plaquetas derivado de los mastocitos durante las reacciones mediadas por IgE. De esta forma, la reaccin de agregacin plaquetaria produce un aumento de la permeabilidad durante el aumento de la permeabilidad. Proteasas plasmticas Sistema del complemento
Preparadora Ad-Honorem Michelina Rosa Ippoliti Di Mauro
Pgina 2
Ctedra de Patologa General y Fisiopatologa
Est constituido por 20 protenas, cuya concentracin mayor se encuentra en el plasma. Este sistema acta en los procesos inmunitarios y adaptativos de defensa frente a microorganismos y su objetivo final es la lisis de los mismos a travs del denominado Complejo de Ataque a Membrana (MAC). Los componentes del complemento presentes en forma inactiva en el plasma se enumeras de C1 a C9. El paso ms importante para la realizacin de las funciones biolgicas del complemento es la activacin de su tercer componente o C3, la fragmentacin de este se puede producir por tres vas: 1. Clsica: se inicia por la fijacin de C1 a un anticuerpo (IgM o IgG) unido a un antgeno. 2. Alternativa: se puede activar por las superficies de los microorganismos, las Ig agregadas, polisacridos complejos, endotoxinas, venenos, etc. Implica la participacin de un grupo especfico de componentes sricos denominados Sistema de Properdina (properdina P, factores D y B).
Las colectinas se unen a los carbohidratos que presentan las bacterias y virus y activan el complemento a travs de los componentes iniciales de la va clsica (C1r, C1s que son la Va de las Lectinas). En ambas vas la C3 convertasa divide al C3 en dos fragmentos importantes: C3a y C3b, este se une a fragmentos generados previamente para formar C5 convertasa, que a su vez interacta con C5 para liberar C5a e iniciar la formacin de MAC (C5 a C9), que produce lisis mediante unin hidrfoba inicial a la capa lipdica de las clula diana, formando finalmente canales cilndricos transmembrana. Las funciones biolgicas del Sistema de Complemento se incluyen en dos categoras: 1. Lisis celular por el MAC. 2. Los efectos biolgicos de los fragmentos proteolticos del complemento Los factores derivados del complemento afectan a diversos factores de la inflamacin: 1. Fenmenos vasculares: C3a, C5a y en menos medida C4a (anafilotoxinas) son los productos de fragmentacin de los componentes correspondientes del complemento; incrementan la permeabilidad vascular y producen vasodilatacin mediante la liberacin de histamina de los mastocitos principalmente. C5a tambin activa la va de las lipooxigenasas del metabolismo del cido araquidnico en los neutrfilos y monocitos, dando lugar a un incremento en la liberacin de mediadores inflamatorios.
Preparadora Ad-Honorem Michelina Rosa Ippoliti Di Mauro
Pgina 3
Ctedra de Patologa General y Fisiopatologa
2. Adhesin, quimiotaxis y activacin de los leucocitos: C5a es un potente agente quimiotctico para neutrfilos, monocitos, eosinfilos y basfilos; incrementa la adhesin de los leucocitos al endotelio mediante la activacin de estos y el aumento de la intensidad de unin de las integrinas a la superficie de su ligador endotelial. 3. Fagocitosis: C3b y C3bi, cuando se fijan a la pared celular bacteriana, actan como opsoninas y favorecen la fagocitosis por parte de neutrfilos y macrfagos que presentan receptores para C3b en su superficie. Entre los componentes del complemento C3 y C5 son los ms importantes, estos adems pueden ser activados por diversas protenas presentes en el exudado inflamatorio (plasmina y enzimas lisosomales liberadas por los neutrfilos) El mecanismo de ensamblaje del complemento est fuertemente regulado por proteasas inhibidoras, la presencia de estos inhibidores en la membrana celular del husped es importante para distinguir a este de los microorganismos y lo protege de una lisis celular inadecuada. Los mecanismos reguladores son los siguientes: 1. Regulacin de las convertasas C3 y C5: la formacin de C3 convertasa y la generacin de C3b son la caracterstica central de ambas vas, por lo que la mayor parte de las protenas reguladoras estn dirigidas hacia el control de estas actividades, estos reguladores actan incrementando la disociacin del complejo de la convertasa. 2. Fijacin de los componentes del complemento por protenas plasmticas especficas: el primer paso en la va clsica es que C1 se une a un inmunocomplejo, queda bloqueado por el inhibidor de C1. La activacin excesiva del complemento tambin se impide por diversas protenas que actan sobre la formacin de MAC. Sistema de las cininas Genera pptidos vasoactivos a partir de protenas plasmticas denominadas ciningenos y mediante proteasas especficas llamadas calicrenas. Este sistema produce la liberacin de la bradicinina, un potente agente que incrementa la permeabilidad vascular, causa constriccin del msculo liso, dilatacin de los vasos sanguneos y dolor al ser inyectada en la piel. Se inicia por la activacin del Factor de Hageman (Factor XII de la va intrnseca de la coagulacin) debido al contacto con superficies que presentan carga negativa (colgeno y membranas basales) se produce un fragmento del factor XII (Activador de la precalicreina o factor XIIa) que convierte la precalicreina plasmtica en una forma activa, la enzima calicreina, esta fragmenta el ciningeno de alto peso molecular para producir bradicinina.
Preparadora Ad-Honorem Michelina Rosa Ippoliti Di Mauro
Pgina 4
Ctedra de Patologa General y Fisiopatologa
La accin de la bradicinina es de corta duracin debido a que es rpidamente inactivada por la cininasa. La cinina residual que queda es inactivada en el pulmn cuando el plasma pasa por ese lugar, por accin de la enzima convertidora de angiotensina. La calicreina en si misma es un potente activador del Factor de Hageman, lo que permita la amplificacin autocataltica del estmulo inicial, adems la primera presenta actividad quimitctica y convierte directamente C5 en C5a. Sistema de la coagulacin El sistema de coagulacin e inflamacin estn ntimamente conectados, se divide en dos vas que confluyen, culminando con la activacin de la trombina y la formacin de fibrina. La va intrnseca de la coagulacin comprende una serie de protenas plasmticas que pueden ser activadas por el Factor de Hageman, una protena sintetizada por el hgado que circula en forma inactiva hasta que establece contacto con el colgeno de la membrana basal, o bien hasta que activa las plaquetas. El factor XII sufre una modificacin convirtindose en el factor XIIa, exponiendo el centro de serina que activar otros mediadores. Hay dos componentes de la coagulacin que enlazan esta con la inflamacin: 1. Trombina: cuando se activa el sistema de coagulacin se activa esta (Factor IIa) a partir de la protrombina precursora (Factor II), que a su vez fragmenta el fibringeno soluble para generar un cogulo insoluble de fibrina. Durante este proceso se forman fibrinopptidos, que inducen un incremento de la permeabilidad vascular estimulan la actividad quimiotctica de los leucocitos. Tambin presenta propiedades inflamatorias, dando lugar a un aumento de la adhesin leucocitaria y a la proliferacin de fibroblastos. 2. Factor Xa: ambas vas convergen en este punto, esta proteasa al unirse al receptor efector de la proteasa celular-1, acta como un mediador de la inflamacin aguda, causando un aumento de la permeabilidad vascular y la exudacin leucocitaria. Al mismo tiempo que el Factor XIIa induce la coagulacin tambin puede activar el sistema fibrinoltico, esta cascada contrarresta la coagulacin al fragmentar la fibrina contribuyendo por varias vas a los fenmenos de la inflamacin. El activador del plasmingeno fragmenta a este, una molcula plasmtica que se une al cogulo de fibrina en evolucin, para generar plasmina, que es una proteasa multifuncional. La plasmina es importante para la lisis de los cogulos de fibrina pero en el contexto de la inflamacin tambin
Preparadora Ad-Honorem Michelina Rosa Ippoliti Di Mauro
Pgina 5
Ctedra de Patologa General y Fisiopatologa
fragmenta C3 y degrada la fibrina produciendo productos de degradacin de la fibrina que pueden tener propiedades de induccin de la permeabilidad. La plasmina tambin puede activar al Factor de Hageman, que a su vez puede desencadenar mltiples cascadas, amplificando la respuesta. La bradicinina, C3a y C5a mediadores del incremento de la permeabilidad vascular. C5a mediador de la quimiotaxis. Trombina ejerce sus efectos sobre muchos tipos celulares. C3 y C5 se pueden generar por cuatro tipos de estmulos: 1. 2. 3. 4. Reacciones inmunitarias clsicas. La activacin de la va alternativa del complemento. Las protenas de la va de las lectinas. Agentes con escasa especificidad inmunitaria.
El Factor de Hageman inicia cuatro sistemas implicados en la respuesta inflamatoria: 1. 2. 3. 4. El sistema de las cininas. El sistema de la coagulacin. El sistema fibrinoltico. El sistema del complemento
Preparadora Ad-Honorem Michelina Rosa Ippoliti Di Mauro
Pgina 6
Ctedra de Patologa General y Fisiopatologa
Metabolitos del cido araquidnico: prostaglaninas, leucotrienos y lipoxinas. Ejercen su accin sobre diversos procesos biolgicos como la inflamacin y la homeostasis, se deberan considerar autacoides (hormonas de accin local y breve). El cido araquidnico es un cido graso de 20 carbonos, poliinsaturado, que procede de la dieta o de la conversin del cido linolico, no existe en forma libre en el interior de la clula, normalmente est esterificado con los lpidos de membrana (posicin 2 del carbono de la fosfatidilcolina, fosatidilinositol y fosfatidil etanolamina) Se libera gracias a fosfatasas, a travs de estmulos mecnicos, qumicos, fsicos u otros mediadiores; los metabolitos del cido araquidnico (AA) tambin son derivados eicosanoides, siendo sintetizados por dos clases principales de enzimas: ciclooxigenasas (prostaglandinas y tromboxanos) y lipoxigenasas ( leucotrienos y lipoxinas) El lugar donde se acta para dar lugar a la produccin de eicosanoides se denominan cuerpos lipdicos (contienen las enzimas especializadas); se considera que la separacin en
Preparadora Ad-Honorem Michelina Rosa Ippoliti Di Mauro
Pgina 7
Ctedra de Patologa General y Fisiopatologa
compartimientos de la formacin de eicosanoides permite tener una reserva de araquidonato que podra ser utilizada para producir mediadores sin afectar otras membranas celulares.
Va de la ciclooxigenasa Mediada por dos enzimas (COX1 y COX2) da lugar a la formacin de prostaglandinas, que se clasifican segn su estructura en D, E, F, G y H o un subndice numrico (nmero de dobles enlaces del compuesto) Las prostaglandinas ms importantes en la inflamacin son PGE2, PGD2, PGF2a, PGI2 (prostaciclina) y TxA2 (tromboxano, el cual es un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor. Es inestable y se convierte rpidamente a su forma inactiva: TxB2) El endotelio vascular carece de tromboxano sintetasa, pero posee prostaciclina sintetasa que produce PGI2 y a su producto final estable PGF1a (es un vasodilatador, un potente inhibidor de la agregacin plaquetaria y potencia de manera intensa los efectos quimiotcticos y de incremento de la permeabilidad de otros mediadores) Las prostaglandinas tambin participan en la patogenia del dolor y la fiebre en la inflamacin. PGE2 es hiperalgsica debido a que hace que la piel presente hipersensibilidad a estmulos dolorosos e interacta con citocinas para causar fiebre durante las infecciones. La PGD2 es el principal metabolito de la va de la ciclooxigenasa en los mastocitos, junto con PGD2 y PGF2a da lugar a vasodilatacin y potencia la formacin del edema.
Preparadora Ad-Honorem Michelina Rosa Ippoliti Di Mauro
Pgina 8
Ctedra de Patologa General y Fisiopatologa
Va de la lipoxigenasa Los productos iniciales son generados por tres lipooxigenasas, que estn presentes slo en algunos tipos celulares. La 5-lipoxigenasa est presente predominantemente en los neutrfilos, durante la activacin celular se transloca a la membrana nuclear e interacta con la protena reguladora asociada a la membrana ( Protena activadora de 5-LO (FLAP) ) para formar el complejo enzimtico activo. El producto final 5-HETE, que es quimiotctico para los neutrfilos se convierte en una familia de compuestos denominados leucotrienos. LTB4 es un potente agente quimiotctico y activador de las respuestas funcionales de los neutrfilos, como la agregacin y adhesin de los leucocitos al endotelio venular, la generacin de radicales libres de oxgeno y la liberacin de enzimas lisosomales. Los leucotrienos que contienen grupos cisteinil (LTC4, LTD4 y LTE4) producen vasoconstriccin intensa, broncoespasmo y aumento de la permeabilidad vascular (limitada a las vnulas) Las interacciones clula-clula son importantes en la biosntesis de estos compuestos, los productos del AA pueden pasar de un tipo celular a otro para colaborar entre s para generar eicosanoides. De esta manera las clulas que no son capaces de sintetizarlos pueden producir estos mediadores a partir de puntos intermedios generados en otras clulas. Las lipoxinas son el miembro ms reciente y los mecanismo de biosntesis transcelular son clave para su produccin. Por s solas, las plaquetas no pueden formar lipoxinas, pero cuando interactan con los leucocitos pueden generar los metabolitos a partir de productos intermedios generados por estos. Las lipoxinas A4 y B4 son generadas por accin de la 12-lipoxigenasa plaquetaria sobre LTA4 de los neutrfilos.
Preparadora Ad-Honorem Michelina Rosa Ippoliti Di Mauro
Pgina 9
Ctedra de Patologa General y Fisiopatologa
Las lipoxinas tienen diversas actividades proinflamatorias y antiinflamatorias, inhiben la quimiotaxis y adhesin de los neutrfilos pero estimulan la de los monocitos. LXA4 estimula la vasodilatacin y atena las acciones de vasoconstriccin generadas por LTC4; existe una relacin inversa entre la cantidad de leucotrieno y lipoxina, lo que sugiere que estas ltimas podran ser reguladores endgenos negativos de los primeros. Factor activador de plaquetas Es un mediador bioactivo derivado de fosfolpidos, es un acetil-gliceril-ter-fosforilcolina. Realiza sus efectos a travs de un receptor acoplado a protena G, estn regulados por una familia de acetilhidrolasas PAF de inactivacin. Diversas clulas como plaquetas, basfilos, neutrfilos, monocitos/macrfagos y clulas endoteliales pueden elaborar PAF en forma secretada y en forma intracelular. Adems de la estimulacin plaquetaria, produce vaso y broncoconstriccin y con concentraciones extremadamente bajas induce vaso dilatacin e incremento de la permeabilidad venular. Tambin induce la adhesin leucocitaria al endotelio (al potenciar la fijacin de la integrina leucocitaria), la quimiotaxis, la degranulacin y el estallido leucocitario. Citoquinas y quimiocinas. Las citocinas son protenas inducidas por muchos tipos celulares que regulan las funciones de otros tipos celulares. Trminos y definiciones Las citocinas producidas por los fagocitos mononucleares se suelen denominar monocinas, mientras que las producidas por linfocitos activados linfocinas. Tanto los monocitos como los Preparadora Ad-Honorem Michelina Rosa Ippoliti Di Mauro Pgina 10
Ctedra de Patologa General y Fisiopatologa
macrfafos pueden producir citocinas como los factores estimuladores de colonias que estimulan el crecimiento de los leucocitos inmaduros en la mdula sea. Las interleuquinas representan una amplia familia de citocinas producidas por las clulas hematopooyticas y cuya principal accin se realiza sobre los leucocitos. Las quimiocinas son citocinas que tienen la capacidad de estimular el movimiento dirigido. Propiedades generales y clases funcionales. Estas protenas son pleotrpicas, en el sentido de que pueden actuar sobre diferentes tipos celulares, los efectos pueden ser redundantes y pueden influir en la sntesis o accin de las dems. Las citocinas realizan sus efectos mediante su interaccin en receptores especficos situados en las clulas diana, estimulan la proliferacin celular y actan como factores de crecimiento tradicionales. Aunque muchas citocinas presentan funciones mltiples, se puede agrupar en cinco clases: 1. Citocinas que regulan la funcin leucocitaria: regulan la activacin, crecimiento y diferenciacin de los linfocitos. Se incluyen IL-2 e IL-4, que estimulan el crecimiento linfocitario, IL-10 y TGF- beta que son reguladores negativos de la respuesta inmunitaria. 2. Citocinas implicadas en la inmunidad natural: incluye el TNF-alfa e IL-1beta, los interferones de tipo 1 (IFN alfa y beta) e IL-6. 3. Citocinas que activan las clulas inflamatorias: activan los macrfagos durante las respuestas inmunitarias mediadas por clulas y son IFN gamma, TNF alfa y beta (linfotoxinas), IL-5, Il-10 e IL-12. 4. Quimiocinas: inducen la actividad quimiotctica en diversos leucocitos. 5. Citocinas que estimulan la hematopoyesis: actan como mediadores del crecimiento y diferenciacin de leucocitos inmaduros. Algunos ejemplos son: Il-3, IL-7, ligando c-kit, CSF de granulocitos-macrfagos, de granulocitos y factor de clulas madre y precursoras. Interleucina 1 y factor de necrosis tumoral Son producidos por macrfagos activados y clulas T activadas, aunque IL-1 deriva de diversos tipos celulares. Su secrecin puede ser estimulada por endotoxina, inmunocomplejos, toxinas, lesiones fsicas y diversos procesos inflamatorios. Sus acciones ms importantes en la inflamacin son los efectos que producen sobre el endotelio, los leucocitos y los fibroblastos, as como la induccin de las reacciones sistmicas de fase aguda.
Preparadora Ad-Honorem Michelina Rosa Ippoliti Di Mauro
Pgina 11
Ctedra de Patologa General y Fisiopatologa
En el endotelio da lugar a la activacin endotelial y que estn regulados a nivel de transcripcin gentica; inducen la sntesis de molculas de adhesin endotelial y de mediadores qumicos, la produccin de enzimas asociadas a la remodelacin de la matriz y el incremento de la trombogenicidad del endotelio; tambin da lugar a la agregacin y el cebado de neutrfilos causando respuestas aumentadas de estas clulas. Inducen las respuestas de fase aguda generales que acompaan a la infeccin o a los traumatismos y que consisten en: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Fiebre. Prdida del apetito. Sueo con ondas lentas. Liberacin de neutrfilos hacia la circulacin. Liberacin de la hormona adrenocorticotropina y corticoides. Efectos hemodinmicos del shock sptico (especialmente TNF) como hipotensin, disminucin de la resistencia vascular, aumento de la frecuencia cardaca y disminucin del pH de la sangre.
Adems el TNF alfa desempea un papel clave en el control de la masa corporal Quimiocinas Son protenas de bajo peso molecular cuya accin principal es la de activar e inducir la quimiotaxis de tipos especficos de leucocitos. Se clasifican en cuatro grupos principales con actividades biolgicas relativamente diferentes: 1. Quimiocinas C-X-C o alfa: actan principalmente sobre neutrfilos, IL-8 es la representante de este grupo; es secretada por macrfagos activados, clulas endoteliales y da lugar a la activacin y quimiotaxis de neutrfilos, con una actividad limitada sobre monocitos y eosinfilos. Sus inductores ms importantes son IL-1 y TNF alfa. 2. Quimiocinas C-C o beta: se incluye la protena de quimioatraccin de monocitos (MCP-1), eotaxina (acta selectivamente sobre eosinfilos), protena inflamatoria de macrfagos tipo 1 alfa (MIP-1 alfa) y RANTES (regulada y expresada en clulas T normales y secretadas) producen atraccin sobre monocitos, eosinfilos, basfilos y linfocitos pero no sobre neutrfilos. 3. Quimiocinas C o gamma: son relativamente especfica a los linfocitos. 4. Quimiocinas CX3C: existe en dos formas, la protena de la superficie celular, que puede ser inducida en las clulas endoteliales por las clulas inflamatorias y facilita la adhesin intensa de los monocitos y clulas T y una forma soluble que procede de la protelisis de la protena de membrana, produciendo un efecto de quimiotxis intensa sobre las mismas clulas. Preparadora Ad-Honorem Michelina Rosa Ippoliti Di Mauro Pgina 12
Ctedra de Patologa General y Fisiopatologa
Las quimiocinas actan sobre clulas del estroma como fibroblastos y clulas musculares lisas y sobre las clulas progenitoras hematopoyticas, pueden fijar componentes de la matriz extracelular como los proteoglucanos de la superficie celular. La inmovilizacin de las quimiocinas parece ser importante para el mantenimiento de los gradientes de quimiotaxis necesarios para el reclutamiento y migracin de los leucocitos hacia los tejidos. Realizan sus actividades mediante unin a receptores acoplados a protena G, contienen siete asas transmembrana y se denominan serpentina (CXCR y CCR) xido ntrico Es un mediados pleiotrpico de la inflamacin, es un gas soluble sintetizado por clulas endoteliales, macrfagos y grupos neuronales del cerebro. Tiene un mecanismo de accin paracrino sobre las clulas diana mediante la induccin de guanosina monofosfato cclico (GMP) que producen una serie de mecanismos intracelulares que dan lugar a la relajacin de las clulas musculares lisas de la pared vascular. Desempea un papel importante en la funcin vascular durante la respuesta inflamatoria, es un potente vasodilatador, reduce al agregacin y adhesin plaquetaria, inhibe varias caractersticas de la inflamacin inducida por mastocitos y acta como regulador del reclutamiento de leucocitos. En condiciones normales la disminucin del xido ntrico facilita el rodamiento y adhesin de los leucocitos en las vnulas post capilares y el aporte NO exgeno reduce el reclutamiento de leucocitos en los procesos inflamatorios agudos. Tambin acta en la respuesta del husped a la infeccin, prueba de esto es lo siguiente: 1. Las especias reactivas derivadas de la NO sintasa poseen actividad antimicrobiana. 2. Existen interacciones entre el xido ntrico y las especies reactivas de oxgeno. 3. La produccin de NO aumenta durante la defensa del husped. Constituyentes lisosomales de los leucocitos. Los neutrfilos presentan dos tipos de grnulos: 1. Grnulos especficos: de menor tamao, contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador del plasmingeno, histaminasa y fosfatasa alcalina. 2. Grnulos azurfilos: de mayor tamao, contienen mieloperoxidasas, factores bactericidas, hidrolasas cidas y diversas proteasas neutras. Ambos tipos de grnulos pueden vaciar su contenido a vacuolas fagocitarias. Los grnulos especficos son secretados hacia el medio extracelular con mayor facilidad y con el requerimiento Preparadora Ad-Honorem Michelina Rosa Ippoliti Di Mauro Pgina 13
Ctedra de Patologa General y Fisiopatologa
de menores concentraciones de agonistas, mientras que los azurfilos, potencialmente ms destructivos, liberan su contenido principalmente al interior del fagosoma y requieren concentraciones mayores de agonistas. Las proteasas cidas degradan protenas en medios de pH cidos, probablemente degradan bacterias y restos celulares en los fagolisosomas; las proteasas neutras son capaces de degradar diversos componentes extracelulares. Los monocitos y macrfagos tambin poseen hidrolasas cidas, colagenasa, elastasa, fosfolipasa y activador del plasmingeno; sustancias especialmente reactivas en la inflamacin crnica. Radicales libres derivados del oxgeno. La liberacin extracelular de cantidades bajas de estos potentes mediadores pueden incrementar la expresin de las quimiocinas, las citocinas y las molculas de adhesin leucocitaria endotelial, ampliando la cascada que da lugar a la respuesta inflamatoria. En mayores concentraciones pueden producir lesin, estn implicados en las siguientes respuestas: 1. Lesin de las clulas endoteliales con incremento de la permeabilidad vascular. 2. Inactivacin de las antiproteasas. 3. Lesin de otros tipos celulares. Neuropptidos Los pptidos de pequeo tamao como la sustancia P y la neurocimina A pertenecen a la familia de neuropptidos taquicinina en los sistemas nerviosos central y perifrico. La sustancia P posee muchas funciones biolgicas como la transmisin de seales dolorosas, la regulacin de la tensin arterial y la estimulacin de la secrecin por parte de las clulas inmunitarias y endocrinas. Actan unindose a un receptor acoplado a protena G que posee siete regiones transmembrana.
Preparadora Ad-Honorem Michelina Rosa Ippoliti Di Mauro
Pgina 14
