Es la salida del frmaco de la forma farmacutica que lo transporta.

Tamao de partcula del frmaco.

Superficie Para una misma cantidad, un menor tamao de partcula dar lugar a un aumento de la superficie de contacto entre el frmaco disuelto y el medio de disolucin, por lo tanto, una mayor velocidad de solucin. Desventajas Aumenta su reactividad posibilidad de degradacin.

 Solubilidad

del frmaco.

pH Los frmacos pueden ser cidos o bsicos. Frmacos bsicos se disuelven ms rpido en un medio cido (gstrico). cidos en medios alcalinos.

Formacin de sales y steres.

Eleccin de diferentes polimorfos.

 Formulacin

del medicamento.

El tipo de excipientes si su naturaleza es hidrofbica o hidroflica, puede favorecer o dificultar el contacto entre el frmaco y los lquidos corporales, modificando su velocidad de disolucin.

 Tcnica

de elaboracin en algunas formas farmacuticas, la tcnica de elaboracin no representa relevancia en la liberacin, sin embargo, en el caso de los comprimidos puede ser un factor determinante.

Tipo de forma farmacutica junto a la formacin y a la tcnica de elaboracin, la f.f. adoptada por el medicamento posibilita la obtencin de velocidad de liberacin (rpida o lenta) en funcin de los deseos del fabricante.

La velocidad de lib. de una f.f. es de mayor a menor en: Soluciones acuosas > emulsiones O/A > soluciones oleosas > emulsiones A/O > suspensiones acuosas> suspensiones oleosas > polvos > granulados > capsulas de gelatina blanda > dura> comprimidos > grageas.

Biofarmacia Estudia la Influencia de la f. f. sobre la efectividad teraputica de los P.A. Evala el para Evala la Interaccin ente la f. f. y el organismo

para

Proceso de liberacin

Diseo de f. f. slidas

Optimizar la farmacoterapia

para conocer

Cintica

Factores

Mecanismos de liberacin

Velocidad de disolucin

que influyen en

Transferencia de un P.A. desde el sitio de exposicin, usualmente una superficie interna o externa del organismo (piel, mucosa gastrointestinal y/o respiratoria), hasta la circulacin sistmica.
Paso de un P.A desde el exterior hasta los fluidos biolgicos (sangre, linfa); para ello el producto en disolucin debe atravesar una serie de membranas que limitan con el medio externo.

Barrera con permeabilidad altamente especfica que brinda individualidad a la clula y a los organelos en el caso de los eucariontes. De ella depende todo el contenido intracelular. Es una estructura dinmica, no una barrera inerte. Separa a la clula del medio ambiente.

Dos modelos.
1.

De mosaico fluido (Singer y Nicholson)

Membrana constituida por una doble matriz lipidica (fosfolpidos), con regiones polares al exterior (hidroflico) y no polares al interior (lipoflico)

Presencia de protenas intrnsecas y extrnsecas

Protenas y lpidos solos o unidos a carbohidratos formando glicoprotenas o glicolpidos

Carbohidratos nunca solos

Membrana asimtrica impermeable a molculas polares

Dos modelos.
2.

Metamrfico (Cullis y cols., 1980)

Entre las cadenas no polares de hidrocarburos se dan interacciones dbiles tipo Vander Walls por dipolos instantneos
La fuerza que estabiliza las membranas es el agua por efecto hidrofbico (alejamiento espontneo de molculas no polares del medio acuoso) Formacin de puentes de hidrgeno Obtencin de mxima entropa del sistema (membrana + agua) Protenas formando poros y canales

EXTERIOR PIEL MEMBRANA FLUDO INTERSTICIAL MEMBRANA CAPILAR

RESPIRATORIA MUCOSAS DIGESTIVA OCULAR

PLASMA
MEMBRANA CAPILAR

FLUDO INTERSTICIAL
MEMBRANA CELULAR FLUDO INTRACELULAR

 Difusin

pasiva: a favor de gradiente de concentracin. por los poros de a membrana. activo.

Filtracin

Transporte

Endocitosis

CARACTERISTICAS:
1. A favor de un gradiente de concentracin. 2. Sustancias con elevada solubilidad en lpidos.

3. Sustancias con poco grado de ionizacin.

4. Sustancias de pequeo tamao y pm 100 200.(4 amstrong).

Paso a travs de poros de la membrana debido a gradiente de concentracin y presin, limitado por el tamao de partcula.

Membrana - 80 a 100 A-

Poro

7 a 10 A

Disolucin del P.A. en los constituyentes de la membrana y paso a travs de la misma impulsado por un gradiente de concentracin.
CARACTERISTICAS
1. Se realiza a favor de un gradiente de concentracin.
No necesita de un acarreador.

2.

3.

No necesita de energa.

Unin del P.A a molculas transportadoras que promueven su paso a travs de la membrana. Dos tipos: A)Transporte activo (portador+ ATP). B)Transporte facilitado (portador).

 PRIMARIO

SECUNDARIO

ATPasas.

Co-transportadores (SIMPORTADOR Y ANTIPORTADOR)

Invaginacin de membrana, lquido y slido respectivamente (Proceso activo).

TIPO

MECANISMO

PRESIN

GRADIENTE DE CONCENTRACIN

FILTRACIN*
DIFUSIN* TRANSPORTE FACILITADO

PASO POR POROS

DISOLUCIN PORTADOR

SI
-

SI
SI SI

TRANSPORTE ACTIVO

PORTADOR + ATP

* Ley de Fick.

V = P(Ce-Ci) Dnde: V = velocidad de difusion. P= cte. de permeabilidad. Ce y Ci = conc. respectivas en los dos compartimentos. OJO Solo la fraccin libre del P.A. interviene en el gradiente de conc. Unin a protenas molculas de alto peso molecular no difunden.

La constante de permeabilidad depende de la membrana y de la molcula del P.A.

V = DAK (Ce-Ci) DX Dnde: D=coef. de difusin de la molcula. K=coef. de particin. A y DX= superficie y espesor de la membrana. Coeficiente de difusin una molcula difundir tanto ms rpido cuanto ms pequeo sea su tamao, pero el elemento ms importantes es el coef. de particin o reparto entre la membrana lipdica y las fases acuosas situadas.

Inversamente proporcional al espesor de la membrana. Directamente proporcional a la superficie de contacto entre el frmaco y la membrana. Directamente proporcional al coeficiente de reparto del frmaco entre la membrana y la solucin que la rodea -diferentes pH. Directamente proporcional al coeficiente de difusin (capacidad de traslado) de la sustancia a travs de la membrana en funcin de la liposolubilidad y tamao molecular del frmaco.

Peso o tamao molecular Forma Grado de ionizacin

K: constante de difusin
A: superficie de la membrana disponible para el intercambio

Liposolubilidad

Vd= KA (C1-C2)/d

C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana.

d: grosor

Tamao y forma de la molcula

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamao molecular

> dificultad < dificultad

Molculas esfricas > facilidad

Grado de ionizacin. - La capacidad de ionizacin y procesos de protonacin y desprotonacin (bases y cidos) desempean un papel decisivo en la absorcin La solubilidad de compuestos orgnicos y su capacidad para atravesar membranas son dadas por el pH del medio y el pka del producto Henderson-Hasselbach

Sustancias no ionizadas pasan fcilmente mediante difusin Sustancias ionizadas pasan mediante filtracin

Fenobarbital (pKa=7.41)
Zona (pH) No ionizado (%) Ionizado (%) Estomago (pH=2) 99.999 Duodeno (pH=6) 96.3 Yeyuno (pH=7.5) 55 Sangre (pH=7.4) 50

0.000389

3.7

45

50

 Depende

del coeficiente de particin (lpido/agua)

B= x(mg)/ml= C en cloroformo

K=B/A

A= x(mg)/ml = C en agua

Barbitrico
Barbital Fenobarbital Ciclobarbital Pentobarbital Secobarbital

Coeficiente de particin
0.7 4.8 13.9 28.0 50.7

Porcentaje de absorcin
12 20 24 30 40

+ liposoluble es la molcula, + elevado es el coef. de reparto favorece difusin.

 Concentracin del P.A. en la superficie de absorcin.

Tasa de administracin ---- tiempo de administracin.

Tasa de disolucin --- tipo de P.A.

rea de adsorcin --- superficie de contacto.

Caractersticas de la membrana.
Intensidad de la microcirculacin submembranal.

Propiedades fisicoqumicas del P.A. (liposolubilidad) --- tipo de frmaco.

Absorcin medicamentosa conjunto de fenmenos que permiten al P.A. pasar de un sitio de administracin al medio circulante depende de mecanismos de pasa a travs de membrana.

Requiere que el P.A. est en una forma que favorezca su paso a travs de la membrana.

Va enteral
No implica ruptura de tejidos

Va parenteral o Inyectable
Implica ruptura de tejidos

Extravascular

Intravascular

1.

Administracin oral.

Menos costoso, ms cmodo y de menores inconvenientes 80% de los medicamentos son administrados por esta va.
Posible absorcin a lo largo de todo el TGI, siempre y cuando el P.A. permanezca el tiempo suficiente esfago excludo.

Motor y secretor con baja vascularizacin limitada superficie de absorcin. Menor absorcin en comparacin con el intestino la absorcin depende del vaciamiento gstrico electrolitos dbilmente cidos y molculas pequeas.

Caractersticas anatmicas y fisiolgicas ms favorables para la absorcin de frmacos.

Repliegues en la mucosa intestinal (repliegues de Kerkring) en duodeno y yeyuno con vellosidades recubiertas de epitelio en cepillo constituido por microvellosidades y altamente vascularizados. Alta absorcin con excepcin de sustancias cidas secreciones biliares y pancreticas vertidas favorecen la solubilizacin de compuestos grasos.

Despus de la administracin oral el frmaco debe atravesar la pared intestinal y el hgado antes de alcanzar la circulacin sistmica. Puede ocurrir la biotransformacin en el lumen intestinal, en la pared intestinal y/o en su primera pasada por el hgado.

 Condiciones

favorables de absorcin de frmacos epitelio pericelular estrecho, pH dbilmente cido y rica vascularizacin

Se

observa conc. sanguneas + elevadas que en el resto del TGI

Sangre eferente de venas maxilares y sublinguales se vierte en la vena yugular externa

Se evita la biotransformacin del hgado (efecto de 1er. paso) P.A. escapa a la accin de pH de los distintos niveles digestivos, a enzimas digestivas, flora bacteriana e interaccin con alimentos.
Todos los mecanismos membranales son vlidos a ese nivel.

Por qu no se utiliza comnmente? Sabor desagradable. Ej. Hormonas y nitroglicerina.

Evita que el P.A. sufra la accin del pH gstrico y enzimas digestivas.

Si se presenta efecto de primer paso (vena porta e hgado por venas hemorroidales) solo una parte del P.A. es vertido en la vena cava y escapa a este efecto.
Apropiado cuando la administracin oral no es posible (inconsciente, vmitos o crisis epilpticas) . No es recomendable que se use frmacos que irriten las mucosas. La absorcin suele ser irregular e incompleta.

 Gran

capacidad de absorcin por el epitelio pulmonar gran superficie de absorcin (90 m2) e intensa vascularizacin a nivel alveolar limitado por el tamao de partcula.

 Fcil Se Se

control de la administracin

reduce los efectos adversos evita el metabolismo sistmico local

Efectos

Solo
Alto

para drogas liposolubles

costo

Administracin intravenosa e intrarterial: No existe absorcin frmaco depositado directamente al torrente sanguneo.

Fcil de controlar. Distribucin rpida. Reacciones adversas rpidas.

Riesgo de contaminacin.

Administracin intramuscular y subcutnea: Respuesta rpida, evita destruccin del P.A. por enzimas digestivas. - Difusin pasiva y facilitada.
1.

Intramuscular.
Administracin de grandes cantidades Absorcin mas rpida que la oral. Absorcin depende del flujo sanguneo local.

2.

Subcutnea.
Absorcin mas lenta que la va intramuscular menor flujo sanguneo. Adecuada par soluciones insoluble o para implante de pellets slidos. Inadecuada para grandes volmenes. Substancias irritantes pueden provocar necrosis.

A. Forma farmacutica

C. Caractersticas FQ del frmaco. Tamao de molcula

Velocidad de absorcin Solubilidad Grado de ionizacin

Solucin> Suspensin > Cpsula >Comprimido

B. Va de administracin. rea de contacto entre el P.A. y la zona administracin.

Duracin del contacto Espesor de la zona Intensidad de irrigacin

D. Factores fisiolgicos pH

Flujo sanguneo
rea se superficie de absorcin Administracin con o sin alimentos Patologas

Conjunto de los fenmenos que rigen el reparto del principio activo (o un metabolito) en el organismo; caracterizados por los parmetros de volmenes, concentraciones y velocidades de paso.

Desplazamiento del frmaco desde la sangre hacia los rganos en los que debe actuar; as como hacia los rganos que lo van a eliminar.

 Eleccin

del medicamento ms adecuado para tratar enfermedades localizada en reas especiales (p.ej., SNC). del riesgo de los frmacos durante el embarazo y lactancia. algunas interacciones medicamentosas.

Valoracin

Explicar

TEJIDO SUSCEPTIBLE BIOFASE

FIJACIN

LIQUIDO INTERSTICIAL

BIOTRANSFORMA CIN

ABSORCIN

PLASMA

UNIDO A PP

LIBRE

EXCRECIN

FASE INICIAL
Ocurre en los primeros minutos,

cuando el frmaco llega a los

rganos mejor perfundidos (corazn, rin, cerebro)

SEGUNDA FASE

Depende del flujo sanguneo regional,

pero involucra una mayor masa corporal (cantidad de frmaco

relativamente menor).

Una vez en el torrente circulatorio (despus de la absorcin) el P.A. debe trasladarse para ejercer su accin farmacolgica a los sitios blanco o diana biotransformacin y eliminacin fase de reparto. Tres posibilidades: Receptores blanco efecto farmacolgico. Aceptores o sitios de almacn lugares pasivos de fijacin reversible y sin efecto farmacolgico. Enzimticos sin efecto farmacolgico asegura su biotransformacin metabolitos activos o inactivos.

Plasma Fluido intersticial

3.5 L 12.0 L

5 % 17 %

Fluido extracelular 15.5 L

Fluido intracelular 26.5 L Total Recin nacido 42.0 L

22 %
19 % 60 % 75 %

Capilar Plasma (4 lt) Frmaco unido a protenas Frmaco hidrosoluble

Membrana celular Intersticial (10 lt) Intracelular (28 lt)

Frmaco liposoluble

Agua corporal total (42 lt)

Parmetro utilizado para expresar las caractersticas de distribucin de un frmaco. Relaciona la cantidad de frmaco en el organismo con la concentracin plasmtica determinada a un tiempo dado.

Vd = Cantidad del frmaco en cuerpo (dosis)/C plasmtica

 Espacio

terico obtenido mediante clculo y no coincide con ningn espacio anatmico real.
Vd = Dosis administrada
Concentracin del frmaco en plasma circundante

Llega a todos los rganos Difcil de eliminar

Volumen de distribucin

Difcil de distribuir
Alta afinidad por componentes plasmticos (walfarina)

Valores tpicos del volumen aparente de distribucin de algunos frmacos (Vd = volumen de distribucin)

Q.F. Omar Santa Mara Chvez

Captado por las protenas plasmticas

Trasportado hacia determinadas clulas Ver restringido su paso por membranas selectivas

Ser lo suficientemente liposoluble como para ser almacenadas en el tejido graso. En su mayora, todas las fracciones se encuentran en un equilibrio dinmico.

rganos internos

Piel y msculos

Tejidos adiposos

Tejidos conectivos y huesos

Sitios de unin de la albumina

Resultado cuando un frmaco (A) es desplazado de su lugar de unin a la protena por la adicin de un segundo frmaco (B). El cambio de la fraccin libre es considerable para frmacos sumamente ligados. Competencia entre frmacos toxicidad. fenilbutazona (99.8%) y dicumatol (98%) accidentes hemorrgicos.

REVERSIBLE
Enlace

inico o electrovalente.

Puentes de hidrgeno, dipolar y de Van der Waals (esteroides hormonales).

IRREVERSIBLE

Enlace covalente (metales pesados: Hg, As) y los grupos sulfhdrico de las protenas plasmticas.

Relacin estrecha entre los niveles tisulares de P.A. y la irrigacin sangunea.

50 70 % de P.A. por va I.V. corazn, hgado, pulmn, cerebro, rin y glndulas endcrinas. 15 % de P.A. por va I.V. piel y msculo esqueltico. 10 % de P.A. por va I.V. mdula sea y tejido adiposo.
Resto en hueso, ligamentos, cartlagos y aparato digestivo.

Al inicio de la distribucin el P.A. se acumula en los tejidos ms irrigados y posteriormente se trasloca a tejidos ms afines

Va a depender:
Vascularizacin Afinidad

de los tejidos

especfica por un tejido

Flujo sanguneo.
Barreras especiales. Depsito de frmacos.

Secuestro inico.
Redistribucin.

 Propiedades

fisicoqumicas

Distribucin del frmaco: + liposolubles, no ionizados y < PM.

Permeabilidad

de las membranas:

Caracterstica lipoflica.
Mecanismos de transporte.
Afinidad

del frmaco por tejidos:

Naturaleza del tejido. Presencia de receptores.

Factores fisiolgicos
Edad

Factores fisiopatolgicos
Insuficiencia

Peso,

talla y relacin tejido magro / tejido graso

cardiaca
Insuficiencia

renal