Introduccin

Tipos de exposicin a productos qumicos: !Agudas. Concentraciones elevadas. Accidentales. !Crnicas. Concentraciones bajas. Patrn de exposicin fundamental.

TEMA 3. FACTORES DE RIESGO (2): EFECTOS SOBRE LA SALUD DE LOS PRODUCTOS QUMICOS

Efectos de la exposicin crnica. Dependen de: !Tipo de contaminante !Condiciones de la exposicin !Caractersticas de individuo

Modelo de interpretacin: la respuesta del organismo est en funcin de la concentracin de la sustancia en el rgano diana (dosis activa) siendo sta a su vez funcin de la concentracin ambiental (dosis disponible).

Factores que condicionan la respuesta del organismo

Propiedades fsicoqumicas de la sustancia 1. Fisicoqumicos: " Generales: punto de fusin, punto de ebullicin, presinde vapor, constante de disociacin (pKa), coeficiente de particin de Nernst (P), energa de activacin, calor de reaccin, potencial de reduccin, etc. " Elctricos: potencial de ionizacin, constante dielctrica, momento dipolar, coeficiente masa/carga, etc. " Quimicocunticos: carga atmica, energa de enlace, energa de resonancia, densidad electrnica, reactividad molecular, etc. Estricos: volumen, forma y superficie de la molcula, forma de la subestructura, reactividad molecular, etc. Estructurales: nmero de enlaces, nmero de anillos (en compuestos policclicos), grado de ramificacin, etc.

Modalidad de la interaccin !Concentracin ambiental de la sustancia !Duracin de la exposicin !Va de entrada !Velocidad de penetracin Factores ambientales !Temperatura !Humedad !Hora del da !Asociacin con otras sustancias Factores biolgicos !Metabolismo de la sustancia (absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin) !Reactividad de los receptores !Edad, sexo, y otros factores (alteraciones genticas, enfermedades intercurrentes, condiciones metablicas especiales (embarazo), estado nutricional, grado de hidratacin etc.

2. 3.

Polvos y aerosoles inhalados: influyen tambin el tamao, la forma, la superficie y la densidad de las partculas.

Toxicocintica: ruta de los txicos en el organismo

El proceso de penetracin de un txico puede dividirse en tres fases: Entrada y absorcin de los txicos 1. La fase de exposicin, que comprende todos los procesos que se producen entre diversos txicos y/o la influencia que tienen sobre ellos los factores ambientales (luz, temperatura, humedad, etc.). Los txicos pueden sufrir transformaciones qumicas, degradacin, biodegradacin (por microorganismos) y desintegracin. La fase toxicocintica, que comprende la absorcin de los txicos en el organismo y todos los procesos subsiguientes: transporte por los fluidos corporales, distribucin y acumulacin en tejidos y rganos, biotransformacin en metabolitos y eliminacin del organismo (excrecin) de los txicos y/o metabolitos. La fase toxicodinmica, que se refiere a la interaccin de los txicos (molculas, iones, coloides) con lugares de accin especficos en las clulas o dentro de ellas receptores, con el resultado ltimo de un efecto txico.

Existen tres vas de entrada principales: !A travs del tracto respiratorio, por inhalacin de aire contaminado. !A travs del tracto gastrointestinal, por ingestin de comida y bebida contaminadas. !A travs de la piel, por penetracin drmica, tambin llamada percutnea.

2.

3.

Va respiratoria Va cutnea El TR puede dividirse en tres compartimientos: !La parte superior o compartimiento nasofarngeo (NF) !El rbol traqueobronquial (TB) !El compartimiento pulmonar (P) La piel consta de: !Epidermis !Dermis !hipodermis

Absorcin de txicos: !Txicos hidrfilos: NF !Txicos lipfilos: parcial en NF y TB, mayoritariamente en P !Gases: P !Partculas: cuanto ms pequeas mayor es la penetracin

Mecanismos de absorcin !Absorcin transepidrmica: sustancias lipfilas !Absorcin transfolicular !Absorcin a travs de los conductos de las glndulas sudorparas !Absorcin a travs de la piel cuando sta sufre lesiones mecnicas, trmicas o qumicas o por enfermedades cutneas

Va digestiva Morfologa: capa mucosa (epitelio) bajo la cual hay tejido conectivo y despus una red de capilares y msculo liso. Factores que influyen en la velocidad de absorcin de txicos: !Propiedades fisicoqumicas !La cantidad de alimentos !El tiempo de permanencia !La superficie de absorcin !El pH local !El peristaltismo y el flujo sanguneo !Las secreciones gstricas !La exposicin combinada a otros txicos !La presencia de agentes complejantes/quelantes !La accin de la microflora Transporte Tras ser absorbidos por alguna de esas vas de entrada, los txicos llegan a: !la sangre " plasma: protenas, cidos orgnicos, etc " componentes celulares: eritrocitos, leucocitos, etc !la linfa !otros fluidos corporales Se transportan libres o se unen fsica o qumicamente con: !Eritrocitos !Protenas !cidos orgnicos !Otros componentes

Txicos: !Molculas !Iones !coloides

Distribucin Los rganos se clasifican segn el grado de perfusin sangunea en !rganos internos !Piel y msculos !Tejidos adiposos !Tejidos conectivos y huesos Perfusin Equilibrio (Concentracin y permanencia en el tejido)

Acumulacin !Los txicos solubles en los fluidos corporales se distribuyen de manera uniforme en funcin del contenido de agua de los compartimentos !Los txicos lipfilos, presentan una fuerte afinidad por los rganos y tejidos que son ricos en lpidos (SNC y tejido graso y adiposo respectivamente) !Los txicos que forman partculas coloidales son atrapados por clulas especializadas del sistema reticuloendotelial (SRE) de los rganos y tejidos !Los txicos como los cationes divalentes presentan una fuerte afinidad por los huesos y el tejido conectivo (elementos osteotrpicos o buscadores de hueso)

Txicos: !Hidrfilos: se almacenan en rganos con alto contenido en agua !Lipfilos: se almacenan en rganos con alto contenido en lpidos Barreras: !barrera hematoenceflica (o cerebroespinal) !barrera placentaria !barrera histohematolgica

Biotransformacin Excrecin Proceso que lleva a una conversin metablica de los compuestos extraos (xenobiticos). El metabolismo convierte los xenobiticos liposolubles en grandes metabolitos hidrosolubles que pueden excretarse con facilidad. Salida del organismo de una sustancia y de sus productos de biotransformacin. Depende de la ruta de entrada (adsorcin/desorcin en el pulmn, transporte por la sangre...)

Ingestin: vena porta Inhalacin: circulacin general

Hgado (oxidacin) Los principales medios para excretar las sustancias son: Otros rganos: Pulmn, rin, bacterias intestinales !Aire expirado por el pulmn !Excrecin renal !Saliva !Sudor !Leche !Pelo

Activacin metablica: la biotransformacin puede tambin inducir toxicidad

Efectos de los txicos sobre el organismo

Criterios de clasificacin Tiempo que media entre la exposicin y la aparicin de los efectos: !Agudos !Crnicos Evolucin de los efectos: !Reversibles !Irreversibles Lugar de accin del txico: !Locales !Sistmicos Proporcionalidad o no entre la exposicin y el efecto: !Graduados !No graduados

Relaciones Dosis-Efecto y Dosis-Respuesta

Actividad (biolgica, farmacolgica, etc) de una sustancia: se relaciona de forma cuantitativa la exposicin (dosis) con el efecto (intensidad o nmero de individuos afectados)

La relacin dosis-efecto es la relacin entre la dosis y el efecto a nivel individual. Hay algunos efectos txicos, como la muerte o el cncer, que no tienen grados, sino que son efectos de todo o nada. Curva de dosis-efecto.

Valores Lmite Ambientales (VLA)

La relacin dosis-respuesta es la relacin entre la dosis y el porcentaje de individuos que presentan un determinado efecto. Curva dosis-respuesta. Son valores de referencia para las concentraciones de los agentes qumicos en el aire, y representan condiciones a las cuales se cree, basndose en los conocimientos actuales, que la mayora de los trabajadores pueden estar expuestos da tras da, durante toda su vida laboral, sin sufrir efectos adversos para su salud. Sirven exclusivamente para la evaluacin y el control de los riesgos por inhalacin de los agentes qumicos incluidos en la lista de valores. El valor lmite para los gases y vapores se establece originalmente en ml/m3 (ppm), pudiendo tambin expresarse en mg/m3 .

El NOEL (NOAEL) es el nivel sin efecto (adverso) observado, o la dosis ms alta que no produce efecto txico. El LOEL es la mnima dosis efectiva observada en una curva de dosisrespuesta, (es decir, la dosis mnima) que produce un efecto. La DL50 (dosis letal) es la dosis que produce una mortalidad del 50 % en una poblacin animal. Medida de la toxicidad aguda de las sustancias qumicas. No hay una correlacin necesaria entre la toxicidad aguda y la toxicidad crnica.

VLAmg =
m3

(VLA ppm )( MW gramos ) 24.04

Exposicin diaria (ED) Es la concentracin media del agente qumico en la zona de respiracin del trabajador medida, o calculada de forma ponderada con respecto al tiempo, para la jornada laboral real y referida a una jornada estndar de 8 horas diarias.

ED =

c t
8

Valor Lmite Ambiental-Exposicin Diaria (VLA-ED) Es el valor de referencia para la Exposicin Diaria (ED). De esta manera los VLA-ED representan condiciones a las cuales se cree, basndose en los conocimientos actuales, que la mayora de los trabajadores pueden estar expuestos 8 horas diarias y 40 horas semanales durante toda su vida laboral, sin sufrir efectos adversos para su salud. Valor Lmite Ambiental-Exposicin de Corta Duracin (VLA-EC) Es el valor de referencia para la Exposicin de Corta Duracin (EC). El VLA-EC no debe ser superado por ninguna EC a lo largo de la jornada laboral. Para aquellos agentes qumicos que tienen efectos agudos reconocidos pero cuyos principales efectos txicos son de naturaleza crnica, el VLA-EC constituye un complemento del VLA-ED y, por tanto, la exposicin a estos agentes habr de valorarse en relacin con ambos lmites. En cambio, a los agentes qumicos de efectos principalmente agudos como, por ejemplo, los gases irritantes, slo se les asigna para su valoracin un VLA-EC.

i i

Exposicin de corta duracin (EC) Es la concentracin media del agente qumico en la zona de respiracin del trabajador, medida o calculada para cualquier perodo de 15 minutos a lo largo de la jornada laboral.

EC =

c t
15

i i

Valores Lmite Biolgicos (VLB)

Son los valores de referencia para los Indicadores Biolgicos asociados a la exposicin global a los agentes qumicos. Los VLB son aplicables para exposiciones profesionales de 8 horas diarias durante 5 das a la semana. En general, los VLB representan los niveles ms probables de los Indicadores Biolgicos en trabajadores sanos sometidos a una exposicin global a agentes qumicos, equivalente, en trminos de dosis absorbida, a una exposicin exclusivamente por inhalacin del orden del VLA-ED.

Ejemplo de VLA y VLB

LMITES DE EXPOSICIN PROFESIONAL PARA AGENTES QUMICOS EN ESPAA 2004

LMITES ADOPTADOS EINECS CAS AGENTE QUMICO NOTAS FRASES R

VLA-ED
3

VLA-EC
3

ppm

mg/m

ppm

mg/m

202-851-5

100-42-5

Estireno (monmero)

20

86

40

172

VLB, ae

10-2036/38

LMITES DE EXPOSICIN PROFESIONAL PARA AGENTES QUMICOS EN ESPAA 2004

CAS

AGENTE QUMICO

Cuando la medida, en un trabajador, de un determinado indicador biolgico supere el VLB correspondiente no debe deducirse, sin mayor anlisis, que ese trabajador est sometido a una exposicin excesiva, ya que las diferencias individuales, biolgicas o de conducta, tanto fuera como dentro del mbito laboral, constituyen fuentes de inconsistencia entre los resultados del control ambiental y los del control biolgico.

INDICADOR BIOLGICO (IB)

VLB

MOMENTO DE MUESTREO

NOTAS

FRASES R

100-42-5

Estireno

cido mandlico ms cido fenilglioxlico en orina

600 mg/g creatinina

Final de la semana laboral (1)

10-20-36/38

Los valores oficiales segn la legislacin espaola de VLA y VLB para las sustancias qumicas potencialmente peligrosas estn disponibles en la pgina [Link]

Alteraciones Producidas por la Accin Txica

!Lesiones irritativas y de tipo alrgico (piel, mucosas, pulmones) !Cancergenos y mutgenos !Txicos para la reproduccin !Otras alteraciones: #Neurotoxicidad #Intolerancia ambiental idioptica #Efecto antabs

Clasificacin de las sustancias qumicas segn sus propiedades toxicolgicas !Muy txicas !Txicas !Nocivas !Corrosivas !Irritantes !Sensibilizantes Clasificacin de las sustancias qumicas segn sus efectos especficos sobre la salud humana !Carcinognicas !Mutagnicas !Txicas para la reproduccin

Criterios de Clasificacin en cada Categora

CRITERIOS DE TOXICIDAD BASADOS EN LA TOXICIDAD AGUDA
CATEGORA DL50 ORAL RATA (mg/kg) DL50 CUTNEA RATA O CONEJO (mg/kg) CL50 INHALATORIA RATA (mg/L/4 horas) Aerosoles o Partculas Gases o Vapores

Criterios para Sustancias Corrosivas !Se considera que una sustancia o un preparado son corrosivos si, al aplicarlos sobre la piel intacta y sana de un animal, destruyen los tejidos en todo el espesor de la piel de al menos un animal, durante el ensayo de irritacin cutnea (3 minutos: quemaduras graves; 4 horas: quemaduras). !Una sustancia o preparado tambin se considerar corrosivo si dicho resultado fuera previsible, por ejemplo, tratndose de reacciones fuertemente alcalinas o cidas (pH demostrado inferior o igual a 2 o bien superior o igual a 11,5). Criterios para Sustancias Irritantes ! Inflamacin de la piel: sustancias y preparados que producen una inflamacin cutnea importante, la cual persiste al menos 24 horas tras un perodo de exposicin que no sobrepase las cuatro horas. ! Lesiones oculares: sustancias y preparados que, al aplicarse al ojo del animal, producen importantes lesiones oculares que aparecen en el plazo de 72 horas tras la exposicin y que persisten durante al menos 24 horas. ! Irritacin del Aparato Respiratorio: sustancias y preparados que pueden producir una irritacin grave del aparato respiratorio

MUY TOXICOS TOXICOS NOCIVOS

25 25-200 200-2000

50 50-400 400-2000

0.25 0.25-1 1-5

0.50 0.5-2 2-20

DL50: dosis letal media; CL50: concentracin letal media

Criterios para Sustancias Sensibilizantes ! Sensibilizacin por inhalacin: # Si hay pruebas de que dichas sustancias o preparados pueden provocar hipersensibilidad respiratoria especfica. # Si hay resultados positivos de ensayos adecuados con animales # Si la sustancia es un isocianato, a no ser que haya pruebas de que ese isocianato concreto no causa hipersensibilidad respiratoria especfica ! Sensibilizacin por contacto cutneo ! si la experiencia prctica demuestra que la sustancia o preparado es capaz de inducir sensibilizacin por contacto con la piel en un nmero significativo de personas ! si hay resultados positivos en ensayos adecuados con animales ! Urticaria inmunolgica de contacto

Criterios para Sustancias Carcinognicas Primera categora Sustancias que, se sabe, son carcinognicas para el hombre. Se dispone de elementos suficientes para establecer la existencia de una relacin de causa/efecto entre la exposicin del hombre a tales sustancias y la aparicin del cncer. Segunda categora Sustancias que pueden considerarse como carcinognicas para el hombre. Se dispone de suficientes elementos para suponer que la exposicin del hombre a tales sustancias puede producir cncer. Dicha presuncin se fundamenta generalmente en: # estudios apropiados a largo plazo en animales # otro tipo de informacin pertinente. Tercera categora Sustancias cuyos posibles efectos carcinognicos en el hombre son preocupantes, pero de las que no se dispone de informacin suficiente para realizar una evaluacin satisfactoria. Hay algunas pruebas procedentes de anlisis con animales, pero que resultan insuficientes para incluirlas en la segunda categora.

Criterios para Sustancias Mutagnicas Primera categora Sustancias que, se sabe, son mutagnicas para el hombre. Se dispone de elementos suficientes para establecer la existencia de una relacin de causa-efecto entre la exposicin del hombre a tales sustancias y la aparicin de alteraciones genticas hereditarias. Segunda categora Sustancias que pueden considerarse como mutagnicas para el hombre. Se dispone de suficientes elementos para suponer que la exposicin del hombre a tales sustancias puede producir alteraciones genticas hereditarias. Dicha presuncin se fundamenta generalmente en: # estudios apropiados en animales # otro tipo de informacin pertinente Tercera categora Sustancias cuyos posibles efectos mutagnicos en el hombre son preocupantes. Los resultados obtenidos en estudios de mutagnesis apropiados son insuficientes para clasificar dichas sustancias en la segunda categora.

Criterios para Sustancias Txicas para la Reproduccin Primera categora: Sustancias de las que se sabe que perjudican la fertilidad de los seres humanos Sustancias de las que se sabe producen toxicidad para el desarrollo de seres humanos Segunda categora Sustancias que deben considerarse como perjudiciales para la fertilidad de los seres humanos Sustancias que deben considerarse como txicos para el desarrollo de los seres humanos Tercera categora Sustancias preocupantes para la fertilidad humana Sustancias preocupantes para los seres humanos por sus posibles efectos txicos para el desarrollo Los listados oficiales de carcingenos, mutgenos y txicos para la reproduccin se encuentran en la parte 2 del anexo I del REAL DECRETO 1406/1989, de 10 Noviembre, por el que se impone limitaciones a la comercializacin y uso de ciertas sustancias y preparados peligrosos.

Bibliografa
El tema se encuentra desarrollado en las siguientes documentos (OIT, INSHT) y en los siguientes textos legales: 1. 2. 3. 4. Enciclopedia de la OIT, captulo 33 Valores lmite Reglamento sobre Notificacin de Sustancias Nuevas y Clasificacin, Envasado y Etiquetado de Sustancias Peligrosas Anexo VI de dicho reglamento 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. NTP 277 Efecto antabs debido a la inhalacin e substancias de origen industrial NTP 320 Umbrales olfativos y seguridad de sustancias qumicas peligrosas NTP 336 Absorcin de sustancias qumicas por la piel NTP 352 Neurotoxicidad estudio de la visin cromtica NTP 353 Productos qumicos carcingenos sustancias y preparados sometidos a la Directiva 90-394-CEE NTP 441 Txicos para la reproduccin masculina NTP 465 Sustancias carcinognicas criterios para su clasificacin NTP 487 Neurotoxicidad agentes neurotxicos NTP 514 Productos qumicos carcingenos sustancias y preparados sometidos a la Directiva 90-394-CEE NTP 542 Txicos para la reproduccin femenina NTP 557 Intolerancia ambiental idioptica (IAl) sensibilidad qumica mltiple (SQM) y fenmenos asociados

Adems, es posible encontrar informacin complementaria en las siguientes notas tcnicas de prevencin (INSHT) 1. 2. 3. 4. 5. 6. NTP 65 Toxicologa de compuestos de pirlisis y combustin NTP 108 Criterios toxicolgicos generales para los contaminantes qumicos toxicolgicos generales para los contaminantes qumicos NTP 119 Cancergenos qumicos NTP 159 Prevencin del cncer laboral NTP 166 Dermatosis por agentes qumicos prevencin NTP 269 Cancergenos, mutgenos y teratgenos manipulacin en el laboratorio

Adems, se puede encontrar informacin toxicolgica oficial de sustancias qumicas en los siguientes portales de internet 1. 2. 3. European Chemicals Bureau (ECB): [Link] European Agency for Safety and Health at Work: [Link] European Union Occupational Safety and Health Good Practice: [Link] 4. US Environmental Protection Agency: [Link] 5. Integrated Risk Information System (IRIS): [Link] 6. 10th Report on Carcinogens: [Link] 7. Food and Drug Administration: [Link] 8. International Labour Organization: [Link] y [Link] 9. The National Institute for Occupational Safety and Health: [Link] 10. Occupational Safety and Health Administration: [Link]