Biodisponibilidad & bioequivalencia: Conceptos generales

Alexis Aceituno, PhD

Facultad de Farmacia, Universidad de Valparaso, Chile Julio, 2007

Biodisponibilidad (F)
Formas farmacuticas de administracin oral principalmente Parmetro pk de cuantificacin y comparacin (BE) Cantidad absorbida (cuanto) & velocidad del proceso de absorcin (cun rpido) En el sitio de accin posterior a una dosis (circulacin sangunea)

Qu factores afectan la biodisponibilidad desde formas farmacutica orales?

Dependientes de la forma farmacutica!! A: desintegracin B: deagregacin C, D, E: disolucin, velocidad C>D>E F: absorcin

Procesos que tienen lugar desde la ingestin de un comprimido que contiene un frmaco y la absorcin de ste ltimo

Factores que dependen del sitio de absorcin!

Forma farmacutica Metabolismo intestinal Circulacin sistmica Distribucin A tejidos Sitio blanco

Accin del frmaco Liberacin a la clula

Absorcin intestinal

Metabolismo Heptico

Interrogantes en la biodisponibilidad presistmica (biodisponibilidad tradicional)

Interrogantes en la biodisponibilidad sitio especfica (targeting)

Biodisponibilidad deseada

FactoresAfectan la absorcin del sitio de absorcin! que dependen intestinal de frmacos:

Forma farmacutica

- solubilidad Metabolismo Distribucin - permeabilidad Sitio blanco intestinal A tejidos - Tiempo de trnsito intestinal - Influjo o eflujo mediado por transportador Circulacin - estabilidad sistmica - Rendimiento de FF (desintegracin, disolucin) Accin
del frmaco

Absorcin intestinal

Metabolismo Heptico

Liberacin a la clula

Interrogantes en la biodisponibilidad presistmica (biodisponibilidad tradicional)

Interrogantes en la biodisponibilidad sitio especfica (targeting)

Biodisponibilidad deseada

Factores que dependen del sitio de absorcin!

Forma farmacutica Metabolismo intestinal Distribucin Sitio blanco A tejidos primer paso intestinal : Afectan efecto de Circulacin - Transporte mediado por carrier sistmica - Metabolismo fase I (CYP3A4)

Absorcin intestinal

- Metabolismo fase II (UGTs) - Induccin enzimas - Inhibicin enzimas - Ventanas de absorcin Metabolismo - Motilidad intestinal Liberacintrnsito /tiempo Heptico Patrones de expresinla clula a gentica -

Accin del frmaco

Interrogantes en la biodisponibilidad presistmica (biodisponibilidad tradicional)

Interrogantes en la biodisponibilidad sitio especfica (targeting)

Biodisponibilidad deseada

Afectan efecto de de absorcin! Factores que dependen del sitioprimer paso heptico :
Forma farmacutica Metabolismo intestinal

- Transporte mediado por carrier Distribucin transportadores de influjo o eflujo blanco Sitio A tejidos - Fase 1 (CYP3A4) - Fase 2 (UGTs) - Circulacin de enzimas Induccin sistmica - Inhibicin de enzimas Accin - Flujo sanguneo del frmaco - Unin a protenas - Patrones de expresin gentica
Metabolismo Heptico Liberacin a la clula

Absorcin intestinal

Interrogantes en la biodisponibilidad presistmica (biodisponibilidad tradicional)

Interrogantes en la biodisponibilidad sitio especfica (targeting)

Biodisponibilidad deseada

Definicin de BD es esencialmente la misma para diferentes agencias reguladoras, pero: FDA:

Velocidad y cuanta con las cual un ingrediente activo o apndice activo (moiety) se absorbe y logra estar disponible en el sitio de accin AUSTRALIA: Medida de la velocidad y grado de absorcin de la o las formas activas de un frmaco reflejada por la curva de Cp vs tiempo del frmaco en la circulacin sistmica COMUNIDAD EUROPEA: Velocidad y cuanta a las cuales un ingrediente activo o parte activa (moiety) es liberada desde una forma farmacutica y se halla disponible en la circulacin general (CPMP/EWP/QWP/1401/98, EU)

Velocidad & cuanta (grado) de absorcin Cmx

tmx tmax

Parmetros: Definicin BD Cuantificacin Comparacin

Area bajo la curva (AUC)

Biodisponibilidad deseada (F) = Fa x Fg x Fh

Metabolismo Forma intestinal farmacutica Distribucin a tejidos Circulacin sistmica Fa Fg Fh Sitio blanco

Accin del frmaco

Absorcin intestinal

Metabolismo heptico

Liberacin a la clula

Interrogantes en la biodisponibilidad presistmica (biodisponibilidad tradicional)

Interrogantes en la biodisponibilidad sitio especfica (targeting)

Biodisponibilidad deseada

DE LAS DISTINTAS DEFINICIONES SE DESPRENDE QUE: BD es ms una caracterstica de la forma farmacutica BD NO necesariamente corre paralela a efectos farmacolgicos o teraputicos particulares Adems del grado y velocidad de absorcin, considerar otros determinantes de BD como: Efecto de primer paso Generacin de metabolitos activos Etc, etc

BIODISPONIBILIDAD DOS VISIONES APARENTENMENTE CONTRADICTORIAS

Evaluacin de la BD, relacionada con la evaluacin de eficacia teraputica Evaluacin de la BD, relacionada con la evaluacin del rendimiento in vivo de la forma farmacutica

Medicin del efecto farmacodinmico relacione con la actividad clnica

Uso de datos farmacocinticos, no necesariamente directamente relacionado con efectos teraputicos

Definicin ms completa de biodisponibilidad!

Velocidad y cuanta a la cual un ingrediente activo o parte teraputica desde una forma farmacutica logra estar disponible en el sitio de accin o en un medio biolgico que se crea refleje el acceso del frmaco al sitio de accin

Biodisponibilidad
Consecuencias sobre la eficacia teraputica y seguridad de un frmaco al producirse cambios en la BD
A: toxicidad C: ineficacia teraputica

Comercializacin de diferentes formulaciones con igual: Frmaco Potencia o concentracin Forma farmacutica Ruta de administracin rotulacin
El desafo!

Desafo desafo

mdicos

farmacuticos

Agencias regulatorias

Desarrollo de una labor cientfica y regulatoria que genere un nmero de criterios que permitan juzgar si una formulacin puede ser sustituida por otra sin un cambio de rotulo o sin la necesidad de tratamientos clnicos Criterio ms importante se basa en:

Demostracin de Bioequivalencia !!!!

Clase medicamento y % participacin en el mercado chileno Clase Unidades Valor (US$)

El complejo escenario de la prescripcin frente a un elevado porcentaje de frmacos disponibles en ms de una versin

Una patologa

Marca Similar Genrico

19 44 37

41 52 8

Diferentes clases teraputicas Diferentes versiones de un agente dentro de una clase Para una versin, diferentes sales o steres Para una sal, elaborada como comprimido o cpsula Cada comprimido o cpsula, elaborada con diferentes excipientes, recubrimiento, colorantes, etc EFECTO SOBRE RENDIMIENTO DESDE LA FORMA FARMACEUTICA

Importancia e impacto de los estudios de bioequivalencia

Precio del producto cae dramticamente

Bioequivalencia
cuando dos productos comerciales del mismo principio activo, administrados por la misma ruta y contienen la misma cantidad de la misma entidad farmacolgica exhiben in vivo una velocidad y grado (cuanta) de absorcin comparable

Ambos productos poseen una BD comparable y se espera entonces que: -generen un perfil de concentracin plasmtica-tiempo comparable -la respuesta teraputica ser comparable Se pueden considerar productos teraputicamente intercambiables

Dos productos se consideran bioequivalentes si se dan las siguientes condiciones (FDA): Corresponden a equivalentes farmacuticos Demostrado por estudios BD o en base a un standard in vitro Cumplen con standards de pureza, calidad, potencia, e identidad Se hallan adecuadamente etiquetados Elaborados en cumplimiento con GMP
no existe una diferencia estadsticamente significativa en relacin con la cantidad y velocidad de absorcin, cuando se administran en la misma dosis y se evalan bajo condiciones experimentales similares

Equivalentes farmacuticos:
Contienen el mismo principio activo idnticos en forma farmacutica Idnticos en potencia o cantidad Idnticos standards de calidad (potencia, calidad, pureza e indentidad) Pueden diferir en forma, envasado o excipientes

Alternativas farmacuticas:
DIFIEREN en la forma qumica (sal, ster, complejo)
Tetraciclina clorhidrato 250 mg cpsulas vs complejo Tetraciclina fosfato, 250 mg cpsulas

DIFIEREN en forma farmacutica

Quinidina sulfato 200 mg comprimidos vs Quinidina sulfato 200 mg cpsulas

PUEDEN diferir en la concentracin o potencia

Equivalentes Teraputicos (FDA):

Equivalentes farmacuticos Aprobados como seguros y efectivos Bioequivalentes:
No presentan problemas de bioequivalencia conocido o potencial Cumplen con un aceptable standard in vitro Si presentan un problema conocido o potencial, demuestran que cumplen un standard de bioequivalencia adecuado

Adecuadamente rotulados Elaborados en cumplimiento con las cGMP

Estudio de BE: ensayo de BD comparativa!!

BE medicin del grado de similitud de la disponibilidad biolgica de un producto de prueba comparado con un standard (innovador, pionero, etc)

Situacin en Chile: Los medicamentos con igual principio activo y forma farmacutica, que se comercializan en el pas, no son intercambiables, ( lo que no significa que carecen de calidad) hasta que no demuestren equivalencia teraputica.

BE ~ test control calidad que garantice la seguridad en la intercambiabilidad entre diferentes versiones del mismo frmaco

ESTUDIO DE BE: METODO FARMACOCINTICO

Criterio estadstico para demostrar BE Ensayos clnicos fase I, aleatorizados, cruzados y doble ciego 12-36 voluntarios sanos Se miden como variables principales: Cmx Test ANOVA tmx Media y dispersin AUC entre 20%
IC 90% para la diferencia entre las medias de los parmetros Cmx y AUC tienen que estar entre 20 % Es decir que el IC 90% del cociente entre las medias debe estar entre 80% y 120 % (*) (*) 80-125 % en escala logartmica

IC 90% para los resultados

Demuestra BE

Fracaso en demostrar BIE Fracaso en demostrar BE

Demuestra BIE

Demuestra BIE

80%

Test/Ref (%)

125%

Criterio estadstico
+ 20% variacin ?
Diferencia clnica de esta magnitud en concentraciones de frmaco en sangre no significativa! En 224 estudios de BE (1985-1986) AUC < 3.5% (JAMA 258(9), 1987) En 127 estudios de BE + 3.25% AUC & + 4.29% Cmax (JAMA 282(1), 1999)

80-125%?

Hasta un 45% de variacin en la BD media??? Incorrecta interpretacin, considerado para el IC, imposible tener diferencia tan grande entre dos productos Deberan los lmites de aceptacin basarse en una decisin mdica, similar a una diferencia clnicamente relevante?, es concebible slo un lmite inferior (80%, ) para ciertos antibiticos???

ABE vs IBE

Concepto de: prescriptibilidad BD promedio igual pero una ms variable que la otra intercambiabilidad, test y referencia igualmente prescribible pero no intercambiable

Hay situaciones en que la BE pueda ser demostrada slo con estudios in vitro??

Formas farmacuticas orales de liberacin inmediata de frmaco (clasificacin BCS I-IV) Sin estrecho rango teraputico ni precauciones especiales en la exactitud de la dosificacin Metabolismo primer paso < 70% - Pk lineal en el rango teraputico muy soluble en agua (I) muy permeable en el intestino (la absorcin >80%) (I) Soluciones orales acuosas con la misma concentracin que no contienen excipientes que puedan alterar la absorcin. Formulaciones parenterales para administracin en solucin intravenosa que contienen la misma concentracin. Formulaciones parenterales para administracin intramuscular o subcutnea que tiene el mismo tipo de solucin (acuosa u oleosa), la misma concentracin y los mismos o similares excipientes.

BE: consecuencias clnicas?

Informes debidos a bioinequivalencia son raros o anecdticos y limitados a pocos frmacos el simple cambio de etiquetas ha provocado reportes de fallas teraputicas en los pacientes
Journal of Generic Medicines (2005) 2, 201-208 Mitchell et al. (Canad) Objetivo: evaluar cambios en eficacia o toxicidad reportado por pacientes al cambiar un MDI salbutamol por otro, en 48 pacientes con limitacin flujo areo Producto nuevo: el mismo MDI con cambio de rotulacin
MDI alternativo peor que MDI

No diferencia

MDI 1 mejor que MDI alternativo

Direcciones futuras: 1- Estudio de casos particulares de inequivalencia teraputica Desafo -alta variedad de endpoints clnicos como parmetros potenciales -Cambios como consecuencia del avance de las ciencias mdicas 2. Evaluacin crtica del anlisis estadstico inferencial empleado actualmente 3. Ampliar el concepto del BCS a otras categoras de frmacos (II y III) 4. Estudio y mejora contnua de las regulaciones en Chile

Gracias por su atencin