INMUNOSUPRESORES

1. INTRODUCCIN AL SISTEMA INMUNITARIO

Los animales superiores son atacados por microorganismos y
partculas extraas. Pero poseen sistemas defensivos frente a tales
patgenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio de lo
extrao.
Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa
de los animales frente a agentes externos extraos. Se adquiere al
nacer, y va madurando y consolidndose durante los primeros aos de
vida.
Inmunologa: Ciencia biolgica que estudia todos los mecanismos
fisiolgicos de defensa de la integridad biolgica del organismo. Dichos
mecanismos consisten esencialmente en la identificacin de lo extrao y
su destruccin. La inmunologa tambin estudia los factores
inespecficos que coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales.
Respuesta inmune: Actuacin integrada de un gran nmero de
mecanismos heterogneos de defensa contra sustancias y agentes
extraos. En general, a las sustancias extraas se las denomina como
antgenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo una serie
de eventos celulares que provocan la produccin\n de los mecanismos
de defensa. Como veremos, los mecanismos de respuesta tienen una
componente celular y otra molecular.
VISIN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO
El sistema inmunitario consta de varias "lneas de defensa"
principales: Inmunidad innata (= natural o inespecfica): es una lnea de
defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes patgenos.
Inmunidad adquirida (= adaptativa o especfica): suministra una
respuesta especfica frente a cada agente infeccioso. Posee memoria
inmunolgica especfica, que tiende a evitar que el agente infeccioso
provoque enfermedad en una segunda infeccin. Pero incluso antes de
que acte la inmunidad inespecfica, el organismo posee una serie de
barreras naturales que lo protegen de la infeccin de los agentes
patgenos, as como una proteccin biolgica por medio de la
microflora (microbiota) natural que posee. Comenzaremos nuestro
estudio de la inmunidad precisamente por estas primeras lneas
defensivas.
1 Barreras anatmicas y fsicas

1.1 Barreras anatmicas (superficies corporales): la piel y

membranas mucosas
La parte externa de la epidermis est compuesta de varias capas de
clulas muertas, recubiertas de la protena queratina, resistente al agua.
Dicha capa se renueva cada 15-30 das. La dermis subyacente contiene
tejido conectivo con vasos sanguneos, glndulas sebceas y
sudorparas, y folculos pilosos. La piel es una autntica barrera
infranqueable para la mayor parte de los microorganismos. El papel de
barrera de la piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo al
comprobar lo fcilmente que se producen infecciones a partir de
quemaduras. Pero como contrapartida, en un organismo sano, las
heridas se cierran rpidamente por cogulos. Algunos patgenos pueden
obviar la barrera de la piel debido a que son inoculados por artrpodos
vectores (caros, mosquitos, chinches, etc.).
Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas
por piel: ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas
hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminacin
de microorganismos.
Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para
invadir el cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el
virus de la gripe posee una molcula que le capacita para unirse
firmemente a las clulas de la membrana mucosa y as escapar al efecto
de las clulas ciliadas. Muchas bacterias patgenas logran adherirse a
las mucosas a travs de sus fimbrias, que se unen con ciertas
glucoprotenas o glucolpidos de los epitelios de tejidos determinados.
1.2 Funcin del pH
Por ejemplo, en el estmago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide
que lo atraviese la mayora de microorganismos, excepto algunos
patgenos (p. ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.). pH ligeramente
cido de la piel y de la vagina.
1.3 Funcin de la temperatura
Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos
sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de
stos. As, los pollos presentan inmunidad innata al ntrax debido a que
su temperatura es demasiado alta para que el patgeno pueda crecer.
1.4

Sustancias antimicrobianas del organismo

La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe,
lgrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario...).
beta-lisina, producida por las plaquetas.
Espermina en el semen.

1.5

Secuestro de hierro,

Que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del orden
de 10-8M). En las clulas, el Fe est "secuestrado" formando complejos
con molculas como hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc.
En la sangre, el Fe est unido a la transferrina. Sin embargo, algunos
patgenos han evolucionado mecanismos para obtener Fe a partir de
algunas de estas protenas: se trata de un tipo de molculas llamadas
siderforos, que pueden captar Fe a partir de la transferrina. Como
ejemplo,
la
enterobactina
de
miembros
de
la
familia
Enterobactericeas.
2 Proteccin de la microbiota normal
La microbiota normal del organismo evita la colonizacin del
hospedador por microorganismos exgenos.
Esa es la razn por la que una limpieza exagerada de la piel y de la
vagina puede ser causa de infecciones por microbios exgenos.
Recurdese el papel de proteccin que confiere la bacteria Lactobacillus
acidophilus en el hbitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de
antibiticos suministrados por va oral puede llegar a alterar el equilibrio
ecolgico de la microflora intestinal.
En la piel existen dos tipos principales de "hbitat":
o
la superficie de la piel propiamente dicha es un medio
relativamente "hostil", ya que es seca y muy salada, de modo que
normalmente slo la pueden colonizar algunas bacterias bien
adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus epidermidis, S. aureus.
o
Las glndulas: sudorparas y sebceas. En estas ltimas,
durante la adolescencia se desarrolla el tpico acn (espinillas),
producido por el ataque de Propionibacterium acnes.
La boca posee una poblacin heterognea de bacterias, donde
son importantes los representantes orales del gnero
Streptococcus: S. salivaris (en la lengua), S. mitis (en los carrillos)
y S. mutans (en los dientes). Este ltimo es uno de los principales
responsables de la placa dental y de la caries.
El intestino grueso posee una abundantsima flora microbiana,
con una concentracin del orden de 10 10 bacterias/ml. Funciona
como si fuera un quimiostato.
3

Sistema inmunitario (propiamente dicho)

3.1 Sistema de inmunidad innata, natural o inespecfica
Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo
o partcula extraos logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en
marcha el sistema de inmunidad natural (inespecfica o innata), en el
que participan los siguientes elementos:
Clulas:
Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retculo-endotelial, que
se originan en la medula sea):en la sangre: los PMN neutrfilos
(de vida corta) y los monocitos; en los tejidos: los macrfagos, que
se diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y

destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las

superficies epiteliales.
Clulas asesinas naturales (clulas NK): son leucocitos que se
activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen
y lisan clulas "enfermas", infectadas por virus o malignizadas
(cancerosas).
Factores solubles:
Protenas de fase aguda: aumentan su concentracin
rpidamente unas 100 veces ante una infeccin Una de ellas (la
protena C-reactiva) se une a la protena C de la superficie del
neumococo, favoreciendo que ste sea recubierto por el sistema
de protenas del complemento (al que aludiremos enseguida), lo
cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos.
Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20
protenas del suero que interaccionan entre s y con otros
componentes de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el
sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la llamada
ruta alternativa. He aqu un resumen de sus efectos:
El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con la
superficie del microorganismo. El hecho de que el complemento
quede activado tiene una serie de consecuencias:
lisis directa del microorganismo
quimiotaxis sobre fagocitos
recubrimiento del microorganismo con una de las protenas del
complemento (la C3b), lo que facilita la fagocitosis (a este
fenmeno se le llama opsonizacin)
la activacin del complemento controla tambin la reaccin de
inflamacin aguda.

2. FUNCIONAMIENTO DEL SISTEMA DE INMUNIDAD NATURAL

ENDOCITOSIS
La
endocitosis
es
la
ingestin
de
material
soluble
(macromolculas) del fluido extracelular por medio de invaginacin de
pequeas vesculas endocticas. La endocitosis puede ocurrir de dos
maneras distintas:
A) Pinocitosis
La internalizacin de las macromolculas ocurre por invaginacin
inespecfica de la membrana plasmtica. Debido a esa inespecificidad, la
cuanta de la internalizacin depende de la concentracin de las
macromolculas.
B) Endocitosis mediada por receptor

Las macromolculas son selectivamente internalizadas debido a su

unin a un receptor especfico de la membrana.
En cualquiera de estos dos casos, tras la internalizacin, las vesculas
endocticas se fusionan entre s y despus con los endosomas. En el
caso de endocitosis, el contenido cido de los endosomas hace que se
disocie la macromolcula de su receptor. El endosoma se fusiona con el
lisosoma primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas
primarios derivan del aparato de Golgi y transportan grandes cantidades
de enzimas hidrolticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de
los lisosomas secundarios, las macromolculas ingeridas son digeridas
hasta productos hidrolizados (pptidos, aminocidos, nucletidos y
azcres), que finalmente son eliminados de la clula.
FAGOCITOSIS
La fagocitosis es la unin del microorganismo (o, en general, un
agente particulado, insoluble) a la superficie de una clula fagoctica
especializada (PMN, macrfago), por algn mecanismo inespecfico, de
tipo primitivo (ameboide): emisin de pseudpodos y englobamiento,
para crear un fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se
unen lisosomas; a partir de aqu el proceso es similar al descrito
anteriormente. La fusin de los grnulos de los fagocitos origina la
destruccin del microbio en unos pocos minutos. La expansin de la
membrana en la fagocitosis (emisin de pseudpodos) requiere la
participacin de los microfilamentos, cosa que no ocurre en la
pinocitosis-endocitosis.
La destruccin del microorganismo en los lisosomas secundarios de los
fagocitos se produce por dos tipos de mecanismos:
Mecanismos dependientes de oxgeno: Se activa una ruta
metablica (hexosa monofosfato) que consume grandes
cantidades de oxgeno, lo que a su vez produce grandes
cantidades de radicales txicos antimicrobianos (como el O2-,
H2O2, OH-, O21), que a su vez pueden reaccionar para dar otras
sustancias txicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias
provocan una intensa halogenacin que afecta a muchas
bacterias y virus.
Mecanismos dependientes de xido ntrico (NO).
Mecanismos independientes de oxgeno: Liberacin de
enzimas hidrolticos: lisozima, protenas catinicas, proteasas,
etc., que ejecutan un efecto bactericida o bacteriosttico.

Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica

que el fagocito debe ser capaz de unirse al microorganismo y activar la
membrana para poder englobarlo. Para ello, cuenta con una ayuda
evolutiva que se ha "aadido" al sistema primitivo ameboide, y que
aumenta su eficacia: el sistema de activacin del complemento por la
va alternativa.
Activacin del complemento por la ruta alternativa: Como
ya dijimos, el complemento es un conjunto de 20 protenas del plasma,
que interactan entre s y con otros elementos de los sistemas
inmunitarios innato y adquirido, para mediar una serie de importantes
respuestas inmunolgicas. El complemento se activa por dos rutas
diferentes: la ruta clsica, (que corresponde al sistema de inmunidad
especfica, y que depende de interacciones antgeno-anticuerpo), y la
ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas rutas
consisten en un sistema de activacin enzimtica en cascada, que
sigue la lgica de que el producto de una reaccin es a su vez una
enzima para la siguiente reaccin, producindose una respuesta
rpida y amplificada del estmulo inicial.
En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la iniciacin
por el componente C3 y el ensamblaje del complejo de ataque a la
membrana (CAM).
a) Iniciacin de la ruta alternativa por el componente C3.
La accin concertada del polisacrido microbiano y de la
properdina del hospedador estabiliza a la C3-convertasa, que de esta
forma comienza a producir grandes cantidades de C3b que se fijan a la
superficie del microorganismo; a su vez, el C3b fijado provoca la
produccin y fijacin de mayores cantidades de convertasa (C3bBb).

b) Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del

complejo de ataque a la membrana (CAM), por la "va post-C3":
Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden secuencial,
una serie de otros componentes del sistema complemento, que
finalmente constituyen el llamado complejo de ataque a la
membrana (CAM), que representa un canal totalmente permeable a
iones y agua. Como lo que acabamos de describir ocurre en toda la
superficie del microorganismo, el resultado son innumerables complejos
CAM ensamblados en la membrana citoplsmica, por los que entran
grandes cantidades de agua con iones Na +, que pueden provocar la lisis
del microorganismo.
En este proceso se liberan algunos componentes solubles del
complemento, de los cuales los ms importantes son el C3a y el C5a.
Funciones biolgicas del complemento activado por la ruta
alternativa:
a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no
siempre ocurre en todos los microorganismos) es la lisis celular por el
CAM. El recubrimiento del microorganismo por numerosas unidades de
C3b es un ejemplo de opsonizacin: facilita la unin de los fagocitos al
agente extrao, para su inmediata fagocitosis. Papel de los pequeos
pptidos solubles C3a y C5a:
b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrfilos, lo
que supone una activacin de sus mecanismos destructivos
dependientes de oxgeno (citados ms arriba). estos pptidos son
anafilotoxinas, es decir, estimulan la desgranulacin de los
mastocitos y de los PMN basfilos, lo cual supone la liberacin de
una variedad de sustancias
i.
histamina: provoca vasodilatacin y aumento de la permeabilidad
de los capilares sanguneos.
ii.
heparina: efecto anticoagulante.
iii.
factores quimiotcticos que atraen a PMN neutrfilos y
eosinfilos.
Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar hacia el
foco de infeccin a las clulas fagocticas, parte de las cuales se
activan para mecanismos defensivos. Pero adems, estas
anafilotoxinas inducen el que los mastocitos sinteticen
prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT), cuyos papeles
fisiolgicos son:
intervenir en el mecanismo fisiolgico del dolor
favorecer an ms la quimiotaxis de los PMN
favorecer ms la vasodilatacin.
Reaccin de inflamacin aguda:
La inflamacin es una reaccin ante la entrada de un
microorganismo a un tejido, con sntomas de dolor (debido a PG y LT),

enrojecimiento, hinchazn y sensacin de calor, con un edema debido a

la acumulacin de lquido rico en leucocitos. Esta reaccin deriva de
algunos de los componentes citados en el anterior epgrafe:
Los pptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitcticos segregados
por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que estn
circulando por la sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el
efecto de vasodilatacin de la histamina. Al llegar al foco del
microorganismo invasor, las clulas atradas despliegan todo su arsenal:
los PMN neutrfilos reconocen (por medio de unos receptores
especficos) a los microorganismos "opsonizados" (recubiertos) por C3b,
los fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su "artillera
qumica", entre ella los mecanismos dependientes de oxgeno, que han
sido activados por C3a y C5a.
La vasodilatacin y el incremento en la permeabilidad capilar
facilitan la entrada al tejido daado de las enzimas del sistema de
coagulacin sangunea: se activa una cascada enzimtica que conduce a
la acumulacin de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen el
cogulo sanguneo.
Una vez ocurrida la respuesta de inflamacin aguda, y eliminado el
microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparacin del tejido
daado y la regeneracin con tejido nuevo. La reparacin comienza con
el crecimiento de vasos capilares en el entramado de fibrina del cogulo
sanguneo. Conforme el cogulo se disuelve, va siendo sustituido por
fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulacin de
nuevos capilares y de fibroblastos.

Otros mecanismos de inmunidad inespecfica:

A) Mecanismos humorales:
Protenas de fase aguda. Estas protenas incrementan su
concentracin espectacularmente cuando se produce una infeccin. Una
de las m<s importantes es la protena C-reactiva (CRP), que se produce
en el hgado ante dao en tejidos. Se une al llamado polisacrido C de la
pared celular de una amplia variedad de bacterias y de hongos. Esta
unin activa a su vez al complemento, lo que facilita su eliminacin, bien
sea por lisis dependiente del complemento (por el complejo de ataque a
la membrana, CAM), bien sea por potenciacin de la fagocitosis mediada
por el complemento.
Interferones (consultar lo estudiado en Virologa). Los
interferones modulan, adems la funcin de las clulas NK.
B) Mecanismos celulares: dependen de clulas que destruyen
"desde fuera" (no por fagocitosis):
Clulas NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes,
distintos de los B y T que veremos ms adelante, y que a diferencia de
estos poseen grnulos citoplsmicos. Su papel es reconocer clulas
tumorales o infectadas con virus, se unen a ellas y liberan al espacio que
queda entre ambas el contenido de sus grnulos.
Una perforina, protena que se ensambla en la superficie de la
clula enferma y origina un canal parecido al de CAM, provocando la
lisis. factores citotxicos, que matan a la clula enferma PMN eosinfilos:
especializados en atacar grandes parsitos, incluyendo helmintos.
3. HIPERSENSIBILIDAD
En algunas reacciones del organismo se produce dao de origen
inmunolgico el cual puede ser producido por anticuerpos o clulas y as
fueron clasificados inicialmente las R-HS. Este dao se debe a que el
organismo ya conoca el antgeno, o sea se haba sensibilizado y ante
una nueva llegada de l se establece una reaccin exagerada, y daina
o de hipersensibilidad. Estas reacciones pueden ser inmediatas, o
tardas, y esto constituye otra manera de dividirlas, segn que las
manifestaciones sean en minutos u horas despus de la exposicin; o,
ya sea que haya un lapso de 1 - 2 das para que se expresen.
Pueden reproducirse experimentalmente y muchas de ellas tienen
similitudes con enfermedades o lesiones de origen iatrgenico en el ser
humano, pero otras no. Todo esto cre una confusin hasta hace unos
aos adems, porque se consideraban las enfermedades autoinmunes
como alergias.
Dos inmunlogos ingleses aclararon, al publicar su clasificacin esta
confusin. Lleva el nombre de ellos, Gell y Coombs, y es la ms utilizada,

tanto experimentalmente como en la clnica. Esta clasificacin se divide

en 4 tipos:
I, anafilctica
II, citotxica
III, de complejos inmunes
IV, tarda
y se basa en el mecanismo de destruccin del tejido y los elementos
inmunolgicos que actan. Conviene recordar los nmeros romanos
pues muchos autores slo citan dichos nmeros en sus trabajos.
Inicialmente decamos que unas reacciones pueden ser inmediatas, y de
este tipo, son las I, II y III; en todas ellas hay una accin fundamental de
anticuerpos, que se pone en contacto con antgenos y la reaccin
antgeno-anticuerpo da origen a una inflamacin especial.
El tipo IV es tarda y se caracteriza por la presencia fundamental de
clulas, y no participan anticuerpos ni el complemento como ocurre en
las otras tres.
Probablemente la clasificacin tenga que ser modificada debido a que
existen algunas enfermedades humanas que puedan presentar un
mecanismo de formacin de ms de un tipo de las R-HS clsicas.
3.1. Reaccin de hipersensibilidad Tipo I Anafilctica
A pesar de ser una reaccin inmediata requiere de un perodo de
induccin, desde la introduccin del antgeno. La respuesta ante una
segunda exposicin es ms violenta que la primera, y siempre existe un
antgeno especfico que es procesado por un macrfago, y que
finalmente un linfocito B ha hecho contra l un anticuerpo, proceso en el
cual ha participado tambin el linfocito T4.
Ante este tipo de reaccin existe predisposicin hereditaria y se sabe
muy bien por la tendencia en familias a presentar alergias. Esta tambin
se conoce como atopia, pero no se debe al pasaje placentario de IgE.
Esta inmunoglobulina es la nica presente en esta reaccin, IgE que
tiene afinidad por el tejido, se fija a los mastocitos, y en la sangre a los
basfilos, por lo que se conoce como anticuerpo homocitotrpico. Ante
la llegada del alergeno (que puede ser polen de malezas, de pastos o de
rboles; caspa de gato o perro, plumas; hongos; alimentos;
dermatofagoides; antibiticos; antispticos; alimentos como pescado,
mariscos, chocolate, etc.; venenos de insectos), se produce la unin con
el anticuerpo presente en la membrana celular del mastocito o basfilo,
que causa la degranulacin celular, liberndose histamina, leucotrienos
y otras sustancias (ver tabla I), algunos son responsables de varios
signos de esta reaccin, como el enrojecimiento y el edema, adems
causan espasmo del msculo liso y aumenta la permeabilidad capilar.
Tabla I. Mediadores del mastocito y su accin en la R-

HS I.
MEDIADOR

ACCION

Leucotrieno B4
Factor quimiotctico de
eosinfilo
Factor quimiotctico de
Infiltracin celular
neutrfilo
Factor activador de
plaquetas
Citoquinas, FNT
Histamina
Factor activador de
plaquetas
Vasoactivos (vasodilatacin,
Leucotrienos C4, D4, E4
aumento de la permeabilidad
Proteasas de neutrfilo
vascular)
que activan
complemento
Prostaglandina D2
Leucotrienos C4, D4, E4
Histamina
Prostaglandinas
Factor activador de
plaquetas

Espasmo del msculo liso

Algunos ejemplos de este tipo de reaccin son:

a. anafilaxis:
(Sistmica), puede ocurrir despus de la administracin de
protenas heterlogas, hormonas, enzimas, penicilina. La severidad
de las lesiones dependen del grado de sensibilizacin, pudiendo
bastar con una dsis muy pequea para que se produzcan las
lesiones: picazn, eritema cutneo, seguido por contraccin de los
bronquolos y dificultad respiratoria, despus puede haber edema
larngeo, vmitos, calambres abdominales, diarrea y el paciente
puede fallecer. En la autopsia se puede encontrar edema pulmonar
y hemorragia o marcada distensin pulmonar. Siempre debemos
tener en cuenta esta complicacin al administrar cualquier
sustancia a nuestros pacientes.
b. asma alrgica:
Estrechamiento de las vas areas por constriccin del msculo
liso de los bronquios. El paciente est sensibilizado a alergenos

especficos y diferentes factores pueden actuar

desencadenantes de la reaccin (frio, stress, ejercicio).

como

c. rinitis alrgica:
Secrecin nasal y estornudos frecuentes, tambin conocida como
fiebre del heno.
Otros ejemplos son la urticaria alrgica y la dermatitis atpica.
Para determinar a qu sustancia se es alrgico se puede hacer el
test o pruebas cutneas de atopia, en las cuales se inyectan pequeas
cantidades en la dermis de las posibles sustancias a las que se puede
estar sensibilizado. Si hay una reaccin, edema, enrojecimiento e
hinchazn se va a poder ya observar a los 5-10 minutos, debido a IgE en
el mastocito en la cual se fij el antgeno y se produjo la degranulacin.
3.2. Reaccin de hipersensibilidad, tipo II. Reaccin citotxica.
En esta reaccin los anticuerpos (especialmente IgG o IgM) se
unen a antgenos de la superficie celular, causndole la destruccin. El
complemento puede o no participar. La clula es posteriormente
destruida por diferencias de presin osmtica intra y extracelular de los
lquidos, o por mediacin del complemento, con fagocitosis de dicha
clula. Esto ocurre generalmente en clulas de la circulacin o en
contacto con el plasma sanguneo, como glbulos rojos, plaquetas,
leucocitos y clulas endoteliales, y as se produce anemia hemoltica,
trombocitopenia, agranolucitosis y prpura vascular, respectivamente.
La destruccin de dichas clulas, por ejemplo, en el caso de glbulos
rojos, ocasiona hemlisis y anemia; por la destruccin de leucocitos,
gran susceptibilidad a las infecciones.
Ejemplos clnicos de este tipo de R-HS, pueden ser casos en que
anticuerpos reaccionan contra antgenos de la membrana celular, como
en la anemia hemoltica Coombs positiva, prpura trombocitopnica
inducida por anticuerpos, y leucopenia; estas manifestaciones pueden
presentarse en pacientes que reciben transfusiones incompatibles.
Tambin en pacientes con R-HS a drogas como la penicilina; en estos
casos la droga acta como hapteno.
Adems existe una reaccin mediada por clulas y dependiente de
anticuerpos (ADCC, en ingls, Antibody-Dependent Cell-mediated
Cytotoxicity), en la cual hay una citolisis de clulas recubiertas por
anticuerpos (IgG), por clulas efectoras que pueden ser linfocitos,
macrfagos, polimorfonucleares, o NK. Se cree que este mecanismo
puede actuar ante infecciones parasitarias, o clulas tumorales.
Los tests para el diagnstico de esta reaccin, se dirigen a
detectar el anticuerpo, que generalmente es IgG o IgM, presente en
clulas o tejidos; o a la deteccin del anticuerpo en el suero dirigido
contra antgenos de la superficie celular, o contra antgenos exgenos.

Esto se hace a travs de la inmunofluorescencia, directa o indirecta, y/o

con reacciones de aglutinacin.
3.3. Reaccin de hipersensibilidad, tipo III, de complejos
inmunes.
En este caso el dao en el tejido, se debe a la accin del
complemento y de polimorfonucleares. Se produce por la precipitacin
de complejos antgeno-anticuerpos en las paredes de los vasos, debido a
la considerable presencia de antgeno. Este depsito de complejos
inmunes lleva a la activacin del complemento, y formacin de C3b
(opsonina),C3a y 5a (anafilotoxinas), C5, y C567 los cuales son factores
quimiotcticos para polimorfonucleares que liberan sus enzimas
lisosomales causando dao en el tejido. As ocurre en el depsito de
complejos en las membrana basal del glomrulo, presentndose la
glomerulonefritis que acompaa generalmente a los pacientes de lupus
eritematoso sistmico (LES).
La reaccin de Arthus es un tipo especial que se presenta en
individuos sensibilizados, alcanzando su mximo a las 5 hrs. en que hay
edema, enrojecimiento y hemorragia. Histolgicamente infiltrado de
polimorfos, edema, hemorragia, necrosis fibrinoide vascular.
En animales se puede producir esta reaccin hiperinmunizndolos
para inducir gran formacin de IgG circulante, y luego se dan pequeas
dosis de antgeno, intradrmico. El antgeno forma complejos con el
exceso de IgG, se precipita y se activa as el complemento.
Otra condicin tpica de esta reaccin es la enfermedad del suero,
que puede tambin reproducirse experimentalmente, con la inyeccin
de gran cantidad de antgeno en un animal que no est inmune, luego
de un perodo se producen anticuerpos que forman complejos antgenosanticuerpos, pero al haber exceso de antgenos se depositarn los
complejos inmunes en las paredes de los vasos, desencadenndose la
reaccin, especialmente en el rin.
Ejemplos o condiciones en que juega un papel este tipo de
reaccin es la enfermedad del suero debida a drogas; probablemente en
la artritis reumatodea, en el LES y varios tipos de glomerulonefritis. En
la tabla II se encuentran otros antgenos y las enfermedades asociadas
en que participa este mecanismo de hipersensibilidad. Los tests de
diagnstio para estas enfermedades son tambin la inmunofluorescencia
directa e indirecta.
Tabla II. Antgenos asociados con enfermedades de
complejos inmunes.
Antgenos
EXOGENOS

Enfermedad

Infecciosos Bacterianos:
Estreptococos
treponema pallidum

Glomerulonefritis, endocarditis

Virus:
Hepatitis
B
Citomegalovirus

Poliarteritis
nodosa
Glomerulonefritis

Glomerulonefritis

Drogas o sust. qumicas: Enf.

del
Suero
extrao
Glomerulonefritis
Herona

suero

ENDOGENOS
Antgenos
nucleares
Inmunoglobulinas
Antgenos tumorales

Lupus eritematoso sistmico

Artritis
reumatodea
Glomerulonefritis

3.4. Reaccin de Hipersensibilidad Tipo IV, Tarda o celular.

Existe un perodo de induccin entre la exposicin a un antgeno y
el desarrollo de la R-HS tarda. Ante una segunda exposicin la reaccin
se presenta a las 24-28 hrs, o ms, por eso es tarda (comparada con las
otras tres reacciones en que se manifiestan generalmente antes de 6
hrs.). La otra caracterstica bsica son las clulas (linfocitos) y que los
anticuerpos no cumplen ningn rol. Algunas infecciones crnicas
microbianas tienen estas caractersticas, especialmente las que tienen
un desarrollo intracelular como la TBC, fiebre tifodea, brucelosis,
histoplasmosis, blastomicosis. Tambin en las infecciones por hongos y
virus, en rechazo de injertos y algunas enfermedades autoimunes, la RHS tarda o sea la inmunidad celular es la fundamental. El test de la
tuberculina es un ejemplo tpico de estas reacciones, tambin conocido
como Test de Mantoux; en l se inyecta Purified Protein Derivative, de
ah su nombre PPD, a las 24 hrs. de la inyeccin intracutnea en un
individuo sensibilizado, hay eritema e infiltrado de PMNN,
posteriormente infiltrado de linfocitos (principalmente CD4, CD8) y
macrfagos que causan la induracin alcanzando un mximo a las 48
hrs. El dimetro de la induracin es el valor utilizado para determinar la
positividad del test. El infiltrado linfocitario, LT-CD4, LT- CD8, ms la
presencia de macrfagos, generalmente tambin con clulas gigantes
(Langhans en la TBC), y a veces clulas epiteliodeas, forman los
granulomas y estas inflamaciones se denominan granulomatosas.
Cuando hablamos de individuos sensibilizados es lo mismo decir
que tiene linfocitos T sensibilizados o activados. Si estos se encuentran
con el antgeno liberan sustancias conocidas como linfoquinas. Muchas
veces los macrfagos procesan los antgenos y se los presentan a los

linfocitos activados liberndose las linfoquinas. Entre las linfoquinas hay

un factor quimiotctico para magrfagos, el cual atraer estas clulas;
tambin el MIF, o factor inmovilizador de macrfagos el cual dejar estas
clulas en el sitio para que realicen su funcin (fagocitosis). Tambin se
ha liberado interluquina 2 (IL-2), que origina ms clulas LT activas o sea
tiene una accin autocrina y tambin paracrina, y el MAF, que es el
factor activador de macrfagos, hoy conocido como IFN-lambda.
Ejemplos clnicos, adems de tuberculosis donde mejor se conoce
esta reaccin, son las dermatitis por contacto en que productos qumicos
atraviesan la epidermis y se unen a protenas para actuar como
antgenos completos (como por ejemplo productos de ropas, cosmticos,
calcetines). Cuando se desea demostrar ante que sustancia se produce
esta reaccin se realiza el test del parche, en que la sustancia
sospechosa se aplica a piel con un adhesivo que no se absorbe,
dejndose 48 hrs. Si se produce molestias, como ardor, se retirar, si
hay induracin el test es positivo. Debe examinarse hasta 72 hrs.
despus de retirado el parche.
4. INTERFERONES
El trmino interfern (IFN) fue acuado en 1957 por Isaacs y
Lindenmann. El nombre hace referencia a un factor celular inducible que
interfiere con la capacidad de una amplia gama de virus para infectar
clulas.
Los
IFN
poseen propiedades
inmunomoduladoras
y
antiproliferativas, pero fueron sus propiedades antivirales las que
primero llamaron la atencin de los cientficos y las que hoy da sirven
como base para el bioensayo. Los IFN no actan aisladamente, sino que
influyen y son influidos por la mezcla de citoquinas y las dems
situaciones celulares en las que intervienen. Cualquier efecto atribuido a
un IFN o a cualquier otra citoquina puede ser diferente bajo condiciones
distintas. Las acciones de los IFN se han estudiado principalmente in
vitro y en modelos animales y, para la mayor parte de ellas, an no se
sabe si se aplican al ser humano in vivo.
1. Definicin y clasificacin de los interferones
Atendiendo especialmente a sus efectos antivirales, se ha propuesto una
serie de criterios sobre lo que constituye un IFN,.
Un IFN debe:
o
ejercer efectos inhibidores sobre una amplia gama de virus
no emparentados entre s
o
tener una actividad celular que demuestre la necesidad de
una sntesis concurrente de protenas y ARN
o
diferenciarse de cualquier actividad de interferencia por
viriones vivos o inactivados

o
o
o
o

no estar relacionado con efectos txicos inespecficos en las

clulas que limiten el crecimiento viral
mostrar una prdida de la actividad biolgica despus de un
tratamiento con enzimas proteolticas
mostrar una relativa especificidad de especie
mostrar la neutralizacin de su actividad biolgica por un
anticuerpo especfico.

Segn sus caractersticas y la similitud de sus secuencias de nucletidos

los IFN se clasifican en tres grupos principales: IFNIFN e
IFN(tabla 1). A stos deben aadirse los IFN omega y tau. Los IFN
alfa, beta, omega y tau comparten similitudes estructurales y
constituyen el tipo I (antiguamente denominado "tipo leucocitario y
fibroblstico"), ya que se unen al mismo receptor (receptor de tipo I). El
IFN gamma es estructuralmente distinto a los dems y constituye por s
solo el tipo II ("tipo inmune"), que se une al receptor de tipo II.
Caractersticas de los principales interferones

Caracterstica
Origen

IFN alfa
(leucocitario,
I)

IFN beta
IFN gamma
tipo ( fibroblstico, tipo (inmune, tipo II )
I)

Leucocitos
Fibroblastos
Clulas linfoblastoides

Linfocitos,
macrfagos

cls.

Nmero

20

1, posiblemente otros

Localizacin
cromosmica

Cromosoma 9

Crom. 9 ( y otros? )

Cromosoma 12

Intrones

166 (monmero)

146 (dmero)

Genes

Nmero
aminocidos

de 166 (monmero)

Glicosilacin

No

Peso molecular

17.5 - 23 kD

Estabilidad
cido

en S

23 kD

20 - 26 kD

No

En el hombre hay unos 20 genes de IFN-, unos 6 de IFN- y slo 1 de

IFN-, careciendo todos ellos de intrones y formando una superfamilia

NK

de genes agrupados en el brazo corto del cromosoma 9. La secuencia de

aminocidos del IFN- presenta un 30 % de homologa con la de los IFN y la secuencia de nucletidos un 45%. Este grado de homologa hace
pensar que los genes del IFN- y del IFN- provienen de un gen
ancestral comn del que se generaron mediante duplicacin gnica. El
gen del IFN- se habra separado del gen del IFN- hace unos 500
millones de aos, mientras que la diversificacin del IFN- habra tenido
lugar mucho ms recientemente. El INF- es codificado por un solo gen
con 3 intrones, localizado en el brazo largo del cromosoma 12. Los IFN-
comprenden un grupo de IFN descubierto recientemente en hembras de
rumiantes y son producidos en ausencia de un estmulo viral conocido
por el trofoectodermo (el primer epitelio del huevo). Su principal funcin
es la de unirse a receptores especficos del endometrio para mantener
un ambiente apropiado para el embrin.
2. Inductores de la sntesis de interfern
Diversos agentes pueden inducir la sntesis y secrecin de IFN. Los virus
son los ms potentes inductores de la expresin de los genes de IFN. El
estmulo principal para su produccin parece ser la formacin de RNA
viral de doble cadena durante la replicacin viral dentro de la clula. Por
eso los virus DNA, por regla general, son inductores menos potentes de
la sntesis de IFN que los virus RNA. Parece ser que otras molculas
generadas durante la replicacin viral tambin pueden inducir la
transcripcin de los genes del IFN.
Las infecciones por bacterias (especialmente aquellas que se replican
dentro de las clulas), micoplasmas y protozoos tambin pueden inducir
la sntesis de IFN.
Tambin pueden inducir sntesis de IFN ciertas citoquinas y factores de
crecimiento como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF), factores estimuladores de colonias (CSF-1), interleucinas 1 y 2
(IL-1, IL-2) y el factor de necrosis tumoral (TNF) 8. En ocasiones, incluso el
IFN beta puede inducir la produccin de IFN gamma.
3. Produccin de interfern
Virtualmente toda clula nucleada puede producir IFN alfa o IFN beta. No
obstante, los principales productores de IFN- son los linfocitos B, los
linfocitos natural killer (NK) y los macrfagos. Los principales
productores de IFN- son los fibroblastos, las clulas epiteliales y los
macrfagos. Las nicas clulas productores conocidas de IFN- son los
linfocitos T, los macrfagos y las clulas NK.
4. Mecanismo de accin

5. Efectos biolgicos de los interferones

Los
IFN
poseen
efectos
antivirales,
antiproliferativos
e
inmunomoduladores. Dichos efectos vienen determinados por la accin
de diversas protenas sintetizadas en las clulas una vez los IFN han
interaccionado con sus receptores, tal y como se ha descrito en el
apartado anterior.
5.1. Efectos antivirales
Los IFN inhiben la replicacin viral y adems protegen de muchos otros
agentes infecciosos no vricos tales como bacterias, rickettsias, parsitos
y hongos. El efecto antiviral de los IFN est documentado por
observaciones experimentales y clnicas: los IFN se producen
precozmente y en grandes cantidades en las enfermedades virales,
participan en la recuperacin de las mismas y la administracin exgena
inhibe el desarrollo de dichas enfermedades.
Las acciones antivirales de los IFN son indirectas. Los IFN inducen en las
clulas infectadas o sensibles a los virus la produccin de ms de dos
docenas de
protenas efectoras. Estas protenas inhiben la traduccin, la
transcripcin, el procesamiento proteico, la maduracin del virus y la
liberacin de los viriones.
Los IFN tipo I (IFN- e IFN-son los ms importantes en la induccin
de la resistencia celular a la infeccin viral. Se inicia sta con la
activacin de enzimas latentes:
2'5'-oligoadenilato sintetasa (25-OAS)
RNAsa L

 protena Mx
la proteincinasa dsRNA-dependiente.
Dicha induccin se produce en presencia de RNA de doble cadena
(dsRNA) y es superior con IFN- que con IFN- y . Estas enzimas
interfieren con la produccin de protenas virales activando enzimas que
degradan el ARN antes de que sea trasladado a protenas.
La 2'5'-OAS activada por dsRNA cataliza la sntesis de pequeos
oligonucletidos a partir de ATP, los cuales se unen y activan a un
segundo enzima latente, una endonucleasa (RNAsa L) que degrada el
RNA predominantemente viral.
La induccin de la familia de protenas Mx (producida slo en respuesta
a los IFN y ) inhibe la transcripcin del mRNA del virus de la gripe y
del virus de la estomatitis vesicular (VSV), sin afectar la replicacin de
muchos otros virus. Estas protenas son un marcador sensible de la
actividad biolgica del IFN.
La proteincinasa dsRNA-dependiente interfiere con la sntesis de
protenas virales mediante la fosforilacin de la subunidad del factor 2
de iniciacin de la sntesis proteica (elF2), inactivndolo y ejerciendo as
un papel supresor de la sntesis de protenas8,14.
Otros mecanismos por los que el IFN ejercen su efecto antiviral incluyen
la induccin de la glucosiltransferasa, que puede glicosilar las protenas
virales e impedir su empaquetamiento, liberacin y virulencia, as como
otros mecanismos menos conocidos.
5.2. Efectos antiproliferativos
Los IFNs se producen con frecuencia en respuesta a tumores,
probablemente a travs del reconocimiento por parte de los leucocitos
de componentes extraos de las clulas tumorales. El efecto
antiproliferativo de los IFN se produce a travs de diversos mecanismos:
1) Efecto antiproliferativo directo sobre las clulas tumorales. 2)
Activacin de clulas efectoras citotxicas del sistema inmune del
husped, como linfocitos T sensibilizados, clulas NK y macrfagos
activados, lo que conduce a una lisis celular inmunomediada. Adems,
los IFN aumentan la expresin de antgenos tumorales, incrementando
as su reconocimiento por los linfocitos T citotxicos. 3) El IFN modula la
produccin de anticuerpos, lo que puede tambin afectar el crecimiento
tumoral. 4) Efecto antagnico sobre la expresin de diversos
protooncogenes. Los IFN, particularmente IFN- e IFN-, retrasan el
crecimiento y la proliferacin tanto de clulas tumorales como de clulas
normales mediante la prolongacin del ciclo celular. Existen, no
obstante, diferencias sustanciales entre las clulas normales y las
tumorales en su sensibilidad a las acciones antiproliferativas; algunas
clulas son extremadamente sensibles y otras son resistentes a los
efectos antiproliferativos. Las combinaciones de IFNs ( o
combinados generalmente con ) son sinergsticas en sus efectos
antiproliferativos. 5) Deplecin de metabolitos esenciales. Los IFN
inhiben la induccin de la ornitina decarboxilasa, reduciendo la

biosntesis de putrescina y otras poliaminas esenciales. La induccin del

enzima intracelular IDO (indolamina 2,3-dioxigenasa, que degrada el
triptfano) por el IFN- podra jugar un importante papel en la actividad
antiproliferativa a travs de la deprivacin del aminocido esencial Ltriptfano. 6) Induccin de la 2'5'-OAS. 7) Inhibicin de la actividad
mitgena de diversos factores de crecimiento: CSF-1, PDGF, EGF (factor
de crecimiento epidrmico), IL-2 e IL-48.
5.3. Efecto inmunomodulador
El papel fisiolgico de los IFN no reside en la modulacin de la
inmunidad especfica mediada por linfocitos, sino que se asocia con un
sistema ms primitivo de defensa, inespecfico, en el que participan
granulocitos, macrfagos y clulas NK. La accin del IFN- y el IFN-
sobre los mecanismos de defensa inespecficos se basan sobre todo en
la estimulacin de la actividad de los macrfagos y clulas NK. Los IFN
(sobre todo el IFN-) estimulan la sntesis de las citocinas IL-1, IL-6 y
TNF, las cuales aumentan la activacin y la expresin de receptores para
el fragmento constante de las inmunoglobulinas (FcR) y para la fraccin
C3 del complemento. Estos mecanismos favorecen la fagocitosis de
inmunocomplejos y la capacidad ltica de microorganismos mediante
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
La administracin de IFN de tipo I o de sus inductores, a determinadas
dosis ptimas, ejerce un efecto estimulador de la actividad citotxica
natural mediada por las clulas NK. Este aumento de actividad puede
estar relacionado con un incremento de la expresin de molculas de
adhesin y de la fluidez de membrana, facilitando de este modo la unin
de las clulas citotxicas a las clulas diana.
No obstante, concentraciones superiores de IFN- causan un efecto
contrario, inhibiendo la actividad NK.
Uno de los efectos inmunolgicos mejor conocidos de los IFN es la
modulacin de la expresin de los antgenos del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH). Los tres tipos de IFN (, , y ) son
capaces de estimular la expresin de antgenos de clase I en la
superficie celular, mientras que la expresin de antgenos de clase II es
estimulada sobre todo por el IFN-.
No obstante, los IFN actan tambin sobre los mecanismos
inmunolgicos especficos y es precisamente la posibilidad de utilizar su
efecto sobre los linfocitos lo que ha abierto nuevas perspectivas en el
tratamiento de diversas enfermedades de supuesta o probada etiologa
autoinmune. En general, su efecto es ambivalente, dado que puede
tanto aumentar como disminuir la inmunidad celular o humoral
dependiendo de la dosis, momento de su administracin y genotipo del
receptor.
INTERFERN ALFA

Sinnimos: Alfa-interfern. IFN-a. LeIF. Interfern leucocitario. Interfern

linfoblastoide.
Accin teraputica: Modificador de la respuesta biolgica.
Antineoplsico.
Propiedades: De origen sinttico, es una cadena proteica de 165
aminocidos producida mediante un proceso DNA-recombinante que
implica ingeniera gentica en Escherichia coli. El interfern alfa-2a
recombinante tiene una molcula de lisina en la posicin 23 y el alfa-2b
recombinante una de arginina en esa posicin. Su grupo qumico est
relacionado con los interferones alfa naturales. Los interferones son
producidos por las clulas en respuesta a infecciones virales o a distintos
inductores biolgicos o sintticos; los interferones alfa son producidos
por leucocitos. En general tienen actividad antiviral, antiproliferativa e
inmunomoduladora. Se absorben por va IM y subcutnea (80%). El
metabolismo es renal; la vida media del alfa-2a recombinante es de 3,7
a 8,5 horas y del alfa-2b recombinante es de 6 a 7 horas. La respuesta
clnica se observa en 1 a 3 meses de tratamiento. La eliminacin es
mnima, puesto que los metabolitos se reabsorben casi por
completo.Interfern alfa n3: es purificado del sobrenadante de cultivo de
linfocitos humanos que han sido inducidos a producir interfern en
respuesta a un virus aviario.
Indicaciones: Interfern alfa 2a: leucemia de clulas vellosas, sarcoma
de Kaposi asociado al sida, linfoma no Hodgkin, mieloma mltiple,
melanoma maligno, crioglobulinemia, infecciones herpticas genitales,
hepatitis crnica debida al virus C, leucemia mieloide crnica con
cromosoma Filadelfia positivo, linfoma cutneo de clulas T, carcinoma
de clulas escamosas. Interfern alfa 2b: condiloma acuminado con
lesiones perianales o en zonas externas de los genitales, leucemia de
clulas vellosas, sarcoma de Kaposi asociado al sida, linfoma no
Hodgkin, mieloma mltiple, melanoma maligno. Crioglobulinemia,
infecciones herpticas genitales, hepatitis crnica debida al virus C,
hepatitis crnica debida al virus B con enfermedad heptica
compensada y replicacin viral, hepatitis crnica por virus D, leucemia
mieloide crnica con cromosoma Filadelfia positivo, linfoma cutneo de
clulas T, carcinoma de clulas escamosas.Diagnstico: ha sido utilizado
como profilaxis de la infeccin por rinovirus, trombocitopenia esencial, y
para aliviar el dolor vulvar en mujeres con sndrome de vestibulitis
vulvar. Interfern alfa n3: tratamiento de lesiones externas recurrentes o
refractarias de condiloma acuminado (por inyeccin intralesional). Ha
sido usado solo o como coadyuvante en el tratamiento del cncer de
mama y en la viruela.
Dosificacin: Las dosificaciones se expresan en unidades. Si se
producen efectos adversos severos se deber reducir la dosis en 50% o
suspender el tratamiento. Interfern alfa-2a recombinante: adultos,
induccin IM o subcutnea: 3.000.000UI/da durante 16 a 24 semanas.
Mantenimiento: 3.000.000UI tres veces por semana. Interfern alfa-2b

recombinante: IM o subcutnea 2.000.000UI por m 2 de superficie

corporal tres veces a la semana. Interfern alfa n3: inyectar 250.000UI
en la base de cada lesin (condiloma acuminado), dos veces por
semana, durante 8 semanas.
Reacciones adversas: La mayora de las reacciones adversas estn
relacionadas
con
la
dosis:
dolor
en
el
pecho,
arritmias
supraventriculares, depresin mental, nerviosismo, fiebre, escalofros,
mialgias, cefaleas, diarreas, anorexia, prdida de peso, nuseas o
vmitos. Son de incidencia ms rara: sequedad de boca, prurito, mareos,
rash cutneo, prdida parcial del pelo.
Precauciones y advertencias: Ingerir lquidos en abundancia para
reducir el riesgo de hipotensin. Durante la teraputica tener precaucin
al ingerir alcohol u otros depresores del SNC. Evitar las inmunizaciones,
a no ser que el mdico las indique. Ante las cefaleas se aconseja el uso
de paracetamol. Se recomienda observar al paciente que presente
leucopenia o trombocitopenia durante el tratamiento, por el probable
riesgo de infecciones. La neurotoxicidad y cardiotoxicidad de estas
drogas se evidencian ms en pacientes de edad avanzada. Los efectos
depresores de la mdula sea de los interferones pueden aumentar la
incidencia de infecciones microbianas, retraso en la cicatrizacin y
hemorragia gingival. Tener precaucin con los trastornos en la
coagulacin al administrar el interfern alfa-2a recombinante.
Interacciones: Los medicamentos que producen discrasias sanguneas,
depresores de la mdula sea y la radioterapia potencian los efectos
depresores de la mdula sea de los interferones. El uso simultneo con
vacunas a virus vivos puede potenciar la replicacin de los virus de la
vacuna, puesto que los mecanismos de defensa normales estn
suprimidos.
Contraindicaciones: Deber evaluarse la relacin riesgo-beneficio en
presencia de depresin de la mdula sea, infarto de miocardio reciente,
diabetes mellitus con tendencia a la cetoacidosis, varicela, herpes
zoster, antecedentes de enfermedades convulsivas y enfermedad
heptica severa.
INTERFERN BETA
Sinnimos: Beta-interfern. Interfern fibroblstico. FIF. IFN-b.
Accin teraputica: 1b: modificador de la respuesta biolgica.
Recombinante 1a: antiviral, antiproliferativo e inmunomodulador.
Propiedades: 1b: este inmunoterpico posee actividades antivirales e
inmunorreguladoras. Es efectivo en la esclerosis mltiple recidivante,
caracterizada por ataques recurrentes de disfuncin neurolgica seguida
de la recuperacin completa o incompleta. Su mecanismo de accin no
es completamente entendido, pero permite la reduccin de la frecuencia
de las recurrencias. El interfern beta (1b) se une a los receptores de la
membrana de las clulas humanas que inducen la expresin de

numerosos genes, los cuales dan origen a protenas que seran

responsables de los efectos del interfern beta (1b). Recombinante 1a:
es una protena glicosilada producida por algunas clulas del sistema
inmune de vertebrados en respuesta a virus y otros agentes inductores.
El r-hIFN-beta 1a, producido mediante ingeniera gentica a partir de
clulas provenientes de ovario de hmster, tiene la misma estructura
que el IFN nativo y, por lo tanto, son bioequivalentes.Este compuesto
acta por varios mecanismos: induce la sntesis de protenas como la 2'5' oligoadenilato sintetasa que inhibe la replicacin viral, incrementa la
actividad de las clulas natural killer, cuya funcin principal es destruir
las clulas infectadas, e inhibir el crecimiento celular (accin
antiproliferativa). Luego de su administracin intravenosa, la vida media
de distribucin es de 5 minutos, mientras que la de eliminacin es de
casi 5 horas. El r-hl FN-beta 1a se metaboliza y excreta principalmente
por va heptica y renal.
Indicaciones: 1b: reduccin de la frecuencia de las exacerbaciones
clnicas de la esclerosis mltiple recidivante. Ha sido usado solo o como
adyuvante en el tratamiento del condiloma acuminado. Recombinante
1a: esclerosis mltiple, herpes genital, condiloma viral plano y
acuminado, y tumores lquidos de vejiga, colon y melanoma, entre otros.
Dosificacin: 1b: esclerosis mltiple recidivante: administrar por va
subcutnea 8 millones de UI de interfern beta (1b), da por medio. La
eficacia del tratamiento se ha comprobado hasta dos aos.
Recombinante 1a: esclerosis mltiple: adulto: va subcutnea, no existe
una dosis precisa, la establecida en estudios clnicos podra abarcar un
rango de 3-12 millones de unidades internacionales (MUI), tres veces por
semana. Herpes genital. Adulto: va subcutnea, 1,5 a 3 MUI en el rea
afectada. Condilomas acuminados. Adulto: subcutnea: 3 MUI
distribuidas alrededor de la base de los condilomas. Oncologa: la
dosificacin depende del criterio mdico.
Reacciones adversas: 1b: inflamacin, dolor y necrosis en el sitio de
inyeccin. Sntomas tipo gripe (76% de los pacientes), mialgias, fiebre,
escalofros. Alteraciones del ciclo menstrual; mareos, sudoracin,
sinusitis. Trastornos mentales: intento de suicidio en 5 (1 muerte) de 372
pacientes que recibieron interfern beta (1b) durante un perodo de 3
aos. Recombinante 1a: los efectos observados incluyen somnolencia e
insomnio, prdida de peso, diarrea o constipacin, reacciones en los
sitios de inyeccin, linfadenopatas, cambios en la presin arterial, leve
pesadez de cabeza, alteraciones en los parmetros de laboratorio: leve
incremento de la eritrosedimentacin, leucocitosis, neutropenia,
trombocitopenia, hipopotasemia, hipertrigliceridemia, leve incremento
de las transaminasas. Menos frecuentemente se han registrado:
reacciones alrgicas, rash, prurito, disnea, anemia leve, arritmias,
alopecia e hiperglucemia leve.La administracin parenteral diaria en
altas dosis puede ocasionar el llamado sndrome flu-like, astenia,
elevacin de la temperatura corporal, temblores, artralgias, mialgias,

dolor de cabeza en forma temporaria, nuseas y vmitos. Todos los

efectos colaterales descriptos son reversibles despus de realizar
tratamientos prolongados.
Precauciones y advertencias: 1b: los pacientes deben ser informados
de que la depresin y las ideas de suicidio pueden ser un efecto adverso
de la medicacin, por lo cual deben informar estas situaciones. En los
casos de depresin se requiere monitoreo cercano de los pacientes y la
suspensin del tratamiento deber considerarse. Al no existir pruebas
concluyentes en seres humanos se recomienda no usar en mujeres
embarazadas o suspender el tratamiento si la paciente queda
embarazada. El amamantamiento debiera suspenderse si la madre debe
recibir la droga. La seguridad y efectividad de la droga en menores de
18 aos no ha sido establecida. Recombinante 1a: en los pacientes con
hepatitis crnica tipo B que estn siendo tratados con corticoides,
deber suspenderse este tratamiento durante dos semanas previas a la
administracin de r-hIFN-beta 1a.Se recomienda controlar el equilibrio
electroltico y los parmetros sanguneos durante el tratamiento con rhlNF-beta 1a. En caso de que los valores de leucocitos, plaquetas y
hemoglobina se encuentren en los niveles normales lmites, se aconseja
realizar las pruebas bioqumicas necesarias una o dos veces por
semana. Adems, si el tiempo de protrombina aumenta, deber
controlarse diariamente. Se recomienda una estricta supervisin mdica
de aquellos pacientes afectados por cardiopatas o que esten bajo
tratamiento con cardiotxicos. Los efectos colaterales, como el sndrome
flu-like y la fiebre pueden controlarse con la administracin de
paracetamol. Puesto que no se conocen los efectos de este
medicamente sobre el feto, se aconseja evitar su uso durante el
embarazo.De la misma manera, la administracin de r-hIFN-beta 1a
deber evitarse durante la lactancia, excepto en aquellos casos en que
el beneficio para la madre supere el riesgo potencial en el recin nacido.
Al comenzar el tratamiento y hasta que la tolerancia individual de la
droga sea conocida, se recomienda a los pacientes bajo terapia que
eviten conducir vehculos u operar maquinarias que requieran una
atencin especial.
Interacciones: Recombinante 1a: la asociacin con drogas que
interfieren en el metabolismo de las prostaglandinas, como los
corticoesteroides en general, cido acetilsaliclico e inhibidores de la
prostaglandinsintetasa, deben evitarse ya que disminuyen las acciones
biolgicas de r-hIFN-beta 1a. En caso de ser necesario la administracin
de antialrgicos o antipirticos, se aconseja el paracetamol.
Contraindicaciones: 1b: hipersensibilidad al interfern beta (1b).
Hipersensibilidad a la albmina humana (cuando es un componente de
la formulacin). Recombinante 1a: hipersensibilidad conocida a esta
droga y pacientes con insuficiencia heptica y renal.
Sobredosificacin: Recombinante 1a: no se han descripto.

INTERFERN GAMMA (1B)

Sinnimos: Gamma-interfern. IFN-g. Inmuno IFN. ImIFN. Interfern tipo
II.
Accin teraputica: Modificador de la respuesta biolgica.
Propiedades: Es un polipptido de cadena nica compuesto por 140
aminocidos. El interfern gamma (1b) se produce en bacterias por
ingeniera de DNA recombinante y posee propiedades compartidas con
los otros tipos de interfern, en especial los referentes a la actividad
antiviral, sin embargo, el interfern gamma (1b) posee propiedades
exclusivas en el mbito de la modulacin de la respuesta inmunitaria.
Favorece la generacin de metabolitos txicos derivados del oxgeno en
el interior de las clulas fagocticas que exacerban la capacidad de estas
clulas de inactivar microorganismos como el S. aureus, el Toxoplasma
gondii, la Leishmania donovani, el Mycobacterium avium intracellulare y
la Listeria monocitogenes. Las clulas que incrementan su actividad
antimicrobiana incluyen a los macrfagos tisulares, las natural killer y los
monocitos. El interfern gamma (1b) puede disminuir los niveles de IgE
en humanos y la formacin de colgeno.
Indicaciones: Reduccin de la frecuencia y severidad de las infecciones
asociadas a la enfermedad granulomatosa crnica (deficiencia del
metabolismo oxidativo de los fagocitos). Ha sido usado tambin solo o
como coadyuvante en el tratamiento del carcinoma de clulas basales,
dermatitis atpica, papulosis bowenoide, leishmaniasis visceral, cncer
de pulmn de clulas no pequeas, artritis reumatoidea, sida y leucemia
(incluida leucemia mieloide crnica).
Dosificacin: Enfermedad granulomatosa crnica: 1,5 millones de
unidades de interfern gamma (1b) por metro cuadrado de superficie
corporal (pacientes con ms de 0,5m 2 de superficie corporal), o 45.000
unidades por kg por dosis en pacientes con menos de 0,5m 2 de
superficie corporal. La va de administracin recomendada es
subcutnea, y la frecuencia de no ms de tres veces por semana (lunes,
mircoles y viernes o martes, jueves y sbado).
Reacciones adversas: Fiebre, cefaleas, escalofros, erupciones,
diarrea, vmitos, mialgias. Sntomas similares a la gripe.
Precauciones y advertencias: Utilizar con precaucin en pacientes
con enfermedad cardaca preexistente, incluyendo sntomas de
isquemia, insuficiencia cardaca congestiva y arritmias. No se han
demostrado efectos cardiotxicos, pero los sntomas similares a la gripe
inducidos por el interfern gamma (1b) pueden exacerbar condiciones
preexistentes. Administrar con precaucin a pacientes con desrdenes
mentales o convulsivos, debido a que pueden generarse casos de
retraso mental, trastornos en la marcha y mareos; estos efectos son
moderados y suelen ser reversibles con reduccin de la dosis o
suspensin del tratamiento. Al no existir pruebas concluyentes se
recomienda no usar en mujeres embarazadas a menos que el beneficio

para la madre supere el riesgo potencial para el feto. El

amamantamiento debera suspenderse si la madre debe recibir la droga.
La seguridad y efectividad de la droga en nios menores de 1 ao no ha
sido establecida.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad
al
interfern
gamma.
Hipersensibilidad a productos derivados de E.coli (bacteria recombinante
utilizada en la elaboracin del interfern gamma 1b).
MICOFENOLATO MOFETIL
Farmacoquimica
Es un ester del cido micofenlico producto de fermentacin de varias
especies de penicillium. Acta como profrmaco hasta que se convierte
en cido micofenlico por un proceso de desesterificacin llevado a cabo
en el estmago, intestino delgado y probablemente en el hgado..
ACCION FARMACOLOGICA
El AM suprime la proliferacin de linfocitos B y T y la formacin de
anticuerpos, interrumpiendo el metabolismo de las purinas en los
linfocitos El AM inhibe de forma reversible y no competitiva la enzima
inosina monofosfato deshidrogenasa, bloqueando as la produccin de
guanosina monofosfato y, por tanto, inhibiendo la va de novo de la
sntesis de DNA. Las clulas proliferativas B y T, al contrario que otras
clulas, son especialmente sensibles al AM, ya que dependen en gran
medida de esta va de sntesis por carecer de vas alternativas.
FARMACOCINTICA
ABSORCIN.-MM administrado por va oral cruza el tracto
gastrointestinal y rpidamente tras la hidrlisis del ster, principalmente
en el hgado, es convertido a AM activo.
DISTRIBUCIN.- Tras la administracin oral de una dosis nica de AM los
niveles plasmticos mximos se alcanzan al cabo de una hora, con un
pico secundario seis u ocho horas ms tarde causados por la circulacin
enteroheptica
METABOLISMO.-El AM es conjugado en el hgado con cido glucurnico
para formar el glucurnido del AM, un metabolito inactivo que se excreta
en la bilis, donde sufre una Circulacin enteroheptica extensa con la
subsiguiente reabsorcin de AM (4, 5). Se ha especulado que tejidos
ricos en b-glucuronidasa pueden reconvertir el glucornido del AM activo
ELIMINACIN.-La semivida de eliminacin del cido micofenlico es
aproximadamente de once horas
MECANISMO DE ACCION Mecanismo de accin: el MPA acta
inhibiendo de

forma selectiva, reversible y no competitiva la inosina fosfato

deshidrogenasa (IMPDH), enzima que interviene en la sntesis de novo
de purinas; como consecuencia
se produce inhibicin de la sntesis de ADN y de la proliferacin de los
linfocitos T y B. Estas clulas son ms sensibles a la accin del MPA que
otras, ya que dependen ms de la sntesis de novo y no de la
recuperacin de fragmentos para la biosntesis de purinas. Acta
tambin alterando la glucosilacin de manosa y fructosa, constituyentes
de membrana necesarios para la activacin del linfocito.

Indicaciones: se utiliza para la profilaxis del rechazo agudo en el

trasplante alognico renal o cardiaco, en asociacin con ciclosporina y
corticosteroides.
EFECTOS ADVERSOS
Los principales efectos adversos de MM son gastrointestinales y
consisten en nuseas y diarrea; tambin se han observado anorexia,
vmitos, dolor abdominal y dispepsia; estos efectos normalmente se
resuelven con una reduccin de la dosis. Raramente se han descrito
gastritis hemorrgica y pancreatitis Tambin puede ocasionar leucopenia
e infecciones, principalmente por citomegalovirus, relacionadas con la
inmunosupresin y con menor frecuencia trombocitopenia o anemia,
pero no se ha observado depresin grave de la mdula sea. Los
problemas gastrointestinales, leucopenia e infecciones oportunistas son
ms frecuentes con dosis de 3 g que con dosis de 2 g de MM.
Otros efectos adversos de MM incluyen disuria, urgencia o aumento de
la frecuencia urinaria, elevacin de las enzimas hepticas, rash cutneo,
calambres o dolor en las piernas, dolor de cabeza y fiebre. No se ha
observado nefrotoxicidad. Aunque se han descrito tumores malignos en

pacientes con psoriasis tratados con AM, se ha podido establecer una

relacin causaefecto definitiva. Azatioprina es probablemente ms
mutagnico y carcionognico.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:
En cuanto a las interacciones, MM puede conjuntamente con
ciclosporina. MM se ha administrado en dosis de 1.000 a 3.500 mg/d
para el mantenimiento de la inmunosupresin o revertir el rechazo en
los receptores de trasplantes renales, cardacos y hepticos aunque no
se han establecido las dosis ptimas. En el trasplante renal parece ser
que dosis de MM superiores a 2.000 mg/d disminuyen la incidencia y
gravedad de los episodios de rechazo, llegando a considerar algunos
autores que la dosis ptima de MM en terapia triple con ciclosporina y
esteroides es de 3.000 mg/d, aunque otros han observado que dosis de
3.000 mg son peor toleradas. En la artritis reumatoide se han utilizado
dosis de 2.000 mg/d .
ACTUALIDAD
Los estudios realizados han indicado la eficacia de MM en combinacin
con ciclosporina y prednisona para prevenir el rechazo del injerto en los
receptores de trasplantes renales
As, en un estudio europeo multicntrico, doble ciego, controlado con
placebo en el que han participado 491 pacientes, que recibieron de
2.000-3.000 mg de MM junto con ciclosporina y corticoides, se observ
una reduccin de un 60-70 por 100 en la frecuencia de episodios de
rechazo agudo durante los primeros seis meses despus del trasplante
renal
MM en dosis de 2.000-3.500 mg, combinndose normalmente con
ciclosporina y prednisona, tambin ha sido efectivo revirtiendo el
rechazo agudo del injerto en los trasplantes renales que son refractarios
al tratamiento con esteroides y/o anticuerpo monoclonal OKT3 de esta
forma se ha observado un tratamiento exitoso (estabilizacin o mejora
de la funcin renal) al cabo de seis-quince meses y al cabo de dieciocho
de su administracin en el 69 y 71 por 100 de los pacientes,
respectivamente. Por otro lado, Deierhoital. Describieron unas tasas de
supervivencia del injerto al cabo de doce y veinticuatro meses del 54 y
40 por 100, respectivamente, siendo la eficacia comparable al grupo
control (corticoides).
Por otra parte, estudios limitados han demostrado que MM puede ser
eficaz como agente inmunosupresor en receptores de trasplantes de
corazn En un estudio en el que han participado 33 receptores de
trasplantes cardacos, tras la administracin de MM y prednisona se
observaron 28 episodios de rechazo leve y nueve de rechazo moderado.
El 68 por 100 de episodios de rechazo leve se resolvi incrementando la
dosis de MM. En otro estudio se administraron dosis de 3.000-3.500 mg
de MM conjuntamente con ciclosporina
y esteroides, observndose una tasa de rechazo significativamente
menor a los seis meses de iniciar el tratamiento en comparacin con el

pretratamiento. Respecto al uso de MM en el trasplante de hgado,

existen estudios limitados, habindose utilizado exitosamente
en dosis de 2.000-4.000 mg, pero se necesitan estudios controlados
adicionales que investiguen su eficacia en esta indicacin . MM parece
que tambin puede tener un papel en la artritis reumatoide, pero
todava el nmero de pacientes tratados ha sido reducido,
necesitndose ms estudios para valorar su papel en dicha terapia. El
AM (pero no MM) ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la
psoriasis de moderada a grave, pero su toxicidad puede limitar su uso .
TALIDOMIDA
Por primera vez, la droga talidomida (Thalidomide), que puede provocar
graves defectos de nacimiento, ha sido aprobada por la Secretara de
Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (Food and Drug AdministrationFDA). Esto significa que es posible recetarla a mujeres en edad de
procrear hijos. March of Dimes quiere que todas las mujeres susceptibles
de quedar embarazadas tengan conciencia del peligro de esta droga.
Historia de la talidomida
La talidomida se recet por primera vez a finales de la dcada de los 50,
en Europa, para tratar la ansiedad, el insomnio y, en mujeres
embarazadas, las nuseas y los vmitos matutinos. La droga se
comercializ en mltiples pases, como Japn, Australia y Canad. Se
retir del mercado a comienzos de la dcada de los 60, cuando los
mdicos descubrieron que causaba terribles defectos de nacimiento. En
diversas partes del mundo nacieron ms de 10.000 nios gravemente
deformes, muchos de ellos sin brazos ni piernas, porque sus madres
haban tomado la droga al comienzo del embarazo. La talidomida no
haba sido aprobada en los Estados Unidos gracias al escepticismo
acrrimo de la doctora Frances Kelsey funcionaria de la Secretara de
Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA). La Dra. Kelsey quera
tener pruebas de que la droga era segura para los seres humanos,
particularmente para embriones. A finales de 1961, la singular
capacidad que tena esta droga para provocar deformidades humanas
graves empez a ser evidente.
La tragedia de la talidomida cambi el modo en que las frmulas se
desarrollan, prueban y regulan, ampliando la autoridad de la FDA
considerablemente. A menudo se atribuye a la Dra. Kelsey la
confirmacin de la reputacin de la FDA como la autoridad lder en el
mundo en lo referido a la seguridad de alimentos y medicamentos.
La talidomida hoy

En 1998, la FDA aprob la comercializacin de la talidomida para el

tratamiento del eritema nudoso leproso (ENL), una complicacin de la
lepra, un trastorno de deformacin de la piel que conlleva una prdida
del tacto que puede conducir a la parlisis. Este tipo de lepra slo afecta
a unos pocos miles de personas en los Estados Unidos, pero, ahora que
la droga ha sido aprobada, los mdicos pueden recetarla a mucha ms
gente con otras enfermedades o anomalas.
Segn una encuesta reciente, las dos terceras partes de las mujeres en
edad frtil no conocen bien la talidomida. Considerando que la
talidomida puede estar disponible para mujeres susceptibles de quedar
embarazadas, es necesario advertirles acerca de los graves riesgos de
defectos de nacimiento que conlleva esta droga.
La talidomida y los defectos de nacimiento
En 1961, doctores de Alemania, Australia y Gran Bretaa notaron un
incremento considerable en la cantidad de bebs nacidos con graves
deformidades en los brazos, las piernas o ambas partes. Pronto se
estableci la relacin entre estos defectos de nacimiento y el uso de la
talidomida durante el comienzo del embarazo. Las madres que haban
tomado la droga durante el comienzo del embarazo, cuando los brazos y
las piernas del beb comenzaban a formarse, dieron a luz bebs con
diversas deformidades en las extremidades, pero de un patrn
fcilmente reconocible. El patrn ms conocido, la ausencia de la mayor
parte del brazo y la presencia de manitas en forma de aleta que se
extienden directamente desde el hombro, se llama focomelia. Otra
deformidad frecuente era la aplasia radial, la ausencia del pulgar y del
hueso adyacente en la parte inferior del brazo. En las extremidades
inferiores se produjeron deformidades similares. La deformidad de los
bebs afectados casi siempre ocurra a ambos lados y a menudo tenan
deformidades tanto en los brazos como en las piernas. Adems de las
extremidades, la droga causaba deformidades en los ojos y las orejas,
los genitales, los riones, el conducto digestivo (inclusive los labios y la
boca) y el sistema nervioso. Se reconoci a la talidomida como un
teratgeno (una droga o agente de otra ndole que causa el desarrollo
anormal
del
embrin
o
el
feto).
La ingestin de una sola dosis de talidomida durante el comienzo del
embarazo puede provocar graves defectos de nacimiento. Ahora se sabe
que las mujeres que no pueden evitar la probabilidad de quedar
embarazadas
no
deben
tomar
talidomida.
El valor potencial de la talidomida
El valor de la talidomida en el tratamiento del ENL sugiere que puede

servir para tratar otras enfermedades. Una de ellas, para las que se ha
probado su eficacia, son las lceras graves de la boca y la garganta en
individuos con SIDA, y las lceras de la boca y los genitales en personas
con la enfermedad de Behchet. Estas llagas ulcerosas son grandes,
profundas y dolorosas. Las lceras de la boca pueden provocar
debilitamiento y conducir a la deficiencia nutricional, puesto que
interfieren con la actividad de comer.
Otras enfermedades inflamatorias para las que se ha estudiado el uso de
esta droga son el lupus eritematoso, el rechazo tardo de un injerto en
un receptor, el sndrome de Sjogren, la artritis reumatoidea y la
inflamacin de los intestinos. Tambin se estn realizando pruebas en
relacin al posible efecto de la talidomida sobre una enfermedad ocular
que puede producir la ceguera, llamada degeneracin macular, a ciertos
cnceres y a la gran prdida de peso que experimentan los pacientes de
SIDA y de cncer. Si bien se siguen realizando estudios, no existe hasta
ahora evidencia contundente de la eficacia del tratamiento con
talidomida para estas enfermedades.
Riesgos
Entre los efectos secundarios conocidos de la talidomida se encuentran
los daos nerviosos graves (neuropata perifrica), que pueden resultar
ser irreversibles despus de que el paciente deje de tomar talidomida.
Los sntomas incluyen una sensacin de quemazn, adormecimiento u
hormigueo de los brazos, las manos, las piernas o los pies.
Medidas de seguridad
A causa del grave peligro que la talidomida presenta para un beb en
desarrollo, la FDA exige tomar medidas de seguridad especiales nunca
antes impuestas con ninguna otra droga. Para impedir la exposicin fetal
a la talidomida, el fabricante de la droga ha desarrollado el programa de
Sistema para la Educacin Sobre la Talidomida y la Seguridad en su
Receta (System for Thalidomide Education and Prescribing SafetyS.T.E.P.S.). La talidomida slo puede ser recetada por mdicos
matriculados, y los pacientes, tanto varones como mujeres, deben
someterse a medidas anticonceptivas obligatorias y a la matriculacin y
encuesta de pacientes.
La talidomida slo puede ser distribuida por farmacuticos con licencia,
que se hayan matriculado en el programa S.T.E.P.S. y que hayan sido
educados para comprender el riesgo de provocar graves defectos de
nacimiento que conlleva la utilizacin de la talidomida durante el
embarazo.
Adems, no se administrar talidomida, aun cuando haya sido recetada
por un mdico debidamente matriculado, a ninguna mujer sin que la
prescripcin se encuentre acompaada de un informe escrito del mdico

indicando que se ha realizado una prueba de embarazo menos de 24

horas antes de comenzar la terapia con talidomida y que dicha prueba
result negativa. Se exigir la realizacin de pruebas de embarazo una
vez por semana durante el primer mes de uso, luego una vez por mes en
el caso de mujeres con ciclos menstruales regulares, o, en el caso de
mujeres irregulares, cada dos semanas. Las recetas slo se prepararn
para abastecer de talidomida a la paciente durante un mes. Una
paciente femenina deber abstenerse de tener relaciones sexuales o
utilizar dos mtodos altamente eficaces de control de la natalidad al
mismo tiempo durante por lo menos un mes antes de comenzar a
utilizar talidomida, y deber continuar utilizndolos durante un mes
despus de recibir la ltima dosis de talidomida. Todos los pacientes
deben inscribirse en un registro obligatorio que servir para realizar el
seguimiento y la deteccin de efectos adversos del uso de la talidomida
que podr, quizs, identificar reas en las que es necesario mejorar las
medidas de seguridad si se presentan problemas.
La FDA recuerda a las pacientes femeninas que no hay mtodo
anticonceptivo alguno que sea completamente confiable, a excepcin de
no tener relaciones sexuales (la abstinencia). Las mujeres que reciben
tratamiento con talidomida deben abstenerse de toda otra actividad que
pudiera resultar en un embarazo, tales como los mtodos de fertilizacin
asistida. Tambin est prohibido amamantar a un beb y donar sangre.
Los pacientes masculinos deben abstenerse de tener relaciones sexuales
o utilizar un condn durante las mismas mientras tome talidomida y
durante un mes despus de dejar de tomarla, puesto que no se sabe si
el semen con talidomida supone un peligro. Tambin est prohibido
donar semen o sangre.
Es vital que cada paciente comprenda que la talidomida slo ha sido
prescrita para l o ella y que no debe ser compartida ni dada a otros.
Se advierte a los pacientes que a menudo la talidomida causa
somnolencia. Debe evitarse el tomar alcohol u otros medicamentos que
puedan causar somnolencia. La talidomida puede interferir con la
capacidad de conducir un automvil o de operar maquinaria. Tambin
puede reducir la capacidad de alerta y de pensar con claridad.
La talidomida se convirti en un sedante popular desde el momento en
que fue lanzada al mercado en Europa en 1956 ya que incluso dosis
masivas no eran letales. Sin embargo, al principio de los aos 60, se
descubri que nacan un nmero creciente de bebs con deformaciones
congnitas (tetatognicas) entre las madres que haban tomado este
medicamento durante los tres primeros meses del embarazo. El
medicamento fue inmediatamente retirado del mercado y esta
catstrofe produjo un importante endurecimiento de las pruebas que

deban pasar los medicamentos antes de ser comercializados,

hacindose obligatorias las de sus efectos teratognicos. La cuestin
que queremos aqu resaltar es que el producto comecializado era una
mezcla de molculas derechas e izquierdas: ahora sabemos que
nicamente la forma derecha de la talidomida es teratgena y que todo
habra sido perfecto si solamente las molculas izquierdas hubieran sido
producidas y prescritas.
GLATIRAMER
El acetato de glatiramer (copolmero 1) es un conjunto de pptidos que
actan sobre la protena bsica de la mielina, que es la que
desencadena la reaccin inflamatoria de la esclerosis mltiple. "el
acetato de glatiramer es capaz de ralentizar la progresin de la
esclerosis mltiple y de reducir el ndice de recadas o brotes".
Glatiramer se usa para reducir episodios de sntomas en pacientes con
recadas recurrentes de esclerosis mltiple. El glatiramer pertenece a
una clase de medicamentos llamados inmunomoduladores. Funciona al
evitar que el cuerpo dae sus propias clulas nerviosas (mielina). Segn
el profesor L. Karpos, de la Universidad de Basilea, en Suiza, el
tratamiento de la EM con acetato de glatiramer -un polipptido de cuatro
aminocidos que actan sobre la protena bsica de la mielina, que es la
que desencadena la reaccin inflamatoria de la esclerosis mltiple- est
asociado a una mejora de calidad de vida, "aunque no existen estudios
comparativos sobre ello". El experto ha asegurado que el 25 por ciento
de los pacientes que se inyectan interferones tienen el sndrome
pseudo-gripal, "adems de causar molestas al inyectarse tres o cuatro
veces a la semana, aumentar la potencia del pulso y dar cierta
sensacin de ansiedad, como todos los productos inyectables. Por eso es
un tratamiento ms vlido que los interferones.
Para Karpos, el interfern est asociado a la depresin, "aunque no se ha
demostrado que sea realmente consecuencia de los frmacos". No
obstante, el especialista mantiene que hay que ser cuidadoso con
pacientes embarazadas, e incluso es aconsejable retirar el tratamiento,
"a pesar de que no haya habido ninguna demostracin de que pueda
haber
alguna
conexin".
Omar Khan, de la Universidad de Wayne, en Detroit, Estados Unidos, ha
asegurado que en su prctica clnica el 35 por ciento de los pacientes
abandona el tratamiento con interferones despus de 3 o 4 aos, "lo que
no ocurre con Copaxone. Se ha observado que el 98 por ciento de los
enfermos contina tras varios aos de tratamiento. De la misma forma,
su perfil de seguridad es muy elevado".
El glatiramer es una combinacin de cuatro aminocidos (protenas). Se
cree que afecta al sistema de inmunidad. El glatiramer se usa para
disminuir la frecuencia de las recadas de los pacientes con esclersis
mltiple en remisin reocurrente (MS).

El glatiramer puede usarse tambin para fines distintos a los que se

sealan en esta gua de medicamentos.No use glatiramer si tiene una
alergia al mannitol.
Antes de usar este medicamento, dgale a su mdico si usted tiene
cualquier otro tipo de enfermedad o si toma otras medicinas. Es
probable que no pueda tomar glatiramer o necesite una modificacin en
su dosis o un control especial durante su tratamiento.
El glatiramer est clasificado por la FDA en la categora B de Riesgos a la
Gestacin. Esto significa que no se espera que lesione al beb nonato.
No use este medicamento sin antes consultar con su mdico si se
encuentra embarazada o podra quedar embarazada durante su
tratamiento.
DROGAS COTOSTTICAS:
DOCETAXEL
Accin teraputica. Antineoplsico.
Propiedades.
Es un nuevo antineoplsico obtenido originariamente de las hojas del
Taxus baccata, que qumicamente corresponde al desbenzoil-N-tert
butoxicarbamil-desacetilaxol y farmacolgicamente es un derivado de la
familia de los taxanos. El mecanismo interno de accin del docetaxel
(DTX) se realiza en el nivel de los microtbulos de la clula, donde se fija
a las subunidades beta de la tubulina y las estabiliza, lo que promueve y
prolonga la polimerizacin. Bloqueada la despolimerizacin de los
microtbulos stos pasan a ser estructuras sin funcin biomolecular, lo
cual altera profundamente la mitosis y causa la muerte celular. La accin
estabilizadora de los microtbulos del docetaxel y su afinidad por los
sitios de fijacin en la tubulina son el doble de potentes que los de
frmacos predecesores.La vida media de este taxano es de 11,1 horas y
su grado de unin a las protenas plasmticas es muy elevado (94%),
mientras que su transporte plasmtico se lleva a cabo por medio de la
glucoprotena cida alfa-1. Su biotransformacin se lleva a cabo en el
nivel heptico por interaccin con el sistema enzimtico citocromo P450;
su principal va de eliminacin es la biliar.
Indicaciones.
Cncer avanzado y metastsico de mama resistente a las antraciclinas.
Cncer de pulmn de clulas no pequeas avanzado.
Dosificacin.
La dosis media aconsejada es de 100mg/m 2 administrados en infusin
intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas.
Efectos secundarios.
Trombocitopenia, neutropenia, alopecia, nuseas, vmitos, diarreas,
retencin hidrosalina (edemas perifricos, derrames severos),
estomatitis,
alteraciones
ungulares
(oniclisis),
reacciones
de
hipersensibilidad
cutnea,
bradicardia,
hipotensin
arterial,
artromialgias, aumento de la bilirrubina y fosfatasa alcalina, disnea. Para

atenuar los fenmenos de hipersensibilidad se aconseja un tratamiento

previo con corticosteroides, ranitidina, difenhidramina. La neutropenia y
los fenmenos mielotxicos aumentan con la dosis.
Precauciones y advertencias.
No se ha comprobado resistencia cruzada con paclitaxel. La
administracin de corticosteroides es recomendable para disminuir la
incidencia de las reacciones de hipersensibilidad y retrasar la aparicin
de edemas.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al docetaxel y a otros taxanos. Neutropenia severa (<
1.000 neutrfilos/mm 3). Lactantes. Deber evaluarse la relacin riesgobeneficio durante el perodo de embarazo; cuando los recuentos de
neutrfilos sean inferiores a 1.000 mm 3 y el plaquetario < 100.000 mm +
3
, no se debe repetir la aplicacin del frmaco.
PACLITAXEL
Sinnimos. Taxol.
Accin teraputica. Citosttico.
Propiedades.
Es un agente antimicrotbulo que promueve el ensamble de stos en los
dmeros de tubulina, y los estabiliza por prevenir la despolimerizacin.
Tal estabilidad da como resultado la inhibicin de la reorganizacin
normal de la red de microtbulos, que es fundamental para la interfase y
las funciones mitticas de las clulas. La farmacocintica ha sido
evaluada en pacientes adultos cancerosos que recibieron dosis simples
de 15mg a 135mg/m 2 administrado en infusin de 1 hora (n=15), 30mg
a 275mg/m 2 en infusin de 6 horas (n=36) y 135mg a 275mg/m 2 dado
en infusin de 24 horas (n=54). Estudios in vitro de unin a protenas
humanas de suero, utilizando concentraciones en un rango de 0,1mg a
50mg/ml, indican que entre 89 y 98% de la droga est unida.Despus de
la administracin intravenosa la concentracin plasmtica de la droga
decae en forma bifsica. La rpida cada inicial representa la distribucin
al compartimiento perifrico y una significativa eliminacin de la droga.
La fase lenta es debida, en parte, a una salida lenta de la droga desde el
compartimiento perifrico. La vida media de eliminacin (desvo
estndar) fue estimada en un rango de 5,3 (4,6) a 17,4 (4,7) horas.
Indicaciones.
Est indicado despus del fracaso de la primera lnea o de la
quimioterapia subsecuente, para el tratamiento del cncer de ovario
metastsico.
Dosificacin.
Todos los pacientes deben premedicarse para prevenir reacciones de
hipersensibilidad severa. La premedicacin puede consistir en

dexametasona 20mg VO administrados 12 a 6 horas antes de la droga,

difenhidramina (o equivalente) 50mg IV 30 a 60 minutos antes y
cimetidina (300mg) o ranitidina (50mg) IV 30 a 60 minutos antes.
Ensayos clnicos adecuados de dosis-respuesta no se han completado
an. La dosis de 135mg/m 2 administrada por va intravenosa durante
24h ha demostrado ser efectiva en pacientes con carcinoma matastsico
de ovario despus de que ha fallado la primera lnea de tratamiento, o
quimioterapias subsecuentes. Dosis mayores con G-CSF o sin l, han
producido respuestas similares a 135mg/m 2. La toxicidad neurolgica y
hematolgica aumenta con la dosis, en especial por encima de 190mg/m
2
.Es una droga anticancerosa citotxica y, como con otros compuestos
potencialmente txicos, debe guardarse precaucin en el manejo de
este frmaco. Se recomienda el uso de guantes. Si la solucin hace
contacto con la piel, lavarla inmediatamente con agua y jabn. Si lo hace
con las mucosas, enjuagarlas con agua. La solucin concentrada para
inyeccin debe diluirse antes de la inyeccin en cloruro de sodio a 5% en
solucin Ringer, para obtener una concentracin final de 0,3mg a 1,2
mg/ml. Los productos de inyeccin parenteral deben inspeccionarse
visualmente buscando partculas o decoloracin antes de su
administracin, siempre que la solucin y el recipiente lo
permitan.Despus de la preparacin la solucin puede presentar
turbidez atribuible al vehculo de la formulacin.
Reacciones adversas.
Mdula sea: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia.
Reacciones de hipersensibilidad: cardiovascular: bradicardia durante la
infusin, hipotensin durante la infusin, episodios cardiovasculares
severos; ECG anormal, neuropata perifrica, mialgia/artralgia.
Gastrointestinal: nuseas y vmitos, diarrea, mucositis, alopecia;
heptico: (pacientes con lnea de base normal) elevacin de la
bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de AST (SGOT).
Precauciones y advertencias.
Los pacientes deben ser pretratados con corticosteroides (como
dexametasona), difenhidramina y antagonistas H 2 (como cimetidina o
ranitidina),
antes
de
recibir
paclitaxel.
Las
reacciones
de
hipersensibilidad severas, caracterizadas por disnea e hipotensin,
requieren tratamiento; han ocurrido angioedema y urticaria generalizada
en 2% de los pacientes que la recibieron. Estas reacciones
probablemente son mediadas por histamina. Aquellos pacientes que
experimentaron reacciones de hipersensibilidad severa no deben ser
expuestos al frmaco nuevamente. La supresin del funcionamiento de
la mdula sea (principalmente neutropenia), es dependiente de la dosis
y es la toxicidad limitante de sta. La disminucin de los neutrfilos llega
a su punto mnimo con una media de 11 das. Se debe realizar monitoreo
frecuente del recuento globular durante el tratamiento.Los pacientes no

debieran ser retratados con ciclos subsiguientes hasta que los

neutrfilos se recuperen por encima de 1.500cel/ml y las plaquetas por
encima de 100.000cel/ml. En 2 pacientes se ha documentado
anormalidades graves de la conduccin del impulso elctrico cardaco.
Puede causar dao fetal cuando se administra a mujeres embarazadas.
Ha mostrado embriotoxicidad y fetotoxicidad en ratas y conejos. No
existen estudios en mujeres embarazadas. Si es usada durante el
embarazo, o si la paciente es embarazada durante el tratamiento deber
informrsele sobre los riesgos potenciales. Las mujeres en edad frtil
debern ser advertidas para que eviten el embarazo durante la
teraputica. Deber evitarse el contacto de la solucin concentrada sin
diluir y con equipos plsticos de cloruro de polivinilo (PVC) utilizados
para preparar soluciones.Con el objeto de minimizar la exposicin del
paciente al plastificador DEHP di-(2-etil-hexil) ftalato, que puede
desprenderse de la bolsa de infusin de PVC, la solucin diluida deber
almacenarse en botellas (vidrio, polipropileno) y administrarse a travs
de una lnea de propileno. Deber administrarse con un filtro en la lnea
con una membrana microporosa no mayor de 0,22 micrones.
Interacciones.
En los estudios de fase 1, utilizando dosis escalares de 110mg a
200mg/m 2 y cisplatino 50mg o 75mg/m 2, dados como una infusin
secuencial, la mielosupresin fue ms profunda cuando fue dado
despus del cisplatino que con la secuencia alternativa (paclitaxel antes
que cisplatino). Los estudios farmacocinticos de estos pacientes
demostraron una disminucin en el clearance de aproximadamente 33%
cuando fue administrado despus del cisplatino. Basado en datos in
vitro, existe la posibilidad de una inhibicin en el metabolismo de la
droga en pacientes tratados con ketoconazol; por lo tanto, debe tenerse
cuidado cuando se traten pacientes que estn recibiendo ketoconazol en
forma concomitante. Pacientes con antecedente de reaccin de
hipersensibilidad a productos que contienen cremophor EL (por ejemplo,
concentrado de ciclosporina para inyeccin) no deben recibirla.
Contraindicaciones.
Est contraindicado en pacientes con antecedente de reacciones de
hipersensibilidad a la droga o a otras drogas formuladas en cremophor
EL (aceite de castor polioxietilado). No deber usarse en pacientes con
una neutropenia de < 1.500 cel/ml.
HIDROXIUREA
Sinnimos. Hidroxicarbamida.
Accin teraputica. Antineoplsico.

Propiedades.
Es un agente antineoplsico que parece actuar de manera especfica en
la fase S del ciclo celular, lo que afecta la divisin de las clulas. Se
piensa que interfiere en la sntesis de DNA, sin producir efecto sobre la
sntesis de RNA o de protenas. Se absorbe bien por va gastrointestinal;
su metabolismo es principalmente heptico y se elimina por va renal un
50% inalterado y el resto como dixido de carbono por va respiratoria.
La hidroxiurea atraviesa la barrera hematoenceflica.
Indicaciones.
Carcinoma ovrico (recurrente, metastsico o inoperable), leucemia
mieloctica crnica y melanoma.
Dosificacin.
Dosis habitual para el adulto. Tumores slidos: oral, 60 a 80mg por kg de
peso corporal o 2.000 a 3.000mg por m 2 de superficie corporal, en una
dosis nica cada tres das, sola o en asociacin con radioterapia, o 20 a
30mg por kg de peso corporal al da en una dosis nica. Leucemia
mieloctica crnica resistente: oral, 20 a 30mg por kg de peso corporal al
da, en una dosis nica o en dos tomas diarias. La administracin debe
empezar al menos siete das antes de iniciarse la radioterapia y contina
durante sta e indefinidamente a partir de ese momento. Las
dosificaciones se basan en la masa corporal magra de los pacientes
(peso seco). Dosis habitual peditrica. Nios menores de 12 aos: oral,
no se ha establecido la dosificacin.
Reacciones adversas.
Fiebre, escalofro, dolor de garganta, lceras en la boca y en los labios,
hemorragias o hematomas no habituales debidas a la trombocitopenia,
confusin, mareos, alucinaciones, dolor de cabeza, crisis convulsivas,
artralgias, edema de los pies o de la parte baja de las piernas.
Precauciones y advertencias.
Se ha demostrado que la hidroxiurea es carcinognica en animales y
puede estar asociada con un aumento del riesgo de desarrollo de
carcinomas secundarios en seres humanos. Los pacientes sometidos a
tratamiento pueden padecer amenorrea o azoospermia debido a la
supresin gonadal, que parece estar relacionada con la dosis y la
duracin del tratamiento y pueden ser irreversibles. Asimismo, produce
toxicidad reversible en las clulas germinales. Se recomienda evitar su
uso durante el primer trimestre de embarazo, ya que es teratognica en
animales y adems el feto puede padecer los efectos adversos
observados en el adulto. No se recomienda su uso durante la lactancia
debido a los riesgos para el nio (efectos adversos, mutagenicidad,
carcinogenicidad), a pesar de que se desconoce si el frmaco se excreta

en la leche materna. Los nios y ancianos pueden ser ms sensibles a

los efectos adversos.
Interacciones.
Alopurinol, colchicina, probenecid, sulfinpirazona, medicamentos que
producen discrasias sanguneas, depresores de la mdula sea, vacunas
de virus vivos, radioterapia.
Contraindicaciones.
No debe utilizarse en presencia de los siguientes trastornos: varicela
existente o reciente y herpes zoster. La relacin riesgo-beneficio debe
evaluarse en los siguientes problemas clnicos: anemia, depresin de la
mdula sea, gota, clculos renales de urato, infeccin, disfuncin renal.
ETOPSIDO
Sinnimos. EPEG. VP-16.
Accin teraputica. Antineoplsico.
Propiedades.
El etopsido, tambin conocido como VP-16, es una podofilina
semisinttica derivada de la planta de mandrgora. Se desconoce el
mecanismo exacto del efecto antineoplsico del etopsido. Pareciera ser
que acta en la etapa premittica de la divisin celular, para inhibir la
sntesis de DNA; es dependiente del ciclo celular y especfico de fase,
con un efecto mximo sobre las fases S y G 2 de la divisin celular. Su
distribucin es baja y variable en el LCR. Su unin a las protenas es muy
elevada (97%). Se metaboliza en el hgado y se elimina por va renal, de
44% a 60%, y hasta 16% por va fecal.
Indicaciones.
Carcinoma testicular refractario en pacientes ya sometidos a ciruga,
quimioterapia y radioterapia adecuadas. Carcinoma de pulmn de
clulas pequeas. Linfomas de Hodgkin y no Hodgkin. Las indicaciones
aceptadas de los antineoplsicos, su dosificacin y protocolos se
encuentran en constante revisin.
Dosificacin.
Adultos: ampollas: carcinoma testicular: infusin IV, de 50mg a 100mg/m
2
/da en los das 1 a 5 o 100mg/m 2/da en los das 1, 3 o 5 de un rgimen
que se repite con intervalos de 3 o 4 semanas. Carcinoma de pulmn de
clulas pequeas: infusin IV, de 35mg/m 2/da durante 4 das a 50mg/m
2
/da durante cinco das, repetidos cada 3 o 4 semanas. Cpsulas:
carcinoma de pulmn de clulas pequeas: 70mg/m 2/da durante cuatro
das a 100mg/m 2/da durante 5 das, repetidos cada 3 o 4 semanas.
Reacciones adversas.

Muchas reacciones adversas de la teraputica antineoplsica son

inevitables y representan la accin farmacolgica del frmaco. Algunas
de ellas (leucopenia y trombocitopenia) se utilizan como indicadoras de
la eficacia de la medicacin: prdida de pelo, fiebre, escalofros,
hemorragia o hematomas no habituales, taquicardia, anorexia, nuseas,
vmitos o cansancio no habitual.
Precauciones y advertencias.
Se recomienda administrarlo por infusin IV lenta, durante un perodo de
30 a 60 minutos, para evitar la hipotensin. No debe administrarse por
otra va parenteral. Se puede utilizar en combinacin con otros frmacos
en distintos protocolos, con alteracin de la incidencia o severidad de los
efectos secundarios y distintas dosificaciones. Evitar las inmunizaciones,
a no ser que el mdico las apruebe. Puede producirse supresin gonadal
que da lugar a amenorrea o azoospermia. Estos efectos en general estn
relacionados con la dosis y la duracin del tratamiento. Se recomienda
evitar su administracin durante el primer trimestre del embarazo y el
perodo de lactancia. Su efecto depresor sobre la mdula sea puede dar
lugar a un aumento de la incidencia de infecciones microbianas, retraso
en la cicatrizacin y a hemorragia gingival.
Interacciones.
Medicamentos que producen discrasia sangunea, los depresores de la
mdula sea o la radioterapia pueden aumentar los efectos depresores
sobre la mdula sea.
Contraindicaciones.
Varicela existente o reciente, herpes zoster. La relacin riesgo-beneficio
debe evaluarse en presencia de depresin de la mdula sea, disfuncin
heptica, infeccin y disfuncin renal.
GEMCITABINA
Sinnimos. dFdC. dFdCyd.
Accin teraputica. Antitumoral.
Propiedades.
La gemcitabina es un anlogo nuclesido (2',2'-difluorodesoxicitidina)
con actividad antitumoral que exhibe especificidad en la fase celular,
interviniendo en la sntesis del DNA (fase S) y tambin bloqueando la
progresin de las clulas a travs de la fase terminal G1/S. La accin
citotxica in vitro de la gemcitabina es concentracin y tiempo
dependiente. Se metaboliza intracelularmente por las nuclesidos
cinasas a los nuclesidos activos difosfato y trifosfato. Su efecto
citotxico es atribuido a la combinacin de dos acciones de los
nuclesidos difosfato y trifosfato, los cuales producen la inhibicin de la

sntesis del DNA. Primero, la gemcitabina difosfato inhibe la

ribonucletido reductasa, la cual es responsable de catalizar las
reacciones que generan la desoxinuclesido trifosfato para la sntesis del
DNA. Esta inhibicin causa una reduccin en las concentraciones de
desoxinucletidos, incluyendo dCTP. En segundo lugar, la gemcitabina
trifosfato compite con la dCTP para la incorporacin en el DNA.La
reduccin en la concentracin intracelular de dCTP (por la accin de la
difosfato) aumenta la incorporacin de gemcitabina trifosfato en el DNA
(autopotenciacin). Despus que el nucletido gemcitabina es
incorporado al DNA, slo otro nucletido se adiciona a la hebra en
crecimiento del DNA, por lo cual hay una inhibicin de la sntesis
posterior de DNA. La DNA polimerasa epsilon es incapaz de remover el
nucletido gemcitabina y reparar la cadena en crecimiento del DNA
(terminacin enmascarada de la cadena). La gemcitabina (< 10%) y su
principal metabolito inactivo (2'-desoxi-2',2'-difluorouridina) se excretan
por orina. La depuracin se ve afectada por la edad y el sexo, por lo que
existe una diferencia en la vida media y en las concentraciones
plasmticas de esta droga, siendo ms altas en las mujeres y en los
ancianos.
Indicaciones.
Adenocarcinoma de pncreas metastsico o localmente avanzado,
refractario a 5-FU; tratamiento paliativo de cncer pulmonar de clulas
no pequeas metastsico o localmente avanzado; tratamiento del
carcinoma metastsico de vejiga.
Dosificacin.
Cncer de pulmn de clulas no pequeas: adultos: 1.000mg/m 2,
administrada mediante infusin intravenosa en un perodo de 30
minutos, repetida una vez a la semana por tres semanas consecutivas,
seguidas por una semana de descanso. Posteriormente este ciclo de
cuatro semanas debe ser repetido. Cncer de pncreas: adultos:
1.000mg/m 2, administrada por infusin intravenosa en un perodo de 30
minutos una vez a la semana por hasta 7 semanas (o hasta que la
toxicidad requiriese la reduccin o la detencin de una dosis), seguido
por una semana de descanso. Los ciclos subsecuentes deben consistir
de infusiones una vez a la semana por tres de cada cuatro semanas
consecutivas.
Reacciones adversas.
El principal efecto adverso es la mielosupresin, la cual puede requerir
de una transfusin de sangre o la suspensin del tratamiento con esta
droga. Otros efectos colaterales incluyen nuseas y vmitos, diarrea,
estomatitis, hematuria, proteinuria leve, sndrome urmico hemoltico,
fiebre, la erupcin macular o finamente granular maculopapular prurtica
de severidad leve a moderada en el tronco y las extremidades, prurito,

disnea acompaada ocasionalmente por broncospasmo, toxicidad en el

parnquima pulmonar con neumonitis, edema, edema perifrico, y
edema generalizado (< 1%), astenia, anorexia, dolor de cabeza, tos,
escalofros, mialgia, insomnio, rinitis, sudoracin, aumento en la
incidencia de infecciones, prdida de cabello, parestesias leves o
severas, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, arritmia e
hipotensin.
Precauciones y advertencias.
Se aconseja no administrar gemcitabina a tiempos de infusin mayores
de 60 minutos y a una dosificacin semanal ms frecuente, ya que se ha
demostrado que en dichas condiciones se incrementa la toxicidad
producida por la droga. Se recomienda realizar hemograma completo
(plaquetas, leucocitos y granulocitos) antes de cada dosis de
gemcitabina, ya que, en caso de toxicidad hematolgica, esta dosis
puede ser reducida o suspendida. De igual forma, se aconseja controlar
las funciones heptica y renal incluyendo transaminasas y creatinina
srica. Los pacientes quienes completen el ciclo de tratamiento inicial de
7 semanas de terapia con gemcitabina o un ciclo subsecuente de tres
semanas a una dosis de 1.000mg/m 2 pueden tener incrementada la
dosis para ciclos subsecuentes en un 25% (hasta 1.250mg/m 2), siempre
que los recuentos de granulocitos y plaquetario excedan 1.500 x 10 6/l y
100.000 x 10 6/l, respectivamente, y si la toxicidad no hematolgica no
ha sido mayor que la del Grado 1 segn la OMS.Si los pacientes toleran
el curso subsecuente de gemcitabina a una dosis de 1.250mg/m 2, la
dosis para el prximo ciclo puede ser incrementada hasta 1.500mg/m 2,
con tal que otra vez los recuentos de granulocitos y plaquetario excedan
1.500 x 10 6/l, y 100.000 x 10 6/l respectivamente, y si la toxicidad del
tipo no hematolgico no ha sido mayor que la del Grado 1 segn la OMS.
A pesar de que la depuracin de gemcitabina se ve afectada en
pacientes mayores de 65 aos y en las mujeres, no es necesario ajustar
las dosis administradas. No se recomienda su uso en pacientes
peditricos y debe ser utilizada con precaucin en pacientes con falla
renal preexistente o insuficiencia heptica. Estudios realizados para
determinar su potencial teratognico demostraron que esta droga indujo
mutaciones precoces in vitro en un ensayo con clulas de un linfoma
murino y fue clastognica en un ensayo de microncleos de ratn in
vivo.Por otro lado, la gemcitabina dio resultados negativos cuando se
utiliz la prueba de Ames, el intercambio de cromtides hermanos in
vivo, y el ensayo de aberracin cromosmica in vitro, y no caus sntesis
no programada del DNA in vitro. Dosis intraperitoneales de 0,5mg/kg/da
(cerca de 1/700 la dosis humana sobre una base en mg/m 2) en ratones
macho tuvieron un efecto sobre la fertilidad con hipoespermatognesis
moderada a severa, fertilidad disminuida e implantaciones disminuidas.
En los ratones hembra, la fertilidad no fue afectada, pero se observ
toxicidad materna a dosis de 1,5mg/kg/da (cerca de 1/200 la dosis

humana sobre una base en mg/m 2) y fetotoxicidad o embrioletalidad a

dosis de 0,25mg/kg/da IV (cerca de 1/300 la dosis humana sobre una
base en mg/m 2). Puesto que se desconoce si la gemcitabina o sus
metabolitos son excretados en la leche humana, se recomienda no
administrar en mujeres en perodo de lactancia, excepto que los
beneficios para la madre superen los riesgos para el recin
nacido.Estudios en animales han demostrado que es embriotxica,
originando malformaciones fetales (fisura del paladar, osificacin
incompleta, arteria pulmonar fundida, ausencia de vescula biliar),
tamao fetal reducido y retardo en el desarrollo. A pesar de que no hay
estudios controlados en seres humanos, se recomienda no administrarla
en mujeres durante el embarazo.
Interacciones.
El uso simultneo de gemcitabina y otras drogas depresoras, incluyendo
la radioterapia, puede ocasionar un aumento de la depresin de la
mdula sea, por lo que es necesario reducir la dosis de estas drogas. El
uso concomitante de gemcitabina con otros inmunosupresores puede
incrementar el riesgo de infeccin. Durante el tratamiento la aplicacin
de vacunas a virus vivos o atenuados puede potenciar la replicacin viral
e incrementar los efectos adversos de estas vacunas y/o disminuir la
respuesta de los anticuerpos de los pacientes a estas vacunas.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a la droga. Se debe evaluar el riesgo/beneficio antes
de implementar la terapia con gemcitabina en pacientes con depresin
de la mdula sea, varicela, herpes zoster, infeccin y en aquellos
pacientes que hayan recibido quimioterapia citotxica o radioterapia.
Sobredosificacin.
En caso de sobredosis, los principales sntomas observados son la
mielosupresin, la parestesia y la erupcin severa. Puesto que no hay un
antdoto
conocido,
el
paciente
debe
ser
monitoreado
hematolgicamente y debe recibir terapia de soporte, segn sea
necesario.
IMATINIB
Indicaciones.
Leucemia mieloide crnica (LMC) en crisis blstica, en fase acelerada, o
en fase crnica tras el fracaso de un tratamiento con interfern alfa.
Dosificacin.
LMC en fase crnica: dosis inicial, va oral, 400mg por da. Dosis de
mantenimiento, va oral, 400 a 600mg por da. LCM en fase acelerada o
en crisis blstica: dosis inicial, va oral, 600mg por da. Dosis de
mantenimiento, va oral, 600 a 800mg por da.

Reacciones adversas.
Las principales reacciones adversas incluyen trombocitopenia, anemia,
neutrocitopenia febril, pancitopenia, cefalea, nuseas, vmitos, diarrea,
dispepsia, edema periorbitario, dermatitis, eccema, exantema,
espasmos y calambres musculares, dolor musculoesqueltico, hinchazn
articular, edema por retencin de lquido y anorexia. Menos
frecuentemente
se
observa
deshidratacin,
hiperuricemia,
hipopotasemia, hiperpotasemia, hiponatremia, aumento de apetito,
mareo, disgeusia, parestesia, insomnio, conjuntivitis, aumento de
lagrimeo, epistasia, disnea, tos, distensin abdominal, flatulencia,
estreimiento, sequedad bucal, edema facial, edema palpebral, prurito,
eritema, sequedad de piel, alopecia, sudores nocturnos, pirexia, fatiga,
debilidad, escalofros.Menos frecuentemente an se observa herpes
comn, herpes zoster, infeccin de las vas respiratorias superiores,
depresin, neuropata perifrica, hipoestesia, somnolencia, migraa,
irritacin ocular, vista borrosa, hemorragia conjuntival, xeroftalma,
edema orbitario, vrtigo, taquicardia, rubefaccin, frialdad perifrica,
hemorragia gastrointestinal, melena, lcera gstrica, gastritis, reflujo
gastroesofgico, ulceracin bucal, ictericia, aumento de enzimas
hepticas, hiperbilirrubinemia, sudacin elevada, urticaria, onicoclasia,
reaccin de fotosensibilidad, prpura, insuficiencia renal, ginecomastia,
hipertrofia mamaria y edema testicular.
Precauciones y advertencias.
Imatinib debe administrarse junto con algn alimento y abundante agua
a fin de reducir el riesgo de trastornos gastrointestinales. Administrar
con precaucin a pacientes con insuficiencia heptica. No administrar a
mujeres durante el embarazo y el perodo de lactancia.
Interacciones.
Los inhibidores de la actividad isoenzimtica CYP3A4 del citocromo P450
pueden reducir el metabolismo e incrementar las concentraciones del
imatinib. Por el contrario, las drogas inductoras de la actividad
isoenzimtica CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo y reducir las
concentraciones plasmticas del imatinib. No administrar imatinib
simultneamente con paracetamol.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a la droga.
TRASTUZUMAB
Accin teraputica. Antineoplsico.
Propiedades.

Es un anticuerpo monoclonal humanizado obtenido por ingeniera

gentica y dirigido de forma selectiva al dominio extracelular de la
protena del receptor 2 del factor de crecimiento epidrmico humano
(HER2). Este anticuerpo es una IgG1 que contiene regiones estructurales
humanas con las regiones determinantes de complementariedad de un
anticuerpo anti-p185-HER2 murino que se fija al receptor HER2. El
protooncogn HER 2 o c-erbB 2 codifica una nica protena
transmembranaria de 185.000D de tipo receptor, emparentada en forma
estructural con el receptor de factor de crecimiento epidrmico. En un
25%-30% de los cnceres primarios de mama se ha descripto
amplificacin del gen HER 2, con el consiguiente aumento en la
expresin de la protena HER2 en la superficie de las clulas tumorales,
que se traduce en un receptor HER2 activado en forma constitutiva.Los
estudios indican que los pacientes cuyos tumores presentan una
amplificacin o hiperexpresin de HER2 tienen una supervivencia libre
de enfermedad ms corta que la de aquellos con tumores sin
amplificacin o hiperexpresin de HER2. Tanto en los estudios in vitro
como en la experimentacin animal, se ha comprobado que el
trastuzumab inhibe la proliferacin de las clulas tumorales humanas
con la hiperexpresin de HER2. Se ha demostrado in vitro que la
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) mediada por el
trastuzumab afecta ms a las clulas cancerosas con hiperexpresin de
HER2 que a las clulas cancerosas con expresin normal de esta
protena. La naturaleza dosis-dependiente de la farmacocintica qued
demostrada en infusiones intravenosas de 10mg, 50mg, 100mg, 250mg
o 500mg de trastuzumab de corta duracin, una vez a la semana.Al
incrementar las dosis aumentaba tambin la semivida media, y el
aclaramiento disminua. En los ensayos clnicos en los que se administr
una dosis de ataque de 4mg/kg, seguida de una dosis semanal de
mantenimiento de 2mg/kg, la semivida media fue de 5,8 das (intervalo
= 1-32 das). Entre las semanas 16a y 32a, las concentraciones sricas de
trastuzumab alcanzaron el estado de equilibrio, con una concentracin
mnima y mxima media del orden de 79 y 123mg/ml, respectivamente.
Indicaciones.
Cncer de mama metastsico con hiperexpresin de la protena HER2: a)
en monoterapia para el tratamiento de los pacientes que han recibido
una o ms pautas quimioterpicas previas para su enfermedad
metastsica; b) en politerapia con paclitaxel para el tratamiento de los
pacientes sin quimioterapia previa para su enfermedad metastsica.
Dosificacin.
Dosis de ataque: 4mg/kg en infusin intravenosa de 90 minutos. Si se
presentaran fiebre, escalofros u otros sntomas relacionados con la
infusin, debe interrumpirse para reanudarla una vez desaparecidos los
sntomas. Dosis de mantenimiento: una dosis semanal de 2mg/kg en

infusin intravenosa de 30 minutos. No debe administrarse en inyeccin

intravenosa rpida o en bolo.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas siguientes se presentaron en = 5%. Generales:
dolor abdominal, de espalda, de pecho, de cuello, escalofros, fiebre,
sndrome gripal, cefalea, edemas perifricos, mareos. Digestivos:
anorexia, estreimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, nuseas y
vmitos. Aparato locomotor: artralgia, mialgia. Sistema nervioso:
ansiedad, depresin, mareos, insomnio, parestesia, somnolencia.
Aparato respiratorio: asma, aumento de la tos, disnea, epistaxis,
derrame pleural, faringitis, rinitis, sinusitis. Piel: prurito, enrojecimiento.
Durante la primera infusin, en el 40% de los pacientes se observan
escalofros, fiebre o ambas cosas de intensidad moderada. En casos
aislados, se han descripto reacciones anafilactoides. Se ha observado
insuficiencia cardaca en el 5% de los pacientes tratados. La toxicidad
hematolgica es infrecuente en monoterapia; se han observado
leucopenia,
trombocitopenia
y
anemia
en
<
1%
de
los
pacientes.Toxicidad heptica y renal: ha habido toxicidad heptica en el
12% de los pacientes; se ha asociado con progresin de la enfermedad
en el hgado en el 60% de estos pacientes. No se ha detectado toxicidad
renal.
Precauciones y advertencias.
El tratamiento debe iniciarse siempre bajo la supervisin de un mdico
con experiencia en tratamientos oncolgicos. En los pacientes con
cncer de mama tratados se han observado signos y sntomas de
insuficiencia cardaca, como disnea, tos, disnea paroxstica nocturna,
edema de extremidades, ritmo de galope (R3) o disminucin de la
fraccin de eyeccin. Durante el tratamiento debe valorarse la funcin
ventricular izquierda y, si sta disminuye de forma importante, debe
plantearse seriamente la posibilidad de suspender el tratamiento. No se
sabe si puede causar dao fetal si se administra a mujeres embarazadas
o si puede afectar la capacidad reproductiva. Dado que los estudios de
reproduccin animal no tienen siempre un valor pronstico de la
respuesta en el ser humano, debe evitarse durante el embarazo, salvo
que los beneficios esperados para la madre sean mayores que los
riesgos para el feto.Se desconoce si trastuzumab pasa a la leche
humana, por lo que debe evitarse la lactancia durante el tratamiento.
Interacciones.
No se han realizados estudios de interacciones medicamentosas en el
ser humano y no se han observado interacciones clnicamente
significativas con la medicacin simultnea utilizada en los ensayos
clnicos.

Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al trastuzumab.
Sobredosificacin.
No se conoce ningn caso de sobredosis.
PACLITAXEL
Sinnimos. Taxol.
Accin teraputica. Citosttico.
Propiedades.
Es un agente antimicrotbulo que promueve el ensamble de stos en los
dmeros de tubulina, y los estabiliza por prevenir la despolimerizacin.
Tal estabilidad da como resultado la inhibicin de la reorganizacin
normal de la red de microtbulos, que es fundamental para la interfase y
las funciones mitticas de las clulas. La farmacocintica ha sido
evaluada en pacientes adultos cancerosos que recibieron dosis simples
de 15mg a 135mg/m 2 administrado en infusin de 1 hora (n=15), 30mg
a 275mg/m 2 en infusin de 6 horas (n=36) y 135mg a 275mg/m 2 dado
en infusin de 24 horas (n=54). Estudios in vitro de unin a protenas
humanas de suero, utilizando concentraciones en un rango de 0,1mg a
50mg/ml, indican que entre 89 y 98% de la droga est unida.Despus de
la administracin intravenosa la concentracin plasmtica de la droga
decae en forma bifsica. La rpida cada inicial representa la distribucin
al compartimiento perifrico y una significativa eliminacin de la droga.
La fase lenta es debida, en parte, a una salida lenta de la droga desde el
compartimiento perifrico. La vida media de eliminacin (desvo
estndar) fue estimada en un rango de 5,3 (4,6) a 17,4 (4,7) horas.
Indicaciones.
Est indicado despus del fracaso de la primera lnea o de la
quimioterapia subsecuente, para el tratamiento del cncer de ovario
metastsico.
Dosificacin.
Todos los pacientes deben premedicarse para prevenir reacciones de
hipersensibilidad severa. La premedicacin puede consistir en
dexametasona 20mg VO administrados 12 a 6 horas antes de la droga,
difenhidramina (o equivalente) 50mg IV 30 a 60 minutos antes y
cimetidina (300mg) o ranitidina (50mg) IV 30 a 60 minutos antes.
Ensayos clnicos adecuados de dosis-respuesta no se han completado
an. La dosis de 135mg/m 2 administrada por va intravenosa durante
24h ha demostrado ser efectiva en pacientes con carcinoma matastsico
de ovario despus de que ha fallado la primera lnea de tratamiento, o
quimioterapias subsecuentes. Dosis mayores con G-CSF o sin l, han

producido respuestas similares a 135mg/m 2. La toxicidad neurolgica y

hematolgica aumenta con la dosis, en especial por encima de 190mg/m
2
.Es una droga anticancerosa citotxica y, como con otros compuestos
potencialmente txicos, debe guardarse precaucin en el manejo de
este frmaco. Se recomienda el uso de guantes. Si la solucin hace
contacto con la piel, lavarla inmediatamente con agua y jabn. Si lo hace
con las mucosas, enjuagarlas con agua. La solucin concentrada para
inyeccin debe diluirse antes de la inyeccin en cloruro de sodio a 5% en
solucin Ringer, para obtener una concentracin final de 0,3mg a 1,2
mg/ml. Los productos de inyeccin parenteral deben inspeccionarse
visualmente buscando partculas o decoloracin antes de su
administracin, siempre que la solucin y el recipiente lo
permitan.Despus de la preparacin la solucin puede presentar
turbidez atribuible al vehculo de la formulacin.
Reacciones adversas.
Mdula sea: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia.
Reacciones de hipersensibilidad: cardiovascular: bradicardia durante la
infusin, hipotensin durante la infusin, episodios cardiovasculares
severos; ECG anormal, neuropata perifrica, mialgia/artralgia.
Gastrointestinal: nuseas y vmitos, diarrea, mucositis, alopecia;
heptico: (pacientes con lnea de base normal) elevacin de la
bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de AST (SGOT).
Precauciones y advertencias.
Los pacientes deben ser pretratados con corticosteroides (como
dexametasona), difenhidramina y antagonistas H 2 (como cimetidina o
ranitidina),
antes
de
recibir
paclitaxel.
Las
reacciones
de
hipersensibilidad severas, caracterizadas por disnea e hipotensin,
requieren tratamiento; han ocurrido angioedema y urticaria generalizada
en 2% de los pacientes que la recibieron. Estas reacciones
probablemente son mediadas por histamina. Aquellos pacientes que
experimentaron reacciones de hipersensibilidad severa no deben ser
expuestos al frmaco nuevamente. La supresin del funcionamiento de
la mdula sea (principalmente neutropenia), es dependiente de la dosis
y es la toxicidad limitante de sta. La disminucin de los neutrfilos llega
a su punto mnimo con una media de 11 das. Se debe realizar monitoreo
frecuente del recuento globular durante el tratamiento.Los pacientes no
debieran ser retratados con ciclos subsiguientes hasta que los
neutrfilos se recuperen por encima de 1.500cel/ml y las plaquetas por
encima de 100.000cel/ml. En 2 pacientes se ha documentado
anormalidades graves de la conduccin del impulso elctrico cardaco.
Puede causar dao fetal cuando se administra a mujeres embarazadas.
Ha mostrado embriotoxicidad y fetotoxicidad en ratas y conejos. No
existen estudios en mujeres embarazadas. Si es usada durante el
embarazo, o si la paciente es embarazada durante el tratamiento deber

informrsele sobre los riesgos potenciales. Las mujeres en edad frtil

debern ser advertidas para que eviten el embarazo durante la
teraputica. Deber evitarse el contacto de la solucin concentrada sin
diluir y con equipos plsticos de cloruro de polivinilo (PVC) utilizados
para preparar soluciones.Con el objeto de minimizar la exposicin del
paciente al plastificador DEHP di-(2-etil-hexil) ftalato, que puede
desprenderse de la bolsa de infusin de PVC, la solucin diluida deber
almacenarse en botellas (vidrio, polipropileno) y administrarse a travs
de una lnea de propileno. Deber administrarse con un filtro en la lnea
con una membrana microporosa no mayor de 0,22 micrones.
Interacciones.
En los estudios de fase 1, utilizando dosis escalares de 110mg a
200mg/m 2 y cisplatino 50mg o 75mg/m 2, dados como una infusin
secuencial, la mielosupresin fue ms profunda cuando fue dado
despus del cisplatino que con la secuencia alternativa (paclitaxel antes
que cisplatino). Los estudios farmacocinticos de estos pacientes
demostraron una disminucin en el clearance de aproximadamente 33%
cuando fue administrado despus del cisplatino. Basado en datos in
vitro, existe la posibilidad de una inhibicin en el metabolismo de la
droga en pacientes tratados con ketoconazol; por lo tanto, debe tenerse
cuidado cuando se traten pacientes que estn recibiendo ketoconazol en
forma concomitante. Pacientes con antecedente de reaccin de
hipersensibilidad a productos que contienen cremophor EL (por ejemplo,
concentrado de ciclosporina para inyeccin) no deben recibirla.
Contraindicaciones.
Est contraindicado en pacientes con antecedente de reacciones de
hipersensibilidad a la droga o a otras drogas formuladas en cremophor
EL (aceite de castor polioxietilado). No deber usarse en pacientes con
una neutropenia de < 1.500 cel/ml.
AGENTES ALQUILANTES:
CARBOPLATINO
Accin teraputica. Antineoplsico.
Propiedades.
El carboplatino al igual que el cisplatino reacciona con el DNA celular
formando uniones cruzadas intracelulares e intercelulares. Su
mecanismo de accin parece ser similar al de los agentes alquilantes
bifuncionales. Se metaboliza por una conversin no enzimtica rpida a
metabolitos inactivos. Se elimina por va renal y puede detectarse en los
tejidos durante 4 o ms meses, despus de su administracin. Puede
eliminarse mediante procedimientos dialticos, pero solamente durante
el trmino de las 3 horas posteriores a su administracin.

Indicaciones.
Carcinoma de ovario de origen epitelial. Carcinoma de pulmn de clulas
pequeas. Carcinoma epidermoide de las vas areas y digestivas
superiores.
Dosificacin.
La administracin se hace por infusin IV, a razn de 400mg/m 2 en una
nica dosis; puede repetirse al cabo de 4 semanas. La infusin se
prepara por dilucin en solucin acuosa de dextrosa a 5% o de cloruro
de sodio a 0,9%, a la concentracin de 0,5mg/ml, durante un perodo de
15 a 60 minutos.
Reacciones adversas.
Muchas reacciones adversas son inevitables y representan la accin
farmacolgica del medicamento. Trastornos gastrointestinales: nuseas
y vmitos (25%). Su incidencia y gravedad se reducen con el empleo
previo de antiemticos. Depresin de la mdula sea: trombocitopenia,
leucopenia y anemia. Nefrotoxicidad. Ototoxicidad. Reacciones alrgicas.
Precauciones y advertencias.
En pacientes con insuficiencia renal, reducir las dosis y realizar
monitoreos peridicos de la funcin renal y de los parmetros
hematolgicos. Cuando se administra con teraputica inmunosupresora
debe planearse con sumo cuidado para evitar el riesgo de efectos
aditivos.
Interacciones.
No debe administrarse junto con antibiticos aminoglucsidos u otros
agentes nefrotxicos, por el posible aumento de la toxicidad.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al medicamento, a derivados del platino o al manitol.
Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina igual o inferior a
20ml/min). Depresin de la mdula sea. Embarazo.
CICLOFOSFAMIDA
Sinnimos. Ciclofosfano. Citofosfano.
Accin teraputica. Antineoplsico.
Propiedades.
Un metabolito de la ciclofosfamida, la mostaza fosforamida, se liga a
muchas estructuras moleculares intracelulares, incluyendo los cidos
nucleicos. Su accin citotxica se debe principalmente al
entrecruzamiento de la cadena de DNA y RNA, as como a la inhibicin
de la sntesis de protenas. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal;

su unin a las protenas es muy baja. Se metaboliza en el hgado y su

vida media se prolonga en la insuficiencia renal. Su eliminacin es por
va renal, menos de 25% en forma inalterada.
Indicaciones.
Leucemia linfoblstica aguda, leucemia mieloctica aguda, leucemias
crnicas, adenocarcinoma de ovario, carcinoma de mama. Las
indicaciones aceptadas de los antineoplsicos se encuentran en
constante revisin.
Dosificacin.
Existen diversos protocolos y pautas de dosificacin, solos o en
asociacin con otros frmacos antitumorales. La aparicin de nefropata
por cido rico en pacientes con leucemia o linfoma se puede evitar
mediante hidratacin por va oral adecuada. Esta ltima se recomienda
antes del tratamiento con ciclofosfamida y durante al menos 72 horas
despus de ste, para asegurar una excrecin urinaria abundante. Dosis
para adultos: 1mg a 5mg/kg/da. Dosis peditricas: induccin: 2mg a
8mg/kg/da, en varias tomas, durante 6 das o ms. Mantenimiento: 2mg
a 5mg/kg, 2 veces a la semana. Ampollas: adultos: induccin por va IV,
40mg a 50mg/kg, en dosis divididas, durante 2 a 5 das. Mantenimiento:
va IV, 10mg a 15mg/kg con intervalos de 7 a 10 das o 3mg a 5mg/kg, 2
veces a la semana. Dosis peditricas: induccin IV, 2mg a 8mg/kg, en
dosis divididas, durante 6 o ms das. Mantenimiento: IV, 10mg a 15mg
con intervalos de 7 a 10 das. Las dosificaciones varan en funcin de las
combinaciones con otros frmacos.
Reacciones adversas.
Muchas reacciones de la teraputica antineoplsica son inevitables y
representan la accin farmacolgica del medicamento. De incidencia
ms frecuente: fiebre, escalofros, dolor de garganta, supresin gonadal
(amenorrea), mareos, confusin, cansancio, debilidad, tos, disnea,
artralgias, hemorragia o hematomas no habituales, nuseas, vmitos,
prdida de peso.
Precauciones y advertencias.
Es importante ingerir lquidos en abundancia para aumentar la diuresis,
evitar las inmunizaciones a no ser que el mdico las indique. Debe
abandonarse la teraputica si aparece cistitis hemorrgica. Si aparecen
leucopenia o trombocitopenia marcadas, se debe suspender el
tratamiento hasta que los valores vuelvan a niveles satisfactorios. Se
puede producir supresin gonadal (amenorrea y azoospermia). Se
recomienda evitar, si es posible, el uso de antineoplsicos durante el
primer trimestre del embarazo, en especial la teraputica combinada.
Debe evaluarse la relacin riesgo-beneficio en estos casos y durante el
perodo de lactancia.

Interacciones.
Al aumentar la concentracin de cido rico en sangre puede ser
necesario ajustar la dosificacin de alopurinol, colchicina, probenecid o
sulfinpirazona. La ciclofosfamida puede aumentar la actividad de los
anticoagulantes orales; los inductores de enzimas hepticas aumentan
la formacin de metabolitos alquilantes de la ciclofosfamida. El uso
simultneo de azatioprina, ciclosporina, mercaptopurina y corticoides
puede aumentar el riesgo de infeccin y el desarrollo de neoplasias.
Contraindicaciones.
Varicela existente o reciente, herpes zoster. Deber evaluarse la relacin
riesgo-beneficio en presencia de suprarrenalectoma, depresin de la
mdula sea, gota, disfuncin heptica o renal, infecciones.
DACARBAZINA
Sinnimos. DIC. DTIC. Dimetil-trizeno-imidazol-carboxamida.
Accin teraputica. Antineoplsico.
Propiedades.
Su principal accin es la alquilacin, que no es especfica de alguna fase
del ciclo de divisin celular. Puede inhibir la sntesis de DNA y RNA
mediante la formacin de iones carbonio. Por actividad de enzimas
hepticas se puede producir cierta actividad y toxicidad. Atraviesa la
barrera hematoenceflica en cantidad limitada. Su unin a las protenas
es muy baja. Se metaboliza en el hgado y se elimina por va renal, de
30% a 45% de la dosis inyectada en 6 horas y la mitad de ella en forma
inalterada.
Indicaciones.
Melanoma maligno metastsico despus de la reseccin quirrgica del
tumor. Linfoma de Hodgkin. Las indicaciones de las drogas
antineoplsicas estn en constante revisin.
Dosificacin.
Adultos: IV, de 2mg a 4,5mg/kg al da, durante 10 das, puede repetirse
cada 28 das, o por va IV hasta 250mg/m 2 al da durante 5 das, que
puede repetirse cada 21 das.
Reacciones adversas.
Muchas reacciones son inevitables y representan la accin farmacolgica
del frmaco. Algunas de ellas, como leucopenia y trombocitopenia, se
emplean como indicadores de la eficacia de la medicacin. Fiebre,
escalofros, dolor de garganta, hemorragia o hematomas no habituales.
Anorexia, nuseas, vmitos, alopecia, artralgias y mialgias.

Precauciones y advertencias.
Evitar las inmunizaciones a no ser que el mdico las apruebe. Se puede
producir supresin gonadal, que da lugar a amenorrea y azoospermia.
Estos efectos parecen estar relacionados con la dosis y duracin del
tratamiento. Se recomienda evitar el uso de dacarbazina durante el
primer trimestre del embarazo debido al potencial mutagnico y
teratognico. No se recomienda su uso durante el perodo de lactancia.
Rara vez puede producir estomatitis asociada con malestar considerable.
Interacciones.
La inhibicin de la xantinooxidasa inducida por dacarbazina puede
producir efectos hipouricmicos aditivos cuando se emplea en forma
simultnea con alopurinol. Los inductores de las enzimas hepticas
pueden potenciar el metabolismo de la dacarbazina por induccin de las
enzimas microsmicas hepticas. Los frmacos que producen discrasia
sangunea, depresores de la mdula sea o radioterapia pueden
aumentar los efectos depresores sobre aqulla.
Contraindicaciones.
Varicela existente o reciente. Herpes zoster. La relacin riesgo-beneficio
debe evaluarse en presencia de depresin de la mdula sea, disfuncin
heptica, infeccin, disfuncin renal y en pacientes que han sido
sometidos a tratamientos previos con citotxicos o radioterapia.
ANTIMETABOLITOS DE LAS PIRIMIDINAS:
FLUOROURACILO
Sinnimos. 5-fluorouracilo. 5-FU.
Accin teraputica. Antineoplsico.
Propiedades.
Se considera que tiene accin especfica de la fase S del ciclo de divisin
celular. La actividad se produce como resultado de su conversin a un
metabolito activo en los tejidos e incluye la inhibicin de la sntesis de
DNA y RNA. Atraviesa la barrera hematoenceflica y los metabolitos
activos se localizan dentro de la clula. Se metaboliza con rapidez (1
hora) en los tejidos y produce un metabolito activo, el monofosfato de
fluoxuridina. La degradacin catablica tiene lugar en el hgado. Se
elimina en forma primaria por va respiratoria 60% a 80%, como dixido
de carbono, y en forma secundaria por va renal 15%, inalterado, en la
primera hora.
Indicaciones.

Carcinoma de colon, recto, mama, estmago, pncreas, vejiga y

prstata. Las indicaciones de los antineoplsicos, su dosificacin y
pautas de administracin estn en constante revisin. En su forma
tpica est indicado para enfermedades cutneas precancerosas y
carcinomas superficiales de clulas basales.
Dosificacin.
Adultos: administracin IV: inicialmente, 7mg a 12mg/kg/da durante 4
das; si despus de 3 das no se ha producido toxicidad, 7mg a 10mg/kg
cada 3 o 4 das durante un ciclo total de 2 semanas o 12mg/kg durante
5 das; si despus de 1 da no se ha producido toxicidad, 6mg/kg en das
alternos durante 4 o 5 aplicaciones en un ciclo total de 2 semanas;
mantenimiento: 7mg a 12mg/kg con intervalos de 7 a 10 das o 300mg a
500mg/m 2 al da durante 4 o 5 das repetidos en forma mensual.
Prescripcin lmite para adultos: hasta 800mg/da. Forma tpica:
carcinomas superficiales de clulas basales: extender crema sobre la
piel dos veces por da en cantidad suficiente para cubrir las lesiones,
durante un perodo de 3 a 6 semanas como mnimo y hasta 12 semanas;
queratosis actnica o solar: aplicar la crema 1 o 2 veces al da en
cantidad suficiente para cubrir las lesiones.
Reacciones adversas.
Ampollas: muchos de los efectos secundarios son inevitables y
representan la accin farmacolgica del medicamento, por ejemplo
leucopenia y trombocitopenia; diarrea, fiebre, dolor de garganta, prdida
de pelo, nuseas, vmitos, debilidad y disnea. Forma tpica: respuesta
inflamatoria
por
reaccin
alrgica,
sensacin
de
escozor,
fotosensibilidad, prurito, exudado y rash cutneo.
Precauciones y advertencias.
Se recomienda reducir la dosificacin en pacientes con disfuncin
heptica o renal. No debe administrarse por va intratecal debido a su
neurotoxicidad. El fluorouracilo es un medicamento txico en extremo y
la teraputica debe interrumpirse al primer signo de diarrea,
esofagofaringitis,
hemorragia
en
cualquier
sitio,
estomatitis,
trombocitopenia, vmitos intratables. La teraputica se reiniciar con
una dosis ms baja. El fluorouracilo se puede utilizar en combinacin con
otros frmacos en distintos protocolos, lo que puede alterar la incidencia
o severidad de los efectos secundarios y pueden emplearse distintas
dosificaciones. En la forma tpica, evitar el contacto con ojos, nariz y
boca. Se recomienda evitar su administracin durante el primer
trimestre del embarazo y durante el perodo de lactancia por sus efectos
adversos, mutagenicidad y carcinogenicidad. Los efectos depresores de
la mdula sea pueden dar lugar a un aumento de la incidencia de
infecciones microbianas, retraso en la cicatrizacin y hemorragia
gingival.

Interacciones.
Los medicamentos que producen discrasias sanguneas, los depresores
de la mdula sea o la radioterapia pueden aumentar los efectos
depresores de la mdula sea del fluorouracilo.
Contraindicaciones.
Varicela existente o reciente, herpes zoster. Deber usarse con extrema
precaucin en presencia de depresin de la mdula sea, disfuncin
heptica, disfuncin renal e infeccin.
CITARABINA
Sinnimos. Citosina arabinsido.
Accin teraputica. Antineoplsico.
Propiedades.
La citarabina es especfica de la fase S del ciclo de divisin celular. El
trifosfato de citarabina se activa en los tejidos y produce inhibicin de la
sntesis de DNA con poco efecto en la sntesis de RNA y protenas. Es un
potente inmunosupresor. Con la administracin IV rpida atraviesa la
barrera hematoenceflica slo en pequeas cantidades. Su unin a las
protenas es baja (15%). Su metabolismo consiste en la desaminacin
rpida en sangre y tejidos, en especial en el hgado. Se elimina por va
renal, menos de 10% en forma inalterada.
Indicaciones.
Leucemias agudas, leucemia mieloctica crnica. Linfomas no Hodgkin,
aunque estas indicaciones se encuentran en constante revisin.
Dosificacin.
Adultos: induccin por va IV de 100mg a 200mg/m 2 o 3mg/kg/da (como
infusin continua durante 24 h o en dosis divididas en inyeccin rpida)
durante 5 o 10 das. Mantenimiento por va subcutnea: 1mg/kg una o
dos veces a la semana. Leucemia menngea: intratecal de 5mg a
75mg/m 2 a intervalos que varan desde una vez al da durante 4 das a
una vez cada 4 das.
Reacciones adversas.
En general son inevitables y representan la accin farmacolgica del
medicamento, sobre todo leucopenia y trombocitopenia. Son de
incidencia ms frecuente: fiebre, escalofros, dolor de garganta,
hemorragias o hematomas injustificados. Rara vez: artralgias, edemas
de miembros inferiores (por hiperuricemias), cansancio, mialgias, rash

cutneo, tos, disnea, nuseas, vmitos, anorexia, diarrea, mareos,

cefaleas, alopecia.
Precauciones y advertencias.
Evitar las inmunizaciones salvo que el mdico las apruebe. Ingerir
lquidos en abundancia para favorecer la excrecin de cido rico. Puede
ser necesario reducir la dosificacin en pacientes con disfuncin renal o
heptica o en los que exista depresin de la mdula sea. Se utiliza en
combinacin con otros frmacos en distintos protocolos. Se puede
producir supresin gonadal que origina amenorrea o azoospermia, efecto
dependiente de la dosis o la duracin del tratamiento. No se recomienda
su utilizacin durante el primer trimestre del embarazo y perodo de
lactancia, debido a los riesgos para el lactante. Los efectos depresores
sobre la mdula sea pueden dar lugar a un aumento de la incidencia de
infecciones microbianas, retraso en la cicatrizacin y hemorragia
gingival.
Interacciones.
Puede ser necesario el ajuste de la dosificacin de antigotosos
(colchicina, alopurinol, probenecid), dado que la citarabina puede elevar
la concentracin de cido rico. La administracin con metotrexato
puede producir un efecto citotxico sinrgico, por lo que se recomienda
ajustar la dosificacin sobre la base del control hematolgico rutinario.
Contraindicaciones.
Varicela existente o reciente, herpes zoster. Se evaluar la relacin
riesgo-beneficio en presencia de depresin de la mdula sea,
antecedentes de gota, disfuncin heptica o renal, infeccin, embarazo
y lactancia.
GEMCITABINA
Sinnimos. dFdC. dFdCyd.
Accin teraputica. Antitumoral.
Propiedades.
La gemcitabina es un anlogo nuclesido (2',2'-difluorodesoxicitidina)
con actividad antitumoral que exhibe especificidad en la fase celular,
interviniendo en la sntesis del DNA (fase S) y tambin bloqueando la
progresin de las clulas a travs de la fase terminal G1/S. La accin
citotxica in vitro de la gemcitabina es concentracin y tiempo
dependiente. Se metaboliza intracelularmente por las nuclesidos
cinasas a los nuclesidos activos difosfato y trifosfato. Su efecto
citotxico es atribuido a la combinacin de dos acciones de los
nuclesidos difosfato y trifosfato, los cuales producen la inhibicin de la
sntesis del DNA. Primero, la gemcitabina difosfato inhibe la
ribonucletido reductasa, la cual es responsable de catalizar las

reacciones que generan la desoxinuclesido trifosfato para la sntesis del

DNA. Esta inhibicin causa una reduccin en las concentraciones de
desoxinucletidos, incluyendo dCTP. En segundo lugar, la gemcitabina
trifosfato compite con la dCTP para la incorporacin en el DNA.La
reduccin en la concentracin intracelular de dCTP (por la accin de la
difosfato) aumenta la incorporacin de gemcitabina trifosfato en el DNA
(autopotenciacin). Despus que el nucletido gemcitabina es
incorporado al DNA, slo otro nucletido se adiciona a la hebra en
crecimiento del DNA, por lo cual hay una inhibicin de la sntesis
posterior de DNA. La DNA polimerasa epsilon es incapaz de remover el
nucletido gemcitabina y reparar la cadena en crecimiento del DNA
(terminacin enmascarada de la cadena). La gemcitabina (< 10%) y su
principal metabolito inactivo (2'-desoxi-2',2'-difluorouridina) se excretan
por orina. La depuracin se ve afectada por la edad y el sexo, por lo que
existe una diferencia en la vida media y en las concentraciones
plasmticas de esta droga, siendo ms altas en las mujeres y en los
ancianos.
Indicaciones.
Adenocarcinoma de pncreas metastsico o localmente avanzado,
refractario a 5-FU; tratamiento paliativo de cncer pulmonar de clulas
no pequeas metastsico o localmente avanzado; tratamiento del
carcinoma metastsico de vejiga.
Dosificacin.
Cncer de pulmn de clulas no pequeas: adultos: 1.000mg/m 2,
administrada mediante infusin intravenosa en un perodo de 30
minutos, repetida una vez a la semana por tres semanas consecutivas,
seguidas por una semana de descanso. Posteriormente este ciclo de
cuatro semanas debe ser repetido. Cncer de pncreas: adultos:
1.000mg/m 2, administrada por infusin intravenosa en un perodo de 30
minutos una vez a la semana por hasta 7 semanas (o hasta que la
toxicidad requiriese la reduccin o la detencin de una dosis), seguido
por una semana de descanso. Los ciclos subsecuentes deben consistir
de infusiones una vez a la semana por tres de cada cuatro semanas
consecutivas.
Reacciones adversas.
El principal efecto adverso es la mielosupresin, la cual puede requerir
de una transfusin de sangre o la suspensin del tratamiento con esta
droga. Otros efectos colaterales incluyen nuseas y vmitos, diarrea,
estomatitis, hematuria, proteinuria leve, sndrome urmico hemoltico,
fiebre, la erupcin macular o finamente granular maculopapular prurtica
de severidad leve a moderada en el tronco y las extremidades, prurito,
disnea acompaada ocasionalmente por broncospasmo, toxicidad en el
parnquima pulmonar con neumonitis, edema, edema perifrico, y

edema generalizado (< 1%), astenia, anorexia, dolor de cabeza, tos,

escalofros, mialgia, insomnio, rinitis, sudoracin, aumento en la
incidencia de infecciones, prdida de cabello, parestesias leves o
severas, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, arritmia e
hipotensin.
Precauciones y advertencias.
Se aconseja no administrar gemcitabina a tiempos de infusin mayores
de 60 minutos y a una dosificacin semanal ms frecuente, ya que se ha
demostrado que en dichas condiciones se incrementa la toxicidad
producida por la droga. Se recomienda realizar hemograma completo
(plaquetas, leucocitos y granulocitos) antes de cada dosis de
gemcitabina, ya que, en caso de toxicidad hematolgica, esta dosis
puede ser reducida o suspendida. De igual forma, se aconseja controlar
las funciones heptica y renal incluyendo transaminasas y creatinina
srica. Los pacientes quienes completen el ciclo de tratamiento inicial de
7 semanas de terapia con gemcitabina o un ciclo subsecuente de tres
semanas a una dosis de 1.000mg/m 2 pueden tener incrementada la
dosis para ciclos subsecuentes en un 25% (hasta 1.250mg/m 2), siempre
que los recuentos de granulocitos y plaquetario excedan 1.500 x 10 6/l y
100.000 x 10 6/l, respectivamente, y si la toxicidad no hematolgica no
ha sido mayor que la del Grado 1 segn la OMS.Si los pacientes toleran
el curso subsecuente de gemcitabina a una dosis de 1.250mg/m 2, la
dosis para el prximo ciclo puede ser incrementada hasta 1.500mg/m 2,
con tal que otra vez los recuentos de granulocitos y plaquetario excedan
1.500 x 10 6/l, y 100.000 x 10 6/l respectivamente, y si la toxicidad del
tipo no hematolgico no ha sido mayor que la del Grado 1 segn la OMS.
A pesar de que la depuracin de gemcitabina se ve afectada en
pacientes mayores de 65 aos y en las mujeres, no es necesario ajustar
las dosis administradas. No se recomienda su uso en pacientes
peditricos y debe ser utilizada con precaucin en pacientes con falla
renal preexistente o insuficiencia heptica. Estudios realizados para
determinar su potencial teratognico demostraron que esta droga indujo
mutaciones precoces in vitro en un ensayo con clulas de un linfoma
murino y fue clastognica en un ensayo de microncleos de ratn in
vivo.Por otro lado, la gemcitabina dio resultados negativos cuando se
utiliz la prueba de Ames, el intercambio de cromtides hermanos in
vivo, y el ensayo de aberracin cromosmica in vitro, y no caus sntesis
no programada del DNA in vitro. Dosis intraperitoneales de 0,5mg/kg/da
(cerca de 1/700 la dosis humana sobre una base en mg/m 2) en ratones
macho tuvieron un efecto sobre la fertilidad con hipoespermatognesis
moderada a severa, fertilidad disminuida e implantaciones disminuidas.
En los ratones hembra, la fertilidad no fue afectada, pero se observ
toxicidad materna a dosis de 1,5mg/kg/da (cerca de 1/200 la dosis
humana sobre una base en mg/m 2) y fetotoxicidad o embrioletalidad a
dosis de 0,25mg/kg/da IV (cerca de 1/300 la dosis humana sobre una

base en mg/m 2). Puesto que se desconoce si la gemcitabina o sus

metabolitos son excretados en la leche humana, se recomienda no
administrar en mujeres en perodo de lactancia, excepto que los
beneficios para la madre superen los riesgos para el recin
nacido.Estudios en animales han demostrado que es embriotxica,
originando malformaciones fetales (fisura del paladar, osificacin
incompleta, arteria pulmonar fundida, ausencia de vescula biliar),
tamao fetal reducido y retardo en el desarrollo. A pesar de que no hay
estudios controlados en seres humanos, se recomienda no administrarla
en mujeres durante el embarazo.
Interacciones.
El uso simultneo de gemcitabina y otras drogas depresoras, incluyendo
la radioterapia, puede ocasionar un aumento de la depresin de la
mdula sea, por lo que es necesario reducir la dosis de estas drogas. El
uso concomitante de gemcitabina con otros inmunosupresores puede
incrementar el riesgo de infeccin. Durante el tratamiento la aplicacin
de vacunas a virus vivos o atenuados puede potenciar la replicacin viral
e incrementar los efectos adversos de estas vacunas y/o disminuir la
respuesta de los anticuerpos de los pacientes a estas vacunas.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a la droga. Se debe evaluar el riesgo/beneficio antes
de implementar la terapia con gemcitabina en pacientes con depresin
de la mdula sea, varicela, herpes zoster, infeccin y en aquellos
pacientes que hayan recibido quimioterapia citotxica o radioterapia.
Sobredosificacin.
En caso de sobredosis, los principales sntomas observados son la
mielosupresin, la parestesia y la erupcin severa. Puesto que no hay un
antdoto
conocido,
el
paciente
debe
ser
monitoreado
hematolgicamente y debe recibir terapia de soporte, segn sea
necesario.
CAPECITABINA
Accin teraputica. Antineoplsico.
Propiedades.
Qumicamente es un carbamato fluoropirimidnico que tras la
administracin oral se biotransforma en 5-fluorouracilo (5-FU). La
formacin del metabolito 5-FU tiene lugar en las clulas tumorales por
accin de la enzima timidina-fosforilasa, factor angiognico asociado con
el tumor; de este modo, la exposicin de los tejidos sanos a la accin
sistmica del 5-FU resulta reducida en comparacin con la
administracin directa del 5-FU. A raz de la biotransformacin de la
capecitabina en 5-FU se logran concentraciones significativamente ms

altas en las clulas y tejidos tumorales que en los tejidos normales.

Luego de su ingestin, la capecitabina atraviesa la mucosa intestinal
como molcula intacta, se absorbe en forma rpida y extensa y sufre
una amplia conversin a los metabolitos 5'-DFCR y 5'-DFUR.La
administracin con alimentos disminuye la velocidad de absorcin de la
capecitabina, produciendo una muy leve reduccin en el rea bajo la
curva (AUC) de la 5'-DFUR y del metabolito posterior 5-FU. Los estudios
in vitro con plasma humano han revelado que la capecitabina, la 5'DFCR y la 5'-DFUR se unen en un 54%, un 10% y un 62%,
respectivamente, a las protenas, en especial a la albmina. En una
primera etapa, la capecitabina es metabolizada por la carboxilesterasa
heptica a 5'-DFCR, que se transforma despus en 5'-DFUR por efecto de
la citidina-desaminasa, localizada de modo fundamental en el hgado y
en los tejidos tumorales. Estos metabolitos se distribuyen a los
tejidos.Con la dosis teraputica recomendada, los valores plasmticos
medios de AUC han sido de 7,40mg.h/ml para la capecitabina,
5,21mg.h/ml para la 5'-DFCR, 21,7mg.h/ml para la 5'-DFUR y
1,63mg.h/ml para el 5-FU. El AUC del 5-FU es aproximadamente 10
veces ms bajo que tras una inyeccin IV rpida de 5-FU (dosis de
600mg/m 2). Salvo el 5-FU, los metabolitos de la capecitabina no poseen
capacidad citotxica. Las concentraciones plasmticas mximas de
capecitabina, 5'-DFCR y 5'-DFUR se alcanzan a las 2 horas (Tmx) de la
administracin y luego descienden de manera exponencial, con una vida
media de 0,7-1,14 horas. La alfa-fluoro-beta-alanina (FBAL), un
catabolito del 5-FU, alcanza la concentracin plasmtica mxima (T mx) a
las 3 horas de administrado el frmaco, y tiene una vida media de 3-4
horas. La eliminacin de los metabolitos en su mayor parte se realiza por
va urinaria; 71% de la dosis se recupera en la orina, donde predomina el
metabolito FBAL (52% de la dosis).
Indicaciones.
Cncer de mama avanzado o metastsico, resistente a la quimioterapia
con paclitaxel y antraciclinas.
Dosificacin.
Dosis recomendada: 2.500mg/m 2/da durante 2 semanas, seguida de
una semana de descanso. La dosis diaria total de capecitabina por va
oral debe fraccionarse en dos tomas (maana y noche), que se ingerirn
dentro de los 30 minutos siguientes a una comida. En pacientes con
insuficiencia heptica leve o moderada por metstasis hepticas no es
necesario ajustar la dosis. No se ha evaluado la capecitabina en
pacientes con insuficiencia renal (definida como un valor de creatinina
srica mayor a 1,5 veces el lmite superior de la normalidad). No se han
estudiado la seguridad ni la eficacia en los nios. Ancianos: no se precisa
ajuste posolgico.

Reacciones adversas.
Las reacciones adversas han sido las siguientes: gastrointestinales:
diarrea, nuseas, vmitos, dolor abdominal y estomatitis. Cutneas: en
casi la mitad de los pacientes se ha observado el sndrome de
eritrodisestesia palmo-plantar, caracterizado por acorchamiento,
disestesias o parestesias, hormigueo, tumefaccin indolora o dolorosa o
eritema, descamacin, vesiculacin o dolor intenso. Rara vez se produce
alopecia, y nunca ha sido de gravedad. Generales: disnea, mucositis,
fiebre, astenia y letargia y anorexia.Neurolgicas: cefalea, parestesias,
alteraciones del gusto, mareos e insomnio han sido efectos secundarios
frecuentes, pero slo en raras ocasiones de gravedad. Cardiovasculares:
edemas perifricos.
Precauciones y advertencias.
No debe administrarse durante el embarazo. A las mujeres en edad frtil
se les debe aconsejar que eviten el embarazo mientras estn tomando
capecitabina. Se ignora si capecitabina pasa a la leche materna. Dado
que muchos medicamentos se excretan con la leche materna, y
considerando el riesgo de reacciones adversas graves para los lactantes,
se recomienda interrumpir la lactancia mientras dure el tratamiento.
Interacciones.
Se ha administrado junto con diversos antihistamnicos, AINE, morfina,
paracetamol, cido acetilsaliclico, antiemticos y antagonistas H 2, sin
que se registraran efectos secundarios clnicamente significativos.
Debido a su baja unin a las protenas plasmticas (54%) no son de
esperar interacciones con frmacos que se unan estrechamente a las
protenas. Interaccin con el citocromo P450: no se apreciaron efectos
sobre este sistema enzimtico microsomal heptico.
Contraindicaciones.
Antecedentes de hipersensibilidad a las fluoropirimidinas, al fluorouracilo
y a la capecitabina.
Sobredosificacin.
El tratamiento de la sobredosificacin debe basarse en la rehidratacin y
el uso de diurticos o, en determinados casos, dilisis.
ANTIMETABOLITOS DE LAS PURINAS:
AZATIOPRINA
Sinnimos. Azotioprina.
Accin teraputica. Inmunosupresor, antirreumtico.
Propiedades.

No se conoce el mecanismo exacto de su accin inmunosupresora, ya

que el mecanismo que produce la respuesta inmune es complejo y no
est totalmente aclarado. La azatioprina antagoniza el metabolismo de
las purinas y puede inhibir la sntesis de DNA, RNA y protenas, y
tambin puede interferir en el metabolismo celular e inhibir la mitosis. El
mecanismo de accin en la artritis reumatoidea y otras enfermedades
inmunitarias se supone debe estar relacionado con la inmunosupresin.
Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal; su unin a las protenas es
baja (30%). Es convertida primero en gran parte a 6-mercaptopurina
(metabolito activo) y posteriormente sufre el metabolismo heptico, en
gran parte por la xantina oxidasa, y en los eritrocitos. Su vida media es
de aproximadamente 3 horas y aumenta en la anuria hasta 50 horas. Su
accin comienza a las 6 a 8 semanas en la artritis reumatoidea. Se
elimina por va heptica y renal (muy poco sin metabolizar).
Indicaciones.
Profilaxis del rechazo de trasplantes de rganos. Control de la artritis
reumatoidea activa y severa, que no responde a medicamentos
convencionales.
Dosificacin.
Oral. Dosis usual para adultos: como inmunosupresor: inicialmente: 3mg
a 5mg/kg/da o 120mg/m 2/da de 1 a 3 das antes del trasplante,
ajustando la dosificacin para mantener el homoinjerto sin causar
toxicidad; como antirreumtico: inicialmente: 1mg/kg/da aumentando la
dosificacin con incrementos de 0,5mg/kg/da despus de 6 a 8 semanas
y luego despus de 4 semanas, hasta una dosis mxima de
2,5mg/kg/da. Dosis de mantenimiento: reducir la dosificacin hasta la
mnima dosis eficaz. Dosis peditricas: dem adultos. Inyectable. Dosis
para adultos: como inmunosupresor: inicialmente, por va IV, 3mg a
5mg/kg/da durante o despus del trasplante. Mantenimiento: 1mg a
2mg/kg/da.
Reacciones adversas.
El riesgo de toxicidad hemtica y neoplsica parece ser menor en
pacientes con artritis reumatoidea. Son de incidencia ms frecuente:
fiebre, escalofros y dolor de garganta. Relacionada con la dosis puede
darse: hemorragia o hematomas no habituales, ictericia (la
hepatotoxicidad se produce ms frecuentemente con dosis superiores a
75mg/da). Requerirn atencin mdica si persisten los siguientes
signos/sntomas: anorexia, nuseas, vmitos y muy raramente rash
cutneo.
Precauciones y advertencias.
Deber evaluarse la relacin riesgo-beneficio durante el primer trimestre
del embarazo, ya que puede afectar la cintica celular. No se

recomienda su uso en mujeres embarazadas con artritis reumatoidea y

tampoco durante el perodo de lactancia. Sus efectos depresores de la
mdula sea pueden aumentar la incidencia de infecciones microbianas,
retraso en la cicatrizacin y hemorragias gingivales. Se deber tener
precaucin en pacientes sometidos previamente a teraputica con
frmacos citotxicos y radioterapia.
Interacciones.
El uso simultneo de alopurinol puede aumentar la actividad y toxicidad
de la azatioprina. Los corticoides, clorambucilo, ciclosporina y
mercaptopurina asociados con azatioprina pueden aumentar el riesgo de
infecciones y el desarrollo de neoplasia. Dado que los mecanismos de
defensa normales estn suprimidos, con el uso simultneo de vacunas a
virus vivos se puede potenciar la replicacin de esos virus.
Contraindicaciones.
Varicela existente o reciente. Herpes zoster. Debe evaluarse la relacin
riesgo-beneficio en pacientes con pancreatitis, infeccin, disfuncin
heptica o renal.
CLADRIBINA
Sinnimos. Clorodesoxiadenosina.
Accin teraputica. Antileucmico.
Propiedades.
La accin txica selectiva de la cladribina sobre ciertos tipos de clulas
monocticas y linfocticas, normales y malignas, puede deberse a que en
estas poblaciones celulares habra una alta actividad de la enzima
desoxicitidincinasa y una baja actividad de la desoxinucleotidasa, lo que
permitira la formacin y acumulacin del metabolito 2-cloro-2'-desoxibeta-D-adenosintrifosfato (2-CdATP). Este interfiere la habilidad de las
clulas para reparar segmentos cortados de DNA monocatenario; estos
extremos rotos activan la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa, lo que
causa una deplecin de ATP y NAD, con alteracin del metabolismo
celular. Existen evidencias que indican un cierto grado de incorporacin
del 2-CdATP en el DNA de las clulas en divisin, lo que redunda en
inhibicin de la sntesis de DNA.La cladribina posee entonces un
mecanismo de accin dual que le permite actuar sobre linfocitos y
monocitos, en divisin o quiescentes, al inhibir tanto la reparacin como
la sntesis del DNA.
Indicaciones.
Leucemia de clulas vellosas activa, definida de esta manera por un
grado clnico significativo de anemia, neutropenia, trombocitopenia o de
sntomas relacionados con la enfermedad. La cladribina se usa en

ocasiones como coadyuvante en el tratamiento de las leucemias agudas,

incluidas la leucemia mieloide aguda, las leucemias crnicas, como la
leucemia linfoctica crnica, el linfoma linfoctico y la macroglobulinemia
de Waldenstrm.
Dosificacin.
El rgimen de administracin recomendado es una nica sesin de
infusin continua, durante 7 das consecutivos, de una dosis de
0,09mg/kg. La administracin se interrumpe si se presentan sntomas de
toxicidad neurolgica o renal.
Reacciones adversas.
Neutropenia severa (70%), fiebre (69%) e infeccin (28%), que se han
registrado en el primer mes ulterior al tratamiento. Otros efectos
adversos incluyen fatiga (45%), nuseas (28%), exantema (27%),
cefalea (22%) y reacciones en el sitio de inyeccin (19%). Tambin se
han informado vmitos, anorexia, constipacin, dolor abdominal,
prpura, petequias, mareos, insomnio, edema, taquicardia, tos, mialgia y
artralgia.
Precauciones y advertencias.
Es frecuente el desarrollo de mielosupresin severa durante su
administracin en dosis elevadas. Debe ser administrada bajo
supervisin de un mdico experimentado en el uso de antineoplsicos.
Los signos de toxicidad hemtica y no hemtica deben ser
cuidadosamente observados. Durante las primeras 4 a 8 semanas
postratamiento deben realizarse recuentos peridicos de sangre
perifrica. Las pruebas en animales indican que la cladribina puede
tener efectos teratognicos, por lo tanto slo debe administrarse
durante el embarazo si los beneficios para la mujer superan los riesgos
potenciales para el feto. Se desconoce si la droga es excretada en la
leche; debe suspenderse el tratamiento o la lactacin en estos casos. La
seguridad y eficacia de la cladribina en nios no se ha establecido.
Interacciones.
No se conocen. Deben tomarse precauciones si se administrar junto
con otros quimioterpicos.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a la droga o a sus componentes.
Sobredosificacin.
Las dosis elevadas pueden provocar toxicidad neurolgica irreversible
(paraparesia/cuadriparesia), nefrotoxicidad aguda, supresin severa de
la mdula sea. No hay antdotos conocidos para la sobredosis; la
suspensin del frmaco y el tratamiento de sostn son las medidas

recomendadas para tratar la sobredosificacin. Se desconoce si la droga

puede ser removida de la circulacin por dilisis o hemofiltracin.
ANTIBITICOS ANTINEOPLSICOS:
BLEOMICINA
Accin teraputica. Antineoplsico.
Propiedades.
La bleomicina es una mezcla de antibiticos glucopeptdicos producidos
por Streptomyces verticillus. El mecanismo exacto de su accin
antineoplsica es desconocido pero puede implicar la unin al DNA,
induccin de labilidad en su estructura y reduccin de su sntesis y, en
menor grado, de la unin al RNA y protenas. Tras la administracin
intrapleural o intraperitoneal, 45% de una dosis pasa a la circulacin
sistmica. Su unin a las protenas es muy baja (1%). El metabolismo es
desconocido, se puede realizar en forma parcial por degradacin
enzimtica en los tejidos (hgado y rin). Se elimina por va renal (50 a
80% en 24h), en gran parte como frmaco inalterado.
Indicaciones.
Carcinomas de cabeza y cuello, larngeo, cervical, de pene, de piel o
vulvar y linfomas de Hodgkin o no Hodgkin. Las indicaciones aceptadas
de los antineoplsicos, su dosificacin y protocolos estn en constante
revisin.
Dosificacin.
Por va IM, IV o subcutnea: 0,25U a 0,50U/kg o 10U a 20U/m 2, una o
dos veces a la semana o por infusin intravenosa continua 0,25U/kg o
15U/m 2 durante un perodo de 4 a 5 das. Mantenimiento: enfermedad
de Hodgkin: IM o IV despus de que aparezca 50% de respuesta, 1U al
da o 5U a la semana. Por causa del riesgo de toxicidad pulmonar, las
dosis totales que sobrepasen 225U a 400U se deben administrar con
precaucin. Por va intrapleural o intraperitoneal, se debe administrar la
mitad de la dosis.
Reacciones adversas.
Tos, sensacin de falta de aire (por neumonitis que progresa a fibrosis
pulmonar). La toxicidad pulmonar aparece entre 10% y 40% de los
pacientes tratados. Llagas en los labios y en la boca (toxicidad
mucocutnea), fiebre y escalofros, alopecia, sudoracin, confusin,
sibilancias, vmitos y anorexia.
Precauciones y advertencias.
Se recomienda reducir la dosis en pacientes con disfuncin renal. En
general se utiliza en combinacin con otros frmacos en distintos
protocolos, por lo que es posible alterar la incidencia o severidad de los

efectos secundarios y pueden emplearse distintas dosificaciones. La

toxicidad pulmonar es ms frecuente en fumadores. Se puede producir
supresin gonadal, que da lugar a amenorrea o azoospermia; estos
efectos estn relacionados con la dosis y duracin del tratamiento. Se
recomienda evitar su uso durante el 1er. trimestre del embarazo y
durante el perodo de lactancia. En las personas de edad avanzada
puede aumentar el riesgo de toxicidad pulmonar. Puede producir
estomatitis leve.
Interacciones.
Los anestsicos generales utilizados en pacientes tratados previamente
con bleomicina pueden producir deterioro pulmonar rpido, ya que la
bleomicina sensibiliza el tejido pulmonar al oxgeno. Otros
antineoplsicos o radioterapia pueden aumentar la toxicidad de la
bleomicina. La disfuncin renal inducida por el cisplatino puede dar lugar
a retardo en la excrecin de bleomicina y aumento de toxicidad aun en
dosis bajas.
Contraindicaciones.
La relacin riesgo-beneficio debe evaluarse en presencia de disfuncin
heptica, pulmonar y renal severa.
DOXORRUBICINA
Sinnimos. Adriamicina.
Accin teraputica. Antineoplsico.
Propiedades.
Es un glucsido tipo antraciclina obtenido de Streptomyces peucetius, es
especfico de la fase S del ciclo de divisin celular. Su actividad
antineoplsica puede implicar unin al DNA al intercalarse entre los
pares de bases e inhibicin de la sntesis de DNA y RNA por desorden del
molde e interferencia estrica. No atraviesa la barrera hematoenceflica.
Se une a los tejidos en gran proporcin, se metaboliza en forma rpida
(1 hora) en el hgado y produce un metabolito activo, el adriamicinol. El
metabolismo posterior tambin es heptico. Se elimina por va biliar
50% inalterado y 23% como adriamicinol, y por va renal menos de 10%,
hasta la mitad como metabolitos.
Indicaciones.
Leucemia linfoblstica aguda, leucemia mieloblstica aguda. Carcinoma
de clulas transicionales de vejiga; carcinoma de mama, neuroblastoma,
tumor de Wilms, carcinoma ovrico, carcinoma tiroideo, carcinoma
prosttico, linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, sarcoma de Ewing. Las
indicaciones y protocolos de los antineoplsicos se encuentran en
constante revisin.

Dosificacin.
Adultos: IV de 60mg a 75mg/m 2 repetida cada 21 das o IV de 25mg a
30mg/m 2 durante 2 o 3 das sucesivos repetida a intervalos de 3 a 4
semanas o IV 20mg/m 2 una vez a la semana. Prescripcin lmite:
dosificacin total de 550mg/m 2. Dosis peditricas: IV 30mg/m 2/da
durante tres das sucesivos cada 4 semanas. Debe administrarse por
inyeccin IV lenta. No se recomienda la administracin por infusin IV
debido a la irritacin de la vena y al riesgo de tromboflebitis y
extravasacin. Se emplean diversos protocolos y pautas de dosificacin
de doxorrubicina sola o en asociacin con otras drogas antineoplsicas.
Reacciones adversas.
Muchas reacciones son inevitables y representan la accin farmacolgica
del medicamento (leucopenia, trombocitopenia). La colitis necrotizante
(inflamacin renal, heces sanguinolentas, infecciones graves) se ha
asociado al protocolo de doxorrubicina y citarabina. Fiebre, escalofros,
dolor de garganta, taquicardia, diarrea, prdida de pelo, disnea,
artralgias, hemorragias o hematomas no habituales.
Precauciones y advertencias.
Se recomienda la reduccin de la dosificacin en pacientes con
disfuncin heptica. Se debe tratar de evitar la extravasacin durante la
administracin IV por el riesgo de ulceracin grave y necrosis. No se
debe administrar por va IM o subcutnea, ya que produce necrosis local
de los tejidos. La aparicin de nefropata por cido rico en pacientes
con leucemia o linfoma se puede evitar mediante la hidratacin oral
adecuada. Se puede producir supresin gonadal que da lugar a
amenorrea o azoospermia, relacionados con la dosis y duracin del
tratamiento. Se recomienda evitar su uso durante el 1er. trimestre del
embarazo, as como durante el perodo de lactancia. La cardiotoxicidad
puede ser ms frecuente en nios menores de 2 aos. El efecto depresor
sobre la mdula sea aumenta la incidencia de infecciones microbianas,
retraso en la cicatrizacin y hemorragia gingival. Puede originar
estomatitis.
Interacciones.
Puede elevar la concentracin de cido rico en sangre por lo que puede
ser necesario adecuar la dosis de medicacin antigotosa (alopurinol,
colchicina y probenecid). El uso simultneo de ciclofosfamida,
dactinomicina o mitomicina puede aumentar la cardiotoxicidad. Dosis
elevadas de metotrexato pueden producir disfuncin renal y elevar la
toxicidad de la doxorrubicina administrada con posterioridad.
Contraindicaciones.

Varicela existente o reciente, herpes zoster. La relacin riesgo-beneficio

debe evaluarse en presencia de depresin: de la mdula sea,
antecedentes de gota, cardiopatas, disfuncin heptica o en pacientes
que recibieron tratamiento previo con frmacos citotxicos o
radioterapia.
MITOMICINA
Accin teraputica. Antineoplsico.
Propiedades.
La mitomicina C se obtiene de Streptomyces caespitosus. No es
especfica de ninguna fase del ciclo celular, aunque es ms activa en las
fases G y S de la divisin celular. Acta como alquilante bifuncional o
trifuncional, produce entrecruzamiento del DNA e inhibe su sntesis, y en
menor grado tambin la de RNA y de protenas. No atraviesa la barrera
hematoenceflica. Se metaboliza en el hgado, su vida media inicial es
de 5 a 15 minutos y terminal de 50 minutos. Se elimina por va renal.
Indicaciones.
Adenocarcinoma de estmago y pncreas, leucemia mieloide crnica y
carcinoma de clulas transicionales de vejiga. Las indicaciones
aceptadas de los antineoplsicos se encuentran en constante revisin,
as como las pautas de dosificacin y protocolos.
Dosificacin.
Adultos: IV, 10mg a 20mg/m 2 como dosis nica cada 6 a 8 semanas o
2mg/m 2 por da durante 5 das; se descansa 2 das y despus 2mg/m + 2
por da durante 5 das ms, repetidos cada 6 a 8 semanas. En papilomas
de vejiga se utilizan una vez a la semana, en ciclos de 8 semanas,
instilaciones tpicas con 20mg a 40mg de mitomicina.
Reacciones adversas.
Muchos efectos secundarios son inevitables y representan la accin
farmacolgica del medicamento. Fiebre, escalofros, hemorragias,
hematuria, disnea, edema, hematemesis, alopecia, leucopenia y
trombocitopenia; anorexia, nuseas y vmitos.
Precauciones y advertencias.
Evitar las inmunizaciones salvo mejor criterio del mdico tratante. No se
recomienda su uso en pacientes con trastornos de la coagulacin y
trombocitopenia. No debe administrarse por va IM o subcutnea, ya que
producir necrosis local de los tejidos. Se puede producir supresin
gonadal que da lugar a amenorrea o azoospermia (efectos relacionados
con la dosis y duracin del tratamiento). Se recomienda evitar su uso
durante el primer trimestre del embarazo y el perodo de lactancia.

Puede producir mayor incidencia de infeccin microbiana, retraso en la

cicatrizacin, hemorragia gingival y estomatitis.
Interacciones.
El uso simultneo con doxorrubicina aumenta la cardiotoxicidad. Los
frmacos que producen discrasia sangunea, depresores de la mdula
sea o radioterapia pueden aumentar los efectos depresores de la
mdula sea.
Contraindicaciones.
Varicela existente o reciente, herpes zoster. La relacin riesgo-beneficio
se evaluar en presencia de alteraciones de la coagulacin, infeccin,
disfuncin renal y depresin de la mdula sea.
4. LOS ANTICUERPOS COMO INMUNOSUPRESORES
1.-ANTICUERPOS MONOCLONALES
Los Anticuerpos Monoclonales son sustancias producidas en laboratorios,
que reconocen y se unen a clulas blancos especficas (tal como una
protena) existentes en la superficie de una clula cancergena.
Cada anticuerpo monoclonal, slo reconoce una protena antgeno,
como objetivo y blanco, Pueden utilizarse solos, en combinacin con
quimioterapia como portadoras de sustancias tales como toxinas
radiacin.
Despus de unirse a un sitio target, el anticuerpo monoclonal puede
destruir las clulas tumorales estimular al sistema inmunolgico a
atacar el target y puede inclusive sensibilizar una clula oncolgica a la
quimioterapia. Esta accin, suele ocurrir tanto s el anticuerpo es
humanizado quimrico.
Un anticuerpo murino deriva nicamente de protenas de ratn y por lo
tanto puede ser recibida como un cuerpo extrao pudiendo ser
rechazado
Un anticuerpo quimrico se refiere a que lo componen anticuerpos tanto
humanos como murinos generalmente en una proporcin 70/30 por
ciento, en donde los componentes murinos son los responsables para
permitir la unin al antgeno y los componentes humanos estn
involucrados en inducir el efecto teraputico. Humanizado significa que
el Anticuerpo Monoclonal, contiene un 90 por ciento de material
humano.
TRASTUZUMAB
Composicin: Cada frasco-ampolla para dosis mltiple contiene:
Trastuzumab 440 mg. Polvo liofilizado para preparar solucin
concentrada a administrar en infusin. Polvo color blanco o amarillo
claro. Otros excipientes: Clorhidrato de L-histidina, L-histidina, Dihidrato

de Alfa; Alfa Trehalosa; Polisorbato 20. Disolvente: 1 vial de disolvente

contiene agua bacteriosttica para inyectables con 1.1% de alcohol
benslico como conservante antimicrobiano.
Accin Teraputica: Anticuerpo monoclonal anti-HER-2. Antineoplsico.
Indicaciones: Trastuzumab est indicado para el tratamiento del cncer
de mamas metastsico con hiperexpresin de la protena HER2: a) en
monoterapia, para el tratamiento de los pacientes que han recibido 1 o
ms pautas quimioterpicas previas para su enfermedad metastsica. b)
En politerapia con paclitaxel para el tratamiento de los pacientes sin
quimioterapia previa para su enfermedad metastsica.
Propiedades: Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado
obtenido por ingeniera gentica, el cual se une en forma selectiva y con
gran afinidad a dominios extracelulares de la protena receptora del
factor de crecimiento epidrmico humano 2, HER2. Este anticuerpo es
una inmunoglobulina IgG1 que contiene regiones estructurales humanas
con las regiones determinantes de la complementariedad de un
anticuerpo anti-P185-HER2 murino que se une al HER2. El protooncogen
HER2 o c-erbB2 codifica una nica protena transmembranaria de
185.000D de tipo receptor, estructuralmente emparentada con el factor
de crecimiento epidrmico. En un 25 - 30% de los cnceres primarios de
mama se ha descrito amplificacin del gen HER2, con el consiguiente
aumento en la expresin de la protena HER2 en la superficie de las
clulas tumorales, que se traduce en un receptor HER2
constitutivamente activado. Los estudios indican que los pacientes cuyos
tumores presentan una amplificacin o hiperexpresin de HER2 tienen
una supervivencia libre de enfermedad ms corta que la de aquellos con
tumores sin amplificacin o hiperexpresin de HER2. Tanto en los
estudios in vitro como en la experimentacin animal se ha comprobado
que el Trastuzumab inhibe la proliferacin de las clulas humanas con
hiperexpresin de HER2. Se ha demostrado, in vitro, que la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos (CCDA) mediada por el Trastuzumab
afecta ms a las clulas cancerosas con hiperexpresin de HER2 que a
las clulas cancerosas con expresin normal de esta protena. Eficacia:
en los ensayos clnicos, Trastuzumab se ha utilizado en rgimen
monoterpico en pacientes con cncer de mama metastsico con
hiperexpresin de HER2 y que haban recado tras una o ms pautas
quimioterpicas contra su enfermedad metastsica. Tambin se ha
utilizado Trastuzumab en los ensayos clnicos, asociado a paclitaxel o
una antraciclina (doxorubicina o epirubicina) ms ciclofosfamida (AIC)
como tratamiento de primera lnea de pacientes con cncer de mama
metastsico con hiperexpresin de HER2. Los pacientes que haban
recibido previamente tratamiento adyuvante con antaciclinas, recibieron
paclitaxel (175 mg/m2 en infusin de 3 horas) con o sin Trastuzumab. Se
trat a los pacientes con Trastuzumab hasta la progresin de la

enfermedad. Con Trastuzumab en rgimen monoterpico como

tratamiento de segunda o tercera lnea de mujeres con cncer de mama
metastsico e hiperexpresin de HER2, se ha obtenido una tasa de
respuesta tumoral global del 15% y una mediana de supervivencia de 13
meses. La combinacin de Trastuzumab y paclitaxel como tratamiento
de primera lnea de mujeres con cncer de mama metastsico e
hiperexpresin de HER2 prolonga significativamente la mediana de
duracin hasta la progresin de la enfermedad en comparacin con las
que reciben paclitaxel en rgimen monoterpico. La prolongacin del
tiempo hasta la progresin de la enfermedad es de 3.9 meses (6.9 frente
a 3.0 meses) en las pacientes tratadas con paclitaxel. La respuesta
tumoral y la tasa de supervivencia al cabo de 1 ao tambin aumenta
con Trastuzumab ms paclitaxel en comparacin con paclitaxel en
rgimen monoterpico. Inmunogenicidad: en un paciente se detectaron
anticuerpos humanos anti Trastuzumab sin que tuviera reacciones
alrgicas.
Farmacocintica: Eliminacin: se ha estudiado la farmacocintica de
Trastuzumab en pacientes con cncer de mama metastsico. La
naturaleza, dosis-dependiente de la farmacocintica qued demostrada
en infusiones I.V. de 10, 50, 100, 250 500 mg de Trastuzumab de corta
duracin, 1 vez a la semana. Al incrementar las dosis, aumentaba
tambin la semi vida media y el aclaramiento disminua. En los ensayos
clnicos en los que se administr una dosis de ataque de Trastuzumab de
4 mg/kg, seguida de una dosis semanal de mantenimiento de 2 mg/kg,
la semi vida media fue de 5.8 das (intervalo = 1-32 das). Entre las
semanas 16a y 32a las concentraciones sricas de Trastuzumab
alcanzaron el estado de equilibrio con una concentracin mnima y
mxima media del orden de 79 y 123 mcg/ml, respectivamente. Las
concentraciones sricas mnima y mxima de Trastuzumab en la semana
20a del estudio de tratamiento combinado H0648 g fueron de 85.2 y
131.5 mcg/ml, respectivamente. En los pacientes tratados con
Trastuzumab en asociacin con AIC, las concentraciones sricas mnima
y mxima de Trastuzumab fueron de 70.8 y 115.2 mcg/ml,
respectivamente, y en los que recibieron Trastuzumab con paclitaxel, de
99.8 y 147.7 mcg/ml, respectivamente. Farmacocintica en situaciones
especiales: Ancianos: se ha demostrado que la edad no influye en la
distribucin y en la eliminacin de Trastuzumab (ver Posologa).
Posologa: Antes de iniciar el tratamiento con Trastuzumab es
obligatorio realizar una prueba de HER2. Dosis habitual: Dosis de
ataque: se recomienda una dosis inicial de Trastuzumab de 4 mg/kg en
infusin I.V. de 90 minutos. Es preciso observar a los pacientes por si
presentan fiebre, escalofros u otros sntomas relacionados con la
infusin (ver Efectos Colaterales), en cuyo caso debe interrumpirse la
infusin I.V. para renovarla una vez desaparecidos los sntomas. Dosis de
mantenimiento: para el tratamiento de mantencin se recomienda una
dosis semanal de Trastuzumab de 2 mg/kg. Si la dosis previa se toler

bien, las dosis de mantenimiento pueden administrarse en infusin I.V.

de 30 minutos. Es preciso observar a los pacientes por si presentaran
fiebre, escalofros u otro sntomas relacionados con la infusin (ver
Efectos Colaterales). Trastuzumab no debe administrarse en inyeccin
I.V. rpida o en bolo. En los estudios clnicos Trastuzumab se administr
hasta la progresin de la enfermedad. Reduccin de la dosis: durante los
ensayos clnicos, no se efectu ninguna reduccin de la dosis de
Trastuzumab, los pacientes pueden continuar el tratamiento con
Trastuzumab durante los perodos reversibles de mielodepresin
inducida por quimioterpicos. Deben seguirse las instrucciones
especficas para reducir o mantener la dosis de quimioterapia. Pautas
posolgicas especiales: Ancianos: los datos indican que el
comportamiento farmacocintico de Trastuzumab no cambia con la edad
(ver Farmacocintica en situaciones especiales). En los ensayos clnicos,
los pacientes ancianos no recibieron dosis reducidas de Trastuzumab.
Nios: no se ha estudiado la seguridad toxicolgica y la eficacia de
Trastuzumab en pacientes peditricos.
Efectos Colaterales: Experiencia de los ensayos clnicos: en los 2
estudios clnicos principales, los pacientes recibieron Trastuzumab en
monoterapia o en asociacin con paclitaxel. Cabe esperar reacciones
adversas en el 50% aproximadamente, de los pacientes. Las ms
frecuentes consisten en sntomas relacionados con la infusin como
fiebre y escalofros; por lo general, se observan tras la primera infusin
de Trastuzumab. Las reacciones adversas atribuidas a Trastuzumab y
observadas en 10% de los pacientes de los 2 ensayos clnicos
principales fueron las siguientes: Generales: dolor abdominal, astenia,
dolor torcico, escalofros, fiebre, cefalea, dolor. Aparato digestivo:
diarrea, nuseas, vmito. Aparato locomotor: artralgia, mialgia. Piel y
fanreas: exantema. Las reacciones adversas atribuidas a Trastuzumab y
observadas con una frecuencia entre > 1% y < 10% en los 2 ensayos
clnicos principales, fueron las siguientes: Generales: dorsalgia, sndrome
gripal, infeccin, dolor cervical, malestar general, reaccin alrgica.
Aparato cardiovascular: vasodilatacin, taquicardia, hipotensin,
insuficiencia cardaca, miocardiopata, palpitaciones. Aparato digestivo:
anorexia, estreimiento, dispepsia. Hematolgico: leucopenia. Aparato
locomotor : dolor seo. Sistema nervioso: ansiedad, depresin, mareo,
insomnio, parestesias, somnolencia, hipertensin, neuropata. Aparato
respiratorio: asma, aumento de la tos, disnea, epistaxis, trastornos
pulmonares, derrame pleural, faringitis, rinitis, sinusitis. Aparato
urogenital: infecciones urinarias. Metabolismo: edema perifrico, edema.
Piel y fanreas: prurito, sudoracin, alteraciones ungueales, piel seca,
alopecia, acn, exantema mculo-papuloso. Sntomas relacionados con
la infusin: habitualmente se presentan escalofros, fiebre o ambas
cosas, durante la primera infusin de Trastuzumab. Otros signos y
sntomas posibles son: nuseas, vmitos, dolor, rigidez, cefalea, tos,
mareo, exantema y astenia. Por lo general, estos sntomas son leves o

moderados y no suelen repetirse con las infusiones siguientes de

Trastuzumab.
Como
tratamiento
puede
administrarse
un
analgsico/antipirtico como la meperidina y paracetamol o un
antihistamnico difenhidramina (ver Posologa). Disnea, hipotensin,
sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, saturacin de oxgeno reducida
y dificultad respiratoria son algunas reacciones adversas a la infusin de
Trastuzumab que pueden ser graves e incluso tener un desenlace fatal
(ver Advertencias). Reacciones alrgicas: en casos aislados se han
descrito reacciones anafilactoides. Toxicidad cardaca: en los pacientes
tratados con Trastuzumab se han observado signos y sntomas de
insuficiencia cardaca como disnea, ortoapnea, aumento de la tos,
edema pulmonar, ritmo de galope (T3) o disminucin de la fraccin de
eyeccin (ver Advertencias). La incidencia de disfuncin cardaca
sintomtica entre los pacientes tratados con la asociacin de
Trastuzumab y paclitaxel fue del 8.8% frente a un 4.2% en los tratados
con paclitaxel solo, y de un 8.5% en los tratados con Trastuzumab solo.
Toxicidad hematolgica: la toxicidad hematolgica es infrecuente tras la
administracin de Trastuzumab en monoterapia. Se ha observado
leucopenia de grado III de la OMS, trombocitopenia y anemia en <1% de
los pacientes. No se ha registrado toxicidad de grado IV de la OMS. En
los pacientes tratados con la asociacin de Trastuzumab y paclitaxel se
registr un incremento de la toxicidad hematolgica de grado III o IV de
la OMS en relacin con los que recibieron paclitaxel solo (34% y 21%,
respectivamente). Lo ms probable es que se deba a una mayor
exposicin al paclitaxel en la rama del estudio con Trastuzumab y
paclitaxel, dado que el tiempo hasta la progresin de la enfermedad est
aumentado en este grupo de pacientes en comparacin con el grupo
tratado solamente con paclitaxel (ver Propiedades y Efectos). Toxicidad
heptica y renal: ha habido toxicidad heptica de grado III o IV de la
OMS en el 12% de los pacientes tras la administracin de Trastuzumab
en monoterapia. Esta toxicidad se ha asociado con progresin de la
enfermedad en el hgado en el 60% de estos pacientes. No se ha
detectado toxicidad renal de grado III o IV de la OMS. Entre los pacientes
tratados con la asociacin de Trastuzumab y paclitaxel se observ con
menor frecuencia toxicidad heptica de grado III o IV de la OMS que
entre los tratados con paclitaxel solo (7% frente a 15%). No se ha
registrado toxicidad renal de grado III o IV de la OMS. Diarrea: el 27% de
los pacientes tratados con Trastuzumab en monoterapia experimentaron
diarrea. Tambin se observ un aumento de la incidencia de diarrea,
sobre todo de intensidad leve o moderada, entre los pacientes tratados
con Trastuzumab en asociacin con paclitaxel, en relacin con los que
recibieron paclitaxel solo. Infeccin: se ha registrado un incremento en la
incidencia de infecciones, principalmente infecciones leves de las vas
respiratorias altas, de poca importancia clnica o infecciones por catter,
sobre todo entre los pacientes tratados con Trastuzumab asociado con
paclitaxel en relacin con los que recibieron paclitaxel solo.

Reacciones adversas graves: en los ensayos clnicos se ha registrado

al menos 1 de las siguientes reacciones adversas graves en al menos 1
de los pacientes tratados con Trastuzumab solo o asociado con
paclitaxel: Generales: reaccin alrgica, anafilaxis y choque anafilctico,
ataxia, sepsis, escalofros y fiebre, astenia, fiebre, rigidez, cefalea,
parestesias,
dolor
torcico,
fatiga.
Aparato
cardiovascular:
cardiomiopata, insuficiencia cardaca congestiva, empeoramiento de la
insuficiencia cardaca congestiva, disminucin de la fraccin de
eyeccin, hipotensin, derrame pericrdico, bradicardia, trastorno
cerebrovascular. Aparato digestivo: hepatitis, diarrea, nuseas y
vmitos. Hematolgico: leucemia, neutropenia febril, neutropenia,
trombocitopenia. Aparato respiratorio: broncoespasmo, dificultad
respiratoria, edema pulmonar agudo, insuficiencia respiratoria. Piel y
fanreas: Exantema. Experiencia tras la comercializacin: las siguientes
reacciones adversas graves adicionales se han registrado al menos en
un pacientes durante la experiencia tras la comercializacin. Generales:
sntomas relacionados con la infusin, edema perifrico, dolor seo,
coma, meningitis, edema cerebral, alteraciones del pensamiento.
Aparato cardiovascular: insuficiencia cardaca, choque cardiognico,
pericarditis. Aparato digestivo: pancreatitis, insuficiencia heptica,
ictericia. Hematolgico: anemia, protrombina baja. Aparato locomotor:
mialgias. Aparato respiratorio: disnea, hipoxia, edema larngeo,
dificultad respiratoria aguda, sndrome de dificultad respiratoria del
adulto, derrame pleural, infiltrados pulmonares. Piel y fanreas:
dermatitis, urticaria. Organos de los sentidos: hipoacusia.
Contraindicaciones: Trastuzumab est contraindicado en pacientes
con hipersensibilidad al Trastuzumab o cualquier otro componente del
producto.
Advertencias: El tratamiento con Trastuzumab debe iniciarse siempre
bajo la supervisin de un mdico con experiencia en el tratamiento del
cncer. Reacciones adversas graves descritas con poca frecuencia a la
infusin de Trastuzumab son: disnea, hipotensin, sibilancias,
broncoespasmo, taquicardia, saturacin de oxgeno reducida y dificultad
respiratoria. De observarse alguno de estos sntomas, debe suspenderse
la infusin de Trastuzumab hasta su resolucin. Con medidas de apoyo
como la administracin de oxgeno, agonistas beta-adrenrgicos o
corticosteroides, se han tratado con xito las reacciones graves (ver
Efectos Colaterales). En raras ocasiones estas reacciones han tenido un
desenlace fatal. Los pacientes con disnea en reposo a causa de
complicaciones neoplsicas o de comorbilidad pueden correr un riesgo
mayor de sufrir una reaccin fatal a la infusin. Dado que el tratamiento
de estos pacientes exige una precaucin extrema, conviene sopesar sus
riesgos y beneficios individualmente (ver Efectos Colaterales). Se ha
observado insuficiencia cardaca (clase II-IV de la clasificacin de la New
York Heart Association [NYHA]) en pacientes tratados con Trastuzumab

en monoterapia o junto con paclitaxel despus de un rgimen

quimioterpico que contena antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina).
Esta reaccin puede ser moderada o grave y se ha asociado con el
fallecimiento del paciente afectado (ver Efectos Colaterales). Deben
extremarse las precauciones cuando se administre Trastuzumab a
pacientes con insuficiencia cardaca sintomtica, antecedentes de
hipertensin o coronariopata documentada. Los pacientes candidatos al
tratamiento con Trastuzumab, sobre todo los que hayan recibido
anteriormente antraciclinas y ciclofosfamida, deben someterse a un
examen de su estado cardaco con anamnesis, exploracin fsica y las
pruebas ECG, ecocardiografa y/o MUGA. De igual modo, antes de decidir
sobre la administracin de Trastuzumab, debe realizarse un cuidadoso
anlisis de riesgos y beneficios. Durante el tratamiento con Trastuzumab
ha de controlarse, asimismo, la funcin cardaca (por ej.: cada 3 meses).
El seguimiento clnico puede facilitar la identificacin de los pacientes
con disfuncin cardaca. La realizacin de controles clnicos ms
frecuentes (por ej.: cada 6, 8 semanas) puede beneficiar a los pacientes
con una disfuncin cardaca asintomtica. En el caso de que la funcin
ventricular experimente un descenso continuado, aunque el paciente se
mantenga asintomtico, el mdico debera considerar la posibilidad de
suspender el tratamiento si no ha observado ningn beneficio
teraputico de Trastuzumab. Si se presenta una insuficiencia cardaca
sintomtica durante el tratamiento con Trastuzumab, se la debe tratar
con los medicamentos habituales para este fin. La retirada de
Trastuzumab debe considerarse muy firmemente en presencia de una
insuficiencia cardaca clnicamente importante, salvo que los beneficios
para un paciente determinado se estimen superiores a los riesgos. No se
han realizado estudios prospectivos sobre la seguridad toxicolgica de
continuar o reanudar la administracin de Trastuzumab en los pacientes
que hayan sufrido cardiotoxicidad. Ahora bien, la mayora de los que
experimentaron insuficiencia cardaca en los ensayos clnicos
principales, mejoraron con el tratamiento habitual consistente en
diurticos, glucsidos cardacos y/o inhibidores de la enzima de
conversin de la angiotensina. La mayora de los pacientes con sntomas
cardacos que mostraban signos de estar beneficindose clnicamente
con Trastuzumab, prosiguieron el tratamiento semanal con ste sin
nuevos efectos cardacos. La presencia de alcohol benclico como
conservante en el agua bacteriosttica para inyectable se ha asociado a
toxicidad en recin nacidos y nios menores de 3 aos. Cuando se vaya
a administrar Trastuzumab a un paciente con antecedentes de alergia al
alcohol benclico, debe reconstituirse Trastuzumab con agua para
inyectables y utilizarse una nica dosis de Trastuzumab por vial; el resto
debe desecharse. Embarazo y lactancia: se han llevado a cabo estudios
sobre la reproduccin en macacos de Java, con dosis de Trastuzumab
hasta 25 veces superiores a la dosis semanal de mantenimiento en el
ser humano, de 2 mg/kg, sin que se evidenciara ninguna alteracin de la

fertilidad ni dao fetal. Ahora bien, al evaluar el riesgo de toxicidad en la

reproduccin humana, es importante considerar la importancia de la
forma del receptor HER2 en roedores para el desarrollo embrionario
normal y la muerte embrionaria en ratones mutantes sin este receptor.
Se observ transferencia placentaria de Trastuzumab durante la fase
temprana (das 20-50) y tarda (das 120-150) de la gestacin. No se
sabe si Trastuzumab puede causar dao fetal si se administra a mujeres
embarazadas o si puede afectar la capacidad reproductiva. Dado que los
estudios de reproduccin animal no tiene siempre un valor pronstico de
la respuesta en el ser humano, debe evitarse el tratamiento con
Trastuzumab durante el embarazo salvo que los beneficios esperados
para la madre sean mayores que los riesgos para el feto. En un estudio
con macacos de Java hembra lactantes, con dosis de Trastuzumab 25
veces superiores a la dosis de mantenimiento semanal en el ser
humano, de 2 mg/kg, se observ que Trastuzumab pasaba a la leche. La
presencia de Trastuzumab en el suero de monos lactantes no se ha
asociado con ninguna reaccin adversa para su crecimiento o desarrollo
desde el nacimiento hasta 1 mes de edad. Se desconoce si Trastuzumab
pasa a la leche materna. Dado que la IgG humana se secreta con la
leche humana y desconocindose el posible dao para el nio, debe
evitarse la lactancia durante el tratamiento con Trastuzumab.
Interacciones Medicamentosas: No se han realizado estudios sobre
las interacciones medicamentosas de Trastuzumab en humanos.
Interacciones
clnicamente
significativas
con
la
medicacin
concomitante utilizada en los ensayos clnicos, no se han observado.
Sobredosificacin: No se conoce ningn caso de sobredosis en los
ensayos clnicos. Dosis superiores a 10 mg/kg no se han administrado.
Conservacin: Estabilidad y precauciones especiales de conservacin:
Viales: consrvense refrigerados a 2-8 C; parte baja del refrigerador.
Solucin reconstituida: la estabilidad de un vial de Trastuzumab
reconstituido con agua bacteriosttica para inyectables, como la
suministrada, es de 28 das si se conserva a 2-8 C. La solucin
reconstituida contiene conservante y por consiguiente, es idnea para
multiuso. Todo resto de solucin reconstituida debe desecharse al cabo
de 28 das. Si se usa agua para inyectables sin conservante la solucin
reconstituida de Trastuzumab, ha de utilizarse inmediatamente. No debe
congelarse la solucin reconstituida. Solucin para infusin: las
soluciones de Trastuzumab para infusin permanecen estables a 2-8 C
durante 24 horas en bolsas de cloruro de polivinilo o polietileno con
cloruro sdico al 0.9%. Las diluciones de Trastuzumab permanecen
estables hasta 24 horas a temperaturas de hasta 30 C. Ahora bien,
dado que las diluciones de Trastuzumab no contienen conservante en
cantidad efectiva, las soluciones reconstituidas diluidas, deben
conservarse refrigeradas a 2-8 C. Desde un punto de vista
microbiolgico, la solucin para infusin debe utilizarse inmediatamente.
El producto no est diseado para ser almacenado tras la dilucin salvo

que sta se realice en condiciones aspticas validadas y controladas.

Trastuzumab no deber utilizarse despus de la fecha de caducidad
indicada en EXP en el envase.
Observaciones: Manipulacin y eliminacin: se deben emplear
mtodos aspticos adecuados. Cada vial de Trastuzumab se reconstituye
con 20 ml de agua bacteriosttica para inyectables -que contiene
alcohol benclico al 1.1%- suministrada en una ampolla adjunta. Se
obtiene una solucin multiuso que contiene 21 mg/ml de Trastuzumab,
con un pH de aproximadamente 6.0. No deben usarse otros solventes
para la reconstitucin. Trastuzumab debe manejarse con cuidado
durante la reconstitucin. La formacin excesiva de espuma durante la
reconstitucin o la agitacin del producto reconstituido pueden dar lugar
a problemas con la cantidad de Trastuzumab que pueden extraerse del
vial. Instrucciones para la reconstitucin: con una jeringa estril,
inyectar lentamente 20 ml de agua bacteriosttica para inyectables en
el vial con Trastuzumab liofilizado, dirigiendo el lquido hacia el centro
del liofilizado. Aplicar un suave movimiento rotatorio para ayudar a la
reconstitucin. No agitar. No es infrecuente la formacin de espuma al
reconstituir el producto. Dejar reposar el vial durante 5 minutos
aproximadamente. El Trastuzumab reconstituido es una solucin
transparente, incolora o de color amarillo claro, que debera estar exenta
de partculas visibles. Clculo del volumen de la solucin a diluir: se
calcular el volumen de solucin requerida a partir de una dosis de
ataque de Trastuzumab de 4 mg/kg o de una dosis de mantenimiento de
2 mg/kg: Volumen (ml) = peso corporal (kg) x dosis (4 mg/kg) de dosis
de ataque o 2 mg/ kg para el mantenimiento sobre 21 (mg/ml,
concentracin de la solucin reconstituida). La cantidad apropiada de
solucin se extrae del vial y se aade a una bolsa de infusin I.V. con
250 ml de cloruro sdico al 0.9% y no se debe utilizar solucin glucosada
(5%) (ver Incompatibilidades). La bolsa debe invertirse varias veces para
mezclar la solucin y evitar la formacin de espuma. Antes de su
administracin, los medicamentos parenterales deben inspeccionarse
visualmente para comprobar si contienen partculas o un cambio de
color.
Una
vez
preparada
la
infusin
debe
administrarse
inmediatamente. Si la dilucin se ha efectuado aspticamente, puede
almacenarse 24 horas refrigerada a 2-8 C. Incompatibilidades: no se
han observado incompatibilidades entre Trastuzumab y las bolsas de
cloruro de polivinilo o polietileno. No se debe emplear solucin
glucosada (5%) ya que causa agregacin de la protena. Trastuzumab no
se debe mezclar o diluir con otros medicamentos.
Presentaciones: Envase conteniendo 1 vial con 400 mg de
Trastuzumab en forma de polvo liofilizado, ms 1 vial con 20 ml de agua
bacteriosttica para inyectables con alcohol benclico.

RITUXIMAB
Accin teraputica. Antineoplsico.
Propiedades.-El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimrico
murino/humano que se une especficamente al antgeno CD20. Esta
molcula se halla ubicada en la membrana celular de los linfocitos B
maduros, pre-B y en el 95% de las clulas B presentes en los linfomas no
Hodgkin (LNH). Por otro lado, este antgeno no se detect en las clulas
hemopoyticas madres (stem cells), linfocitos pro-B, clulas plasmticas
ni en otros tejidos normales. La unin del rituximab al CD20
desencadena reacciones inmunolgicas que llevan a la lisis del linfocito
B; los mecanismos posibles de muerte celular incluyen la citotoxicidad
dependiente de complemento (CDC) y la citotoxicidad dependiente de
anticuerpo (ADCC). Adems, se demostr por estudios in vitro que este
anticuerpo sensibiliza a las lneas celulares de linfomas de clulas B
humanos farmacorresistentes a los efectos citotxicos de determinados
agentes quimioterpicos.Luego de la administracin parenteral de
rituximab en dosis de 125, 250 o 375mg/m 2 de superficie corporal,
fue posible detectar al anticuerpo en sangre durante 3 a 6 semanas. El
recuento de clulas B perifricas disminuy por debajo del valor normal
despus de la primera dosis, para luego de 6 meses recuperar los
valores normales y, finalmente, normalizarse despus de 9 a 12 meses
de terminado el tratamiento.
Indicaciones.- Linfomas no Hodgkin.
Reacciones adversas.-Incluyen trombocitopenia, anemia, neutropenia,
deplecin de clulas B, broncoconstriccin y aumento de la
susceptibilidad a infecciones no oportunistas. Ms ocasionalmente se
registraron dolor abdominal, dorsalgia, dolor torcico, de cuello,
malestar general, distensin abdominal, dolor en el sitio de la infusin,
hipertensin,
bradicardia,
taquicardia,
hipotensin
ortosttica,
vasodilatacin, diarrea, dispepsia, anorexia, leucopenia, linfadenopata,
hiperglucemia, edema perifrico, aumento de la enzima lactato
deshidrogenasa, edemas, prdida de peso, edema facial, hipocalcemia,
hiperuricemia, artralgia, mialgia, dolor seo, hipertona muscular,
mareos, ansiedad, depresin, parestesia, hiperestesia, agitacin,
insomnio, nerviosismo, somnolencia, neuritis, aumento de la tos, asma,
laringismo, sudores nocturnos, sudoracin, sequedad de la piel,
alteracin lacrimal, dolor de odos, disgeusia, disuria y hematuria.En
menos del 1% de los pacientes tratados se observaron fracturas seas
espontneas, recidiva de carcinoma de piel preexistente, alteracin en la
coagulacin, aumento de la creatinfosfocinasa e hipercalcemia. Los
efectos adversos relacionados con la administracin parenteral son
nuseas, urticaria-exantema, fatiga, cefalea, prurito, broncospasmo,
disnea, angioedema, rinitis, vmitos, hipotensin transitoria, rubor,

arritmia. Con menor frecuencia se registraron exacerbacin de

trastornos cardacos preexistentes como angina de pecho o insuficiencia
cardaca. Estos efectos se observan dentro de las dos horas de realizada
la infusin parenteral y disminuyen con las infusiones posteriores.
Precauciones y advertencias.- Se aconseja a las mujeres en edad
frtil utilizar un mtodo anticonceptivo eficaz, ya que no se realizaron
estudios sobre el efecto del rituximab sobre la fertilidad y mutagnesis.
Puesto que los anticuerpos atraviesan la barrera placentaria y se
excretan en la leche materna, se recomienda no administrar rituximab a
las mujeres embarazadas o en perodo de lactancia, salvo en el caso de
que el beneficio para la madre supere los riesgos potenciales para el
nio.
Interacciones.- No se conocen.
Sobredosificacin.-No se realizaron estudios de sobredosis, as como
tampoco se registraron casos de sobredosificacin en estudios clnicos.
2.-INMUNO GLOBULINAS INTRAVENOSAS:
Una aproximacin a la inmunomodulacion completamente diferente es el
uso intravenoso de inmunoglobulinas policlonales humanas. La
inmunoglobulinas se preparan de miles de donadores sanos y ningn
antigeno especifico es el banco de anticuerpos teraputicos. Se
esperara que el deposito de diferentes anticuerpos tuvieran un efecto
normalizante sobre la red inmunolgica del paciente.
La Ig IV en altas dosis (2gr / kg) a probado ser eficaz en una variedad de
condiciones diferentes que van del asma a desordenes auto inmunes en
algunos pacientes con enfermedad de Kawasaki es eficaz y seguro,
disminuyendo la inflamacin sistmica y previniendo los aneurismas de
la arteria coronaria.
Tambin se ha observado buena respuesta clnica en el Lupus
Eritematoso agudo y en la Purpura Trombocitopenica Ideopatica
Refractaria.
El posible mecanismo de accin de la Ig IV incluye la disminucin de las
clulas T cooperadoras y el incremento de las T supresoras, As como la
disminucin en la produccin de inmunoglobulinas espontneas y la
interacciones idiotpica, antiidiotpica con anticuerpos patolgicos.